CN1079991A - 制备6-羟基含氮六元环化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

通式(II)的6-羟基含氮六元环化合物，其中R1 表示羟基、氨基甲酰基、氰基、甲酰基、C1—C5羟烷 基、C2—C6烷氧羰基、羧乙烯基、羧甲基或肟基；R2 表示氢原子或羧基；A表示碳原子或氮原子，可通过 使通式(I)的含氮六元环化合物，其中R1、R2及A 如通式(II)的定义。与微生物或物理化学处理过的 微生物在含水介质中反应。在吩嗪甲硫酸酯的存在 下进行该反应可以提高上述反应的效率。

Description

本发明涉及制备6-羟基含氮六元环化合物的方法。更具体地说，本发明涉及制备6-羟基吡啶衍生物及6-羟基吡嗪衍生物的方法，它们利用微生物反应，作为制备药物、农药、染料或其类似物的中间体是有用的。
各种含氮六元环化合物如二氢吡啶、烟酸等，可以作为制备药物、农药、染料或其类似物的重要合成中间体。例如，最近研究了一种作用于烟酸受体的新型杀虫剂，和由下面通式所表示的Imidacloprid（Nippon    Tokushu    Noyaku    Co.）是这种新杀虫剂其中之一
Figure 931034825_IMG4
作为制备Imidacloprid的中间体，3-氯甲基-6-氯吡啶是非常重要的。
迄今制备在3-及6-位上有取代基的吡啶的各种合成路线已被深入研究，然而，没有方法是采用有机化学方法在3-取代吡啶上选择性地引入6-位取代基。另一方面，采用属于假单胞菌属、芽孢杆菌属或无色杆菌属的微生物，在烟酸6-位上引入羟基基团的方法-该方法可以分解烟酸，已在日本专利公开（KOKAI）Nos.60-196193及60-196194中有叙述。然而，在上述方法应用于实际用途中时，有必要更有效率地表示活性。对于其它3-取代含氮六元环化合物没有报导。
本发明目的在于制备具有下面通式（Ⅱ）的6-羟基含氮六元环化合物的方法：
Figure 931034825_IMG5
其中R1表示羧基、氨基甲酰基、氰基、甲酰基、C1-C5羟烷基、C2-C6烷氧羰基、羧乙烯基、羧甲基或肟基;R2表示氢原子或羧基;A表示碳原子或氮原子，条件是当R2是氢原子而A是碳原子时，R1不为羧基。该方法包括使具有下面通式（Ⅰ）的含氮6-元环化合物：
Figure 931034825_IMG6
其中R1、R2及A的定义如通式（Ⅱ）
在含水介质中与微生物或物理化学处理过的微生物反应。
本发明将详述如下。
按本发明制备的6-羟基含氮六元环化合物由上面的通式（Ⅱ）表示。R1所定义的C1-C5羟烷基举例包括羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基等;而C2-C6烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基等。
通式（Ⅰ）的起始含氮六元环化合物包括烟酰胺、3-氰基吡啶、喹啉酸、烟碱醛、吡嗪酰胺等。所对应的6-羟基含氮六元环化合物可以按照本发明的方法制备。
本发明采用的优选的微生物举例包括选自属于土壤杆菌属（Genus    Agrobacterium）、节杆菌属（Genus    Arthrobacter）、博代氏（杆）菌属（Genus    Bordetella）、短杆菌属（Genus    Brevibacterium）、假单胞菌属（Genus    Pseudomonas）、无色杆菌属（Genus    Achromobacter）、Comamonas菌属、欧文氏菌属（Genus    Erwinia）、无芽胞杆菌属（Genus    Bacterium）、棒状杆菌属（Genus    Corynebacterium）、沙雷菌属（Genus    Serratia）、八叠球菌属（Genus    Sarcina）、黄色杆菌属（Genus    Xanthobacter）、辛碱菌属（Genus    Alcaligenes）、辛黄菌属（Genus    Flavobacterium）及小球菌属（Genus    Micrococcus）的微生物。这些微生物经物理化学处理过的也可采用。本发明上述方法中使用的微生物不应局限于上面列出的有机体，只要它们具有向通式（Ⅰ）的含氮六元环化合物6-位选择性地引入羟基的能力就可以。
属于土壤杆菌属的微生物举例包括放射形土壤杆菌、根癌病土壤杆菌、Agrobacterium    Viscosum等。更具体地举例：放射形土壤杆菌NRRL    B-11291（Agricultural    Research    Service    Culture    Collection），根癌病土壤杆菌IAM    13129（Research    Institute    of    Applied    Microbiology，Tokyo    University），A.viscosum    IFO    13652（Institute    for    Fermentation，Osaka）等。
属于节杆菌属的微生物举例包括Arthrobacter    globiformis，Arthrobacter    fragilis等。更具体地举例：A.globiformis    IFO    12137（Institute    for    Fermentation，Osaka），A.fragilis    FERM    P-4350（Fermentation    Research    Institute，Agency    of    Industral    Science    and    Technology）等。
属于博代氏（杆）菌属的微生物举例包括支气管败血性博代氏（杆）菌等。更具体地举例：支气管败血性博代氏（杆）菌ATCC    4617（American    Type    Culture    Collection）等。
属于短杆菌属的微生物举例包括Brevibacterium    butanicum，Brevibacterium    ketoglutamicum等。更具体地举例：B.butanicumATCC    21196（American    Type    Culture    Collection），B.Ketoglutamicum    ATCC    15587（American    Type    Culture    Collection）等。
属于假单胞菌属的微生物举例包括：Pseudomonas    dacunhae，嗜麦芽假单胞菌，Pseudomonas    chlororaphis，Pseudomonas    hydantoinophilum，恶臭假单胞菌、莹光假单胞菌等。更具体地举例：P.dacunhae    ATCC    13261（American    Type    Culture    Collection），嗜麦芽假单胞菌ATCC    13637（American    Type    Culture    Collection），P.chlororaphis    IFO    3904（Institute    for    Fermentation，Osaka），P.hydantoinophilum    FERM    P-4347（Fermentation    Research    Institute，Agency    of    Industrial    Science    and    Tehnology），恶臭假单胞菌ATCC    21244（American    Type    Culture    Collection），莹光假单胞菌IFO    3903（Institute    for    Fermentation，Osaka）等。
属于无色杆菌属的微生物举例包括Achromobacter    Xerosis等。更具体地举例：A.xerosisIFO    12668（Institute    for    Fermentation，Osaka）等。
属于Comamonas属的微生物举例包括Comamonas    acidovorans，Comamonas    testosteroni等。更具体地举例：C.acidovorans    NCIMB    9289（National    Collection    of    Industrial    And    Marine    Bacteria    Ltd.），C.testosteroni    ATCC    11996（American    Type    Culture    Collection）等。
属于欧文氏菌属的微生物举例包括草生欧文氏菌等。更具体地举例：草生欧文氏菌ATCC    21434（American    Type    Culture    Collection）等。
属于无芽胞杆菌属的微生物举例包括Bacterium    cyclo-oxydans等。更具体地举例：B.cyclo-oxydans    ATCC    12673（American    Type    Culture    Collection）等。
属于棒状杆菌属的微生物举例包括干燥棒状杆菌等。更具体地举例：干燥棒状杆菌NCTC    9755（National    Collection    of    Type    Cultures）等。
属于沙雷菌属的微生物举例包括Serratia    liquefaciens，粘质沙雷菌等。更具体地举例：S.liquefaciens    IFO    12979（Institute    for    Fermentation，Osaka），粘氏沙雷菌IFO    3054（Institute    for    Fermentation，Osaka），粘质沙雷菌IFO    12648（Institure    for    Fermentation，Osaka）等。
属于八叠球菌属的微生物举例包括Sarcina    lutea等。更具体地举例：S.lutea    ATCC    9341（American    Type    Culture    Collection）等。
属于黄色杆菌属的微生物举例包括Xanthobacter    flavus等。更具体地举例：X，flavusNCIMB    10071（National    Collections    of    Industrial    And    Marine    Bacteria    Ltd.）等。
属于辛碱菌属的微生物举例包括Alcaligenes    eutrophus、Alcaligenes    aquamarinus、粪辛碱菌等。更具体地举例：A.eutrophus    ATCC    17699（American    Type    Culture    Collection）、A.aquamarinus    FERM    P-4229（Fermentation    Research    Institute，Aqency    of    Industrial    Science    and    Technology）、粪辛碱菌IFO    13111（Institute    for    Fermentation，Osaka）等。
属于辛黄菌属的微生物举例包括Flavobacterium    Suaveolens、Flavobacterium    aminogenes、Flavobacterium    arborescens，Flavobacterium    dehydrogenans，Flavobacterium    heparinum等。更具体地举例：F.suaveolensIFO    3752（Institute    for    Fermentation，Osaka）、F.aminogenes    FERM    P-3134（Fermentation    Resesrch    Institute，Agency    of    Industrial    Science    and    Technology）、F.arborescens    IFO    3750（Institute    for    Fermentation，Osaka）、F.dehydtogenansATCC    13930（American    Type    Culture    Collection）、F.heparinum    IFO    12017（Institute    for    Fermentation、Osaka）等。
属于小球菌属的微生物举例包括Micrococcus    varians、Micrococcus    morrhuae等。更具体地举例：M.varians    IAM    1314（Institute    of    Applied    Microbiology，The    University    of    Tokyo）、M.morrhuae    IAM    1711（Institute    of    Applied    Microbiology，The    University    of    Tokyo）等。
对培养这些微生物的营养必需品没有限制，用于微生物的常规的营养必需品就可以使用。例如，碳源包括糖如葡萄糖、蔗糖、果糖、甘油、山梨（糖）醇、糖蜜、淀粉水解液或类似物，而有机酸比如乙酸、富马酸或类似物;氮源包括硝酸盐、铵盐、玉米浆、酵母抽提物、肉提取物、酵母粉、大豆水解产物、棉籽粉、多胨（polypeptone）、Benton等;矿物质包括磷酸钾、磷酸钙、磷酸钠、硫酸镁、硫酸锰、氯化钠等。矿物质如铁离子、钴离子、铜离子或其类似物源加到培养物中对诱导酶的产生是有利的。
培养在需氧条件20-40℃温度下，优选在30-35℃，pH 4.0-9.0，优选pH 5.0-7.0时进行是有利的，经过20-24小时一段时间直到微生物种群增加到约OD6605到OD66040。
用物理化学处理过的微生物在本发明中是指微生物提取物、粉碎的微生物及它们们的纯化产品。该纯化产品通过已知的方法得到，如用硫酸铵分离、离子交换色谱、硅胶过滤或类似方法。在本发明方法中，含氮六元环化合物（Ⅰ）可与微生物本身（活细胞或干细胞）或物理化学处理过的微生物反应。
通过培养得到的微生物或物理化学处理过的微生物可固定于凝胶上，如聚丙烯酰胺凝胶、光致交联树脂、carrageenan或类似物，然后可以与含氮六元环化合物（Ⅰ）反应。
当化合物（Ⅰ）与微生物自身可以反应时，化合物（Ⅰ）可以加到已充分生长的微生物中。含氮六元环化合物（Ⅰ）的合适的浓度在0.1%重量及饱和浓度之间，优选1.0到5.0%重量。反应在20-50℃、优选30-40℃，pH    4.0-9.0、优选5.0-7.0，在2-24小时通常20-24小时一段时间内、在需氧条件和搅拌下进行。
当化合物（Ⅰ）可以与物理化学处理过的微生物反应时，化合物加到水溶液中，如含约2-15mg（蛋白质重量）微生物提取物或粉碎的微生物的0.01到1M磷酸盐缓冲液（pH    6-9）。
当微生物自身或处理过的微生物固定后，含氮六元环化合物（Ⅰ）在上述条件下，在一装有搅拌器的反应器中，与被固定的微生物反应。或者，含有含氮六元环化合物的液体通过装填着被固定微生物的柱。
羟基化的效率在本发明中可通过在吩嗪甲硫酸酯（phenazine    methosulfate）的存在下进行反应来提高。在这种情况下，吩嗪甲硫酸酯（N-甲基吩嗪鎓甲硫酸酯或5-甲基吩嗪鎓甲基硫酸酯）需要存在于反应混合物中。更具体地说，吩嗪甲硫酸酯可与化合物（Ⅰ）一起、在与微生物自身或处理过的微生物反应时同时加入。在反应混合物中合适的吩嗪甲硫酸酯的浓度为1-100mM，优选5-100mM。
本发明中使用的含水介质可为水或缓冲液如醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液等。对于化合物（Ⅰ）过量的所说的含水介质作为底物是优选的。
这样得到的6-羟基含氮六元环化合物可由反应混合物中、采用常规的方式萃取，所用的溶剂如甲醇、水或类似物，并可通过装有ODS树脂或类似物的柱色谱纯化。
得自本发明的6-羟基含氮六元环化合物（Ⅱ）如3-氰基-6-羟基吡啶，作为制备药物、农药、染料或类似物的中间体是有用的。例如，3-氰基-6-羟基吡啶采用常规的方法可以很容易地转化成3-氯甲基-6-羟基吡啶，它是农药的中间体。
提出下面详细的实施例说明本发明某些特定的内容。这些实施例只是代表性的而不应作为任何方面的限制。
实施例1
向装备有脐（navels）的锥形烧瓶中，加入含1g酵母抽提物、1g葡萄糖、0.3g K2HPO4、0.1g KH2PO4、1mg FeSO4、50mg MgSO4、1mg MnSO4及100ml水的营养液，所得的混合物在120℃消毒20分钟，冷却到30℃后，混合物加入各自消毒的1mg CuSO4及0.2g 3-氰基吡啶作为诱导剂。表1中所列的微生物之一在营养琼脂介质中孵育24小时后，用铂环接种到上述混合物中，采用160rpm的旋转摇动器使混合物在30℃孵育24小时。24小时后、肉汤回收并离心。分离的细胞悬浮并用0.02mol醋酸盐缓冲液（pH 5.5）洗涤，再离心得到剩余细胞。向100ml反应器中加入20ml1.0% 3-氰基吡啶（pH 5.5），混合物加热到30℃并与上面得到的剩余细胞混合。所得的混合物充分搅拌24小时得到3-氰基-6-羟基吡啶。产物通过HPLC、IR及1H-NMR鉴定。表Ⅰ给出了结果。
表1
                所用微生物                                                    产量（mg)
Achromobacter  xerosis  (IFO  12668)                            2.0
Agrobacterium  radiobacter(NRRL  B-11291)                1.0
Alcaligenes  eutrophus(ATCC  17699)                            3.0
Alcaligenes  aquamarinus(FERM  P-4229)                    2.0
Alcaligenes  faecalis  (IFO  13111)                              2.0
Arthrobacter  globiformis(IFO  12137)                        3.0
Arthrobacter  fragilils(FERM  P-4350)                        2.0
Bacterium  cyclo-oxydans(ATCC  12673)                      13.0
Bordetella  bronchiseptica(ATCC  4617)                    10.0
Brevibacterium  butanicum(ATCC  21196)                    12.0
Brevibacterium  ketoglutamicum(ATCC  15587)            2.0
Corynebacterium  xerosis(NCTC  9755)                        19.0
Erwinia  herbicola(ATCC  21434)                                    2.0
Flavobacterium  suaveolens(IFO  3752)                        1.0
Micrococcus  varians(IAM  1314)                                    1.0
Micrococcus  morrhuae  (IAM  1711)                                1.0
Comamonas  acidoyorans(NCIMB  9289)                          72.0
Comamonas  testosteroni(ATCC  11996)                        24.0
Pseudomonas  dacunhae(ATCC  13261)                            12.0
Pseudomonas  maltophila(ATCC  13637)                        19.0
Pseudomonas  chlororaphis(IFO  3904)                        1.0
Pseudomonas  hydantoinophilum(FERMP-4347)            5.0
Pseudomonas  putida(ATCC  21244)                                1.0
Sarcina  lutea  (ATCC  9341)                                      3.0
Serratia  liquefaciens(IFO  12979)                        1.0
Serratia  marcescens(IFO  3054)                              1.0
Serratia  marcescens(IFO  12648)                            2.0
Xanthobacter  flavus(NCIMB  10071)                        1.0
1H-NMR（DMSO-d6）δ：6.42（1H，d，J4.5＝9.9Hz，H-5），7.67（1H，dd，J4.5＝9.9Hz，J2.4＝2.4Hz，H-4），8.26（1H，d，J2，4＝2.4Hz，H-2），12.40（1H，bs，OH）
实施例2
将含1g肉提取物、1g苹果酸、0.1g K2HPO4、1g烟酸、500mg MgSO4·7H2O及100ml水的营养溶液（pH 7.0）加到Sakaguchi烧瓶中，内容物在120℃消毒20分钟。冷却到30℃后，加入2ml消毒的金属溶液（如表2所示）。在营养琼脂介质中孵育24小时后，粘质沙雷菌（IFO 12648）及莹光假单胞菌（IFO 3903）各自用铂环接种，在一往复振动器中于30℃孵育36小时。回收培养的产物后，细胞离心。分离的细胞悬浮并用0.1mol磷酸盐缓冲液（pH 7.0）洗涤并离心得到细胞。所得的细胞通过超声波磨成粉状并采用超离心。所得沉淀混合并悬浮于置于冰上的0.3% Triton X及0.1%十六（烷）基吡啶鎓氯化物中1小时，再超离心。上清液作为粗酶溶液使用。沉淀再经过同样的步骤，并将上清液加到粗酶溶液中。粗酶溶液通过在DEAE Sephacel，Phenyl Sepharose，Butyl Toyopearl或类似物上的柱色谱纯化。
反应由100μl酶溶液与1.5mM    DCIP（2，6-二氯靛酚）、2.0ml    0.1M磷酸盐缓冲液（pH    7.0）、100μl    3.0mM    PMS（吩嗪甲硫酸酯）及500μl    2mM-5mM如表2所示的底物溶液混合而开始。30℃完成该反应1分钟后，通过测量600nm处吸光度的变化测定活性。表3表示出试验结果。
表2.金属溶液的组成
金属    /L  of  DW
CaCl2·2H2O 400mg
H3BO3500mg
CuSO4·5H2O 40mg
KI    100mg
FeSO4·7H2O 200mg
MnSO4·7H2O 400mg
ZnSO4·7H2O 400mg
H2MoO4·2H2O 200mg
HCl    20ml
表3.
底物    粘质沙雷菌    莹光假单胞菌
IFO  12648    IFO  3903
μM    μM
烟碱酰胺    213    701
吡嗪2,3-二羧酸    19    3
烟碱醛    463    825
吡啶基甲醇    72    857
吡啶基丙醇    N.D    7
烟酸乙酯    461    539
喹啉酸    39    15
反-3-(3-吡啶基)丙烯酸    206    0.3
3-吡啶基乙酸    91    47
酰氨基吡嗪    17    14
3-吡啶乙醛肟    293    333
3-氰基吡啶    33    11
N.D.：不确定
从实施例1及2的结果可以发现，通过所采用的微生物的作用，可以在含氮六元环化合物的6-位选择性地引入羟基。

Claims (4)

1、制备通式(Ⅱ)的6-羟基含氮六元环化合物的方法：
其中R1表示羧基、氨基甲酰基、氰基、甲酰基、C1-C5羟烷基、C2-C6烷氧羰基、羧乙烯基、羧甲基或肟基，R2表示氢原子或羧基；A表示碳原子或氮原子，条件是当R2为氢原子和A为碳原子时，R1不为羧基，该方法包括使通式(Ⅰ)的含氮六元环化合物
Figure 931034825_IMG3
其中R1、R2及A定义如上
与微生物或物理化学处理过的微生物在含水介质中反应。
2、按权利要求1的方法，其中反应是在吩嗪甲硫酸酯的存在下进行的。
3、按权利要求1或2的方法，其中R1是氰基或R2为氢原子。
4、按权利要求1的方法，其中的微生物选自属于土壤杆菌属、节杆菌属、博代氏（杆）菌属、短杆菌属、假单胞菌属、无色杆菌属、Comamonas菌属、欧文氏菌属、无芽胞杆菌属、棒状杆菌属、沙雷菌属、八叠球菌属、黄色杆菌属、辛碱杆菌属、产黄菌属、小球菌属的微生物。
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