CN1079671C - 抑制骨损失的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抑制骨损失的方法，包括使需要治疗的人服用两种化合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物，第一种化合物选自1)三芳基乙烯，2)2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃，3)1-氨基烷基-2-苯基吲哚，4)2-苯基-3-芳酸基苯并噻吩，或6)苯并呋喃，第二种化合物是双膦酸酯。本发明还包括组合型药物制剂和盐。

Description

抑制骨损失的组合疗法
当前公众关心的主要骨骼疾病或症状包括绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松、长期进行皮质类固醇治疗的患者、糖肾上腺或类固醇治疗引起的副作用、受库欣综合症的折磨的患者、生殖腺发育不全、类风湿性关节炎中的关节周糜烂、骨关节炎、佩吉特病、骨质缺乏、骨软化、恶性肿瘤高钙血症、骨转移造成的骨质稀少、牙周病和甲状旁腺机能亢进。所有这些病症都以骨退化(骨吸收)与新的健康骨的形成之间的不平衡造成的骨损失为特征。骨骼的这种代谢通常持续终生，而且是骨骼再生的机构。但是，上述的病症将使平衡朝骨损失方向倾斜，以致于新骨不足以代替被吸收的骨量，造成净的骨损失。
最常见的骨疾病是绝经后的骨质疏松，据估计单单在美国它就影响2000万到2500万妇女。随着循环的***含量减小，绝经后的妇女的骨代谢加快，结果造成净骨损失，骨骼的代谢速度随骨骼而异，在富含小梁骨的部位(例如椎骨和股骨上端)最快。绝经后即发生这些部位骨损失的可能性每年为4-5％。所造成的骨骼质量的减小和骨骼间隙的扩大导致骨折危险增加，因为骨骼的机械牢固性迅速变差。
目前，美国有2000万人患骨质疏松造成的可察觉的椎骨骨折，每年有250,000人因骨质疏松而髋骨骨折。后一情形头两年内的死亡率为12％，30％的患者在骨折后需要家庭护理。因此，骨科病的特征是引人注意的死亡率、生存者生活质量的显著降低和对家庭的沉重财政负担。
基本上所有上述病症都得益于抑制骨吸收的药剂的治疗。骨吸收依靠称为破骨细胞的特殊细胞的活性进行。破骨细胞具有独特的同时吸收骨骼的羟磷灰石矿物质和有机基质的作用。它们有些像称为破软骨细胞的软骨吸收细胞。因此，破骨细胞骨吸收作用的可能的抑制剂，也可以抑制在类风湿性关节炎和骨关节炎中观察到的细胞调制的软骨变质。
抑制净骨损失的医疗方法包括服用***。***已清楚地表明能阻止绝经后观察到的骨损失并限制骨质疏松的发展；但患者的顺应性差，因为***有副作用。这些副作用包括恢复月经、***痛、子宫癌的危险增加和***癌的危险可能增加。
另一种作法是，已使用降钙素(calcitonin)来治疗骨质疏松患者。Salmon降钙素显示出能直接抑制哺乳动物破骨细胞的吸收活性，已在意大利和日本广泛使用。但是，对于很多人来说，降钙素过于昂贵，而且似乎效力短暂。也就是说，破骨细胞能通过对降钙素受体减量调节而“逃脱”降钙素的抑制吸收作用。因此，近来的临床数据提出，长期用降钙素治疗在阻止绝经后骨损失方面可能没有长期效力。寻找新的抑制骨损失的治疗方法仍然是很有意义的。
本发明提供了一种抑制骨损失的新方法，其中包括使需要治疗的人服用两种化合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物，第一种化合物选自：1)三芳基乙烯，2)2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃，3)1-氨基烷基-2-苯基吲哚，4)2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩，5)1-取代的-2-芳基-二氢萘，或者6)苯并呋喃；第二种化合物是一种双膦酸酯。
本发明还包括组合型药物制剂和盐。
本发明涉及发现，一种适用于人的组合疗法可用于抑制骨损失，该疗法包括服用第一组化合物的某一组分和一种双膦酸酯。此疗法可以是两种药物顺序服用、共存服用或同时服用，后面两种为佳。
在叙述本发明的化合物时使用的一般化学术语具有其常用含义。例如，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意味着一个有所述数目碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基，以及在指明时的高级同系物和异构体。
术语“烷氧基”代表通过氧原子与母体相连的、有所述数目碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，还包括支链结构，例如异丙氧基和异丁氧基。
术语“取代的烷基”包括被工艺上已知的取代基取代一次或多次的烷基。当此术语和双膦酸酯一起使用时，此工艺中的参考文献公开了这类取代基。
术语“C1-C7链烷酰氧基”意味着基团-O-C(O)-Ra，其中Ra是氢或C1-C6烷基，包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等，还包括支链的异构体，例如，2，2-二甲基丙酰氧基和3，3-二甲基丁酰氧基。
类似地，术语“C4-C7环烷酰氧基”意味着基团-O-C(O)-(C3-C6环烷基)其中C3-C6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“(C1-C6-烷氧基)-C1-C7-烷酰氧基”是指基团-O-C(O)-Rb-O-(C1-C6烷基)，其中Rb是一个键、(C1-C6烷氧羰氧基)或C1-C6链烷二基，包括，例如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、丙氧羰氧基、丁氧羰氧基、甲氢乙酰氧基、甲氧丙酰氧基、甲氧丁酰氧基、甲氧戊酰氧基、甲氧己酰氧基、乙氧乙酰氨基、乙氧丙酰氧基、乙氧丁酰氧基、乙氧戊酰氧基、乙氧己酰氧基、丙氧乙酰氧基、丙氧丙酰氧基、丙氧丁酰氧基等。
术语“未取代的或取代的芳酰氧基”是指基团-O-C(O)-芳基，其中芳基是苯基、萘基、噻吩基或呋喃基，对于每个基团，均可以是未取代的或被羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基单取代。
术语“未取代的或取代的芳氧羰氧基”是指基团-O-C(O)-O-芳基，其中芳基是苯基、萘基、噻吩基或呋喃基，各基团均可以是未取代的或被羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基单取代。
术语“卤素”指氯、氟、溴或碘。
术语“抑制”定义为包括它的一般所接受的含义，这包括防止、阻止、限制、减慢、中止或逆转病的进展或严重性，以及抑制和/或治疗现有特征。本发明方法包括医药治疗和/或适当时的预防处理。
术语“药学上可接受的盐”是指上述各类化合物的对生命体基本上无毒性的盐。典型的药学上可接受的盐包括由上述各类化合物与一种药学上可接受的无机或有机酸、或是与一种药学上可接受的碱金属碱或有机碱反应制得的那些盐，这取决于化合物中存在的取代基的类型。
可以用来制备药学上可接受的盐的药学上可接受的无机酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。可以用来制备药学上可接受的盐的药学上可接受的有机酸实例包括脂族单羧酸和二羧酸、草酸、碳酸、柠檬酸、丁二酸、苯基取代的链烷酸、脂族和芳族磺酸等。由无机酸或有机酸制得的这类药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等。
上述各类化合物中含有羧基、羰基、或羟基或亚砜基的很多化合物都可以通过与药学上可接受的碱金属或有机碱反应，转化成药学上可接受的盐。可以用来制备药学上可接受的盐的药学上可接受的有机碱的实例包括氨、胺(例如三乙醇胺、三乙胺、乙胺)等。药学上可接受的碱金属碱的实例包括通式为MOZ的化合物，其中M代表一个碱金属原子(如钠、钾或锂)，Z代表氢或C1-C4烷基。
应该了解，作为本发明任何盐的一部分的具体的阴离子或阳离子并非关键，只要盐作为整体是药学上可以接受的，而且阴离子或阳离子部分不起不良作用。
此外，一些可用在本发明方法中的化合物可以与水或常用的有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物都包括在本发明的范围之内及其溶剂化物。
称作双膦酸酯的一类化合物包括其中含有一个被碳键隔开的二膦酸部分和多个侧链的那些化合物，它常常含一个碱性官能基。这些化合物具有以下一般结构
Figure C9510891600081
Y1、R1和R2可以是美国专利5,139,786和欧洲专利组织专利0416689 A2(1991年3月13日公布)所定义的那些取代基，但并不限于此，上述专利在本文中引用作为参考。
在药理上，这些化合物显示出能通过抑制破骨细胞的功能减慢或停止骨吸收。几种这类化合物目前正进行治疗绝经后骨质疏松的平价。还对很多这类化合物进行治疗佩吉特氏病和高钙血恶性肿瘤的评价，有几种已得到批准。
工艺中提到三代不同的双膦酸酯。第一代常指化合物羟乙双膦酸酯(etidronate)。此化合物已作为治疗佩吉特氏病和高钙血恶性肿瘤的药剂销售。
第二代双膦酸酯是指化合物氧甲双膦酸酯和3-氨基-1-羟基亚丙基双膦酸酯(Pamidronate)。氯甲双膦酸酯已作为治疗佩吉特氏病和高钙血恶性肿瘤的药剂销售。Pamidronate近期大概会在一些欧洲国家批准用于治疗骨质疏松。
第三代双膦酸酯是指alendronate(4-氨基-1-羟基亚丁基双瞵酸酯钠盐)、residronate(3-吡啶基甲基-1-羟基亚甲基双瞵酸酯钠盐)和Tiludronate(4-氯苯硫基亚甲基双膦酸酯)，以及许多较不知名的化合物。在药理上，这些化合物的效力大得多，而且据称副作用较小。
一些双膦酸酯化合物的结构如下：
Figure C9510891600091
优选的化合物是alendronate、pamidronate、risedronate、环庚基氨基亚甲基双膦酸酯、3-吡咯烷基-1-羟基亚丙基双膦酸酯，以及它们的盐和溶剂化物。
双膦酸酯类看来有治疗骨质疏松的可能性，但是，它们也有潜在的有害副作用：
1)它们有可能既抑制骨吸收，也抑制骨形成；
2)它们在口服时吸收差，而且已知有胃肠刺激性；
3)它们在骨中半寿期极长；
4)它们可能都会引起骨软化；
5)担心用双膦酸酯治疗的骨骼的生物力学强度。
一般的看法是，这些化合物可能对治疗骨质疏松很有希望，但是担心它们的长期效应。
因此，最好是使骨质疏松患者服用最少量的这类化合物。通过在有限的时间里(周期性地)使用双膦酸酯，或是通过掺杂另一种抗骨吸收药剂来提高其效力，可以以不同的作用机制在不损害效力的情况下减少它的用量。
在治疗时与双膦酸酯结合使用的第一类化合物包括三芳基乙烯类。这些化合物已广为人知，公开于并根据美国专利4,536,516、2,914,563及Ogawa等人(Chem.Pharm.Bull，39(4)，911(1991))所述的方法制备，上述文献在本文中全文引用作为参考。此类化合物的具体实例包括三苯氧胺、氯芪酚胺和(Z)-4-[1-[4-[2-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-(4-异丙基苯基)-1-丁烯基]苯基磷酸单酯。
三芳基乙烯包括式I化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物
Figure C9510891600121
其中R是化学式为-OCnH2nA的碱性醚基，n为2、3或4，A是二烷基氨基，其中的烷基团各自独立地含1到4个碳原子或者A是一个选自N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-吗啉基和N-六亚甲基亚氨基的环状结构；各R1独立地为氢、羟基、卤素或甲氧基。
美国专利4,536,516介绍了化学式Ia的一种三芳基乙烯——三苯氧胺(Tamoxifene)以及它的药学上可接受的酸加成盐和溶剂化物，并公开了合成方法。
类似地，美国专利2,914,563介绍了化学式II的三芳基乙烯及其药学上可接受的盐和溶剂化物
Figure C9510891600131
其中R是化学式为-OCnH2nA的碱性醚基，n是2、3或4，A是二烷基氨基，其中烷基各自独立地含1到4个碳原子，或者A是一个环状结构，例如N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-吗啉基基团-OCnH2nA在与亚乙基键合的碳原子的对位连接到苯环上。各R1独立地是氢、羟基、卤素或甲氧基；X是卤素。该专利还公开了合成这些化合物的方法。
在前述的Ogawa等的文章中公开了具有式III结构的三芳基乙烯和其药学上可接受的盐及溶剂化物
Figure C9510891600132
其中R2和R3独立地选自氢和甲基；R4是异丙基，异丙烯-2-基或者一或二羟基异丙基；R5是羟基或磷酸根(-OPO3H2)。该文还公开了这些化合物的合成方法。
此外，美国专利5,254,594和欧洲专利054,168介绍了droloxifene，它是式IIIb的一种三芳基乙烯
第二类化合物包括2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃。这些化合物公开于欧洲专利470 310 A1和Sharma等的J.Med.Chem.33，3210，3216，3222(1990)中，并根据其中所述的方法制备，这些文献在本文中全文引用作为参考。这类化合物的具体实例包括2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-[4-羟基苯基]-2H-1-苯并吡喃；2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-苯基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃，2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-[4-羟基苯基]-7-羟基-2H-1-苯并吡喃。
欧洲专利470 310 A1提到了具有式IV结构的苯并吡喃及其药学上可接受的盐及溶剂化物。R6和R7是相同或不同的氢、羟基、C1-C17烷氧基或C2-C18链烷酰氧基；R8是
Figure C9510891600152
该专利中还介绍了这些苯并吡喃的合成。
第三类化合物包括1-氨基烷基-2-苯基吲哚。这些化合物公开于Von Angerer等的文章(J.Med.Chem. 33，2635(1990))中，并按其中叙述的方法制备，该文在本文中全文引用作为参考。
在上述的Von Angerer等的文章中提到的1-氨基烷基-2-苯基吲哚是具有式V结构的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物其中R9是氢或甲基；R10和R11是甲氧基或羟基；m是从4到8；Y是NR12R13，其中R12和R13各自独立地选自氢、甲基和乙基，或者R12或R13之一是氢，另一个是苄基或者二者与氮原子合在一起构成一个吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。该文中具体公开或引用了合成这些化合物的步骤。
第四类化合物包括2-苯基-3-芳酰基苯并[b]噻吩，(Z-三芳基丙烯酮)。这些化合物公开于美国专利4,133,814、4,418,068和Jones等的文章(J.Med.Chem. 27，1057-1066(1984))中，并按其中所述的步骤制备，这些文献均在本文中全文引用作为参考。这类化合物的具体实例包括Raloxifene[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐，过去称为Keoxifene；以及[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐。
在美国专利4,133,814中示例说明了2-苯基-3-芳酰基苯并[b]噻吩及其药学上可接受的酸加成盐和溶剂化物，它们具有以下的式VI结构其中R16是氢、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C7链烷酰氧基、C3-C7环烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基，或是取代或未取代的芳酰氧基羰氧基；
R17是氢、羟基、C1-C5烷氧基、金刚烷酰氧基、氯、溴、C1-C7链烷酰氧基、C3-C7环烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基或取代或未取代的苯氧羰氧基；
R18是-O-CH2-CH2-X′-NR19R20；X′是一个键或是-CH2-，R19和R20独立地是C1-C4烷基，或者与它们所结合的氮原子一起构成一个吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或吗啉基环。
美国专利4,133,814中公开了合成这些化合物的方法。美国专利4,418,068中介绍了Raloxifene及其制备。
第五类化合物包括1-取代的-2-芳基-二氢萘。这些化合物公开于美国专利4,400,543、4,323 707、4,230,862和3,274,213中并按照其中所述的步骤制备，专利在本文中全文引用作为参考。这类化合物的具体实例包括萘氧啶和氢萘吡苯酮。
美国专利4,230,862示例说明了1-取代的-2-芳基-二氢萘，该专利介绍了具有式VII结构的化合物及其药学上可接受的酸加成盐和溶剂化物
Figure C9510891600171
其中Z是-CH2-CH2或-CH＝CH-；R16是氢、羟基或C1-C5烷氧基；R17是氢、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷氧羰氧基、苄氧基、金刚烷酰氧基、氯或溴；R18是C1-C5烷氧基或-O-CH2-CH2-NR19R20；R19和R20独立地是C1-C4烷基，或者与它们所结合的氮原子一起构成一个吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或吗啉基环。
合成这些化合物的方法公开于美国专利4,230,862中。
美国专利3,274,213中还示例说明了1-取代的-2-芳基-二氢萘，该专利叙述了式VIII结构的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物
Figure C9510891600181
其中R19和R20是C1-C8烷基或者与它们所结合的氮原子一起形成一个5到7元的饱和杂环基，该杂环基选自吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、吗啉基、哌啶基、2-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、六亚甲基亚氨基、高哌嗪基和高吗啉基；q是2到6；p是1到4；R21是C1-C8烷氧基。
该专利中公开了合成这些化合物的方法。
第六类化合物包括2-取代的-3-芳基苯并呋喃。这些化合物公开于Teo等人的文章(J.Med.Chem. 35，1330-1339)中，并按其中叙述的步骤制备，该文在本文中全文引用作为参考。
Teo等在J.Med.Chem. 35，1330-1339(1992)中叙述的2-取代的-3-芳基-苯并呋喃包括具有式IX结构的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物其中X2是卤素；Y2是一个键或-CH2-；R22是氢或甲基；R23是基团-NR19R20，其中R19和R20独立地是C1-C4烷基或者与它们所结合的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或吗啉基环。
该文中还公开了合成这些化合物的方法。
适合用在本发明方法中的优选的一类化合物是苯并噻吩类化合物。更优选的是具有式X结构的苯并噻吩类化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。特别优选raloxifene及其吡咯烷基类似物。
Figure C9510891600192
其中X1是一个键或-CH2-；R16是羟基、甲氧基、C1-C7环烷酰氧基、C3-C7环烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基，或者取代或未取代的芳酰氧基羰氧基；R17是氢、羟基、氯、溴、甲氧基、C1-C7链烷酰氧基、C3-C7环烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、或取代或未取代的芳酰氧基羰氧基；Y1是选自吡咯烷基、哌啶基或六亚甲基亚氨基的杂环基。
包括在本发明范围内的还有成盐产物，优选由一分子酸或双膦酸酯与一分子第一组碱性化合物构成的盐。优选的盐是raloxifene/alendronate、raloxifene/pamidronate、raloxifene/risedronate、raloxifene/环庚基氨基亚甲基双膦酸酯，以及raloxifene/3-吡咯烷基-1-羟基亚丙基双膦酸酯。
本发明方法中使用的化合物在很广的剂量范围内部有效。例如，第一组化合物的日剂量通常是每kg体重约0.01至约1000mg。在治疗成年人时，剂量范围优选为每日约10到约600mg，一次或分多次服用。双膦酸酯的用量在5-400mg/天的范围内。但是，实际用药量将由医生根据有关情况决定，这包括所治疗的病症、选择服用的化合物，患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度以及选择的用药途径等。因此，上述的剂量范围绝非用来限制本发明的范围。虽然这些化合物以口服为佳，但也可以用其它各种途径给药，例如经皮、皮下、鼻内、肌内和静脉内给药。
可以直接服用这些化合物，但最好是以含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂与本发明的一种化合物的药物制剂的形式服用。这种制剂中含有从约0.01％到约99％的本发明化合物。
在配制本发明的制剂时，常将活性组分与至少一种载体混合，或用至少一种载体稀释，或者包封在一种形式为胶囊、小袋、纸或其它容器的载体内。当载体作为稀释剂使用时，它可以是固体、半固体或液体物质，对于活性组分起调料、赋形剂或介质的作用。因此，这些制剂的形式可以是片剂、粒剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、乳剂、溶液、糖浆、悬浮液、气溶胶(作为固体或在液体介质中)以及软或硬明胶胶囊。
合适的载体、稀释剂和赋形剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、液体石蜡、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、植物油(例如橄榄油)、可注射的有机酯(例如油酸乙酯)、滑石粉、硬脂酸镁、水和矿物油。制剂中还可以含有润湿剂、润滑剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味利、香味剂、稳定剂或风味剂。本发明的制剂可以采用工艺中熟知的方法配制成在患者用药后快速、持续或延缓释放出活性组分。
对于口服用药，可以将化合物与载体和稀释剂混合，模制成片或者包封在明胶胶囊中。
最好是将组合物配制成单位剂量形式，每剂量含约1-500mg、更常见的是约5-300mg活性组分。术语“单位剂量形式”是适合用于人和其它哺乳动物的作为单位剂量的物理上不连续的单元，各单元中含有按计算能产生所要医药效果的预定数量的活性物质，以及合适的药物载体、稀释剂或赋形剂。
更具体地说，本发明设想有三种不同的基本制剂。
1)分离的、同时服用的剂量制剂
这种制剂由分别配制的各药物构成，按照工艺技术人员所熟知的方式、特别是各化合物所引自的文献中的作法，非肠道服用或口服。因为两种分离的制剂同时服用，所以每种制剂、尤其是口服的那种，应该加彩色标记或容易分辨的标记，以避免被病人或医生弄混。因为本发明的一个方面是减小病人服用高剂量的双膦酸酯而效率最高，所以设想的本发明使用方案应该是短期使用或周期性使用双瞵酸酯和连续使用第一组化合物。
2)单个的混合物制剂
一种避免可能的混淆并考虑到两种不同药物的不同强度的方法是按着工艺中所熟知的方式将两种药物组合成简单的混合物。患者可以一天一次服用例如含50mg raloxifene和25mg risedronate的橙色药片2周，随后连续服用含50mg raloxifene的蓝色药片。
3)单个的摩尔量确定的盐制剂
这种制剂中各药物最好彼此互为反离子，从而形成化学成分确定的盐。这将有助于制剂的一致性和均匀性，并且有利于双膦酸酯被口服吸收。
因为担心双瞵酸酯疗法的副作用，所以不推荐长期连续服用双膦酸酯，相反，周期性用药更为适当。在Watts，N.B.等人的文章(TheNew England J.of Medicine，323(2)，p.73-79)中提到了关于用双膦酸酯治疗佩吉特氏病，特别是治疗骨质疏松的这种周期性医疗方案的一个实例。
为了更充分地说明本发明的操作，提供了以下的制剂实例。这些实例只是示例说明性的，不是对本发明范围的限制。这些制剂可以用上述的任何一种化合物作为活性组分。
                         制剂1
用以下组分制备硬明胶胶囊：
              每只胶囊的数量              重量浓度(％)活性组分            250mg                        55.0干燥的淀粉          220mg                        43.0硬脂酸镁            10mg                         2.0460mg               100.0
将以上各组分混合，按460mg的量装入硬明胶胶囊中。
                        制剂2
每只含20mg药物的胶囊制备如下：
             每只胶囊的数量                重量浓度(％)活性组分             20mg                          10.0淀粉                 89mg                          44.5微晶纤维素           89mg                          44.5硬脂酸镁             2mg                           1.0
                 200mg                         100.0
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺混，通过45号美国筛，装入硬明胶胶囊中。
                         制剂3
每只含100mg活性成分的胶囊制备如下：
             每只胶囊的数量          重量浓度(％)活性组分             100mg                   29.0聚氧乙烯失水山       50μg                   0.02梨醇单油酸酯淀粉粉末             250mg                   71.0
                 350.05mg                100.02
将以上组分充分混合，放入空的明胶胶囊中。
                                制剂4
每片含10mg活性组分的片剂制备如下：
                每片的数量                 重量浓度(％)活性成分               10mg                       10.0淀粉                   45mg                       45.0微晶纤维素             35mg                       35.0聚乙烯吡咯烷酮         4mg                        4.0(10％水溶液)羧甲基淀粉钠           4.5mg                      4.5硬脂酸镁               0.5mg                      0.5滑石粉                 1mg                        1.0
                   100mg                      100.0
将活性组分、淀粉和纤维素通过45目美国筛，充分混合。将所形成的粉末与聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通过14目美国筛。将这样得到的颗粒在50°-60℃下干燥，通过18目美国筛。然后向颗粒中加入预先通过60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合后在压片机上压片，得到重100mg的片剂。
                           制剂5
用以下组分制备片剂：
                每片数量            重量浓度(％)活性组分            250mg               38.0微晶纤维素          400mg               60.0煅制二氧化硅        10mg                1.5硬脂酸              5mg                 0.5
                665mg               100.0
将各组分掺混，压制成每片重665mg的片剂。
                           制剂6
每40ml剂量中含5mg药物的悬浮液制备如下：
                                     每5ml悬浮液活性组分                                 5mg羟甲基纤维素钠                           50mg糖浆                                     1.25ml苯甲酸溶液                               0.10ml风味剂                                   适量着色剂                                   适量水                                       补足至5ml
将药物通过45目美国筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成均匀的浆体。将苯甲酸溶液、风味剂和着色剂用一些水稀释后在搅拌下加入，然后加入足量的水以达到所需要的体积。
                      制剂7
制备含以下组分的气溶胶溶液：
                                   重量浓度(％)活性组分                               0.25乙醇                                   29.75喷射剂22                               70.00(一氯二氯甲烷)
                                   100.00
将活性组分与乙醇混合，混合物加到一部分喷射剂22中，冷却到-30℃，转移到装料装置中。然后将所需的数量装入不锈钢容器中，用剩余数量的喷射剂进一步稀释。然后将阀门装在容器中。
以下是双膦酸酯与第一组化合物之间形成的盐制剂的制备实例。[2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并[B]噻吩-3-基][4 -[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮和4-氨基-1-羟丁 基-1，1-双膦酸酯的组合盐
将2.37g的[2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并[B]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(0.005mol)溶在25ml乙醇中。
将1.36g的4-氨基-1-羟丁基-1，1-双膦酸单钠盐(0.005mol)溶在25ml水中，加入5ml的1N HCl(0.005mol)。将该反应混合物蒸发成胶状的白色固体，再溶于10ml水中。然后将此水溶液加到上面配制的乙醇溶液中。将此反应混合物在蒸汽浴上加热1小时以便使所有组分溶解。将该反应混合物蒸发成白色无定形粉末，在室温下真空干燥24小时。
得到3.6g白色无定形粉末状的标题化合物。
MS：m/e＝780(M-1)
         474(Raloxifene碱+1)
         309(双膦酸酯-NaCL+1)
元素分析：
计算值：C，49.21；H，5.16；N，3.59
实验值：C，41.80；H，5.06；N，3.57
下面利用绝经后骨质疏松的模型动物测定不同的治疗对股骨密度的影响。
75天龄的雌性Sprague Dawley鼠(重量225-275g)由Charles River实验室得到(Portage，MI)。将它们分成3个一组圈养，随意接近食物(钙含量约1％)和水。室温保持在22.2°±1.7℃，最低相对湿度40％。室内光照周期为12小时亮，12小时黑。
在到达一周后，将鼠在麻醉下(44mg/kg***和5mg/kg甲苯噻嗪(Butler，Indjanapolis，IN)，肌内用药)作双侧卵巢切除术。在手术当天从麻醉中苏醒后，或手术35天后，开始用载体或所示化合物治疗。
口服剂量用管饲法在0.5ml 1％羧甲基纤维素中给药。
在手术时和研究期间每周都测定体重，根据体重调节剂量。服用载体的切除卵巢(ovex)的鼠与未切除卵巢的(Intact)鼠与各试验组同时评价，作为阴性与阳性对照样。
将鼠逐日治疗35天(每个治疗组6只鼠)，在第36天用断头术宰杀。35天的时间足以使下述的骨密度测定值最大程度地减小。在宰杀时，取出子宫，分割除掉***组织，排掉流体内容物，然后测定湿重，以便证实卵巢全切造成的***缺乏。卵巢切除通常使子宫重量减少约75％。然后将子宫放在10％的中性缓冲的***中，以便随后作组织学分析。
切除右股骨，在接近生长反区域的末梢干骺端于一台Nicolet NXR-1200实时X射线成像***上用数字化X射线灰度成像分析法进行扫描。另外的图像分析用NIH成像(1.45)软件完成。在灰度标度的下端范围(因此是显示活性的最高密度范围)分析骨的相对密度。
在使用Raloxifene与双膦酸酯治疗骨质疏松的说明(IDM)中提出的一个主要概念是限制患者受双膦酸酯潜在副作用的影响。我们曾作了一些进一步的研究，将其它的起激素作用的药物与双膦酸酯组合，看以这种方式使用时Raloxifene是否有独特的特征。下面列出的数据表明，当raloxifene与alendronate组合使用时，情况确实不同和更为有利。
在表1中，Alendronate(ALN)与甲孕酮(Provera，一种合成的孕激素)相组合，在作为绝经后骨质疏松模型动物的5周龄卵巢切除的鼠中作试验。由表可见，在两种剂量的甲孕酮(1和10mg/kg)与0.1mg/kg的ALN的情形，对骨损失无保护作用。必须使用高剂量的ALN(1mg/kg)才能产生保护作用，虽然10mg/kg甲孕酮本身已有保护作用。这与RAL及ALN(93-11)的情形不同，低剂量的RAL(0.1mg/kg)和ALN(0.1mg/kg)即有某种防止骨损失的作用。当各化合物以高剂量组合使用时，甲孕酮的贡献似乎很小。
在表2中，Alendronate与乙炔***(EE2，一种合成的***)相组合，这些结果与raloxifene和alendronate组合相似，但是Raloxifene与alendronate组合的总的保护作用更佳。考虑到限制alendronate的用量，在alendronate用量为0.1mg/kg时，30和100μg/kg的EE2都不能实现由未作切除术的对照样看到的完全防止骨损失的作用。Alendronate的剂量必须增加才能达到活性水平。相反，在表3中，用1mg/kg的Raloxifene和0.1mg/kg的alendronate能够实现基本上完全的保护作用。
总之，所试验的四种试剂每种在单独使用时均能对这种模型动物产生一定程度的防止骨损失使用。Alendronate和Provera显示出相互作用最小。EE2和raloxifene加上alendronate不显示相互作用。但是，raloxifene与alendronate相组合对骨损失有最大的保护作用，同时受alendronate可能存在的不良副使用影响最小。
(应当指出，在考察所附的使用0.1mg/kg的alendronate与0.1mg/kg的raloxifene的生物数据时，这一组合得到良好的抗吸收活性，虽然每种化合物单独地均活性不强。在此测定中两种化合物的摩尔比为1∶2(reloxifene∶alendronate)。看来很可能在略高的剂量下得到的1∶1摩尔比的盐形式有效，而两种化合物若分别使用则可能无效。
                                   表1
         X射线电压/衬度     47KV/4.5C
试验组  剂量     范围 ±标准偏差
    0-50
未切除     58.81* ±7.55
卵巢切除对照样  CDX PO     19.85 ±6.27
ALN  0.1mg/kg PO CDX     37.47 ±7.08
ALN  1mg/kg PO CDX     73.79* ±7.73
Provera  1mg/kg PO CDX     30.10 ±5.61
Provera  10mgmg/kg PO CDX     64.16* ±6.78
ALN+Provera  0.1mg/kg+1mg/kg PO CDX     35.46 ±4.85
ALN+Provera  0.1mg/kg+10mg/kg PO CDX     38.89 ±9.67
ALN+Provera  1mg/kg+10mg/kg PO CDX     100.81* ±4.43
ALN+Provera  1mg/kg+10mg/kg PO CDX     105.87* ±2.92
RAL  1mg/kg PO CDX     57.67* ±10.25
EE2  100μg/kg PO CDX     51.29* ±6.07
*：P＜＝.05，对原始数据作两次跟踪t-检验
                                 表2
       X射线电压/衬度     47KV/4.5C
试验组     剂量     范围 ±标准偏差
    0-50
未切除     84.40* ±7.70
卵巢切除对照样 CDX PO     34.24 ±7.53
ALN 0.1mg/kg PO CDX     39.47 ±2.39
ALN 1mg/kg PO CDX     65.60* ±3.71
EE2 100μg/kg PO CDX     61.09* ±6.72
EE2 30μg/kg PO CDX     50.87 ±7.89
ALN+EE2 0.1mg/kg+30μg/kg PO CDX     57.82* ±5.86
ALN+EE2** 0.1mg/kg+100μg/kg POCDX     51.14 ±11.09
ALN+EE2 1mg/kg+30μg/kg PO CDX     86.93* ±4.71
ALN+EE2 1mg/kg+100μg/kg PO CDX     97.54* ±3.37
RAL 1mg/kg PO CDX     80.98* ±5.25
*：P＜＝.05，对原始数据的两次t-检验
**1/5死亡
                                         表3
       X射线电压/衬度     47KV/4.5C
试验组 剂量     范围 ±标准偏差
    0-60
未切除     71.72* ±5.66
卵巢切除对照样 CDX PO     31.49 ±7.27
ALN 0.1mg/kg PO CDX     47.25 ±6.15
ALN 1mg/kg PO CDX     78.61* ±7.26
RAL 0.1mg/kg PO CDX     36.76 ±6.36
PAL 1mg/kg PO CDX     40.37 ±3.27
RAL+ALN 0.1mg/kg+0.1mgkg PO CDX     59.41* ±9.12
RAL+ALN 0.1mg/kg+1mg/kg PO CDX     104.58* ±7.97
RAL+ALN 1mg/kg+0.1mg/kg PO CDX     67.21* ±6.77
RAL+ALN 1mg/kg+1mg/kg PO CDX     95.62* ±4.02
EE2 100μg/kg PO CDX     62.88* ±11.34
*：P＜＝.05，对原始数据的两次t-检验

Claims (4)

1.[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的第一种化合物和4-氨基-1-羟基亚丁基双膦酸酯的药学上可接受的盐的第二种化合物的组合物在制备抑制骨损失的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中4-氨基-1-羟基亚丁基双膦酸酯的药学上可接受的盐为4-氨基-1-羟基亚丁基双膦酸酯钠盐。
3.一种用于抑制人类骨损失的药物制剂，其中含有[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的第一种化合物，4-氨基-1-羟基亚丁基双膦酸酯药学上可接受的盐的第二种化合物和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
4.权利要求3的药物制剂，其中4-氨基-1-羟基亚丁基双膦酸酯的药学上可接受的盐为4-氨基-1-羟基亚丁基双膦酸酯钠盐。
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