HUT77381A - Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUT77381A
HUT77381A HU9701873A HU9701873A HUT77381A HU T77381 A HUT77381 A HU T77381A HU 9701873 A HU9701873 A HU 9701873A HU 9701873 A HU9701873 A HU 9701873A HU T77381 A HUT77381 A HU T77381A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
growth hormone
compound
raloxifene
usefule
pharmaceutical compositions
Prior art date
Application number
HU9701873A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Alan Grese
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of HUT77381A publication Critical patent/HUT77381A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya a növekedési hormonokra, illetve ezek kiválasztására vonatkozó szexuális hormonok hatása, amely hormonok hímekben azt jelzik, hogy a tesztoszteron stimuláló hatása jelentkezik a szomatotróp helyen, és alkalmasak arra, hogy ösztradiol-származékká alakuljanak aromatizálási reakcióban [Weissberger, J. Clin. Endocrin., 76, 1993, 1407.; Mezger, J. Clin. Endocrin., 76, 1993, 1147.] Kimutatták, hogy a pubertás előtti, a pubertás korú, valamint a felnőtt férfiakban az endogén ösztrogének nagyobb szerepet játszanak, mint az androgének a növekedési hormon szekrécióban [Caruso-Nicoletti, J. Clin. Endocrin., 61, 1985, 896.; Ho, J. Clin. Endocrin., 64, 1987, 51], lásd még ezen túlmenően a fenti szakirodalmat. Újabban kimutatták, hogy az anti-ösztrogén tamoxifen megakadályozza az ösztradiol indukált növekedési hormon kialakulását felnőttekben, illetve növekedésben levő gyermekekben (hímek esetében) [Weissberger, J. Clin. Endocrin., 76, 1993, 1407.; Metzger, J. Clin. Endocrin., 79, 1994, 513.]
A növekedési hormon szerepéből eredő betegségek kezelése elsősorban a hipofízis egészének vagy részének eltávolítása operáció segítségével, vagy ennek besugárzása. Egy másik kezelés, amelyet alkalmaznak, a bromokriptin-mezilát alkalmazása. A bromokriptin-mezilát egy dopaminerg agonista anyag, azonban mellékhatásokkal rendelkezik, amelyek hányinger, hányás, alacsony vérnyomás, keringési rendszer összeomlása, vizuális és hallási hallucinációk, továbbá bőr livedo reticularis.
• · ·
A találmány tárgya a növekedési hormon hatásának inhibiálása, melynek során az ilyen kezelést igénylő betegnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az általános képletben R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport,
-C(O)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -C(O)-Ar általános képletű csoport, ahol
Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidinocsoport.
A találmány szerinti eljárás azon alapul, hogy kimutattuk, hogy az (I) általános képletű 2-fenil-3-aroil-benzotiofének (benzotiofének) inhibiálják a növekedési hormon hatását, amennyiben ezeket elég nagy koncentrációban alkalmazzuk. A növekedési hormon káros hatása a gigantizmus, az akromegália és a káros hatások a hajszálérszövetekre, mint például a retinára.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően az ilyen kezelést igénylő humán betegnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja olyan mennyiségét és dózisát adagoljuk, amely hatásosan inhibiálja a növekedési hormon hatásait. Az inhibiál elnevezés alatt általában a szokásos értelmezést értjük, amely a hatást megtiltja, megelőzi, visszafogja és lelassítja vagy leállítja, illetve megfordítja. így a találmány szerinti eljárás tárgykörébe beleértjük a terápiás és/vagy megelőző adagolást is.
• · · • · · * · · • · ··· ·· V
A találmány szerinti vegyület a raloxifen, amely olyan (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R1 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom, és R2 jelentése 1 -piperidinil-csoport.
A raloxifen mag-szabályozó molekula. Kimutatták, hogy a raloxifen az ösztrogén receptorhoz kötődik, és így olyan molekula, amely antiösztrogén hatású, mivel megakadályozza, hogy az ösztrogén aktiválja a méhszövetet, továbbá megakadályozza az ösztrogénfüggő mellrákok kialakulását. A raloxifen bizonyos sejtekben az ösztrogén hatását blokkolja; azonban más sejttípusokban ugyanazokat a géneket aktiválja, mint az ösztrogén, és ugyanazt a farmakológiai szerepet játssza például oszteoporózis, hiperlipidémia esetében. Ebből eredően a raloxifent mint ösztrogén-ellenes hatóanyagot írták le, amely agonista-antagonista kevert hatással rendelkezik. A raloxifen egyedi hatása különbözik az ösztrogén hatásától, és ez amiatt történik, mivel a raloxifen-ösztrogén receptor komplex különféle génfunkciókat egyedileg aktivál és/vagy szuppresszál az ösztrogén receptor komplex génekre kifejtett aktiválási és/vagy szuppresszálási hatásával ellentétesen. Ebből eredően, mivel ugyan a raloxifen és az ösztrogén ugyanazt a receptort használja, illetve kompetitíven kötődik ehhez, a génszabályozás farmakológiai eredménye a két hatóanyag esetében nem könnyen jósolható, és egyedi. Ebből eredően lehetséges, hogy a raloxifen előnyös hatást fejt ki olyan betegekben, amelyeknek növekedési hormon koncentrációja túl alacsony.
• · ·
Általában a találmány szerinti vegyületeket szokásos hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyagokkal formált alakká alakíthatjuk és tabletta formává préselhetjük, vagy elixír vagy oldat orális adagolási formát alakíthatunk ki. A találmány szerinti adagolás lehet ezen túlmenően intramuszkuláris vagy intravénás, illetve a vegyületek adagolhatok transzdermális úton, végül a vegyületek hosszú hatóanyag-kibocsátású formává vagy hasonló formákká is alakíthatók.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek előállítási eljárását a szakirodalomban leírták, és például ezt megtalálhatjuk a 4,133,814 számú, a 4,418,063 számú és a 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, amelyeket referenciaként adunk meg. Általában az előállítási eljárás során benzofb]-tiofénből indulunk ki, amely a 6-os helyzetben hidroxilcsoportot, és a 2-es helyzetben (4-hidroxi-fenil)-csoportot tartalmaz. A kiindulási anyagot védőcsoporttal látjuk el, majd acilezzük, és a védőcsoportot eltávolítjuk, így az (I) általános képletű vegyületeket nyerjük. Az ilyen vegyületek előállítási eljárását a fent idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírták. Kívánt esetben szubsztituált fenilcsoportot is tartalmazhat a molekula, amely csoportok lehetnek fenilcsoport és egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy triklór-metil- vagy trifluor-metil-csoport.
• · «
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós és bázisaddíciós sókat is képezhetnek számos szerves vagy szervetlen savval, illetve bázissal. Ezek olyan fiziológiailag elfogadható sók lehetnek, amelyeket a gyógyszerészeiben gyakran alkalmaznak. Az ilyen sók is a találmány tárgykörébe tartoznak.
Jellemzően alkalmazható, sóképzésre használt szervetlen savak a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav és hasonlók. A szerves savakkal képezhető sók lehetnek alifás mono- és dikarbonsav-sók, fenil-szubsztituált alkán-karbonsav-sók, hidroxi-alkán-karbonsav-sók és hidroxi-alkán-disav-sók, továbbá lehetnek aromás savakból képzett sók, alifás és aromás szulfonsavakból képzett sók. Az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók például lehetnek acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftil-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, béta-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilát, szebacát, szukcinát, szuberát, szulfát, biszulfát, piroszulfát, szulfit, biszulfit, szulfonát, benzol-szulfonát, p-bróm-benzolszulfonát, klór-benzolszulfonát, etán-szulfonát, 2-hidroxi-etán-szulfonát, metán-szulfonát, • · naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluol-szulfonát, xilol-szulfonát, tartarát és hasonló sók. Előnyösen alkalmazható só a hidroklorid-só.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat általában úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet ekvimoláris vagy felesleg mennyiségű savval reagáltatjuk. A reaktánsokat általában közös oldószerben, mint például dietil-éterben vagy benzolban elegyítjük. A só forma az oldatból körülbelül 1 óra - 10 nap időtartamon belül csapadékként kiválik és szűréssel izolálható, vagy az oldószer szokásos módon elpárologtatható.
A sók előállítására általában alkalmazott bázisok az ammónium-hidroxid és az alkálifém vagy alkáli-földfém-hidroxidok,
-karbonátok, továbbá az alifás és elsőrendű, másodrendű és harmadrendű aminok, az alifás diaminok. Különösen előnyösen alkalmazható bázisok a bázisaddíciós sók előállításánál az ammónium- -hidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
A gyógyszerészetileg elfogadható só forma általában az alapvegyülethez viszonyítva jobb oldhatóságú, és így gyakran könnyebben formulálható folyadék vagy emulzió formában.
A gyógyszerészeti formált alakok a szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. Például, a találmány szerinti vegyületek szokásos kiszerelő-, hígító- vagy hordozóanyagokkal formálhatók, és tabletta, kapszula, szuszpenzió, por vagy hasonló formává alakíthatók. Al• · · kalmazható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyagok az alábbiak lehetnek: töltő- vagy kiszerelőanyagok, mint például keményítő, cukrok, mannitol és szilíciumsav-származékok; kötőanyagok, mint például karboxi-metil-cellulóz és egyéb cellulóz-származékok; alginátok, zselatin és polivinil-pirrolidon; nedvesítőszerek, mint például glicerol; dezintegrálószerek, mint például kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát; oldódást késleltető hatóanyagok, mint például a paraffin; felszívódást gyorsító anyagok, mint például a kvaterner ammónium-vegyületek; felületaktív anyagok, mint például a cetil-alkohol, glicerol-monosztearát; adszorptív segédanyagok és hordozóanyagok, mint például a kaolin és a bentonit; és kenőanyagok, mint például a talkum, kalcium- és magnézium-sztearát, valamint szilárd polietil-glikolok.
A találmány szerinti vegyületekből továbbá elixír vagy oldat is képezhető, amely szokásos orális adagolási forma; vagy készíthető oldat, amely alkalmas parenterális adagolásra, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás adagolás céljára. Ezen túlmenően, a találmány szerinti vegyületeket formulálhatjuk hosszú hatóanyag-kibocsátási dózis formává vagy hasonló formává. A formált alakokat úgy választjuk meg, hogy ezekből az aktív hatóanyag kibocsátása a béltraktus egy adott helyén történjen meg kizárólagosan vagy nagyobb mértékben, és ez a kibocsátás egy adott időtartamon át történjen. Az erre a célra alkalmazott bevonatok, tartók illetve védőmátrixok például polimer vegyületekből vagy viaszokból képezhetők.
• · ·
Az (I) általános képletű vegyület adott dózisa, amely a növekedési hormon hatásait inhibiálja a találmány szerinti eljárásban, függ a betegség súlyosságától, az adagolás útjától és ehhez hasonló tényezőktől, amelyeket a kezelőorvos határoz meg. Általában a szokásos hatásos napi dózis körülbelül 0,1 - 1000 mg/nap, jellemzően körülbelül 50 - 200 mg/nap mennyiség. Az ilyen dózist a kezelést igénylő betegnek 1 - 3 alkalommal adagolhatjuk naponta, vagy leggyakrabban olyan módon adagoljuk, hogy a szindrómát vagy legalább egy szimptómáját hatásosan csökkentsük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület adagolása általában előnyösen savaddíciós só formában történik, mivel ez előnyös tulajdonságokat biztosít, ahogy azt általában a bázikus csoportot tartalmazó gyógyszerészeti hatóanyagoknál gyakran tapasztalhatjuk. A vegyület piperidinocsoportot tartalmaz, amely bázikus csoport; ebből eredően savaddíciós só képezhető. Ez a só forma előnyösen adagolható orális úton.
Az alábbi példákon bemutatjuk a találmány szerinti formuláit dózisformákat.
Formuláit alakok
A formulálás leírásában az aktív hatóanyag elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyületet értjük.
• · • ·
1. formált alak: zselatin kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő, az alábbik szerint:
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula) aktív hatóanyag keményítő, NF keményítő folyós por szilikon folyadék 350 centistok
0,1 - 1000
- 650
- 650
- 15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd 45 mesh U.S. szitán szitáljuk, és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
A raloxifen adott kapszula formuláit alakjait az alábbiakban mutatjuk be:
2. formált alak: raloxifen kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula) raloxifen 1 keményítő, NF 112 keményítő folyós por 225,3 szilikon folyadék 350 centistok 1,7 • · ·
3. formált alak: raloxifen kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
raloxifen 5
keményítő, NF 108
keményítő folyós por 225,3
szilikon folyadék 350 centistok 1,7
4. formált alak: raloxifen kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
raloxifen 10
keményítő, NF 103
keményítő folyós por 225,3
szilikon folyadék 350 centistok 1,7
5. formált alak: raloxifen kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
raloxifen 50
keményítő, NF 150
keményítő folyós por 397
szilikon folyadék 350 centistok 3,0
Az adott formált alak változtatható, a követelményektől függően.
Tabletta formált alakot állítunk elő, az alábbi alkotóelemek alkalmazásával:
6. formált alak: tabletták
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/tabletta) aktív hatóanyag mikrokristályos cellulóz szilicium-dioxid füst sztearinsav
0,1 - 1000
- 650
- 650
- 15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd tablettákká préseljük.
Más eljárással 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formákat is előállíthatunk:
7. formált alak: tabletták
Alkotóelemek Mennyiség (mg/tabletta) aktív hatóanyag keményítő
0,1 - 1000 ··»· · 9 * » <#· * 9 9 · · ·* «9« · • * 9 9 9 9
9 ··· 9 9 · mikrokristályos cellulóz 35 polivinil-pirrolidon (10 %-os, vizes oldat) 4 nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,5 magnézium-sztearát 0,5 talkum 1
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd elkeverjük. A polivinil-pirrolidon-oldatot a kapott porral elegyítjük, majd a keveréket 14 mesh U.S. szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50 - 60°C hőmérsékleten szárítjuk, majd 18 mesh U.S. szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-cellulózt, a magnézium-sztearátot és a talkumot elegyítjük, majd 60 mesh U.S. szitán szitáljuk. Ezután a keveréket a granulátumhoz adjuk, és az elegyet elkeverjük. A kapott keveréket tablettázógépen tablettákká préseljük.
0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot/5 ml dózisban tartalmazó szuszpenzió formát állítunk elő, az alábbiak szerint:
8. formált alak: szuszpenziók
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml) aktív hatóanyag nátrium-karboxi-metil-cellulóz
0,1 - 1000 mg 50 mg • · · « 9 ··♦ »··
9 · · •Λ ··· ** szirup 1,25 mg benzoesav-oldat 0,10 ml ízanyag q.v.
színanyag q.v.
kiegészítő mennyiségű tisztított víz 5 ml
A hatóanyagot 45 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd elkeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, így sima pasztát állítunk elő. A benzoesav-oldatot, az íz- és a színanyagot kis mennyiségű vízzel hígítjuk, majd keverés közben a pasztához adagoljuk. Ezt követően a kiegészítő mennyiségű vizet adagoljuk az elegyhez.
Tesztvizsgálati eljárás
A klinikai vizsgálat céljából 5 - 30 egészséges, késő pubertás korú férfit választunk. A férfiak Tanner IV vagy V genitáliás állapotúak, és heretérfogatuk 15 ml. Meghatároztuk a növekedési hormon koncentrációkat, valamint az egyéb hormonok koncentrációját. A vizsgálatban placebo kontrollcsoportot alkalmaztunk: azaz, a férfiakat két csoportra osztottuk, az egyik csoport az aktív hatóanyaggal kezelt a találmány szerint, a másik csoport placebo kezelést kapott. A tesztvizsgálati csoportba tartozó férfiak 50 - 600 mg aktív hatóanyag/nap kezelésben részesültek, amely aktív hatóanyagot orális úton adagoltunk. A tes a . a 4« rápiát 3 - 6 hónapon át folytattuk. A növekedési és egyéb hormonok koncentrációját pontosan mértük mindkét csoportban, a kezelés végén, majd az eredményeket összehasonlítottuk. Az eredményeket az egyes csoportokon belüli férfiak esetében is összehasonlítottuk, továbbá minden egyes beteg eredményét összehasonlítottuk a kezelés előtt mért értékekkel.
A találmány szerinti vegyületek felhasználása kimutatta, hogy ezek hatást gyakorolnak a növekedési hormon koncentrációjára.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás ilyen kezelést igénylő humán betegben a növekedési hormon hatásainak inhibiálására, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő betegnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az általános képletben
    R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport,
    -C(O)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -C(O)-Ar általános képletű csoport, ahol
    Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport, és R2 jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidinocsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a vegyület hidroklorid-sóját adagoljuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a (II) képletű vegyületet vagy hidroklorid-sóját adagoljuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gigantizmust vagy akromegáliát kezelünk az eljárás során.
HU9701873A 1995-01-12 1995-12-22 Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HUT77381A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/372,753 US5494929A (en) 1995-01-12 1995-01-12 Methods of inhibiting growth hormone effects

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77381A true HUT77381A (hu) 1998-04-28

Family

ID=23469503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701873A HUT77381A (hu) 1995-01-12 1995-12-22 Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5494929A (hu)
EP (1) EP0796095A4 (hu)
JP (1) JPH10512260A (hu)
KR (1) KR19980701329A (hu)
CN (1) CN1177295A (hu)
AU (1) AU701267B2 (hu)
CA (1) CA2209891A1 (hu)
CZ (1) CZ217497A3 (hu)
FI (1) FI972968A (hu)
HU (1) HUT77381A (hu)
NO (1) NO973103D0 (hu)
WO (1) WO1996021441A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
EA001257B1 (ru) * 1996-03-26 2000-12-25 Эли Лилли Энд Компани Бензотиофены, содержащие их фармацевтические композиции и способы лечения патологических состояний с их использованием
GB2324726A (en) * 1997-05-01 1998-11-04 Merck & Co Inc Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5445941A (en) * 1993-06-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Method for screening anti-osteoporosis agents
US5441966A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Turner's syndrome
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y

Also Published As

Publication number Publication date
AU4659196A (en) 1996-07-31
CA2209891A1 (en) 1996-07-18
MX9705215A (es) 1997-10-31
FI972968A0 (fi) 1997-07-11
US5494929A (en) 1996-02-27
NO973103L (no) 1997-07-03
FI972968A (fi) 1997-07-11
CN1177295A (zh) 1998-03-25
EP0796095A4 (en) 1999-01-07
AU701267B2 (en) 1999-01-21
WO1996021441A1 (en) 1996-07-18
EP0796095A1 (en) 1997-09-24
JPH10512260A (ja) 1998-11-24
KR19980701329A (ko) 1998-05-15
NO973103D0 (no) 1997-07-03
CZ217497A3 (cs) 1998-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU677700B2 (en) Methods for inhibiting endometriosis
JPH07267858A (ja) 骨粗しょう症の組み合せ治療法
JPH09315962A (ja) テストステロンを増加させる方法
JPH07188015A (ja) 子宮線維症を抑制する方法
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
JPH07215855A (ja) 自己免疫疾患を抑制する方法
HUT71478A (en) Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07149644A (ja) 血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法
RU2138261C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования расстройств цнс у женщин в постменопаузе
JPH07215865A (ja) 閉経後女性の***を増進するための方法
US5843962A (en) Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5698572A (en) Methods of inhibiting turner&#39;s syndrome
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
JPH07215857A (ja) 性的早熟の抑制法
JPH07196492A (ja) 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
MXPA97005215A (en) Use of 2-phenyl-3-aroylbenzotiophenes to inhibit effects of growth hormone
CZ52297A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee