CN107960055B - 颗粒的连续制备 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了连续制备单组分颗粒或多组分颗粒(诸如颗粒状无定形固体分散物或颗粒状共晶)的微米和/或纳米颗粒的方法。所述连续方法包括以下步骤：1.制备包含至少一种组分和至少一种溶剂的第一溶液以及包含所述第一溶液中所含有的所述至少一种组分的至少一种反溶剂的第二溶液；2.通过微流化的方式混合所述第一溶液和所述第二溶液，以通过沉淀或共沉淀制备悬浮液；3.将所述悬浮液进料至过滤***以获得浓缩物流；4.将所述浓缩物流进料至喷雾干燥器；5.使用至少一个雾化喷嘴将所述浓缩物流雾化；6.干燥所述雾化的浓缩物流以获得颗粒；以及7.收集所述颗粒。本发明还公开了单组分颗粒或多组分颗粒、颗粒状无定形固体分散物、颗粒状共晶以及药物组合物。

Description

颗粒的连续制备
1.发明背景
1.1发明领域
本发明公开用于设计活性药物成分(API)、赋形剂或API与赋形剂的组合(例如，共晶和无定形固体分散物)的颗粒的连续方法。本发明使用受控的沉淀，以促进溶剂与反溶剂流之间的分子接触和/或相互作用。此外，本发明公开通过过滤单元和喷雾干燥器的组合的连续分离方法。过滤***设计为增加固体浓度并因此提高方法的生产率，使得本发明适用于大规模制备。本发明属于制备无定形或晶体形式的单组分或多组分颗粒(例如，共晶和无定形固体分散物)的方法的技术领域，其中粒度在微米和/或纳米范围内。
1.2现有技术描述
当前药物管线被呈现较差物理化学特性的新分子高度占据，这通常表现为溶解度问题。差溶解度为口服药物递送领域的主要关注点之一，这主要是因为其限制了生物利用度。本领域技术人员已知可通过降低颗粒大小来增加其表面积，从而提高溶出速率。
大多数粒度降低方法依赖于由高至低(top-down)粒被机械处理。在这些方法中，通过撞击来降低粒度，这可引入杂质并限制控制颗粒形态的灵活性。现有技术包括降低粒度的数种技术，诸如气流粉碎、微流化、高剪切混合和球磨研磨法。在湿法的情况中，则可使用已知方法干燥悬浮的和被处理过的颗粒，从而获得粉末。
WO 2011/131947公开了“由高至低”的方法，其中在多步方法后获得目标粒度。首先，将API悬浮在其不可溶的溶剂中，然后通过汽蚀降低API颗粒的大小，之后优选地，通过喷雾干燥将颗粒进行干燥，以获得干燥粉末形式的产物(该方法被其发明人称为“湿法打光”)。
在由高至低技术的领域中，现有技术包括使用膜随后进行喷雾干燥的一些实例。WO 2013/144554公开用于制备具有降低粒度分布的颗粒的方法。所公开的方法包括将API、药物产品中间体、赋形剂或药物产品的颗粒的悬浮液进行尺寸降低步骤或尺寸增长步骤，并将所述颗粒进料至膜分离***，以将所述颗粒根据尺寸分离。任何不符合尺寸标准(透过流)的颗粒都被循环至尺寸降低步骤或尺寸增长步骤。可通过喷雾干燥分离符合尺寸标准的颗粒(滤液流)。
然而，用由高至低的方法将API颗粒研磨至亚微米大小是极具挑战性的。这些方法是耗时且耗能的，并且因而倾向于产生无定形API域，使得难以控制晶体形式和API稳定性。
其它供选择的粒度降低方法包括由低至高的方法，其中通过在溶液中组分的分子水平开始来实现对颗粒性质(粒度、密度、形态、多晶型、结晶度等)的控制。一个实例是液体反溶剂沉淀，其使用适当的溶剂/反溶剂***从而可以通过结晶和/或沉淀形成颗粒。液体反溶剂沉淀已用于仅含API的颗粒、共晶或无定形固体分散物的制备。
现有技术包括用于药物化合物或中间体的控制液体反溶剂沉淀的数种方法。Chan等人(Advanced Drug Delivery Reviews,2011,63,406-416)、D’Addio等人(AdvancedDrug Delivery Reviews,2011,63,417-426)以及Thorat等人(Chemical EngineeringJournal,2012,181-182,1-34)公开了受限制的液体碰撞喷射、多入口的涡旋混合器、超临界流体技术、超声或静态混合器用于控制过饱和和沉淀的用途。然而，这些技术中的一些引入与大规模生产相关的规模扩大挑战。这些文章的作者还讨论了液体反溶剂沉淀中所使用的用于移除溶剂的数种下游处理，诸如喷雾干燥、冷冻干燥或过滤的处理。例如，Thorat等人报道，在大生产规模下溶剂的移除是一个挑战。这主要是由于需要大量反溶剂。
Zhang等人(International Journal of Pharmaceutics,2011,63,106-113)报道通过液体反溶剂沉淀和喷雾干燥方法制备无定形阿托伐他汀钙。所记载的方法包括制备含阿托伐他汀钙的甲醇溶液，随后通过过滤以移除颗粒状杂质。将羟丙基甲基纤维素在水中溶解，并用作反溶剂。将溶剂和反溶剂流在搅拌下混合，以制备悬浮液，然后将其进料至实验室喷雾干燥器。Shah等人(International Journal of Pharmaceutics,2012,438,53–60)还公开了不能通过诸如喷雾干燥和热熔挤出的传统方法处理的难溶化合物的无定形固体分散物的制备方法。所报道的方法包括制备API和离子型聚合物的溶液，之后共沉淀入水性介质。将溶剂通过洗涤萃取，并通过过滤之后在强制空气炉或流化床干燥器中干燥来分离共沉淀。Wang等人(International Journal of Pharmaceutics,2013,450,311-322)报道了通过在连续搅拌下在含有API和共形成物的溶液中添加反溶剂来制备卡马西平-糖精共晶。将溶液过滤并干燥，以分离产物。尽管上述方法适用于制备和分离无定形和晶体形式的多化合物颗粒，但是它们受限于缺乏对溶剂和反溶剂混合的控制，并因此缺乏对颗粒增长以及大小的控制。此外，本领域技术人员已知，悬浮液的完全过滤产生滤饼，并促进颗粒团聚，因此产生团块。因此，包括悬浮液的完全过滤的方法是有问题的。
本发明提供新的连续制备方法，其利用微量反应技术控制沉淀。该技术的优势包括：可以实现两种或更多种流体的均匀且快速的混合，因而能够控制颗粒性质(例如，粒度、密度、形态、多晶型、结晶度等)。
在微量反应技术的领域，现有技术包括与颗粒工程相关的数个实例。US 2009/0269250公开了在限定的反应室内促进分子接触和相互作用的设备。通过该方法，发明人能够制备诺氟沙星的纳米混悬剂，并且粒度在亚微米范围内。在US 2009/0269250的设备中，将溶剂和反溶剂以受控速率分别进料至增压泵，以供应微量反应室并制备纳米混悬剂。与该方法相关的挑战之一是以下事实：在沉淀完成后，鉴于溶剂和反溶剂之间的比率，固体的浓度较低，导致高成本的分离处理。此外，WO 2016/016665公开用于制备无定形纳米颗粒的由高至低的方法，其通过使用微量反应技术的溶剂控制沉淀来进行。该方法也导致沉淀后固体浓度较低。
稳定悬浮液中颗粒的代表性方法包括向悬浮液中加入表面活性剂。然而，由于表面活性剂对产物品质可能的影响，此类方法并不总是有效的或推荐的。本发明目的在于避免发生与添加表面活性剂相关的缺点，其通过使用新装置，最小化老化，以颗粒的连续制备为目的，之后立即分离颗粒来实现。本发明描述连续分离方法，其克服无定形物质的中间体稳定性的挑战，并且减少对用于稳定所制备物质的大量赋形剂的需求。
本发明提供用于通过以下解决与现有技术相关的挑战的新方法：
i)提供用于在通过沉淀或共沉淀制备的物质的单离期间进行分离的新方法；
ii)能够更好地控制颗粒特性；
iii)减少制剂中使用的表面活性剂，
iv)支持粒度在微米和/或纳米范围内的仅含API的颗粒、赋形剂颗粒或包含API和赋形剂组合的颗粒(例如，共晶或无定形固体分散物)的连续制备，并且
v)可扩大至大规模制备。
2.发明概述
根据本发明的一个方面提供连续制备单组分颗粒和/或多组分颗粒的方法，其包括以下步骤：
-制备包含至少一种组分和至少一种溶剂的第一溶液以及包含所述第一溶液中所含有的所述至少一种组分的至少一种反溶剂的第二溶液；
-通过微流化或微量反应的方式混合所述第一溶液和所述第二溶液，以通过沉淀或共沉淀制备悬浮液；
-将所述悬浮液进料至过滤***以获得浓缩物流；
-将所述浓缩物流进料至喷雾干燥器；
-使用至少一个雾化喷嘴将所述浓缩物流雾化；
-干燥雾化的浓缩物流的微滴以获得颗粒；以及
-收集所述颗粒。
本发明的其他方面涉及可通过本发明的方法获得的单组分颗粒、多组分颗粒、颗粒状无定形固体分散物和颗粒状共晶，以及包含所述单组分颗粒、多组分颗粒、颗粒状无定形固体分散物和颗粒状共晶的药物组合物。
3.附图简要说明
图1为本发明的方法的一个实施方案的简图。
图2示出A)卡马西平-糖精共晶、B)糖精、C)卡马西平的XRPD图谱和归一化强度(I)。
图3示出根据本发明的方法的一个实施方案制备的卡马西平-糖精共晶颗粒的SEM图像。
图4为本发明的方法的一个实施方案的简图，其包括将所制备的悬浮液进料至过滤***的泵。
图5示出根据本发明的方法的一个实施方案(连续A-A)制备的丙酸氟替卡松颗粒、通过共沉淀之后喷雾干燥的间歇过程(间歇B-B)制备的丙酸氟替卡松颗粒以及通过共沉淀之后喷雾干燥的间歇过程(间歇C-C)制备的用表面活性剂稳定的丙酸氟替卡松颗粒的SEM图像。
图6为本发明的方法的一个实施方案的简图，其包括将所制备的悬浮液进料至过滤***和再循环流的泵。
图7为根据本发明的方法的一个实施方案制备的丙酸氟替卡松颗粒的SEM图像。
4.发明详述
尽管现有技术中制备粒度在微米和/或纳米范围的颗粒的方法已经将液体反溶剂沉淀和喷雾干燥结合(参见上文讨论的Zhang等人)，但是这两个方法步骤是以间歇过程的形式实施的。由于相同规模下通过量的差异，将液体反溶剂沉淀和喷雾干燥以连续过程的形式结合是复杂的。例如，在实验室规模下，用于液体反溶剂沉淀的微型反应器可具有20–30kg/h的通过量，而喷雾干燥器可具有约1kg/h的通过量。
此外，由液体反溶剂沉淀直接运行喷雾干燥器降低旋风分离器的效率，并因此降低方法收率(由于液体反溶剂沉淀导致悬浮液中较低的固体含量，进而导致旋风分离器入口处较低的固体负载)。本发明的发明人通过以下克服了该问题：将悬浮液进料至过滤***以获得浓缩物流，然后将浓缩物流进料至喷雾干燥器。然而，对制备粒度在微米和/或纳米范围的颗粒的方法添加额外步骤是违反直觉的，因为添加额外步骤增加停留时间，预期这会增加粒度。
因此，本发明的发明人必须克服技术挑战，从而得到本发明的连续方法。
与现有技术的方法相比，本发明的优势包括：
-可操控条件(例如，混合能量、溶剂/反溶剂比率)，以得到期望的颗粒性质(例如，粒度、密度、形态、多晶型、结晶度等)。具体地，沉淀步骤的条件有助于确定形成的产物以及所收集颗粒的性质。
-所获得的悬浮颗粒或者一直为晶体固体状态(例如在仅含API的颗粒或者共晶的情况下)，或者一直为无定形固体状态(例如在无定形固体分散物的情况下)。
-所获得的颗粒的粒度在微米和/或纳米范围内，避免了可导致固体状态变化(例如，研磨)的顺序处理。
-所述方法包括浓缩步骤以增加固体百分比，降低了分离期间的成本和能量需求。
-颗粒的分离通过喷雾干燥进行，从而有助于防止颗粒性质的变化。
-颗粒的形状和形态可进一步通过干燥过程参数(例如所使用的温度曲线)来控制。
-可在不使用或有限地使用表面活性剂或聚合物下实现微米和/或纳米范围内的粒度控制。
-所述方法适合于获得颗粒形式的产物。
-所述方法连续进行。
-所述方法易于扩大规模。
术语“无定形固体分散物”定义为至少一种API在基质中的分散物，其为无定形状态。所述基质可包含晶体或无定形聚合物、表面活性剂或其混合物。
术语“仅含API”定义为在不存在赋形剂下包含至少一种API的颗粒。仅含API的颗粒可以是晶体或无定形形式。
术语“共晶”定义为以化学计量比率组合的至少两种分子的多组分晶体，其中一种是活性API，并且另一种是共形成物(coformer)，这两种分子通过氢键、范德华力或π堆积连接。所述共形成物可以是另一种API或药用赋形剂、维生素或氨基酸。
术语“共晶纯度”定义为转化百分比的量度，使得小于100％的转化百分比意指其他试剂(例如，API和/或赋形剂)或其他形式(例如无定形形式)在最终产物中作为杂质存在。例如，75％的共晶纯度意指所形成的多组分颗粒的75％包含上文段落中所述的期望的多组分晶体，并且所形成的多组分颗粒的25％包含杂质形式(如API、赋形剂或无定形形式)的杂质。
在优选的实施方案中，所述溶剂和反溶剂根据组分(例如API以及(如果适用的话)关注的一种或多种赋形剂)的溶解度来选择。
根据本发明的术语“溶剂”是溶剂或者溶剂的混合物，其中组分(例如API以及(如果适用的话)关注的一种或多种赋形剂)是可溶的。
根据本发明的术语“反溶剂”是溶剂或者溶剂的混合物，其中与“溶剂”相比，组分(例如API以及(如果适用的话)关注的一种或多种赋形剂)表现出基本上较低的溶解度。优选地，API以及(如果适用的话)关注的一种或多种赋形剂基本上不溶或者不溶于所述“反溶剂”中。向“反溶剂”溶液中加入pH调节剂(如氢氧化钠、盐酸、tris缓冲液或柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡甲胺等)也可能是期望的。调节反溶剂混合物的温度也可能是期望的。
在溶剂和反溶剂的上下文中，术语“可溶”意指需要10至30份溶剂来溶解1份溶质，术语“基本上较低的溶解度”意指需要100至1000份溶剂来溶解1份溶质，术语“基本上不溶”意指需要1000至10000份溶剂来溶解1份溶质，以及术语“不溶”意指需要10000份以上的溶剂来溶解1份溶质。此外，在这些定义中，术语“份溶剂”和“份溶质”是指适合体积(毫升)的溶剂每克溶质。
在多组分颗粒的情况下，术语“赋形剂”可以是任何药用化合物，诸如聚合物、表面活性剂、表面改性剂、糖、氨基酸。
在本发明的方法中使用的第一溶液可以包含至少一种API，或者其可以包含零种、一种或多于一种赋形剂，或者其可以包含至少一种API和零种、一种或多于一种赋形剂。
在本发明的方法中使用的第二溶液可以包含至少一种API，或者其可以包含零种、一种或多于一种赋形剂，或者其可以包含至少一种API和零种、一种或多于一种赋形剂。
优选地，所述第一溶液和第二溶液中的固体浓度范围是(但不限于)约1％(w/w)至约30％(w/w)。
术语“微量反应”是指涉及微型反应器、微型混合器、微通道或包括在微流体领域内的任何其他组件内的物理和/或化学反应的技术。术语“微流化”涵盖通过这些微通道的连续流体处理，其涉及高剪切、汽蚀以及在中混合和微混合范围内的均匀混合。
优选地，在多组分颗粒的情况下，至少一种API与一种或多于一种赋形剂的比率为95-5％(w/w)至5-95％(w/w)。
所述第一溶液和第二溶液可包含阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或非离子型表面活性剂。优选地，术语“表面活性剂”用于描述降低两种液体之间或者液体与固体之间的表面张力(或界面张力)的化合物，因此，表面活性剂也被称为表面改性剂。表面活性剂可以用作洗涤剂、湿润剂、乳化剂、起泡剂和/或分散剂。
图1中示出了本发明的方法的简图。
在混合/沉淀步骤的优选的实施方案中，使用微型反应器(21)在受控条件下进行混合，以制备悬浮液。微型反应器有利于所限定的反应室或微通道内的高效分子接触/相互作用，以通过两种溶液中的物质的沉淀或共沉淀来形成悬浮液(12)。
可将所述溶液连续地泵入反应室中，在那里将它们混合并使其反应。
优选地，所述反应室包括一个或多个明确限定直径和大小的通道。优选地，所述通道的直径范围是约10微米至约400微米。更优选地，所述直径范围是约50微米至约200微米。在使用多于一个微型反应器的实施方案中，所述微型反应器可以串联或并联布置。
可将所述溶液连续地泵入反应室中，在那里将它们混合并使其反应(连续流反应)。微型反应器(21)可以是连续流反应器。
将所述第一溶液(11)和第二溶液(10)以单独控制的速率进料至一个或多个增压泵(20)。在用增压泵进行加压之前，基本上阻止第一和第二溶液中存在的组分之间的相互作用，来控制例如混合比率和方法压力。
反溶剂与溶剂的比率取决于溶剂以及第一溶液和第二溶液中存在的组分的性质，如溶剂的过饱和能力和组分的沉淀速率。应对比率进行优化以控制颗粒性质(例如，粒度、密度、形态、多晶型、结晶度等)。在优选的实施方案中，反溶剂与溶剂的比率可在1:1至40:1(任选地在1:1至1:25)变化。
然后，用一个或多个增压泵(20)将所述第一溶液(11)和所述第二溶液(10)以合并流的形式加压到微型反应器(21)，使得存在于所述第一溶液和第二溶液中的组分在微型反应器内在纳米级水平下相互作用。为了实现期望的粒度，应对混合比率、方法压力和固体浓度的选择进行优化。
可将所述第一溶液在足以引起至少一种组分、至少一种溶剂、至少一种反溶剂以及存在于所述溶液中的任何其他试剂的相互作用的压力下与所述第二溶液合并；并且递送至微型反应器中的一个或多个通道，使得至少一种组分、至少一种溶剂、至少一种反溶剂以及存在于所述溶液中的任何其他试剂反应，以通过沉淀或共沉淀形成无定形颗粒的悬浮液。
所述压力的范围可以是约1巴至约3500巴，任选地是约20巴至约3500巴、约100巴至约3000巴或约300巴至约2500巴。
在下一步骤中，将悬浮液(12)进料至过滤***(22)以增加固体浓度并获得浓缩物流(14)。可使用泵将悬浮液从至少一个微型反应器输送到过滤***。优选地，所述过滤***(22)包括切向流过滤***、错流过滤***或者本领域技术人员已知的能够通过过滤、微滤、超滤、渗滤或纳米过滤来实现悬浮液的连续浓缩的任何类似***。在其中过滤***包括至少一个错流膜***的实施方案中，所述膜的孔径范围为约1nm至约100微米，优选为约10nm至约1微米。所述至少一个错流膜***可包括错流平板膜、错流管状膜、错流螺旋膜、错流中空纤维膜和/或错流盒式膜。优选地，所述膜是错流盒式膜。所述至少一个错流膜***可包括无机微筛型错流膜或聚合物径迹蚀刻错流膜。所选***上使用的膜应进行选择以将产物损失最小化。可将一个或多个过滤***(例如多个切向流过滤***)串联或并联使用。
优选地，使用任选存在的缓冲罐用于在微型反应器(21)之后排出悬浮液(12)。在包括缓冲罐的实施方案中。
优选地，使用任选存在的泵将悬浮液从任选存在的缓冲罐输送到过滤***(22)。
渗透物流(13)基本上不含产物，因而被丢弃。
优选地，使用第二任选存在的缓冲罐用于在过滤***(22)之后排出浓缩物流(14)。可将一部分浓缩物流(14)任选地再循环至过滤***(22)。
可使用泵将浓缩物流(14)输送到雾化器。进料速率有助于确定液滴的干燥速率，因此应根据浓缩物流(14)的组成进行调整。
可使用特定类型的喷嘴(例如但不限于旋转型喷嘴、压力喷嘴、双流体喷嘴或超声喷嘴)来促进雾化。雾化有助于避免颗粒的聚集，并且优选的雾化条件促进非常小的液滴形成。
喷雾干燥可在干燥室(23)中进行并且可通过干燥气体流(15)来促进。所述气体流相对于雾化的浓缩物流的方向可以是顺流的或逆流的。所述气体流可包含氮气、空气、二氧化碳或其组合。入口气体的温度有助于确定液滴的干燥速率，因此应根据浓缩物流(14)的组成进行调整。
在优选的实施方案中，可使用高效旋风分离器(24)来收集所制备的微米和/或纳米颗粒，和/或可使用滤器来收集微米和/或纳米颗粒。
本发明的方法可进一步包括在微型反应器(21)内相互作用之后冷却或冷激(quenching)合并流的步骤。可以通过本领域已知的任何方法(例如但不限于使用热交换器或冷激塔的方法)来冷却或冷激合并流。
用作本发明的方法中至少一种组分的有机化合物可以是其溶解度从一种溶剂至另一种溶剂降低的任何有机化学实体。该有机化合物优选是一种或多种API。优选API的实例包括(但不限于)难溶性活性化合物、稳定性差的热不稳定化合物，或者需要小粒度和高密度的API。
在所述至少一种组分的上下文中，“低溶解度”、“难溶”和“水难溶”化合物的定义对应于生物药剂学分类***(BCS)的定义。根据BCS，关于溶解度(根据美国药典)和肠通透性，可以将化合物分为4类。I类化合物具有高通透性和高溶解度，II类化合物具有高通透性和低溶解度，III类化合物的特征在于低通透性和高溶解度，而IV类化合物具有低通透性和低溶解度。难溶性化合物对应于II类和IV类。
难溶性化合物的实例包括但不限于：抗真菌剂，如依他康唑(intraconazole)或相关药物，如氟康唑(fluoconazole)、特康唑、酮康唑和沙康唑；抗感染药物，如灰黄霉素和相关化合物(例如griseoverdin)；抗疟疾药物(例如阿托伐醌)；蛋白激酶抑制剂，如阿法替尼(Afatinib)、阿昔替尼、波舒替尼、西妥昔单抗、克里唑替尼(Crizotinib)、达沙替尼、厄洛替尼、福他替尼、吉非替尼、依鲁替尼(Ibrutinib)、伊马替尼、Zemurasenib、拉帕替尼、乐伐替尼(Lenvatinib)、莫立替尼或尼洛替尼；免疫***调节剂(例如环胞素)；心血管药物(例如地高辛和螺内酯)；布洛芬；固醇或类固醇；来自包含以下的组的药物：达那唑、阿昔洛韦、氨苯砜、茚地那韦、硝苯地平、呋喃妥因(nitrofurantion)、苯妥英(phentytoin)、利托那韦、沙奎那韦、磺胺甲噁唑、丙戊酸、三甲氧苄二氨嘧啶、乙酰唑胺、硫唑嘌呤、碘番酸、萘啶酸、奈韦拉平、吡喹酮、利福平、阿苯达唑、阿米替林(amitrptyline)、蒿甲醚、本芴醇、氯丙嗪、环丙沙星、氯法齐明、依法韦仑、洛匹那韦(iopinavir)、叶酸、格列本脲、氟哌啶醇、伊维菌素、甲苯咪唑、氯硝柳胺、噻嘧啶、乙胺嘧啶、视黄醇维生素、磺胺嘧啶、柳氮磺吡啶、三氯苯达唑和桂利嗪。
优选难溶性化合物的组的详细列表包括但不限于单独的以下药剂或其组合：ACE抑制剂组的活性剂或生物活性化合物、腺垂体(adenohypophoseal)激素、肾上腺素能神经元阻断剂、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇生物合成的抑制剂、α-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能拮抗剂、选择性α2-肾上腺素能激动剂、镇痛剂、解热药和抗炎剂、雄激素、麻醉剂、抗成瘾剂(antiaddictive agent)、抗雄激素剂、抗心律失常剂、抗哮喘剂、抗胆碱能剂、抗胆碱酯酶剂、抗凝剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗利尿剂、止吐和促胃肠动力剂、抗癫痫剂、抗***剂、抗真菌剂、抗高血压剂、抗微生物剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、抗寄生虫剂、抗帕金森病剂、抗血小板剂、抗孕激素、抗甲状腺剂、镇咳剂、抗病毒剂、抗抑郁剂、氮杂螺癸二酮类(azaspirodecanedione)、巴比妥酸盐、苯二氮
Figure BDA0001487701270000111
类、苯并噻二嗪类、β-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能拮抗剂、选择性β1-肾上腺素能拮抗剂、选择性β2-肾上腺素能激动剂、胆盐、影响体液的体积和组成的药剂、苯丁酮类、影响钙化的药剂、钙通道阻断剂、心血管药物、儿茶酚胺和拟交感神经药物、胆碱能激动剂、胆碱酯酶再激活剂、皮肤病药剂、二苯丁基哌啶、利尿剂、麦角生物碱、***、神经节传导阻滞剂、神经节刺激剂、乙内酰脲、控制胃液酸度和治疗溃疡病的药剂、造血剂、组胺、组胺拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、治疗高脂蛋白血症的药物、催眠药和镇静药、免疫抑制剂、轻泻药、甲基黄嘌呤、单胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻滞药、有机硝酸酯类、阿片样物质镇痛药和拮抗剂、胰酶、酚噻嗪、孕激素、***素、治疗精神病症的药剂、类视色素、钠通道阻滞剂、用于痉挛和急性肌痉挛的药剂、琥珀酰亚胺、硫代黄嘌呤、血栓溶解剂、甲状腺剂、三环抗抑郁剂、有机化合物的小管转运的抑制剂、影响子宫运动性的药物、血管扩张剂、维生素等。
药物活性化合物的优选实例包括但不限于丙酸氟替卡松和卡马西平。
根据本发明的方法中使用的溶剂优选为溶剂或溶剂的混合物，其中至少一种组分(优选为API)至少部分可溶。
此类溶剂的实例包括但不限于：水、丙酮、氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、甲基乙基酮、二甲基乙酰胺、乳酸、异丙醇、3-戊醇、正丙醇、甘油、丁二醇、乙二醇、丙二醇、二甲基异山梨醇酯(dimethyl isosorbide)、四氢呋喃、1,4-二氧六环、聚乙二醇、聚乙二醇酯、聚乙二醇山梨聚糖、聚乙二醇单烷基醚、聚丙二醇、聚丙烯藻酸酯(polypropylene alginate)、丁二醇或其混合物。
根据本发明的反溶剂可与所述第一溶液中的溶剂混溶或不混溶，并且可能存在于所述第一溶液中的至少一种API和一种或多于一种赋形剂在混合时显示出低溶解度或完全不溶。优选的反溶剂是但不限于水溶液。
适用于本发明的聚合物包括但不限于纤维素酯、纤维素醚、聚亚烷基氧化物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖、多糖、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟基烷基纤维素、羟基烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸丁酯/2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、明胶、明胶、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、高粘度树胶或黄原胶，或其组合。
其它赋形剂的实例包括具有至少一种选自以下的官能团的那些：硫醚、醇、巯基、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫代酸酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、亚胺、硫氰酸酯、氰胺、肟、腈、重氮基、有机卤化物、硝基、S-杂环、噻吩、N-杂环、吡咯、O-杂环、呋喃、环氧化物、过氧化物、异羟肟酸、咪唑和吡啶。
通过本发明的方法可获得的颗粒包括单组分颗粒、多组分颗粒、颗粒状无定形固体分散物和颗粒状共晶，并且可具有纳米范围至微米范围的粒度。这些颗粒可包含约5％(w/w)至约100％(w/w)，任选地约5％(w/w)至约95％(w/w)的至少一种API，以及约95％(w/w)至约5％(w/w)的一种或多于一种赋形剂，和/或可具有范围是约0.1g/ml至约1.0g/ml的堆密度。可将所述单组分颗粒、多组分颗粒、颗粒状无定形固体分散物和颗粒状共晶配制成药物组合物并且可用作药物。
可通过本发明的方法获得的单组分颗粒和多组分颗粒可包含0％的表面活性剂或大于0％的表面活性剂。所述单组分颗粒和多组分颗粒的粒度可以为约50nm至约10μm，任选地为约50nm至约2μm、约50nm至约1μm或约50nm至约800nm。所述单组分颗粒或多组分颗粒可用于提高API(卡马西平)的生物利用度。
可通过本发明的方法获得的颗粒状无定形固体分散物的粒度可以为约50nm至约1μm，任选地为约50nm至约800nm。所述颗粒状无定形固体分散物可用于提高API的生物利用度。用于给药根据本发明的方法合成的无定形固体分散物的药物形式的实例可包括固体剂型，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或散剂。所获得的组合物可具有增强的性能(包括但不限于过饱和、生物利用度、溶出速率改善、控制释放或味道掩蔽)。
可通过本发明的方法获得的颗粒状共晶的粒度可以为约50nm至约10μm，任选地为约50nm至约2μm。所述共晶的纯度可以为至少50％(w/w)，任选地至少75％(w/w)或至少90％(w/w)。所述颗粒状共晶可用于改善API的水溶解度、生物利用度、吸湿性、稳定性和/或味道。
如上所述，寻求制备颗粒状无定形固体分散物或颗粒状共晶的技术人员会选择赋形剂，使其能够实现在基质中形成至少一种API的分散物或者以化学计量比组合的至少两种分子(其中一种是活性API，并且另一种是共形成物)的多组分晶体。例如，寻求制备颗粒状共晶的技术人员会选择与API具有良好的分子间相互作用，促进氢键结合、范德华力或π-堆积的赋形剂。另外，技术人员可以调节溶剂与反溶剂的比率以及第一溶液和第二溶液的浓度，以有助于期望产物的制备。
实施例1
将卡马西平(3.19g)和糖精(2.47g)以1:1的摩尔比在甲醇(119g)中溶解。将去离子水用作反溶剂。测量相当于两倍溶剂重量的去离子水的重量。
使用包含具有75μm直径反应通道的室以及随后具有200μm直径反应通道的辅助处理模块的微流化器反应器处理器(Microfluidics，型号MRTCR5)来进行共晶的共沉淀。将蠕动泵设定为将溶剂与反溶剂的比率保持在1:2。将增压泵设定为施加1379巴的压力。
将所得悬浮液进料至具有0.47μm膜孔的错流滤器中。还将悬浮液通过X射线粉末衍射(XRPD)表征进行分析，并且呈现出如Porter III等人所记载(Crystal Growth&Design,2008,8,14-16)的卡马西平-糖精共晶的目标晶体形式。图2示出共晶和相应原料的XRPD分析。所得产物具有与干燥前获得的卡马西平-糖精共晶相同的目标晶体形式。
将分离产物通过扫描电子显微镜(SEM)进行表征，以测定粒度。图3中示出颗粒的代表性图像。
实施例2
将丙酸氟替卡松(6g)在丙酮(476g)中溶解。将去离子水用作反溶剂。测量相当于十倍溶剂重量的去离子水的重量。
图4是本发明方法的一个实施方案的简图，在本实施例中使用该实施方案。在该实施方案中，使用泵将悬浮液进料至过滤***。
使用包含具有75μm直径反应通道的室以及随后具有200μm直径反应通道的辅助处理模块的微流化器反应器处理器(Microfluidics，型号MRT CR5)来进行API颗粒形式的沉淀。将蠕动泵设定为将溶剂(10)与反溶剂(11)的比率保持在1:10。将增压泵(20)设定为施加1379巴的压力。
在560mL/min的流速下，于搅拌下，将所得悬浮液连续进料至缓冲罐(22)中。在操作期间，维持缓冲罐(22)的水平。将缓冲罐排出物质(outlet)以50mL/min的流速通过泵(23)连续给料至Cogent M1切向流过滤***(24)(包含一个孔径为0.22μm并且过滤面积为0.1m2的Pellicon盒)，以获得浓缩物。在搅拌下将浓缩物(14)连续供应至第二缓冲罐(25)。在操作期间维持第二缓冲罐(25)的水平。使用蠕动泵(附图中未示出)使缓冲罐出口(17)连续进料至实验室规模喷雾干燥器(27)(Büchi，型号B-290)。所述实验室规模喷雾干燥器(27)配备有双流体喷嘴，用于雾化和干燥悬浮液(17)。使用顺流氮气(18)促进雾化后干燥。以10mL/min的进料速率和80℃的干燥温度、以开式循环模式(即，无需再循环干燥气体)操作喷雾干燥器(27)。
将分离产物(连续A)通过SEM来表征，以测定粒度。图5中示出颗粒的代表性图像(连续A-A)。
为了比较的目的，使用微量反应技术，随后喷雾干燥进行另外两个试验(批次B和批次C)。关于批次B，溶液制备和进一步沉淀的条件与连续A制备类似，但将悬浮液流(12)在容器中收集，并在搅拌下供应到喷雾干燥器单元(处于与用于连续A相同的条件下)。关于批次C，将丙酸氟替卡松(3g)和表面活性剂泊洛沙姆188(3g)在丙酮(476g)中溶解。如同批次B实施沉淀和干燥方法。通过SEM表征分离产物的粒度。如图5所示，通过批次B获得具有宽粒度分布的微米大小和纳米大小的颗粒。该宽粒度分布可由所制备悬浮液的干燥时间长，因此老化时间长来解释。关于批次C，颗粒具有类似大小，但由于在制剂中添加了表面活性剂而具有窄粒度分布。表面活性剂能够防止悬浮液干燥时间期间的奥斯瓦尔德熟化(OswaldRipening)现象。最后，连续A颗粒具有与批次C一样窄的粒度分布，但没有添加任何表面活性剂。这种窄粒度分布可由连续A制备中使用的连续方法中的悬浮液的短停留时间来解释。
实施例3
将丙酸氟替卡松(6g)在丙酮(476g)中溶解。将去离子水用作反溶剂。测量相当于十倍溶剂重量的去离子水的重量。
图6是本发明的一个实施方案的简图，在本实施例中使用该实施方案。在该实施方案中，使用泵将悬浮液进料至过滤***。
使用包含具有75μm直径反应通道的室以及随后具有200μm直径反应通道的辅助处理模块的微流化器反应器处理器(Microfluidics，型号MRTCR5)来进行API颗粒形式的沉淀。将蠕动泵(图中未示出)设定为将溶剂(11)与反溶剂(10)的比率保持在1:10。将增压泵(20)设定为施加1379巴的压力。
在560mL/min的流速下，于搅拌下，将所得悬浮液连续进料至缓冲罐(22)中。在操作期间，维持缓冲罐(22)的水平。将缓冲罐排出物质(13)使用泵(23)以52mL/min的流速连续进料至Cogent M1切向流过滤***(包含一个孔径为0.22μm并且过滤面积为0.1m2的Pellicon盒(24))，以获得浓缩物(14)。在搅拌下将所述浓缩物连续供应至第二缓冲罐(25)。在操作期间维持第二缓冲罐(25)的水平。第二缓冲罐(25)具有两种排出物质：再循环流(16)，将其以42mL/min的流速通过泵(26)进料至罐(22)，以及另一个排出流(17)，将其使用蠕动泵(附图中未示出)进料至实验室规模喷雾干燥器(27)(Büchi，型号B-290)。
所述实验室规模喷雾干燥器(27)配备有双流体喷嘴，用于雾化和干燥悬浮液(17)。使用顺流氮气(18)促进雾化后干燥。以10mL/min的进料速率和80℃的干燥温度、以开式循环模式(即，无需再循环干燥气体)操作喷雾干燥器(27)。
将分离产物通过SEM表征，以测定粒度。图7中示出颗粒的代表性图像。获得了大约微米大小和纳米大小的颗粒。将如图7中所示获得的颗粒与实施例3中获得的连续A产物的颗粒(如图4A所示)进行比较，看起来粒度未受到由于再循环流(16)而增加的停留时间的影响。
X射线粉末衍射(XRPD)
在具有铜放射源(Cu Kα2，
Figure BDA0001487701270000161
)、40kV电压和35mA的灯丝发射的D8Advance Bruker AXS Theta-2Theta衍射仪中获得X射线粉末衍射图。对于总扫描，在3°-70°的2θ间隔内以0.017°的步长和50秒的步进时间测量样品。
扫描电子显微镜(SEM)
将样品附接至预先固定至铝棒的粘合碳带(Ted Pella Inc.,CA,USA)，其中通过加压空气射流除去过量的粉末。将样品置于真空下2小时，然后用金/钯(South BayTechnologies，型号E5100，San Clement,CA)涂覆。使用在15kV的加速电压下在高真空中操作的JEOL JSM-7001F/Oxford INCA Energy 250/HKL扫描电子显微镜(JEOL，日本)。

Claims (62)

1.连续制备粒度在微米和/或纳米范围内的单组分颗粒或多组分颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：
-制备包含至少一种组分和至少一种溶剂的第一溶液以及包含所述第一溶液中所含有的所述至少一种组分的至少一种反溶剂的第二溶液；
-将所述第一溶液和所述第二溶液连续进料至具有反应室的至少一个微型反应器，以通过所述两种溶液中的物质的沉淀或共沉淀获得悬浮液；
-将所述悬浮液连续进料至过滤***以获得浓缩物流；
-直接将所述浓缩物流连续进料至喷雾干燥器；
-使用至少一个雾化喷嘴将所述浓缩物流雾化；
-干燥雾化的浓缩物流以获得颗粒；以及
-收集所述颗粒。
2.权利要求1的方法，其中所述第一溶液包含至少一种活性药物成分(API)。
3.权利要求1或2的方法，其中所述第一溶液包含零种、一种或多于一种赋形剂。
4.权利要求1或2的方法，其中所述第二溶液包含至少一种API。
5.权利要求1或2的方法，其中所述第二溶液包含零种、一种或多于一种赋形剂。
6.权利要求1或2的方法，其中所述至少一个微型反应器包含一个或多个通道，所述通道各自的直径范围是10微米至400微米。
7.权利要求6的方法，其中所述通道各自的直径范围是50微米至200微米。
8.权利要求1或2的方法，其中所述至少一个微型反应器包含多于一个微型反应器，其以串联或并联布置。
9.权利要求1或2的方法，其中所述至少一个微型反应器是连续流反应器。
10.权利要求1或2的方法，其中将所述第一溶液在足以引起所述至少一种组分、至少一种溶剂、至少一种反溶剂以及存在于所述溶液中的任何其他试剂的相互作用的压力下与所述第二溶液合并；并且递送至微型反应器中的一个或多个通道，使得所述至少一种组分、至少一种溶剂、至少一种反溶剂以及存在于所述溶液中的任何其他试剂反应，以通过沉淀或共沉淀形成颗粒的悬浮液。
11.权利要求10的方法，其中所述压力的范围是1巴(0.1MPa)至3500巴(350MPa)。
12.权利要求11的方法，其中所述压力的范围是20巴(2MPa)至3500巴(350MPa)。
13.权利要求12的方法，其中所述压力的范围是100巴(10MPa)至3000巴(30MPa)。
14.权利要求13的方法，其中所述压力的范围是300巴(30MPa)至2500巴(250MPa)。
15.权利要求1或2的方法，其进一步包括在将所述溶液于至少一个室内混合后将所述悬浮液冷却或冷激。
16.权利要求1或2的方法，使用泵将所述悬浮液从所述至少一个室输送到所述过滤***。
17.权利要求1或2的方法，其中所述过滤***包括至少一个切向流过滤***或至少一个错流膜***。
18.权利要求17的方法，其中所述过滤***包括至少一个错流膜***，并且其中所述至少一个错流膜***中的膜的孔径的范围为1nm至100微米。
19.权利要求18的方法，其中所述至少一个错流膜***中的膜的孔径的范围为10nm至1微米。
20.权利要求17的方法，其中所述过滤***包括至少一个错流膜***，并且其中所述至少一个错流膜***包括错流平板膜、错流管状膜、错流螺旋膜、错流中空纤维膜和/或错流盒式膜。
21.权利要求20的方法，其中所述至少一个错流膜是错流盒式膜。
22.权利要求17的方法，其中所述过滤***包括至少一个错流膜***，并且其中所述至少一个错流膜***包括无机微筛型错流膜或聚合物径迹蚀刻型错流膜。
23.权利要求17的方法，其中所述切向流过滤***或者错流膜***以串联或并联布置。
24.权利要求1或2的方法，其中所述至少一个雾化喷嘴包括旋转型喷嘴、压力喷嘴、流体喷嘴或超声喷嘴。
25.权利要求1或2的方法，其中通过气体流来促进干燥。
26.权利要求25的方法，其中所述气体流相对于所述雾化的浓缩物流方向是顺流的或逆流的。
27.权利要求25的方法，其中所述气体流包含氮气、空气、二氧化碳或其组合。
28.单组分颗粒或多组分颗粒，其可根据权利要求1-27中任一项的方法获得。
29.权利要求28的单组分颗粒或多组分颗粒，其中所述颗粒包含5％(w/w)至100％(w/w)的至少一种API，以及95％(w/w)至5％(w/w)的一种或多于一种赋形剂。
30.权利要求29的单组分颗粒或多组分颗粒，其中所述颗粒包含5％(w/w)至95％(w/w)的至少一种API。
31.权利要求28或29的单组分颗粒或多组分颗粒，其中产物包含0％的表面活性剂或者包含大于0％的表面活性剂。
32.权利要求28或29的单组分颗粒或多组分颗粒，其中所述颗粒具有纳米范围至微米范围的粒度。
33.权利要求32的单组分颗粒或多组分颗粒，其中所述粒度的范围是50nm至10μm。
34.权利要求33的单组分颗粒或多组分颗粒，其中所述粒度的范围是50nm至2μm。
35.权利要求34的单组分颗粒或多组分颗粒，其中所述粒度的范围是50nm至1μm。
36.权利要求35的单组分颗粒或多组分颗粒，其中所述粒度的范围是50nm至800nm。
37.权利要求28或29的单组分颗粒或多组分颗粒，其中所述颗粒具有范围是0.1g/ml至1.0g/ml的堆密度。
38.权利要求28或29的单组分颗粒或多组分颗粒，其用于提高API的生物利用度。
39.权利要求28或29的单组分颗粒或多组分颗粒，其中所述颗粒包含丙酸氟替卡松。
40.药物组合物，其包含权利要求28-39中任一项的单组分颗粒或多组分颗粒。
41.权利要求40的药物组合物，其用作药物。
42.颗粒状无定形固体分散物，其可根据权利要求1-27中任一项的方法获得。
43.权利要求42的颗粒状无定形固体分散物，其中所述无定形固体分散物包含5％(w/w)至95％(w/w)的至少一种API，以及95％(w/w)至5％(w/w)的一种或多于一种赋形剂。
44.权利要求42或43的颗粒状无定形固体分散物，其中颗粒具有纳米范围至微米范围的粒度。
45.权利要求44的颗粒状无定形固体分散物，其中所述粒度的范围是50nm至1μm。
46.权利要求45的颗粒状无定形固体分散物，其中所述粒度的范围是50nm至800nm。
47.权利要求42或43的颗粒状无定形固体分散物，其中颗粒具有范围是0.1g/ml至1.0g/ml的堆密度。
48.权利要求42或43的颗粒状无定形固体分散物，其用于提高API的生物利用度。
49.药物组合物，其包含权利要求42-48中任一项的颗粒状无定形固体分散物。
50.权利要求49的药物组合物，其用作药物。
51.颗粒状共晶，其可根据权利要求1-27中任一项的方法获得。
52.权利要求51的颗粒状共晶，其中所述颗粒状共晶包含5％(w/w)至95％(w/w)的至少一种API，以及95％(w/w)至5％(w/w)的一种或多于一种赋形剂。
53.权利要求51或52的颗粒状共晶，其中颗粒具有纳米范围至微米范围的粒度。
54.权利要求53的颗粒状共晶，其中所述粒度的范围是50nm至10μm。
55.权利要求54的颗粒状共晶，其中所述粒度的范围是50nm至2μm。
56.权利要求51或52的颗粒状共晶，其中颗粒具有范围是0.1g/ml至1.0g/ml的堆密度。
57.权利要求51或52的颗粒状共晶，其中所述共晶的纯度为至少50％(w/w)。
58.权利要求57的颗粒状共晶，其中所述共晶的纯度为至少75％(w/w)。
59.权利要求58的颗粒状共晶，其中所述共晶的纯度为至少90％(w/w)。
60.权利要求51或52的颗粒状共晶，其用于改善API的水溶解度、生物利用度、吸湿性、稳定性和/或味道。
61.药物组合物，其包含权利要求51-60中任一项的颗粒状共晶。
62.权利要求61的药物组合物，其用作药物。
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