CN1078465C - 一种含奥坦西酮的透皮吸收制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种含奥坦西酮的透皮吸收制剂，它适合治疗、预防和缓解癌症放疗或化疗引起的恶心、呕吐等症状，使药物更易透过皮肤进入体内，疗效较好，病人容易接受。它是将药物奥坦西酮与透皮吸收促进剂共同溶于丙二醇、乙醇或水溶剂中，再根据剂型制作要求制成贴剂、凝胶剂、软膏剂、膜剂等剂型。透皮吸收促进剂可以是泊洛沙姆、尿素、月挂氮卓酮(Azone)、油酸、2-羟基丙基-β-环湖精(2-HP-β-CyD)之一或是它们之间的混合物。一般单位剂量为4-10毫克。本发明克服了其它给药途径的不足，并能达到或超过其它剂型的疗效，提高了癌症病人的生活质量。
Description
本发明涉及一种化学药物的新剂型，具体地说是一种治疗和预防癌症病人化疗、放疗引起的恶心、呕吐的药物奥坦西酮的透皮吸收制剂，如贴剂、凝胶剂、软膏剂、膜剂等。
奥坦西酮是新型咔唑酮类、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，用于治疗、预防和缓解癌症放疗或化疗引起的恶心、呕吐症状。现有药物剂型为片剂及针剂，口服给药药物具有很强的首过效应(40％)，且病人往往因为胃肠道反应造成服药困难；针剂需有专业人员帮助使用，较麻烦，对机体有损伤，且血药浓度波动大；有文献报导了奥坦西酮的渗透一释放片剂(PCT Appl WO9204.012)，还有文献研究了以盐酸奥坦西酮的溶液形式直肠给药后的药物动力学(Hsyu pH，eta1pharm Res，1994：11：156)，表明开发栓剂的可行性，但对栓剂的处方研究未见报导，综合所有检索文献，对奥坦西酮外用透皮吸收方面的研究及剂型开发均未见报道。
药物透皮吸收技术是药剂学中自八十年代初迅速发展起来的热门研究领域，透皮吸收给药与其它剂型相比有如下优点：(1)可以避免药物的首过效应；(2)血药浓度平稳，作用时间长久，不需频频给药；(3)特别适于口服给药有困难的病人；《4)对机体无损伤作用；(5)携带应用方便。
本发明的目的是提供一种含奥坦西酮的透皮吸收制剂，利用透皮吸收技术，使药物经皮肤吸收进入体内，克服其他给药途径的不足，并能达到或超过其他剂型的疗效，提高癌症病人的生活质量。
药物透皮吸收给药的关键在于皮肤角质层屏障作用的突破，选用合适的透皮吸收促进剂是解决上述问题的关键。
本发明的目的是通过如下方案实现的，药物奥坦西酮与透皮吸收促进剂共同溶于丙二醇、乙醇或水溶剂中，再根据剂型制作要求制成贴剂、凝胶剂、软膏剂、膜剂等剂型。透皮吸收促进剂可以是泊洛沙姆、尿素、月桂氮卓酮(Azone)、油酸、2-羟基丙基-β-环糊精(2-HP-β-CyD)之一或是它们之间的混合物。一般单位剂量为4-10毫克。药物奥坦西酮可以为游离碱或盐酸盐形式。贴剂的处方范围及工艺如下：奥坦西酮5％以下(重量比)，透皮吸收促进剂如油酸、月桂氮卓酮等0.1-10％，其余为丙烯酸酯压敏胶，将奥坦西酮和透皮吸收促进剂加热溶于90％乙醇中，搅拌下倒入压敏胶中至均匀，放冷至室温，涂膜，加热挥发有机溶剂，覆盖聚烯烃薄膜背衬层，切割分剂量。凝胶剂处方范围及工艺如下：奥坦西酮1-10％，透皮吸收促进剂0.1-10％，丙二醇或乙醇1-5％，卡波普0.5-5％，其余为蒸馏水。卡波普溶于水，以氢氧化钠溶液调节pH，使形成凝胶，药物与透皮吸收促进剂溶于丙二醇(或乙醇)后，加入到凝胶中，搅拌均匀，分装。软膏剂处方范围及工艺如下：奥坦西酮1-10％，透皮吸收促进剂0.1-10％，其余为基质聚乙二醇或甘油明胶等，奥坦西酮和透皮吸收促进剂共同溶于乙醇中，搅拌下加入到熔融的基质中，搅拌至均匀，挥散溶剂，然后分装。膜剂的处方范围及工艺如下：奥坦西酮1-15％，增塑剂如甘油或丙二醇1-25％，透皮吸收促进剂0.1-10％，其余为成膜材料如聚乙烯醇。常规法涂膜，最后膜剂由压敏胶粘附层、聚烯烃背衬层、硅纸保护层和药膜复合而成。
本发明的优点在于采用了透皮吸收制剂的方式治疗癌症放疗或化疗引起的恶心、呕吐症状以及药物透皮吸收促进剂的正确选择，使药物更易透过皮肤进入体内，疗效较好，病人容易接受，使用起来较方便，对机体也无损伤。
图1为试验用水平式Valia-Chien扩散池示意图
图中1为磨口塞，2为供体池，3为鼠皮，4为搅拌子，5为接受池。
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述。我们在研究过程中，为了证实本发明的可行性，设计了如下试验，试验装置见图1，称为Valia-Chien扩散池。在两个半池间装有鼠皮，角质层面向供体池，用502胶固定。在供体池内装入药物的10毫升生理盐水过饱和溶液，在接受池定时取样，取样体积为3毫升，同时补充相同体积的生理盐水，UV法测定。实验温度为32±0.5℃，实验结果如下：不同透皮吸收促进剂对奥坦西酮经皮渗透性的促进作用见下表。表中各参数的含意为：JS为稳态流率，PS为渗透系数，tL为滞后时间。
奥坦西酮在不同透皮吸收促进剂作用下的渗透动力学参数
由表中数据可以看出，透皮吸收促进剂均可以使奥坦西酮的经皮渗透性增大，特别是月桂氮卓酮可以提高渗透系数和稳态流率近23倍，使得滞后时间变小，从而大大提高了药物经皮渗透量，换而言之，本发明具有可行性。
| JS(μg cm-2hr-1) | PS(cm hr-1) | tL(hr) | |
| 无透皮吸收促进剂月桂氮卓酮油酸2-HP-β-GyD尿素泊洛沙姆 | 8.87208.6915.6012.3811.2517.22 | 5.66×10-41.32×10-29.95×10-47.89×10-47.17×10-41.10×10-3 | 2.281.361.761.282.004.10 |
实施例1：以月桂氮卓酮为透皮吸收促进剂的含奥坦西酮的贴剂的制法；取盐酸奥坦西酮1.5％，月桂氮卓酮1％，丙烯酸酯压敏胶至全量。将药物和月桂氮卓酮加热溶于90％乙醇，搅拌下倒入丙烯酸酯压敏胶中，至均匀，冷却，涂膜，加热挥散有机溶剂(60-70℃)，加盖背衬层，根据涂膜厚度的变化单位面积含药量控制在0.05-1mg/cm2，根据剂量要求，切割成合适大小的贴剂。
实施例2：以月桂氮卓酮为透皮吸收促进剂的含奥坦西酮的贴剂的制法；取盐酸奥坦西酮3％，月桂氮卓酮4％，丙烯酸酯压敏胶至全量，以实施例1工艺制备贴剂。
实施例3：以油酸为透皮吸收促进剂的含奥坦西酮的凝胶剂的制法；取盐酸奥坦西酮1％，卡波普941 3％，油酸1％，丙二醇5％，水至全量。卡波普溶于水，以氢氧化钠溶液调节pH，使形成凝胶，药物与透皮吸收促进剂溶于丙二醇后，加入到凝胶中，搅拌均匀分装。单位剂量为4-10毫克。
实施例4：以月桂氮卓酮为透皮吸收促进剂的含奥坦西酮的凝胶剂的制法；取盐酸奥坦西酮1％，卡波普941 3％，月桂氮卓酮1％，丙二醇5％，水至全量。以实施例3的工艺制备凝胶剂。
实施例5：以月桂氮卓酮为透皮吸收促进剂的含奥坦西酮的软膏剂的制法；取奥坦西酮游离碱1％，PEG4000 38％，PEG400 60％，月桂氮卓酮1％，将奥坦西酮与月桂氮卓酮溶于适量乙醇，加入到熔融的基质中，搅拌均匀，挥散溶剂，分装。单位剂量为4-10毫克。
实施例6：以尿素为透皮吸收促进剂的含奥坦西酮的软膏剂的制法，取盐酸奥坦西酮2％，PEG4000 44％，PEG200 51％，尿素3％，以实施例5的工艺制备软膏剂。
实施例7：以2-HP-β-CyD为透皮吸收促进剂的含奥坦西酮膜剂的制法；取盐酸奥坦西酮7％，2-HP-β-CyD7％，甘油16％，PVA-1788至全量。将处方中的组份溶于适量水中，涂膜，60-70℃干燥即得药膜。药膜、粘附层、背衬层及保护层复合而成膜剂。单位剂量为4-10毫克。
实施例8：以月桂氮卓酮为透皮吸收促进剂的含奥坦西酮的膜剂的制法；取盐酸奥坦西酮5％，月桂氮卓酮5％，甘油15％，PVA-0488至全量，月桂氮卓酮溶于乙醇，其余组份溶于水，搅拌下将两溶液混匀，涂膜，60-70℃干燥即得药膜。
根据实施例1制成的奥坦西酮贴剂，进行了初步临床观察，病人均为癌症患者，在化疗、放疗中均伴有严重的恶心、呕吐症状。病例数29例。贴剂可以用于患者臂、腿、胸或背等部位，一日一贴，相当于9毫克盐酸奥坦西酮。结果表明90％以上的患者呕吐症状得到控制或消除，恶心感明显减轻或消失，能适量进餐。所有病人均无红肿瘙痒等过敏性表现。
Claims (7)
1、一种含奥坦西酮的透皮吸收制剂，其特征在于：药物奥坦西酮与透皮吸收促进剂共同溶于丙二醇、乙醇或水溶剂中，再根据剂型制作要求制成贴剂、凝胶剂、软膏剂或膜剂。
2、根据权利要求1所述的一种含奥坦西酮的透皮吸收制剂，其特征在于：透皮吸收促进剂可以是泊洛沙姆、尿素、月桂氮卓酮、油酸、2-羟基丙基-β-环糊精之一或是它们之间的混合物。
3、根据权利要求1所述的一种含奥坦西酮的透皮吸收制剂，其特征在于：药物奥坦西酮可以为游离碱或盐酸盐形式。
4、根据权利要求1所述的一种含奥坦西酮的透皮吸收制剂，其特征在于：贴剂的处方范围及工艺如下：奥坦西酮5％以下，透皮吸收促进剂0.1—10％，其余为丙烯酸酯压敏胶，将奥坦西酮和透皮吸收促进剂加热溶于90％乙醇中，搅拌下倒入压敏胶中至均匀，放冷至室温，涂膜，加热挥发有机溶剂，覆盖聚烯烃薄腊背衬层，切割分离量，每贴剂为4—10毫克。
5、根据权利要求1所述的一种含奥坦西酮的透皮吸收制剂，其特征在于：凝胶剂处方范围及工艺如下：奥坦西酮1—10％，透皮吸收促进剂0.1—10％，丙二醇或乙醇1—5％，卡波普0.5—5％，其余为蒸馏水，卡波普溶于水，以氢氧化钠溶液调节pH，使形成凝胶，药物与透皮吸收促进剂溶于丙二醇或乙醇后，加入到凝胶中，搅拌均匀，分装，单位剂量为4—10毫克。
6、根据权利要求1所述的一种含奥坦西酮的透皮吸收制剂，其特征在于：软膏剂处方范围及工艺如下：奥坦西酮1—10％，透皮吸收促进剂0.1—10％，其余为基质聚乙二醇或甘油明胶，奥坦西酮和透皮吸收促进剂共同溶于乙醇中，搅拌下加入到熔融的基质中，搅拌至均匀，挥散溶剂，然后分装，单位剂量为4—10毫克。
7、根据权利要求1所述的一种含奥坦西酮的透皮吸收制剂，其特征在于：膜剂的处方如下：奥坦西酮1—15％，增塑剂1—25％，透皮吸收促进剂0.1—10％，其余为成膜材料，常规法涂膜，最后膜剂由压敏胶粘附层、聚烯烃背衬层、硅纸保护层和药膜复合而成，单位剂量为4—10毫克。
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