CN101849927B

CN101849927B - 含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101849927B
Application number: CN2010102023546A
Authority: CN
Inventors: 梁文权
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2010-06-13
Filing date: 2010-06-13
Publication date: 2012-03-28
Anticipated expiration: 2030-06-13
Also published as: CN101849927A

Abstract

本发明公开了一种含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，包括背衬层、贮库层和防粘层，所述的贮库层由如下重量百分比的原料制成：α-细辛醚1％～20％，热熔压敏胶70％～98％和透皮促进剂1％～10％。该透皮贴剂采用兼有热熔和压敏双重特性的热熔压敏胶作为基体材料，具有不含有机溶剂、低公害的优点，其制备时具有涂布速度快、自动化程度高的优点。

Description

含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种透皮贴剂领域，具体涉及一种含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

α-细辛醚又名α-细辛脑或细辛脑，化学名为2，4，5-三甲氧基-苯丙-1-烯，是天南星科植物石菖蒲中的主要有效成分之一，具有如下结构通式：

自20世纪60年代起，国内外对α-细辛醚进行了广泛的研究，已证实其有很强的药理活性，具有止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉及抗惊厥作用，且对人癌细胞有抗癌活性；对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度的抑制作用。α-细辛醚主要用于支气管哮喘、慢性支气炎、肺炎和慢性阻塞性肺病伴肺部感染及其它呼吸道疾病的治疗。

α-细辛醚口服吸收迅速，15分钟即达到最高血药浓度，并迅速分布于肝、肾、胆汁及心、脑、肺、脾等脏器。其与血浆蛋白的结合率为61％，其中肝、肾浓度接近于血浆浓度，其余依次递减，部分由胆汁***后，仍经肠肝再吸收，最后主要随小便排出，小部分被肝脏代谢，主要代谢产物为2，4，5-三甲氧丙烯酸(即肉桂酸)。

α-细辛醚的半衰期为3小时～4小时，口服生物利用度极低，仅为5％。目前国内市场上的产品有片剂、胶囊和注射液。由于α-细辛醚是脂溶性强的化合物，水中溶解度小，口服生物利用度极低，更适合于制成经皮给药制剂。

经皮给药制剂是指药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。经皮给药制剂相比较于其他剂型具有独特的优点：(1)经皮给药可避免口服给药可能发生的肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，使药物的吸收不受胃肠道因素影响，减少用药的个体差异；(2)一次给药可以长时间使药物以恒定的速率进入体内，减少给药次数；(3)可以按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的血药浓度，避免血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用；(4)使用方便，可以随时中断给药，病人顺应性良好。

作为经皮给药贴剂主要材料的压敏胶，大部分为溶剂型，因而伴随着环境污染和能耗消耗大等问题。近年来发展起来的乳液型压敏胶由于干燥速度慢、乳化剂迁移等原因也受到很大的限制。热熔压敏胶(HMPSA)是以热塑性聚合物为主体的压敏胶，常温下为固体，熔融状态下涂布，冷却硬化后施加轻压便能快速粘结。由于其不含有机溶剂，低公害、涂布速度快，自动化程度高，广泛用于包装、医疗卫生等方面。

发明内容

本发明提供了一种质量稳定、刺激性小且载药量高的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂。

一种含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，包括背衬层、贮库层和防粘层，所述的贮库层由如下重量百分比的原料制成：

α-细辛醚 1％～20％

热熔压敏胶 70％～98％

透皮促进剂 1％～10％。

作为优选：

所述的贮库层由如下重量百分比的原料制成：

α-细辛醚 8％～13％

热熔压敏胶 83％～88％

透皮促进剂 3.5％～4.5％。

所述的热熔压敏胶是指以热塑弹性体等聚合物为主要功能材料的胶粘剂，兼有热熔和压敏的双重特性，能够在熔融状态下涂布，冷却硬化后具有压敏特性，其一般组成为热塑弹性体、增粘剂、增塑剂、填充剂和抗氧剂。本发明优选熔点为50℃～250℃的热熔压敏胶，进一步优选由包括如下重量份的原料制成的热熔压敏胶：

热塑弹性体 100份

增粘剂 80～160份

增塑剂 40～80份

填充剂 0～40份

抗氧剂 0～10份。

所述的热塑弹性体可选用本领域常用的热塑弹性体，如可选用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)或其他药用热塑弹性体中的一种或多种。SIS的模量低、粘度和熔融粘度小，具有很好的加工性能；由于SIS中间嵌段聚异戊二烯结构上具有甲基侧链的特性，使它具有很好的内聚力和优良的粘着性能以及与其他添加物良好的相容性。因此进一步优选SIS。

所述的增粘剂可选用本领域常用的增粘剂，如可选用萜烯树脂、石油树脂、氢化松香或其他药用增粘剂等中的一种或多种。石油树脂具有酸值低、粘合性好、耐水和耐化学品等特点，因此优选石油树脂。

所述的增塑剂可选用本领域常用的增塑剂，如可选用液体石蜡、邻苯二甲酸二丁酯、白油或其他药用增塑剂等中的一种或多种。液体石蜡是性能优良的增塑剂，因此优选液体石蜡。

所述的填充剂可选用本领域常用的填充剂，如可选用钛白粉或其他药用填充剂等中的一种或多种。钛白粉性质稳定，消色力强，光泽度大，故优选钛白粉。

所述抗氧剂可选用本领域常用的抗氧剂，如可选用N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、没食子酸丙酯、2，6-二叔丁基对甲酚或其他药用抗氧剂等中的一种或多种。N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌防老化效果好，故优选N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌。

所述的热熔压敏胶的制备方法，包括步骤：将用于制备热熔压敏胶的各原料混合，氮气保护下加热至160～180℃，搅拌均匀，冷却即得热熔压敏胶。

所述的透皮促进剂选自肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇、油酸、氮酮或其他药剂学可接受的透皮促进剂等中的一种或多种。

所述的背衬层用于覆盖和保护含药物的贮库层，选用本领域常用的柔韧性好、不透性的材料即可，如含铝聚乙烯复合膜、无纺布或其他药剂学可接受的背衬材料等。

所述的防粘层可选用本领域常用的防粘保护膜，用于覆盖和保护含药物的贮库层，同时便于使用前撕去，如硅化处理的聚酯膜、硅化纸或其他药剂学可接受的防粘材料等。

所述的热熔压敏胶透皮贴剂的制备方法，包括下列步骤：

(1)将热熔压敏胶在氮气保护下加热至熔融，将α-细辛醚和透皮促进剂分散于熔融的热熔压敏胶中，混合均匀，制成含药的压敏胶；

(2)在保温条件下将含药的压敏胶涂布于防粘层或背衬层上，冷却后在含药的压敏胶上覆盖背衬层或防粘层，制成含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂。

所述的保温条件是指通过保温装置或保温容器使含药的压敏胶保持熔融状态，以便于将含药的压敏胶进行涂布。

所述的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂可根据需要冲切成合适的大小。

本发明所用的压敏胶为热熔压敏胶，与现有技术相比，具有如下优点：不含有机溶剂，低公害，刺激性小，涂布速度快且能涂布较厚的胶层，载药量高，冲切时也不会带丝，自动化程度高，产品成本低，适于工业化生产。

附图说明

图1为含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂的结构示意图，其中，1为背衬层，2为贮库层，3为防粘层；

图2为实施例5中含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂的体外透皮试验累积透过量-时间曲线；

图3为实施例6中含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂的体外透皮试验累积透过量-时间曲线；

图4为α-细辛醚口服给药后家兔的药时曲线；

图5为实施例5中含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂给药后家兔的药时曲线。

具体实施方式

参见图1，本发明含有α-细辛醚的透皮贴剂包括背衬层1、贮库层2及防粘层3，贮库层2涂布于防粘层3上，背衬层1覆盖在贮库层2的另一侧。

实施例1

热熔压敏胶的制备：

取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(美国科腾，SIS-1161)100g，加氢石油树脂(兰州汇丰石化优先公司，1#)140g，液体石蜡50g，N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌2g。将上述材料混合后，氮气保护下加热至160℃～180℃，搅拌2h，冷却即得。

经检测，制得的热熔压敏胶的熔点为80℃。

实施例2

热熔压敏胶的制备：

取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(美国科腾，SIS-1161)100g，加氢石油树脂(兰州汇丰石化优先公司，1#)80g，邻苯二甲酸二丁酯40g，没食子酸丙酯2g。将上述材料混合后，氮气保护下加热至160℃～180℃，搅拌2h，冷却即得。

经检测，制得的热熔压敏胶的熔点为126℃。

实施例3

热熔压敏胶的制备：

取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(美国科腾，SIS-1161)100g，加氢石油树脂(兰州汇丰石化优先公司，1#)160g，液体石蜡80g，2，6-二叔丁基对甲酚2g。将上述材料混合后，氮气保护下加热至160℃～180℃，搅拌2h，冷却即得。

经检测，制得的热熔压敏胶的熔点为72℃。

实施例4

热熔压敏胶的制备：

取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(美国科腾，SIS-1161)100g，加氢石油树脂(兰州汇丰石化优先公司，1#)160g，液体石蜡80g，没食子酸丙酯2g。将上述材料混合后，氮气保护下加热至160℃～180℃，搅拌2h，冷却即得。

经检测，制得的热熔压敏胶的熔点为76℃。

实施例5

透皮贴剂的制备：

含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂的处方：α-细辛醚15g，薄荷醇4g，油酸1g，实施例1的热熔压敏胶100g。

制备方法：将热熔压敏胶在氮气保护下加热至熔融，加入α-细辛醚、薄荷醇和油酸，混合均匀，涂布于防粘层(耐高温离型纸)上，涂布量为12mg/cm²，冷却后覆盖上背衬层(无纺布)，冲切成面积为60cm²的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂。

实施例6

透皮贴剂的制备：

含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂的处方：α-细辛醚10g，肉豆蔻酸异丙酯4g，实施例1的热熔压敏胶100g。

实施例7

体外透皮试验

1、皮肤的处理

乳猪离体皮肤：将9-10日龄的乳猪处死，剥离皮肤，用植皮刀制备成均一厚度，-80℃冷藏备用。使用前先解冻，生理盐水洗净。

2、透皮试验

采用直立式扩散池进行透皮试验。透皮面积为2.83cm²，接收池体积为6.8mL，水浴温度为37℃，搅拌速度为250r/min，接收液为分子量为400的聚乙二醇(PEG400)的体积百分浓度为20％的PEG400-生理盐水溶液。将实施例5或6制备的透皮贴剂粘贴于皮肤表面，固定于接收池上，加满接收液，定时取样1.0mL，并补充等量同温的新鲜接收液。样品使用高效液相测定浓度，高效液相条件如下：

仪器：Agilent 1100高效液相色谱仪(Agilent公司，美国)

色谱柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)

流动相：甲醇∶水(70∶30，体积比)

流速：1.0ml·min^-1

柱温：40℃

检测波长：紫外检测器257nm

进样体积：20μL，外标法定量。

结果见图2、图3。

实施例8

药物动力学试验

家兔6只，随机分成两组。口服给药组，将α-细辛醚对照品180mg配制成1％的CMC-Na混悬液，灌胃给药。给药后分别在5min、10min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h从耳缘静脉取血。经皮给药组，将家兔背部去毛处理后的皮肤上贴上两块面积各为60cm²的实施例5的贴剂(共含α-细辛醚180mg)。在给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h从耳缘静脉取血。血样用肝素抗凝，离心5min(6000r/min)，分离血浆。甲醇沉淀蛋白后高效液相法测定，高效液相条件如下：

仪器：Agilent 1100高效液相色谱仪(Agilent公司，美国)

色谱柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)

流动相：甲醇∶水(75∶25)

流速：1.0mL·min-1

柱温：25℃

检测波长：荧光检测器，激发波长265nm，发射波长365nm

进样体积：20μL，外标法定量。

家兔口服给药后与经皮肤给药后的血药浓度-时间曲线分别见图3和图4，使用Thermo Kinetica 4.4.1软件按照非房室模型血管外给药方式计算相关药物动力学参数，见表1。

表1药物动力学参数

	口服	经皮给药
			C_max/μg·mL^-1	0.2929±0.1607	0.4964±0.0763
T_max/h	0.56±0.19	1.67±0.58
			AUC/μ·h·mL^-1	0.5259±0.2278	7.860±2.151

F

1494％

注：C_max峰浓度，T_max达峰时间，AUC药时曲线下面积，F相对生物利用度

与口服给药相比，以本发明的贴剂进行经皮给药延迟了T_max(P＜0.1)，明显提高了AUC(P＜0.05)，相对生物利用度F达1494％。这说明本发明贴剂与口服给药相比，显著提高了生物利用度，且血药浓度更加平稳。

Claims

1.一种含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂，包括背衬层、贮库层和防粘层，其特征在于，所述的贮库层由如下重量份的原料制成：

所述的热熔压敏胶由以下方法制备：

取美国科腾生产的型号为SIS-1161的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物100重量份，兰州汇丰石化优先公司生产的型号为1#的加氢石油树脂140重量份，液体石蜡50重量份，N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌2重量份，将上述材料混合后，氮气保护下加热至160℃～180℃，搅拌2h，冷却即得。

2.一种制备如权利要求1所述的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

将热熔压敏胶在氮气保护下加热至熔融，加入α-细辛醚、薄荷醇和油酸，混合均匀，涂布于防粘层上，防粘层为耐高温离型纸，涂布量为12mg/cm²，冷却后覆盖上背衬层，背衬层为无纺布，冲切成面积为60cm²的含有α-细辛醚的热熔压敏胶透皮贴剂。