CN100457105C - 草乌甲素透皮贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物外用贴剂，尤其涉及一种含有草乌甲素的透皮贴剂。本发明所述的草乌甲素透皮贴剂有药物储库、背衬层和保护层，药物储库由草乌甲素和储库基质共同构成，每一贴药物储库中含有草乌甲素0.1mg～100mg，其余为储库基质。本贴剂的释药面积为1cm²～100cm²，透皮速率为0.05μg/h.cm²～10μg/h.cm²，持续释药时间1～12天。本发明产品在技术的先进性和实用性上，明显优于草乌甲素现有的其他剂型和一般常用的普通贴膏剂。具有疗效明确、质量稳定、安全性好、使用方便、副作用小的特点。

Description

草乌甲素透皮贴剂

技术领域

本发明涉及一种药物外用贴剂，尤其涉及一种含有草乌甲素的透皮贴剂。

背景技术

草乌甲素(Bulleyaconitione A)，分子式C₃₅H₄₉O₁₀N，分子量643.77，为无色棱状晶体。可溶于***、醇、酸水，不溶于水，具有较强的镇痛及明显的抗炎作用。实验证明，本品的镇痛作用是中枢性的，并与脑内5-羟色胺的水平有密切联系，起效时间比***慢(平均37.8min)，但维持时间长(平均9.3h)，且无成瘾性。其抗炎作用不通过肾上腺体系，而与抑制PG水平有关；本品尚有解热和局部麻醉作用。用药后对患者心电、脑电、肝肾功能及尿常规检查与用药前比较无异常改变。临床上本品对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、腰肌劳损、肩周炎、四肢扭伤、挫伤等有较好的疗效，还可用于癌痛、带状疱疹。治疗剂量下本品对心、肝、肾、肺、脾、胃功能无损害，也无明显毒副作用。

草乌甲素现有剂型为注射剂、片剂和口服液。若以注射方式给药，则存在剧烈疼痛、注射部位红肿、使用不便等缺点；且给药次数较多，病人顺应性较差；另外，注射剂的玻璃瓶包装易碎，运输、携带困难。片剂、口服液使用时普遍存在口腔发麻，部分患者还出现恶心、呕吐的症状，胃肠道不良反应较明显。因此有必要对草乌甲素的现有剂型进行改良。

药物透皮贴剂作为一种新颖的剂型，一直是国内外药剂学研究的热门领域，也是国家重点提倡发展的制剂新技术。目前国内外已上市的透皮贴剂药物品种有十余个，主要有***、消心痛、尼古丁、睾酮、***、可乐定、芬太尼、东莨菪碱、利多卡因、吲哚美辛等，尚有不少品种还在申报中。透皮贴剂具有诸多优点：不仅可以避免肝脏的首过效应及对胃肠道的刺激，而且可以有效控释药物释放速度，长时间维持平稳的血药浓度，显著减少给药次数和副反应的发生率，并可在副反应发生时及时中断给药，大大提高患者用药的安全性。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种安全、有效、副作用小的草乌甲素新剂型---草乌甲素透皮贴剂。

本发明所述的草乌甲素透皮贴剂有药物储库、背衬层和保护层，药物储库由草乌甲素和储库基质共同构成，每一贴药物储库中含有草乌甲素0.1mg～100mg，其余为储库基质。

本发明所述的草乌甲素透皮贴剂释药面积为1cm²～100cm²，透皮速率为0.05μg/h.cm²～10μg/h.cm²，持续释药时间1～12天。

本发明组成除包含药物储库、背衬层和保护层外，还可以有控释膜、粘贴层。

本发明所述的药物储库由草乌甲素和储库基质共同构成。储库基质可以是：一、由卡波姆、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的一种或几种制得的凝胶储库；二、由聚异丁烯、硅酮、丙烯酸酯、聚丙烯酸树脂、天然橡胶、巴布剂基质中的一种或几种制成的粘胶储库；三、由油脂型、水溶型、乳剂型软膏制成的药物储库。此外制备储库基质选用的材料还可包括：微晶纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、明胶、***胶、淀粉、玉米朊、虫胶、石蜡、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚亚胺酯、聚醚、聚酯、聚酰胺、环氧树脂等。

本发明所述的粘贴层由压敏胶或巴布剂基质组成，不含药物或含部分药物作为负荷剂量。可用的材料有：聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、天然橡胶、巴布剂基质或由聚丙烯酸树脂配成的压敏胶(可用的聚丙烯酸树脂包括：Eudragit NE 30D、L 100、L 12/5、S 100、S 12/5、L 30D-55、L 100-55、E 100、E 12/5、RL 100、RL 12/5、R 100、RL P0、RL PM、RL 30D、RS 100、RS 12/5、RS PM、PS PO、RS 30D及国产肠溶型I、II、III号丙烯酸树脂，胃崩型丙烯酸树脂，胃溶型IV号丙烯酸树脂，高渗透型和低渗透型丙烯酸树脂)。

药物储库以及粘贴层中可以加入适当的促透剂来加快药物的透皮速率，采用的促透剂可以是亚砜类、吡咯酮类、Azone及其类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺类、酰胺类、环糊精类、氨基酸及其酯、大环化合物、有机溶剂类、磷脂类等促透剂中的一种或几种。如乙醇、丙二醇、癸基甲基亚砜、Azone、油酸、月桂醇、桉油、桉树脑、薄荷醇等。

控释膜分为均质膜和微孔膜两种，可选用的材料有：乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚对苯二甲酸乙二酯膜等。

背衬层用以支撑药物储库和压敏胶，并具有一定的密闭性和柔软性。可用的材料有复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯和无纺布等。

保护层可用表面自由能低的材料，如经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘纸等；或含氟材料，如聚四氟乙烯等。

本发明所述的草乌甲素透皮贴剂可以在规定的时间内持续稳定地释放药物，血药浓度平稳，从根本上消除草乌甲素注射液、片剂、口服液存在的缺陷。而且本品使用非常方便，撕去保护层，将贴剂贴于身体指定部位的皮肤上，用药结束时，撕下贴剂即可。在用药过程中，需要临时终止给药时，可立即撕下贴剂，确保了使用的安全性；另外，在用药过程中还可以数次撕下、贴上贴剂，不影响药效。

本发明产品在技术的先进性和实用性上，明显优于草乌甲素现有的其他剂型和一般常用的普通贴膏剂。具有疗效明确、质量稳定、安全性好、使用方便、副作用小的特点。

另外，对本发明产品进行了抗炎作用、镇痛作用的药效学试验，结果是：

1、抗炎作用：

(1)大鼠角叉菜胶足肿胀法

结果表明，对照组大鼠右足明显肿胀，厚度增加，两足差异较大，而给药组两足差异明显低于对照组，表明本品有较好的抑制炎症作用。

(2)小鼠腹腔血管通透性试验

结果表明，本品各剂量组均能对抗H⁺刺激所引起的小鼠腹腔毛细血管通透性的增高，抑制作用随剂量增大而增强。

2、镇痛作用：

(1)小鼠扭体法

结果表明，给予草乌甲素0.5mg/kg时，对小鼠“扭体反应”发生的抑制率为47％；0.75mg/kg的抑制率达68％，作用强于阿斯匹林200mg/kg。

(2)、小鼠热板法

结果表明，给予草乌甲素0.5和0.75mg/kg，45min后，痛反应时间延后，随着剂量的增加，作用强度也增强，显示一定的量效关系。

3、小鼠甲醛伤害反应法(痒痛模型)

结果表明，生理盐水及空白溶媒组注射甲醛后舔咬后足反应强烈，全身躁动、焦虑不安。给予本品能减少小鼠舔咬后足时间，小鼠较为安静，且随着剂量增加而作用加强，呈现一定的量效关系。给予草乌甲素0.75mg/kg作用强度大于阿斯匹林200mg/kg。

4、草乌甲素药效学试验显示草乌甲素明显拮抗物理或化学性刺激所致疼痛(小鼠热板或扭体法)；抑制伤害反应(小鼠甲醛法)和渗透性增加(小鼠腹腔染料法)；显著拮抗大鼠关节炎模型的足肿胀，呈现量效关系方式。本试验为草乌甲素贴剂用于临床镇痛抗炎提供了必要的药效学依据。

具体实施方式

下面以本发明的实施例为基础详细说明本发明，但本发明并不局限于此。

实施例1：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架(即药物储库)三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：硅化纸

含药胶粘骨架：配方如下(100贴)：

丙烯酸酯压敏胶  35g

草乌甲素        2.5g

Azone           1.5g

制备工艺：取配方量的草乌甲素、丙烯酸酯压敏胶和Azone，加适量乙酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布在保护层上，控制涂布的厚度。70℃烘干，覆上背衬层，剪切成适当的形状和大小即可。

实施例2：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架(即药物储库)三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：聚酯膜

含药胶粘骨架：配方如下(100贴)：

聚丙烯酸树脂压敏胶 30g

草乌甲素           2g

油酸               2g

聚丙烯酸树脂压敏胶的配方为：

聚丙烯酸树脂IV     20g

丁二酸             1g

邻苯二甲酸二丁酯   10g

丙酮               80ml

制备工艺：

1、聚丙烯酸树脂压敏胶的配制：取配方量的丁二酸用丙酮溶解，再加入聚丙烯酸树脂搅拌使溶解，最后加入邻苯二甲酸二丁酯继续搅拌20分钟，即得。

2、贴片的制备：取配好的聚丙烯酸树脂压敏胶，加入草乌甲素和油酸搅拌使溶解，调节至适宜的稠度，涂布在保护层上，控制涂布的厚度。50℃烘干，覆上背衬层，剪切成适当的形状和大小即可。

实施例3：

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘层限速型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架(即药物储库)、粘贴层四层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：聚酯膜

保护层：聚四氟乙烯薄膜

粘贴层：空白硅酮压敏胶

含药粘胶骨架：配方如下(100贴)：

硅酮压敏胶         30g

草乌甲素           1.0g

Azone              1.5g

制备工艺：

1、含药骨架层的制备：将硅酮压敏胶、草乌甲素和Azone，加适量乙酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布在背衬层上，控制涂布的厚度，70℃烘干。

2、粘贴层的制备：将空白硅酮胶涂布在保护层上，70℃烘干。

3、将含药骨架层和粘贴层复合，剪切成适当的形状和大小，得成品。

实施例4：

本实施例所描述的透皮贴剂为填充封闭型贴剂，由背衬层、保护层、控释膜、粘贴层和药物储库五层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：复合铝箔

保护层：聚酯膜

控释膜：乙烯-醋酸乙烯膜(EVA)

粘贴层：聚硅氧烷压敏胶

药物储库：配方(200贴，每贴0.5g)为：

卡波姆           1g

三乙醇胺         1.35g

乙醇             15g

甘油             10g

吐温-80          0.5g

草乌甲素         5g

桉油             5g

水               加至100g

制备工艺：

1、药物储库的制备：

(1)取卡波姆加50ml水，使其充分溶胀。

(2)待卡波姆溶胀后，加三乙醇胺，调节稠度。

(3)在(2)中加入吐温80和桉油，充分搅拌。

(4)取草乌甲素，加入乙醇、甘油和少量水，充分搅拌使其均匀分散、溶解。

(5)将(4)加到(3)中，充分搅拌，并加水至足量，搅拌均匀即得。

2、聚硅氧烷压敏胶的制备：

将聚硅氧烷压敏胶均匀涂展在控释膜上，于70℃烘干。冷却后盖上保护层，待用。

3、透皮贴剂的制备：

将药物储库通过定量容器定量加到EVA控释膜上，盖上背衬层，热封。剪切成适当的形状和大小，即得草乌甲素透皮贴剂。

实施例5：

本实施例所描述的透皮贴剂为巴布剂型贴剂，由背衬层、保护层和含药巴布剂基质(即药物储库)三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：聚酯膜

含药巴布剂基质：配方(100贴，每贴1g)为：

草乌甲素         8g

冰片            1g

薄荷醇          5g

空白巴布剂基质  加至100g

制备工艺：采用巴布剂工艺进行生产。首先将草乌甲素、薄荷醇和冰片用少量乙醇溶解，然后与空白巴布剂基质混匀，在涂布机上涂布至适宜的厚度，干燥。剪切成适当的形状和大小即得。

Claims (7)

1、一种草乌甲素透皮贴剂，其特征在于有药物储库、控释膜、粘贴层、背衬层和保护层，药物储库由草乌甲素和储库基质共同构成，每一贴药物储库中含草乌甲素0.1mg～100mg，其余为储库基质，储库基质或者粘贴层中含有促透剂，每一贴释药面积为1cm²～100cm²。

2、按照权利要求1所述的草乌甲素透皮贴剂，其特征在于储库基质是由卡波姆、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的一种或几种制得的凝胶储库；或是由聚异丁烯、硅酮、丙烯酸酯、聚丙烯酸树脂、天然橡胶、巴布剂基质中的一种或几种制成的粘胶储库；以及由油脂型、水溶型、乳剂型软膏制成的药物储库；或者选用以下材料：微晶纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、明胶、***胶、淀粉、玉米朊、虫胶、石蜡、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚亚胺酯、聚醚、聚酯、聚酰胺、环氧树脂。

3、按照权利要求1所述的草乌甲素透皮贴剂，其特征是所述的控释膜材料为乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚对苯二甲酸乙二酯膜中的一种。

4、按照权利要求1所述的草乌甲素透皮贴剂，其特征是所述的粘贴层由压敏胶或巴布剂基质组成，选用的材料为聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、天然橡胶、巴布剂基质或由聚丙烯酸树脂配成的压敏胶。

5、按照权利要求1所述的草乌甲素透皮贴剂，其特征是所述的促透剂是亚砜类、吡咯酮类、Azone及其类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺类、酰胺类、环糊精类、氨基酸及其酯、大环化合物、有机溶剂类、磷脂类中的一种或几种，其含量为0.1-20％。

6、按照权利要求1所述的草乌甲素透皮贴剂，其特征是所述的背衬层是复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯和无纺布中的一种。

7、如权利要求1所述的草乌甲素透皮贴剂，其特征是所述的保护层为下列材料中的一种：经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘纸；或含氟材料。