CN107841466B - 一种由海洋青霉属真菌大规模制备青霉酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于海洋微生物资源利用领域，具体涉及一种由海洋青霉属真菌大规模发酵制备青霉酸的方法。包括如下步骤：(1)先在菌种培养基中对海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1‑6进行菌种培养；(2)再在发酵培养基中对步骤(1)中的海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1‑6进行发酵培养；(3)将步骤(2)得到的发酵物中的发酵液和菌体分离，发酵液用有机溶剂萃取，合并萃取液后减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用有机溶剂浸提，合并浸提液后减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，进行色谱分离得粗品；(4)步骤(3)得到的粗品经重结晶或色谱分离，得到青霉酸纯品，纯度在98.0％以上，产量高达500～650mg/L。

Description

一种由海洋青霉属真菌大规模制备青霉酸的方法
技术领域
本发明属于海洋微生物资源利用领域，具体涉及一种由海洋青霉属真菌大规模发酵制备青霉酸的方法。
背景技术
青霉酸是一种霉菌毒素，存在线性取代酮酸和内酯两种互变形式，其分子量为170.16,易溶于热水、乙醇、***和氯仿。
关于青霉酸药理活性及其毒性的报道较多，据报道青霉酸具有抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤活性、抑制乙酰胆碱酶、抑制NF-κB活化(《HETEROCYCLES》，2008年，第76卷第2期，第1561－1569页)等药理活性，此外，青霉酸对人和动物都具有毒性，主要引起心脏、肝脏和肾脏等器官的损伤，并具有潜在的致癌性。
现有技术中青霉酸多由粮食或饲料霉变产生，即多为陆地真菌产生；近年来有报道通过海洋曲霉属真菌与细菌共培养可产生青霉酸(《微生物学报》，2014年，第54卷第11期，第1289－1295页)，还有报道α-蒎烯提高海洋曲霉属真菌中青霉酸产量(《中山大学学报(自然科学版)》，2011年，第50卷第2期，第66-69页)。然而目前并没有利用海洋青霉属真菌制备青霉酸的报道，更没有利用海洋青霉属真菌大规模制备青霉酸的报道。为了进一步研究青霉酸的毒性及其药理活性，同时对其进行结构改造，大量的青霉酸原料是必需的。因此，开发一种操作简单，原料易得的大规模制备青霉酸的方法显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6大规模制备青霉酸或其药学上可接受的盐的方法。所述海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6的菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2016年7月5日；保藏编号：CGMCCNo.12762；分类命名：青霉Penicillium sp.。
本发明提供一种由海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6制备青霉酸或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
(1)先在菌种培养基中对海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6进行菌种培养；
(2)再在发酵培养基中对步骤(1)中的海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6进行发酵培养；
(3)将步骤(2)得到的发酵物中的发酵液和菌体分离，发酵液用有机溶剂A萃取2～4次，合并萃取液后减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用有机溶剂B浸提2～4次，合并浸提液后减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，进行色谱分离得粗品；
(4)步骤(3)得到的粗品经重结晶或色谱分离，得到青霉酸纯品；
其中所述菌种培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、琼脂、粗海盐、水，发酵培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、粗海盐、水。
本发明上述制备方法中，所述的有机溶剂A优选乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或***中的一种或几种；所述的有机溶剂B优选甲醇、乙醇、THF或丙酮中的一种或几种；所述的色谱分离优选正相硅胶柱色谱分离、反相硅胶柱色谱或凝胶柱色谱分离中的一种或几种组合；所述的重结晶溶剂优选水、甲醇、乙醇、***、二氯甲烷、氯仿、戊烷、己烷、乙酸乙酯或石油醚中的一种或几种。
本发明上述制备方法中菌种培养基优选含有葡萄糖0.2％–5.0％、酵母膏0.02％–2％、蛋白胨0.02％–2％、琼脂0.2％–3.0％、粗海盐0.05％–5％，适量的水；上述百分比均为重量百分比；培养温度优选为15–25℃；培养时间优选为3–7天。发酵培养基优选含有葡萄糖0.2％–5.0％、酵母膏0.02％–2％、蛋白胨0.02％–2％、粗海盐0.05％–5％，适量的水；上述百分比均为重量百分比；培养温度优选为15–25℃；培养时间优选为4–5周；所述的正相硅胶柱色谱分离中采用的固定相的硅胶目数为100～200目、200～300目或300～400目，优选200～300目；流动相优选为乙酸乙酯/石油醚体积比为1/10～3/5的混合溶剂或者甲醇/二氯甲烷体积比为1/30～1/8的混合溶剂。
本发明所述制备方法中得到青霉酸纯品的纯度在98.0％以上。
本发明的所述海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6在制备青霉酸或其药学上可接受的盐中的应用。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。
本发明的优点在于本发明中采用的海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6，可通过人工进行大规模发酵，不受资源限制，通过采用上述培养基及培养条件进行发酵，可大量获得青霉酸产品或其药学上可接受的盐，其产量可达500～650mg/L(即每升发酵液中可分离得到青霉酸纯品为500～650mg)，远优于现有技术中真菌制备青霉酸的产率(仅为十几至几十毫克每升)，具备工业化大规模生产的条件。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
(1)海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6菌种的培养
真菌青霉Penicillium sp.(HK1-6)的菌种培养所用的培养基为每1000mL水中加入：土豆200g煮沸取汁，葡萄糖20g，粗海盐30g，琼脂15g；使用时倒入玻璃培养皿中，制成培养基平板。真菌菌株接种于培养基平板中，在20℃下摇床培养3天。
(2)海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6的发酵
真菌青霉Penicillium sp.HK1-6的发酵培养所用的发酵培养基为，每1000mL水中加入：土豆200g煮沸取汁，葡萄糖20g，粗海盐30g；使用时分装于锥形瓶中。真菌菌株接种于锥形瓶的培养基中，于15～20℃静置培养28天。
(3)青霉酸的分离提取
取步骤(2)所得的发酵物30L，将发酵液和菌体分离后，发酵液用乙酸乙酯萃取2～4次，萃取液减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用甲醇浸提2～4次，减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，先进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：200～300目硅胶，流动相：10％–60％(体积百分比，下同)的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，分离得到青霉酸粗品(18g)。(4)青霉酸的纯化
将步骤(3)得到的青霉酸粗品(18g)于65℃下溶于适量的乙醇中，自然降温过夜，过滤得到青霉酸纯品(15.8g，纯度为98.7％)。
所得青霉酸纯品的结构确证数据：
无色针状晶体；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ:5.47(1H,s,H-2),5.19(1H,brs,H-6a),5.12(1H,brs,H-6b),3.92(3H,s,H-8),1.77(3H,s,H-7)；ESIMS m/z 171[M+H]+。
实施例2
(1)海洋真菌青霉Penicillium sp.(HK1-6)菌种的培养
真菌青霉Penicillium sp.(HK1-6)的菌种培养所用的培养基中含有葡萄糖0.2％(重量百分比，下同)、酵母膏2％、蛋白胨0.02％、琼脂0.2％、粗海盐5％，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在25℃下培养7天。
(2)海洋真菌青霉Penicillium sp.(HK1-6)的发酵
真菌青霉Penicillium sp.(HK1-6)的发酵培养所用的发酵培养基为含有葡萄糖0.2％(重量百分比，下同)、酵母膏0.02％、蛋白胨2％、粗海盐0.05％，适量的水，真菌菌株于15℃培养35天。
(3)青霉酸的分离提取
取步骤(2)所得的发酵物50L，将发酵液和菌体分离后，发酵液用***萃取4次，萃取液减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用乙醇浸提2次，减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，先进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：100～200目硅胶，流动相：10％–60％(体积百分比，下同)的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，分离得到青霉酸粗品(38g)。
(4)青霉酸的纯化
将步骤(3)得到的青霉酸粗品(38g)于加热溶于适量的乙酸乙酯中，加入适量的正己烷至有固体析出，缓慢降至室温，静置16～20小时，过滤得到青霉酸纯品(33.0g，纯度为99.0％)。
实施例3
(1)海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6菌种的培养
真菌青霉Penicillium sp.HK1-6的菌种培养所用的培养基中含有葡萄糖5％(重量百分比，下同)、酵母膏0.02％、蛋白胨2％、琼脂3％、粗海盐1％，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在20℃下培养4天。
(2)海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6的发酵
真菌青霉Penicillium sp.HK1-6的发酵培养所用的发酵培养基为含有葡萄糖5％(重量百分比，下同)、酵母膏0.02％、蛋白胨2％、粗海盐5％，其余为水，真菌菌株于20℃培养30天。
(3)青霉酸的分离提取
取步骤(2)所得的发酵物100L，将发酵液和菌体分离后，发酵液用二氯甲烷萃取2次，萃取液减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用丙酮浸提2次，减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，先进行反相硅胶柱色谱分离，流动相：80％–85％(体积百分比，下同)的甲醇-水混合溶剂，分离得到青霉酸粗品(51g)。
(4)青霉酸的纯化
将步骤(3)得到的青霉酸粗品(51g)经正相硅胶柱色谱分离，固定相：200～300目硅胶，流动相：甲醇/二氯甲烷体积比为1/30～1/8混合溶剂，分离得到青霉酸纯品(47g，纯度为98.3％)。
实施例1–3中未具体指明的其他菌种培养、发酵条件，以及正相硅胶柱色谱分离、反相硅胶柱色谱、重结晶等其他实验操作条件均为本领域常规的实验操作条件，本领域的技术人员可以根据实际需要，进行合理的选择。

Claims (6)

1.一株海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6，其保藏编号：CGMCC No.12762。
2.权利要求1所述海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6在制备青霉酸中的应用。
3.一种用权利要求1所述海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6制备青霉酸的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)先在菌种培养基中对权利要求1所述的海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6进行菌种培养；所述菌种培养基中含有葡萄糖0.2％–5.0％、酵母膏0.02％–2％、蛋白胨0.02％–2％、琼脂0.2％–3.0％、粗海盐0.05％–5％，适量的水；上述百分比均为重量百分比；培养温度为15–25℃；培养时间为3–7天；
(2)再在发酵培养基中对步骤(1)中的海洋真菌青霉Penicillium sp.HK1-6进行发酵培养；所述发酵培养基中含有葡萄糖0.2％–5.0％、酵母膏0.02％–2％、蛋白胨0.02％–2％、粗海盐0.05％–5％，适量的水；上述百分比均为重量百分比；培养温度为15–25℃；培养时间为4–5周；
(3)将步骤(2)得到的发酵物中的发酵液和菌体分离，发酵液用有机溶剂A萃取2～4次，合并萃取液后减压浓缩得到发酵液浸膏；菌体用有机溶剂B浸提2～4次，合并浸提液后减压浓缩得到菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏，进行色谱分离得粗品；所述的有机溶剂A选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或***中的一种或几种；所述的有机溶剂B选自甲醇、乙醇、THF或丙酮中的一种或几种；
(4)步骤(3)得到的粗品经重结晶或色谱分离，得到青霉酸纯品。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的重结晶采用水、甲醇、乙醇、***、二氯甲烷、丙酮、氯仿、戊烷、己烷、乙酸乙酯或石油醚中的一种或几种作为重结晶溶剂。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的色谱分离是正相硅胶柱色谱分离、反相硅胶柱色谱或凝胶柱色谱分离中的一种或几种组合。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述正相硅胶柱色谱分离中采用的固定相的硅胶目数为100～200目、200～300目或300～400目；流动相为乙酸乙酯/石油醚体积比为1/10～3/5的混合溶剂或者甲醇/二氯甲烷体积比为1/30～1/8的混合溶剂。
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