CN107835800B - 环状化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有Toll样受体4(TLR4)信号抑制作用的化合物，其用作炎性疾病和/或中枢神经***疾病的预防和治疗药物，或化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)、肝脏损伤、缺血再灌注损伤(IRI)等等疾病的预防和治疗药物。本发明涉及式(I)所代表的化合物和其盐(其中，说明书更详细地解释了每个符号)。

Description

环状化合物
技术领域
本发明涉及具有Toll样受体4(TLR4)信号抑制作用的新的环状化合物以及其用途，其用作自身免疫疾病和/或炎性疾病的预防和治疗药物，或例如化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)、肝脏损伤、缺血再灌注损伤(IRI)等等疾病的预防和治疗药物。
[本发明的背景]
最开始发现TLR4是受体，其识别革兰氏阴性细菌的脂多糖，并且活化自然免疫***。然而，近年来，已经证明的是，TLR4不但活化这种防止感染的自然免疫反应，而且识别所述各种疾病产生的各种内源性配体，并且使在所述疾病中起到中心作用的各种细胞活化。此外，据报道，TLR4的表达在各种疾病的病变中增强，并且在疾病模型动物中，疾病的起始和发展在TLR4基因敲除小鼠和突变小鼠中显著地受到抑制。相应地，这说明TLR4在自身免疫疾病和/或炎性疾病中起重要作用，并且在心脏病、肾病、肝脏疾病、中枢神经***疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、败血症、脓毒性休克等等疾病中起重要作用。
除了这种疾病之外，还据报道，在器官移植等等的缺血性病症中，它与血流再灌注到器官和组织中所引起的缺血再灌注损伤(缺血再灌注损伤∶IRI)有关。作为TLR4内源性配体之一的高迁移组蛋白1(High Mobility Group Box1，HMGB-1)，在移植的器官中增加。此外，来源于遗传性TLR4功能减弱的供体的移植器官，对于IRI相关的功能障碍显示出抗性。由这种公知的认识可知，起因于HMGB-1的TLR4信号在IRI中起到重要作用(非专利文献1，非专利文献2)。
结果，预计TLR4信号抑制剂(还可以称作“TLR4抑制剂”)是自身免疫疾病和/或炎性疾病的预防和治疗药物，或心脏病、肾病、肝脏疾病、中枢神经***疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、败血症、脓毒性休克等等疾病的预防和治疗药物。
在专利文献1中，报道了下列化合物
(其中，所述文献的说明书描述了每个符号)，作为TLR4信号抑制剂。
在专利文献2中，报道了下列化合物
(其中，所述文献的说明书描述了每个符号)，作为TLR4信号抑制剂。
在专利文献3和4中，报道了下列化合物
(其中，所述文献的说明书描述了每个符号)，作为TLR4信号抑制剂。
文献列表
专利文献
[专利文献1]WO99/46242
[专利文献2]WO2001/010826
[专利文献3]WO2007/032362
[专利文献4]JP2008-260760
非专利文献
[非专利文献1]Liver Transpl.2008Oct,14(10),1517-25
[非专利文献2]J.Hepatol.2010Jul 53(1),67-72
本发明概述
本发明解决的问题
本发明的目的是提供具有出色的TLR4信号抑制作用的化合物，其用作自身免疫疾病和/或炎性疾病，以及化学疗法诱发的周围神经病(chemotherapy-induced peripheralneuropathy，CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(chemotherapy-induced neuropathicpain，CINP)、肝脏损伤(liver injury)、缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury，IRI)等等疾病的治疗和预防药物。
解决问题的方法
为了获得所述问题的解决方案，发明人进行了刻苦的研究，结果发现，下列式(I)所代表的化合物具有出色的TLR4信号抑制作用。基于这个发现，完成本发明。
换句话说，本发明如下。
(1)下列式(I)所代表的化合物或其盐(在下文中，缩写成化合物(I))∶
(其中，
环A是任选取代的5或6元环；
环B是任选取代的苯环；
R1和R2独立地是氢原子或取代基，或R1和R2可以结合在一起，形成任选取代的环；
W是CH2、NH或O；
R3是取代基)。
(2)按照上述(1)的化合物或盐，其中，环A是环戊烯或环己烯。
(3)按照上述(1)的化合物或盐，其中，环B是任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯环。
(4)按照上述(1)的化合物或盐，其中，关于R1和R2，(1)R1和R2两个都是氢原子，或(2)R1和R2中的一个是氢原子，另一个是羟基，或R1和R2可以结合在一起形成任选被1至3个C1-6烷基取代的3至8元单环非芳香杂环，其中所述C1-6烷基任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
(5)按照上述(1)的化合物或盐，其中，W是CH2或O。
(6)按照上述(1)的化合物或盐，其中，R3是任选被1至3个C3-10环烷基取代的C1-6烷氧基，其中，所述C3-10环烷基任选被1至3个C1-6烷基取代。
(7)按照上述(1)的化合物或盐，其中
环A是环戊烯或环己烯；
环B是任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯环；
关于R1和R2，(1)R1和R2两个都是氢原子，或(2)R1和R2中的一个是氢原子，另一个是羟基，或R1和R2可以结合在一起形成任选被1至3个C1-6烷基取代的3至8元单环非芳香杂环，其中，所述C1-6烷基任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
W是CH2或O；
R3是任选被1至3个C3-10环烷基取代的C1-6烷氧基，其中，所述C3-10环烷基任选被1至3个C1-6烷基取代。
(8)(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯。
(9)(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二
(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯。
(10)(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(甲氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯。
(11)含有按照上述(1)的化合物或盐的药物。
(12)按照上述(11)的药物，其是toll样受体4抑制剂。
(13)按照上述(11)的药物，其是预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物。
(14)按照上述(11)的药物，其是预防或治疗化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)、肝脏损伤和/或缺血再灌注损伤(IRI)的药物。
(15)按照上述(1)的化合物或盐，其用于预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病。
(16)按照上述(1)的化合物或盐，其用于预防或治疗化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)、肝脏损伤和/或缺血再灌注损伤(IRI)。
(17)在哺乳动物中抑制toll样受体4的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照上述(1)的化合物或盐。
(18)预防或治疗哺乳动物的自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照上述(1)的化合物或盐。
(19)预防或治疗哺乳动物的化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)、肝脏损伤和/或缺血再灌注损伤(IRI)的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照上述(1)的化合物或盐。
(20)按照上述(1)的化合物或盐用于制备预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物的用途。
(21)按照上述(1)的化合物或盐，用于制备预防或治疗化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)、肝脏损伤和/或缺血再灌注损伤(IRI)的药物的用途。
本发明的效果
本发明的化合物具有TLR4信号抑制作用，并且用作自身免疫疾病和/或炎性疾病的预防和治疗药物，或化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)、肝脏损伤、缺血再灌注损伤(IRI)等等疾病的预防和治疗药物。
[本发明的详细说明]
现在详细描述本发明。
现在详细描述本说明书使用的每个取代基的定义。每个取代基具有下列定义，除非另外明确说明与此相反。
在本说明书中，例如，作为“卤素原子”，可以是氟、氯、溴、碘，等等。
在本说明书中，例如，作为“C1-6烷基”，可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基，等等。
在本说明书中，例如，作为“任选卤代的C1-6烷基”，C1-6烷基可以是具有1至7个(优选1至5个)卤素原子等等的C1-6烷基。具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2、2、2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3、3、3-三氟丙基、异丙基、丁基、4、4、4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5、5、5-三氟戊基、己基和6、6、6-三氟己基。
在本说明书中，例如，作为“C2-6烯基”，可以是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基，等等。
在本说明书中，例如、作为“C2-6炔基”，可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基，等等。
在本说明书中，例如，作为“C3-10环烷基”，可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、金刚烷基，等等。
在本说明书中，例如，作为“任选卤代的C3-10环烷基”，可以列举可以具有1至7个(优选1至5个)卤素原子等等的C3-10环烷基。具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，例如，作为“C3-10环烯基”，可以是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基，等等。
在本说明书中，例如，作为“C6-14芳基”，可以是苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基，等等。
在本说明书中，例如，作为“C7-16芳烷基”，可以是苄基、苯乙基、萘基甲基、苯丙基，等等。
在本说明书中，例如，作为“C1-6烷氧基”，可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，等等。
在本说明书中，例如，作为“任选卤代的C1-6烷氧基”，可以列举可以具有1至7个(优选1至5个)卤素原子等等的C1-6烷氧基。具体实例包括：甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2、2、2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，例如，作为“C3-10环烷基氧基”，可以是环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基，等等。
在本说明书中，例如，作为“C1-6烷硫基”，可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基，等等。
在本说明书中，例如，作为“任选卤代的C1-6烷硫基”，可以列举可以具有1至7个(优选1至5个)卤素原子等等的C1-6烷硫基。具体实例包括：甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，例如，作为“C1-6烷基-羰基”，可以是乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基，等等。
在本说明书中，例如，作为“任选卤代的C1-6烷基-羰基”，可以列举可以具有1至7个(优选1至5个)卤素原子等等的C1-6烷基-羰基。具体实例包括：乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，例如，作为“C1-6烷氧基-羰基”，可以是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基，等等。
在本说明书中，例如，作为“C6-14芳基-羰基”，可以是苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基，等等。
在本说明书中，例如，作为“C7-16芳烷基-羰基”，可以是苯乙酰基、苯基丙酰基，等等。
在本说明书中，例如，作为“5至14元芳香杂环基-羰基”，可以是烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基、糠酰基。
在本说明书中，例如，作为“3至14元非芳香杂环基-羰基”，可以是吗啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基。
在本说明书中，例如，作为“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”，可以是甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，例如，作为“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”，可以是苄基氨基甲酰基、苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，例如，作为“C1-6烷基磺酰基”，可以是甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基，等等。
在本说明书中，例如，作为“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”，可以列举可以具有1至7个(优选1至5个)卤素原子等等的C1-6烷基磺酰基。具体实例包括：甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，例如，作为“C6-14芳基磺酰基”，可以是苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基，等等。
在本说明书中，例如，作为“取代基”，可以是卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的巯基(SH)、任选取代的甲硅烷基，等等。
在本说明书中，例如，作为“烃基团”(包括“在任选取代的烃基团”中的“烃基团”)，可以是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，例如，作为“任选取代的烃基团”，可以是选自下列取代基组A的任选取代的烃基团。
取代基组A
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基-氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基-氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基-羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基-羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂环基-羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基-羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳香杂环基-氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基-氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基-亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙胺基、丙氨基、异丙胺基、丁胺基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基-氨基(例如，吡啶氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
例如，在“任选取代的烃基团”中，所述取代基的数目是1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，每个取代基可以相同或不同。
在本说明书中，作为“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”中的“杂环基团”)，例如，可以是(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7-10元桥接杂环基团，除了作为环原子的碳原子之外，各自包含1至4个选自氧、硫和氮原子的杂原子。
在本说明书中，作为“芳香杂环基团”(包括“5-14元芳香杂环基团”、5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团))，可以是除了作为环原子的碳原子之外还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的芳香杂环基团。
作为所述“芳香杂环基团”的典型例子，可以是5至6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基等等；
8至14元稠合多环(优选双环或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2、3-b]噻吩基、吩噁噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞啶基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，例如，作为“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)，可以是3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，除了作为环原子的碳原子之外，其还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
作为所述“非芳香杂环基团”的典型的例子，可以是3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；
9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞啶基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，作为“7至10元桥接杂环基团”的典型的例子，可以是奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，作为“含氮杂环基团”，可以是包含至少一个氮原子作为环原子的“杂环基团”。
在本说明书中，例如，作为“任选取代的杂环基团”，可以是任选被选自所述取代基组A的取代基取代的杂环基团。
在“任选取代的杂环基团”中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，每个取代基可以相同或不同。
在本说明书中，作为“酰基”，例如，可以是甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，每个分别任选被“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团的取代基取代，所述取代基可以各自进一步具有1至3个选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基取代”。
此外，作为“酰基”，还可以是烃-磺酰基、杂环基-磺酰基、烃-亚磺酰基、杂环基-亚磺酰基。
其中，烃-磺酰基是指与烃基团键合的磺酰基，杂环基-磺酰基是指与杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指与烃基团键合的亚磺酰基，杂环基-亚磺酰基是指与杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的典型例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基-羰基、3至14元非芳香杂环基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲酰基基团、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基-氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基-硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基、单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基和二丁基膦酰基)。
在本说明书中，例如，作为“任选取代的氨基”，可以是具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基-羰基、3至14元非芳香杂环基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基取代的氨基，所述取代基可以各自被1-3个选自取代基组A的取代基取代”。
作为任选取代的氨基的典型例子，可以是氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙胺基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6烯基氨基(例如、二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基-羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基-羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基-氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)、(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，作为“任选取代的氨基甲酰基”，例如，可以是任选被“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基-羰基、3至14元非芳香杂环基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基基团、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基取代的氨基甲酰基，每个取代基可以任选被1至3个选自取代基组A的取代基取代”。
作为任选取代的氨基甲酰基的典型的例子，可以是氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基-氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，作为“任选取代的硫代氨甲酰基”，例如，可以是具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基-羰基、3至14元非芳香杂环基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基的硫代氨甲酰基，其中，每个这样的取代基可以分别具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的硫代氨甲酰基的典型的例子包括：硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲硫代氨基甲酰基、乙硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基-硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，作为“任选取代的氨磺酰基”，可以是具有1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基-羰基、3至14元非芳香杂环基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基的氨磺酰基，其中，每个这样的取代基可以分别具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨磺酰基的典型的例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基胺磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基-氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，作为“任选取代的羟基”，可以是具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基-羰基、3至14元非芳香杂环基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基的羟基，其中，每个这样的取代基可以分别具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的羟基的典型的例子包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基-羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基-羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基-氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，作为“任选取代的巯基”，例如，可以是具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基的巯基，其中，每个这样的取代基可以分别具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的硫烷基的典型的例子包括：巯基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基-硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，作为“任选取代的甲硅烷基”，例如，可以是具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基基团、C3-10环烷基基团、C6-14芳基基团和C7-16芳烷基的取代基的甲硅烷基，所述取代基可以分别具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的甲硅烷基的典型的例子可以是三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基和叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，作为“C1-6亚烷基”，例如，可以是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-(CCH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
在本说明书中，作为“C2-6亚烯基”，例如，可以是-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH＝CH-C(CH3)2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-。
在本说明书中，作为“C2-6亚炔基”，例如，可以是-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-(CCH3)2-C≡C-、-C≡C-(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
在本说明书中，作为“烃环”，例如，可以是C6-14芳香烃环、C3-10环烷和C3-10环烯。
在本说明书中，作为“C6-14芳香烃环”，例如，可以是苯和萘。
在本说明书中，作为“C3-10环烷”，例如，可以是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，作为“C3-10环烯”，例如，可以是环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，作为“杂环”，例如，可以是芳香杂环和非芳香杂环，作为环原子，除了碳原子之外，还各自含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，作为“芳香杂环”，例如，可以是5至14元(优选5至10元)芳香杂环，除了作为环原子的碳原子之外还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。所述“芳香杂环”的典型的例子包括：5至6元单环芳香杂环，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、***、四唑、三嗪，等等；
以及8至14元稠合多环(优选二或三环)芳香杂环，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并***、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2、3-b]噻吩、氧硫杂蒽、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪，等等。
在本说明书中，作为“非芳香杂环”，例如，可以是3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，除了作为环原子的碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。作为所述“非芳香杂环”的典型的例子，可以是3至8元单环非芳香杂环，例如，氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氢吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫吡喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环庚三烯、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷，等等，以及
9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环，例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹啉、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂环庚三烯、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉，等等。
在本说明书中，作为“含氮杂环”，可以是包含至少1个氮原子作为环原子的“杂环”。
在本说明书中，如下式所示，当存在与芳香环Q'稠合的非芳香环Q时，所述非芳香环Q形成环，其中，键C1C2是双键。
例如，当所述稠环QQ'是茚满环时，则非芳香环Q是环戊烯环，芳香环Q'是苯。
现在详细描述式(I)中的每个符号的定义。
环A是任选取代的5或6元环。
作为环A所代表的“任选进一步取代的5或6元环”的“5或6元环”，可以是苯环、C5-6环烯、5或6元单环芳香杂环和5至6元单环非芳香杂环。
作为所述C5-6环烯，可以是所述“C3-10环烯”当中的5或6元环烯。
至于所述5至6元单环芳香杂环，可以是所述“芳香杂环”的5至6元单环。
至于所述5-6元单环非芳香杂环，可以是所述“非芳香杂环”的5至6元单环。
环A所代表的“任选进一步取代的5或6元环”的“5或6元环”可以进一步被取代基取代，例如，选自所述取代基组A的取代基，其中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，每个取代基可以相同或不同。
优选，环A是任选进一步取代的C5-6环烯(例如，环戊烯、环己烯)。
更优选，环A是C5-6环烯(例如，环戊烯、环己烯)。
更加优选，环A是环戊烯或环己烯。
尤其优选，环A是环戊烯。
环B是任选取代的苯环。
环B所代表的“任选取代的苯环”的“苯环”可以被选自所述取代基组A的取代基取代，其中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，每个取代基可以相同或不同。
优选，环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，(2)C1-6烷基(例如，甲基)。
更优选，环B是任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯环。
R1和R2独立地是氢原子或取代基，或R1和R2可以结合在一起，形成任选取代的环；
作为R1和R2结合形成的“任选取代的环”的“环”，可以是非芳香烃环(C3-10环烷、C3-10环烯)和非芳香杂环。
R1和R2键合形成的“任选取代的环”的“环”，例如，可以被选自所述取代基组A的取代基取代，其中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，每个取代基可以相同或不同。此外，所述取代基组A还可以被选自取代基组A的取代基取代，其中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，每个取代基可以相同或不同。
优选，由R1和R2结合形成的“任选取代的环”的“环”是3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，更优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二氧戊环)。
优选，R1和R2独立地是氢原子或任选取代的羟基，或R1和R2可以结合形成任选取代的3-14元(优选4-10元)非芳香杂环，优选3-8元单环非芳香杂环(例如，二氧戊环)。
更优选，R1和R2独立地是氢原子或羟基(优选，两者都是氢原子，或一个是氢原子，另一个是羟基)，或R1和R2可以结合形成3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二氧戊环)，其任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，其中，所述C1-6烷基任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代。
更加优选，(1)R1和R2两个都是氢原子，或(2)R1和R2中的一个是氢原子，另一个是羟基，或R1和R2结合在一起，形成3至8元单环非芳香杂环(例如，二氧戊环)，其任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，其中，所述C1-6烷基任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代。
尤其优选，R1和R2可以结合形成任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环(优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二氧戊环))，其中，所述C1-6烷基任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代。
W是CH2、NH或O。
优选，W是CH2或O。
更优选，W是CH2。
R3是取代基。
优选，R3是任选取代的羟基。任选取代的羟基上的取代基(取代基组A)还可以被选自取代基组A的取代基取代，其中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，每个取代基可以相同或不同。
更优选，R3是任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
进一步更优选，R3是任选被1至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，其中，所述C3-10环烷基任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代。
更加优选，R3是C1-6烷氧基(例如，乙氧基)。
下列化合物可以作为典型的化合物(I)。
化合物A
化合物(I)，
其中，
环A是可以进一步取代的C5-6环烯(例如，环戊烯、环己烯)。
环B是任选取代的苯环，
R1和R2独立地是氢原子或任选取代的羟基，或R1和R2可以结合在一起，形成任选取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，优选，3至8元单环非芳香杂环(例如，二氧戊环)，
W是CH2或O，
R3是任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
化合物B
化合物(I)，
其中，
环A是C5-6环烯(例如，环戊烯、环己烯)，
环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，和
(2)C1-6烷基(例如，甲基)，
R1和R2独立地是氢原子或羟基(优选，两者都是氢原子，或一个是氢原子，另一个是羟基)，或R1和R2可以结合形成任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3-14元(优选4-10成员)非芳香杂环(优选3-8元单环非芳香杂环(例如，二氧戊环))，其中，所述C1-6烷基任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代，
W是CH2或O，
R3是任选被1至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，其中，所述C3-10环烷基任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代。
化合物C
化合物(I)，
其中，
环A是环戊烯或环己烯，
环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，和
(2)C1-6烷基(例如，甲基)，
关于R1和R2，(1)R1和R2两个都是氢原子，或(2)R1和R2中的一个是氢原子，另一个是羟基，或R1和R2可以结合在一起，形成任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环(例如，二氧戊环)，其中，所述C1-6烷基任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代，
W是CH2或O，
R3是任选被1至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，其中，所述C3-10环烷基任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代。
化合物D
化合物(I)，其中，
环A是C5-6环烯(例如，环戊烯、环己烯)，
环B是任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯环，
R1和R2可以结合形成任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至14元(优选4至10元)非芳香杂环(优选3至8元单环非芳香杂环(例如，二氧戊环))，其中，所述C1-6烷基任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代，
W是CH2，
R3是C1-6烷氧基(例如，乙氧基)。
实施例1-21的化合物可以作为所述化合物(I)的具体例子。其中，优选(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(实施例6)、(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(实施例14)和(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(甲氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(实施例21)。
当化合物(I)是盐时，例如，这种盐可以是金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的典型例子包括碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等，以及铝盐，等等。与有机碱形成的盐的典型的例子包括与下列有机碱形成的盐：例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的典型的例子包括，例如，与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的典型的例子包括，例如，与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的典型例子包括，例如，与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐，作为与酸性氨基酸形成的盐的典型例子，例如，可以是天冬氨酸、谷氨酸，等等。
这些当中，优选药理学允许的盐。例如，当所述化合物具有酸性官能团时，可以是无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐，等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐，等等)，等等，以及铵盐；当所述化合物具有碱性官能团时，可以是与无机酸形成的盐，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及与有机酸形成的盐，例如，乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。
制备方法
现在描述制备本发明化合物的方法。
下列制备方法中的任何步骤所使用的起始原料和试剂以及所获得的化合物可以是相应的盐形式。作为这种盐的例子，可以是与本发明化合物的所述盐相同种类的盐。
当任何步骤所获得的化合物是游离化合物时，使用众所周知的方法，所述游离化合物可以转变为靶向盐。反之，当任何步骤所获得的化合物是盐时，使用众所周知的方法，所述盐可以转变为游离体或另一种类型的目标盐。
在下面的反应中，可以使用任何步骤所获得的化合物，可以是反应液体形式，或获得粗品之后的形式。另外，按照常规方法，可以利用分离方法，例如，浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂提取、分馏、色谱，等等，从反应混合物中分离和/或纯化出每个步骤所获得的化合物。
如果任何步骤中的原料或试剂是销售的商业产品，则可以使用这种产品。
在任何步骤的反应中，反应时间可以根据所使用的试剂和溶剂而不同，但除非另外明确说明，否则，所述反应时间通常是1分钟至48小时，优选10分钟至8小时。
在任何步骤的反应中，反应温度可以根据所使用的试剂和溶剂而不同，但除非另外明确说明，否则，所述反应温度通常是-78℃至300℃，优选-78℃至150℃。
在任何步骤的反应中，压力可以根据所使用的试剂和溶剂而不同，但除非另外明确说明，否则，所述压力通常是1大气压至20大气压，优选1大气压至3大气压。
在任何步骤的反应中，例如，可以使用微波合成装置，例如，Biotage Corporation制造的Initiator。反应温度可以根据所使用的试剂和溶剂而不同，但除非另外明确说明，否则，反应温度通常是室温至300℃，优选50至250℃。反应时间可以根据所使用的试剂和溶剂而不同，但除非另外明确说明，否则，所述反应时间通常是1分钟至48小时，优选1分钟至8小时。
在任何步骤的反应中，除非另外明确说明与此相反，否则，相对于底物，使用0.5当量至20当量的试剂，更优选0.8当量至5当量。当试剂用作催化剂时，相对于底物，使用0.001当量至1当量的试剂，更优选0.01当量至0.2当量。当试剂充当反应溶剂时，试剂的使用量为溶剂量。
在任何步骤的反应中，除非另外明确说明与此相反，否则，可以在没有溶剂的情况下，或溶解或悬浮在合适的溶剂中，进行这种反应。作为具体实例，可以使用后面实施例描述的那些溶剂，或下面给出的那些溶剂∶
醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等，
醚∶***、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等，
芳香烃∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等，
饱和烃∶环己烷、己烷，等等，
酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等，
卤代烃∶二氯甲烷、四氯化碳，等等，
腈∶乙腈，等等，
亚砜∶二甲亚砜，等等，
芳香型有机碱∶吡啶，等等，
酸酐∶乙酸酐，等等，
有机酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等，
无机酸∶盐酸、硫酸，等等，
酯∶乙酸乙酯，等等，
酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等，
水。
所述溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
当任何步骤的反应使用碱时，例如，可以使用如下所示的碱，或实施例所描述的碱。
无机碱∶氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠，等等，
有机碱∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等，
金属醇化物∶乙醇钠、叔丁醇钾，等等，
碱金属氢化物∶氢化钠，等等，
金属酰胺∶氨基钠、二异丙基胺化锂、六甲基二硅胺化锂，等等，
有机锂∶正丁基锂，等等。
当在任何步骤的反应中使用酸或酸性催化剂时，例如，如下所示的酸或酸性催化剂，可以使用实施例所描述的酸或酸性催化剂。
无机酸∶盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等，
有机酸∶乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等，
路易斯酸∶三氟化硼-***复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌铅、无水氯化铁，等等。
对于任何步骤的反应没有限制，除非另外明确地说明，并且可以按照众所周知的方法进行，例如，下列文献所述的方法：Fifth Series of Experimental Chemistry,Vol.13to 19,(The Chemical Society of Japan)；New Experimental ChemistryCourse,Vol.14to 15(The Chemical Society of Japan)；Fine Organic Chemistry,Revised Second Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Revised Organic NameReactions,their mechanism and essence(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESESCollective Volume I to VII(John Wiley&Sons Inc)；Modern Organic Synthesis inthe Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY Publication)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1to Vol.14(Elsevier Japan Co.Ltd.)；Strategic Applications of NamedReactions in Organic Synthesis(Translation Supervised by Tomioka Kiyoshi,Kagaku Dojin Publication),Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc)1989，等等，或按照实施例所述的方法进行。
在每个步骤中，按照众所周知的方法进行官能团的保护或去保护反应，例如，下列文献所描述的方法："Protective Groups in Groups in Organic Synthesis,4th Ed."(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)由Wiley-Interscience在2007年出版；或"Protecting Groups 3rd Ed."(P.J.Kocienski)由Thieme在2004年出版；或按照实施例所述的方法进行。在保护的醇的羟基和酚羟基的情况下，例如，可以是醚基团，例如，甲氧基甲基醚、二苄醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚，等等；羧酸酯基，例如，乙酸酯，等等；磺酸酯基，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯基，例如，碳酸叔丁基酯，等等。
在保护醛的羰基的情况下，例如，可以是缩醛基，例如，二甲基缩醛，等等；环状缩醛基，例如，1,3-二噁烷，等等。
在保护的酮的羰基的情况下，例如，可以是缩酮基团，例如，二甲基缩酮，等等，环状缩酮基团，例如，1,3、-二噁烷，等等，肟基团，例如，O-甲基肟，等等，腙基团，例如，N,N-二甲基腙，等等，等等。
在保护的羧基的情况下，例如，可以是酯基，例如，甲基酯，等等，酰胺基，等等，例如，N,N-二甲基酰胺，等等，等等。
在保护的硫醇的情况下，例如，可以是醚基团，例如，苯甲硫基醚，等等，酯基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯，等等，等等。
在保护的氨基和芳香杂环的情况下，例如，可以是咪唑、吡咯、吲哚，等等，氨基甲酸酯基团，例如，氨基甲酸苄酯，等等，酰胺基，例如，乙酰胺，等等，烷基胺基团，例如，N-三苯基甲胺，等等，磺酰胺基团，例如，甲烷磺酰胺，等等，等等。
使用众所周知的方法，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)或还原方法，等等可以除去保护基。
当任何步骤进行还原反应时，使用的还原剂可以包括，例如，金属氢化物，例如，氢化锂铝、乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化四甲铵，等等，硼烷，例如，硼烷-四氢呋喃复合物，等等，Raney镍、Raney钴、氢气、甲酸，等等。当还原碳-碳双键或三键时，可以采用使用催化剂的方法，例如，钯-碳催化剂、Lindlar催化剂，等等。
当任何步骤进行氧化反应时，使用的氧化剂可以包括：过氧酸，例如，间氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、叔丁基化过氧氢，等等，高氯酸盐，例如，高氯四丁铵，等等，氯酸盐，例如，氯酸钠，等等，亚氯酸盐，例如，亚氯酸钠，等等，高碘酸盐，例如，高碘酸钠，等等，高原子价碘试剂，例如，亚碘酰苯，等等，含有锰的试剂，例如，二氧化锰、高锰酸钾，等等，铅化合物，例如，四乙酸铅，等等，含有铬的试剂，例如，氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、琼斯试剂，等等，卤化物，例如，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，等等，氧、臭氧、三氧化硫/吡啶复合物、四氧化锇、二氧化硒、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，等等。
当任何步骤进行自由基环化反应时，所使用的自由基引发剂可以包括：偶氮化合物，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)，等等；水溶性的自由基引发剂，例如，4-4'-氮杂双-4-氰基戊酸(ACPA)，等等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧苯甲酰，等等。另外，对于所使用的自由基反应试剂，可以是三丁基锡烷、三(三甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等等。
当任何步骤进行Wittig反应时，可以使用亚烷基正膦等等作为Wittig试剂。可以利用众所周知的方法单独地制备亚烷基正膦，例如，膦盐与强碱反应。
在任何步骤中，当进行Horner-Emmons反应时，所使用的试剂可以包括：膦酰乙酸酯，例如，二甲基膦酰乙酸甲酯、二乙基膦酰乙酸乙酯，等等，碱，例如，碱金属氢化物、有机锂，等等。
当任何步骤进行Friedel-Crafts反应时，使用的试剂可以包括：路易斯酸和酰氯的组合物，或路易斯酸和烷基化剂(例如，烷基卤、醇、烯烃，等等)的组合物。或者，还可以使用有机酸和/或无机酸来代替路易斯酸，还可以使用酸酐(例如，乙酸酐，等等)来代替酰氯。
当任何步骤进行亲核取代反应时，作为使用的试剂，可以使用亲核试剂(例如，胺、咪唑，等等)和碱(例如，有机碱，等等)。
在任何步骤中，当进行使用负碳离子的亲核加成反应、使用负碳离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或使用负碳离子的亲核取代反应时，作为形成负碳离子所使用的碱，可以使用有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。
当任何步骤进行格氏反应时，格氏试剂可以包括：芳基卤化镁，例如，苯基溴化镁，等等；以及烷基卤化镁，例如，甲基溴化镁，等等。可以按照本来已知的方法单独制备格氏试剂，例如，在作为溶剂的四氢呋喃或醚中，金属镁与烷基卤或芳基卤反应。
在任何步骤中，当进行Knoevenagel缩合反应时，使用的试剂可以包括：带有两个亲电子基团的活性亚甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)。
当任何步骤进行Vilsmeier-Haack反应时，使用的试剂可以包括：三氯氧磷和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)。
在任何步骤中，当与醇、烷基卤或磺酸酯进行叠氮化物形成反应时，作为使用的叠氮化物形成试剂，可以使用叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、三甲基甲硅烷基叠氮化物、叠氮化钠，等等。例如，当对醇进行叠氮化时，例如，可以采用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的方法，或使用三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸的方法。
当在任何步骤中进行还原胺化反应时，使用的还原剂可以包括乙酰氧基氢硼化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸，等等。当底物是胺化合物时，作为所使用的羰基化合物，除了多聚甲醛之外，还可以使用醛，例如，乙醛，等等，酮，例如，环己酮，等等。当底物是羰基化合物时，作为所使用的胺，可以使用氨，伯胺，例如，甲胺，等等，或仲胺，例如，二甲胺，等等。
当任何步骤进行Mitsunobu反应时，作为使用的试剂，可以使用偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)，等等)和三苯基膦。
在任何步骤中，当进行酯化反应、酰胺化反应或脲形成反应时，作为使用的试剂，可以使用酰基卤化合物，例如，酰氯、酰基溴，等等，活化的羧酸化合物，例如，酸酐、活性酯、硫酸酯，等等。作为羧酸活化剂，可以使用基于碳二亚胺的缩合剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)，等等；基于三嗪的缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐-n-水合物(DMT-MM)；基于碳酸酯的缩合剂，例如，1,1-羰二咪唑(CDI)，等等；叠氮磷酸二苯基酯(DPPA)；苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯，卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；或这些的组合物，等等。当使用基于碳二亚胺的缩合剂时，还可以将添加剂加入到反应中，例如，1-羟基苯并***(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。
当任何步骤进行偶合反应时，作为使用的金属催化剂，可以使用钯化合物，例如，醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)盐酸盐、醋酸钯(II)，等等；镍化合物，例如，四(三苯基膦)镍(0)，等等；铑化合物，例如，三(三苯基膦)铑(III)盐酸盐，等等；钴化合物；铜化合物，例如，氧化铜、碘化铜(I)，等等；铂化合物，等等。此外，可以将碱加入到反应中，作为这种碱，可以使用无机碱，等等。
当任何步骤进行硫代羰基化反应时，作为硫代羰基化试剂，典型地使用五硫化磷，但除了五硫化磷以外，还可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂，例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson试剂)。
在任何步骤进行Wohl-Ziegler反应的情况下，卤化剂可以包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、氯磺酸，等等。此外，通过使用加热、光照、自由基引发剂(例如，过氧苯甲酰、偶氮二异丁腈，等等)，可以促进该反应。
当任何步骤进行羟基卤化时，使用的卤化剂包括：无机酸与氢卤酸的酰基卤化合物；具体实例包括：在氯化情况下，使用盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷，等等；以及在溴化情况下，使用48％氢溴酸，等等。此外，可以使用在三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等等的作用下由醇获得烷基卤的方法。另外，可以使用两个阶段的反应方法，其中，醇首先转变为磺酸酯，而后，通过与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应，合成烷基卤。
当任何步骤进行Arbuzov反应时，使用的试剂可以包括烷基卤，例如，溴乙酸乙酯，等等，亚磷酸酯，例如，亚磷酸三乙基酯，或三(异丙基)亚磷酸酯，等等。
当任何步骤进行磺酸酯形成反应时，使用的磺酰化试剂的例子包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰盐酸盐、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐，等等。
当任何步骤进行水解反应时，酸或碱用作试剂。此外，当进行叔丁基酯的酸水解时，可以加入甲酸和/或三乙硅烷等等以便利用还原作用捕获副产物叔丁基阳离子。
当任何步骤进行脱水反应时，作为使用的脱水剂，可以使用硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸，等等。
通过下列方法，可以由化合物(2)制备化合物(I)。
(其中，LG是离去基团，其它符号具有相同的所述含义)
作为LG所代表的离去基团，例如，可以是卤素原子(氯原子、溴原子、碘原子，等等)、取代的磺酰氧基(C1-6烷基磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基，等等；C6-14芳基磺酰氧基，例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，等等；C7-16芳烷基磺酰氧基，等等，例如，苄基磺酰氧基)、酰氧基(乙酰氧基、苯甲酰氧基，等等)，等等。
在碱的存在下，使用化合物(3)，通过进行取代反应，可以由化合物(2)制备化合物(4)。
通过下列方法，可以由化合物(5)合成化合物(3)。
(其中，LG具有相同的所述含义)
化合物(5)可以是商业产品，或可以通过众所周知的方法或基于这种方法的方法来制备。
可以按照众所周知的方法合成化合物(2)；例如，可以通过下列方法，由化合物(7)制备化合物(2a)。
(其中，每个符号具有相同的所述含义)
在碱的存在下，使用硫代乙酸或硫代乙酸盐，通过进行取代反应，可以由化合物(8)制备化合物(9)。作为硫代乙酸的盐，可以使用钾盐、钠盐，等等。
可以按照众所周知的方法合成化合物(7)；例如，可以按照文献(SyntheticCommunications，16(2)，149-156(1986))众所周知的的方法，合成化合物(7a)。
此外，化合物(7)，当是化合物(7b)时，可以按照文献(WO2011/093512A1)中众所周知的方法来合成。
化合物(2)，当是化合物(2b)时，可以通过下列方法，由化合物(12)来制
备。
(其中，PG是保护基，其它符号具有相同的所述含义)
在碱的存在下，使用羰基化试剂，通过羰基化，可以由化合物(12)制备化合物(13)。作为羰基化试剂，可以使用碳酸二乙酯、氯甲酸乙酯、乙酰氯、乙酸酐、N,N-二甲基甲酰胺。
在碱的存在下，使用硫代乙酸或硫代乙酸盐，通过化合物(14)的取代反应，可以制备化合物(15)。作为硫代乙酸的盐，可以使用钾盐、钠盐，等等。
在酸的存在下，使用缩醛置换反应，可以由化合物(18)制备化合物(19)。
通过下列方法，可以由化合物(20)合成化合物(18)。
(其中，每个符号具有相同的所述含义)
化合物(12)和化合物(20)可以是商业产品，或可以通过众所周知的方法或基于这种方法的方法来制备。
化合物(2)，当是化合物(2c)时，可以通过下列方法，由化合物(16)来制备。
(其中，每个符号具有相同的所述含义)。
化合物(4)，当是化合物(4b)时，可以通过下列方法，由化合物(2b)来制备。
(其中，R4是任选取代的烷基，其它符号具有相同的所述含义)
在碱的存在下，使用化合物(3)，通过进行取代反应，可以由化合物(2b)制备化合物(4a)。
在碱的存在下，使用化合物(22)，通过烷基化，可以由化合物(4a)制备化合物(4b)。
销售的产品可以用作化合物(22)，或它可以通过众所周知的方法或基于这种方法的方法来制备。
当化合物(I)包括旋光异构体、立体异构体、位置异构体或旋转异构体时，这些也包括在化合物(I)范围之内，并且可以通过众所周知的合成技术和分离技术(例如，浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶，等等)，以各自分离的产物形式来获得这些异构体。例如，当旋光异构体存在于化合物(I)中时，由所述化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)的范围内。
旋光异构体可以使用众所周知的方法制备。更具体地说，使用旋光性的中间体，或按照常规方法来拆分最终的外消旋体产物，可以获得旋光异构体。
作为旋光拆分方法，使用众所周知的方法，例如，分级结晶方法、手性柱方法、非对映异构体方法，等等。
1)分级结晶方法
在外消旋体和旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-l-苯乙胺、(-)-l-苯乙胺、辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱，等等)之间形成盐的方法，然后，将其通过分级重结晶方法进行分离，而后根据要求，进行中和步骤，获得游离旋光异构体。
2)手性柱方法
使用旋光异构体分离柱(手性柱)来分离外消旋体或其盐的方法。例如，在液相色谱的情况下，将旋光异构体的混合物加入到ENANTIO-OVM(Tosoh Corp.制造)或CHIRAL系列之一(Daicel Chemical Industries Ltd.制造)中，用溶液进行展开，所述溶液含有下列之一或是它们的混合物：水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲溶液，等等)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、2-丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺，等等)，并由此分离旋光异构体。此外，例如，在气相色谱的情况下，可以使用手性柱，例如，CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.制造)，等等，进行分离。
3)非对应异构体方法
使用旋光性的试剂，通过化学反应，外消旋混合物形成为非对映异构体的混合物的方法，而后，通过常规分离方法(例如，分级结晶、色谱方法，等等)，使该混合物形成为单一物质，而后，通过化学处理，例如，水解反应，等等，使旋光性试剂的位置断裂，获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，使所述化合物与旋光性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸，等等)进行缩合反应，分别得到酯或酰胺化合物的非对映异构体。另一方面，当化合物(I)含有羧基时，使所述化合物与旋光性的胺或醇试剂进行缩合反应，各自地获得酯或酰胺的非对映异构体。然后，进行酸水解或碱水解，可以使分离的非对映异构体转变为初始化合物的旋光异构体。
化合物(I)可以是晶体。
使化合物(I)进行众所周知的结晶过程，通过结晶，可以制备化合物(I)的晶体。
作为结晶方法，例如，可以使用溶液结晶方法、蒸汽结晶方法、熔化物结晶方法，等等。
作为所述“溶液结晶方法”，通常使用该方法，在这种方法中，使用与化合物的溶解度有关的因素(溶剂成分、pH值、温度、离子强度、氧化还原态，等等)或溶剂量，使得溶液由不饱和状态转变为超饱和状态；具体实例包括，例如，浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法、电解法)、热培养方法、熔化方法，等等。作为使用的溶剂，可以使用芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、饱和烃(例如，己烷、庚烷、环己烷，等等)、醚(例如，***、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、酮(例如，丙酮，等等)、亚砜(例如，二甲亚砜，等等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)、酯(例如，乙酸乙酯，等等)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇，等等)、水，等等。这些溶剂可以单独使用，或使用其合适比例(例如，1:1至1:100(体积比))的两种或多种溶剂的混合物。根据要求，可以使用晶种。
作为所述“蒸汽结晶方法”，例如，可以推荐汽化方法(密封管方法、气流方法)、气相反应方法、化学转移方法，等等。
作为所述“熔化结晶方法”，例如，可以使用正常冷凝方法(上拉法(pull-upmethod)、温度梯度法、Bridgman方法)、区域熔融方法(区域平衡法、浮区方法)、特殊的生长方法(VLS方法、液相外延方法)，等等。
作为结晶方法的典型的例子，可以使用下列方法：在20至120℃的温度下，将化合物(I)溶于合适的溶剂(醇，等等，例如，甲醇、乙醇，等等)中，而后，当溶解时，将所获得的溶液冷却到低于该温度的温度下(例如，0至50℃，优选0至20℃)，等等。
用这种方法获得的本发明的晶体，例如，可以通过过滤等等方法进行分离。
基于粉剂X射线衍射的结晶分析方法通常用作分析所获得的晶体的方法。此外，作为测定晶体取向的方法，可以使用机械法或光学法，等等。
通过所述制备方法获得的化合物(I)的晶体，具有高纯度和高质量，吸湿性低，即使在环境条件下长时间保存，它们的质量也不会变质，并且它们具有极其出色的安全性。此外，它们的生物学特性(例如，药物动力学(吸收、分配、代谢、***)、药物效果表达，等等)出色，非常适合用于药物。
化合物(I)的前体药物是指：在生理条件下，由于胃酸或酶等等的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，通过酶致氧化、还原、水解等等而能够转变为化合物(I)的化合物，由于胃酸等等所引起的水解而转变为化合物(I)的化合物。化合物(I)的前体药物的例子包括：化合物(I)的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物[例如，化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、戊酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物]；化合物(I)的羟基并酰化、烷基化、磷酸化或硼化的化合物[例如，羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基碳酰化等等的化合物]；以及化合物(I)的羧基形成为酯或酰胺的化合物[例如，化合物(I)的羧基形成为乙酯基团、苯酯基团、羧甲基酯基、二甲基氨基甲基酯基、新戊酰氧基甲基酯基、乙氧基羰基氧基乙基酯基、酞基酯基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯基、环己基氧基羰基乙基酯基或甲基酰胺基团的化合物]，等等。通过众所周知的方法，可以由化合物(I)制备这些化合物。此外，利用与下列文献所描述方法一样的方法，化合物(I)的前体药物可以是在生理条件下转变成化合物(I)的那些前体药物：
"Development of Pharmaceuticals"(Hirokawa Publishing,1990)vol.7,
Molecular Design 163-198。
在本说明书中，化合物(I)和化合物(I)的前体药物可以共同称为“本发明的化合物”。
化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物和非溶剂化物。
同位素(例如，3H、14C、35S、125I，等等)标记的化合物也包括在化合物(I)的范围内。
此外，重氢取代的化合物(其中，1H被2H(D)替代)也包括在化合物(I)范围之内。
互变异构体也包括在化合物(I)范围内。
化合物(I)可以是可药用共晶体或共晶体盐。其中，共晶体或共晶体盐是指由至少两种特定固体构成的晶体物质，在室温下，每种固体具有各种不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度和稳定性，等等)。按照众所周知的结晶方法，可以制备共晶体和共晶体盐。
化合物(I)可以用作PET示踪剂。
本发明的化合物具有出色的TLR4信号抑制作用，因此，基于所述作用，所述化合物用作安全药物。
相应地，对于哺乳动物有机体(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、奶牛、羊、猴子、人，等等)，可以使用本发明的抑制TLR4信号的物质，例如，作为自身免疫疾病和/或炎性疾病的预防和/或治疗剂，以及感染性疾病、心脏病、中枢神经***疾病、免疫力减退等等疾病的预防和/或治疗剂；例如，败血症，包括严重的败血症，脓毒性休克、败血病、内毒素性休克、外毒素性休克、***性炎性响应综合征(SIRS)、代偿性抗炎反应综合征
(CARS)、灼伤性伤害、创伤、手术后并发症、心力衰竭、休克、低血压、类风湿性关节炎、骨关节炎、胃炎、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、应激反应诱发的消化性溃疡、克罗恩病、自身免疫疾病、器官移植之后的移植排斥、缺血-再灌注损伤(IRI)、肝脏损伤(急性肝脏损伤(ALI)，ACLF)、急性冠状动脉的微血管栓塞、震动诱发的血管栓塞(弥漫性血管内凝血(DIC)，等等)、缺血性脑病、动脉硬化、恶性贫血、Fanconi贫血、镰形细胞贫血、胰腺炎、肾病综合症、急性和慢性肾病、肾炎、肾衰竭、胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、肝性卟啉症、醇中毒、帕金森氏症、慢性白血病、急性白血病、肿瘤、骨髓瘤、婴儿和成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、痴呆、阿尔海默氏病、多发性硬化、视神经脊髓炎、维生素E缺乏症、衰老、晒斑、肌肉营养不良、心肌炎、心肌病、心肌梗塞、心肌梗塞、骨质疏松症、肺炎、肝炎、牛皮癣、疼痛、白内障、流感感染、疟疾、人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染、辐射损伤、灼伤、高钙血症、强直性脊柱炎、骨质减少、变形性骨炎、骨软化症、骨折、急性细菌性脑膜炎、幽门螺旋菌感染、侵入性葡萄球菌感染、结核、***性真菌感染、单纯性疱疹病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、人类***状瘤病毒感染、急性病毒性脑炎、脑炎、脑膜炎、免疫力减退并发感染、支气管性哮喘、特异性皮炎、过敏性鼻炎、反流性食管炎、发热、高胆固醇血症、高甘油酯血症、高脂质血症、糖尿病性的并发症、糖尿病性的肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、痛风、胃无力症、痔、***性红斑狼疮、脊髓损伤、失眠、精神***症、癫痫、肝硬化、肝功能不全、不稳定性心绞痛、心脏心瓣病、透析造成的血小板减少或低血压、急性缺血性脑中风、急性脑血栓形成、癌症转移、膀胱癌、乳腺癌、子***、结肠直肠癌、胃癌、卵巢癌、***癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、淋巴肉芽肿病、非霍奇金淋巴瘤、由于给予抗癌剂和免疫抑制剂药物产生的副作用、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、肺纤维化、自身免疫性溶血性贫血、脑膜炎、炎性肺病(例如，矽肺、肺结节病、结核)、子宫内膜异位、恶病体质(例如，感染性恶病体质、癌性恶病质、爱滋病造成的恶病体质)、癌疼痛、阿狄森氏病、炎症造成的急性疼痛、慢性炎造成的疼痛、手术后的疼痛(切口伤口疼痛、深部痛觉、内脏疼痛、手术后的慢性疼痛，等等)、肌痛(伴有慢性疼痛的肌痛、落枕，等等)、关节痛、牙痛、颞下颌的关节痛、头痛(偏头痛、肌紧张性头痛、伴有发热的头痛、伴有高血压症的头痛)、内脏疼痛(心痛、心绞痛、腹痛、肾痛、尿路疼痛、膀胱疼痛)、产科和妇科领域的疼痛(经间痛、痛经和产痛)、神经性疼痛(脊椎间盘突出、神经根疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰痛，等等)、化学疗法((紫杉烷(taxane)抗癌药物(例如，太平洋紫杉醇(紫杉酚)、多西他赛)、长春花生物碱抗癌药物(例如，长春花新碱、长春碱)、铂制剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、分子靶向药物(例如，硼替佐米(Bortezomib))，等等))诱发的周围神经病(CIPN)和相关的神经症状(化学疗法诱发的神经性疼痛
(CINP)(感觉迟钝，例如，麻木和/或疼痛(例如，肌肉疼痛、神经疼痛)))、反射交感神经萎缩症、复杂的局部疼痛综合征、脑下垂体脓肿、甲状腺炎、腹膜炎、结节性红斑)、变应性结膜炎、花粉病、金属过敏、渗出性中耳炎、内耳性眩晕、接触性皮炎、过敏、荨麻疹、重症肌无力、舍格伦氏综合征、突眼性甲状腺肿、白细胞异常、肾管间质性病症(包括纤丝病变)、急性冠状动脉综合征、动脉粥样硬化性主动脉瘤、心脏过敏、深静脉血栓形成、眼科疾病(例如，翼状胬肉、春季结膜炎、干眼，等等)、食物过敏、NUD(非溃疡性消化不良)、胃MALT淋巴瘤、非类固醇抗炎症药物造成的溃疡、胃酸增高、手术后应激反应造成的胃酸增高和溃疡、肥胖症、水肿、肉芽瘤、特应性的脊髓炎、纤维神经瘤、鼻粘膜的超敏反应、骨关节炎、硬皮病，等等。此外，本发明的抑制TLR4信号的物质还可以用于提高体外受精的效果。
其中，所述疾病的“预防”是指，例如，给予还没有形成所述疾病但由于与所述疾病相关的一些因素而处于发病的高风险的患者含有本发明化合物的药物，或给予已经形成疾病但还没有自觉症状的患者所述药物，或给予治疗所述疾病之后担心所述疾病复发的患者含有本发明化合物的药物。
含有本发明的化合物的药物可以以单独的本发明化合物形式使用，或按照制备药物制剂的众所周知的方法(例如，按照Pharmacopeia of Japan的方法)，以本发明化合物与可药用载体的混合物的药物组合物形式使用。可以安全地口服或胃肠外给予含有本发明化合物的药物组合物(例如，静脉内、肌肉内、皮下、器官内给予、鼻内、皮内、滴眼剂、脑内、直肠内、***内、腹膜内、瘤体内给予、给予肿瘤近端、给予疾病的病灶处，等等)；例如，片剂(包括糖包衣片、薄膜包衣片、舌下片剂、口腔崩解片剂、颊含片)、丸剂、粉剂、颗粒剂、微囊剂(包括软胶囊剂和微囊剂)、锭剂、糖浆剂、液剂(包括器官保护溶液和器官灌流溶液)、乳剂、悬浮剂、控制释放制剂(例如，快速释放制剂、缓慢释放制剂、控制释放微囊剂)、气雾剂、膜剂(例如，口腔崩解膜剂、口服粘膜片)、注射剂(例如，皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂)、静脉滴注输液剂、经皮吸收制剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、膜片、栓剂(例如，***栓剂、***栓剂)、颗粒剂、经鼻制剂、经肺制剂(吸入剂)、滴剂，等等。
本发明化合物在本发明的药物中的含量为整个药物的大约0.01wt.％至大约100wt.％。所述剂量根据给药患者、给药途径、疾病等等而不同，然而，例如，对于具有化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)、肝脏损伤和/或缺血再灌注损伤(IRI)的患者(体重大约60kg)来说，每天口服给予的药物的有效成份(化合物(I))为大约0.01mg/kg体重至大约500mg/kg体重，优选大约0.1mg/kg体重至大约50mg/kg体重，更优选大约1mg/kg体重至大约30mg/kg体重，每天可以给予一次，或分成若干次给予。
作为可以在本发明药物的制备中使用的药用载体，可以使用各种通常使用的有机或无机载体物质，例如，在固体制剂中，使用赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；在液体药物中，使用溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和止痛剂，等等。此外，根据要求，可以使用合适量的添加剂，例如，常规防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂，等等。
当本发明的药物组合物是缓慢释放制剂时，根据化合物(I)的种类和含量、药物形式、药物释放的持续期间、给药的目标动物(哺乳动物有机体，例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、奶牛、马、猪、羊、猴子、人，等等)和给药目的，用多种方式改变剂量，然而，例如，当通过肠胃外给药途径使用时，可以设计给药制剂，使得一星期释放大约0.1至大约100mg的化合物(I)。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硅胶，等等。
粘结剂的例子包括结晶纤维素、砂糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。
崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素，等等。
溶剂的例子包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。
增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。
悬浮剂的例子包括：表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯，等等；以及亲水性大分子，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等。
等渗剂的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇，等等。
缓冲剂的例子包括缓冲液，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
止痛剂的例子包括苯甲醇，等等。
防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚，等等。
在预防和/或治疗各种疾病期间，本发明的化合物还可以与其它药物一起使用。在下文中，当本发明的化合物与其它药物一起使用时，使用的药物被称为“本发明的联用药”。
TLR4信号抑制物质可以与其它药物联用。这种共同使用的药物的实例包括：抗菌剂、抗真菌剂、非甾体抗炎药物、类固醇药物、抗凝血剂、抗血小板的药物、溶解血栓的药物、免疫调节剂、抗原生动物的药物、镇咳-祛痰药物、镇静剂、麻醉剂、麻醉拮抗剂、抗溃疡药物、治疗高脂质血症的药物、治疗动脉硬化的药物、升高HDL的药物、不稳定斑块的稳定性药物、心肌抗氧化剂、治疗甲状腺机能减退的药物、治疗肾病综合症的药物、治疗慢性肾衰竭的药物、利尿剂、抗高血压药、治疗心力衰竭的药物、肌肉松弛药、抗癫痫药、强心药、血管扩张剂、血管收缩剂、治疗心律失常的药物、治疗糖尿病的药物、安神药、抗精神病药、治疗阿尔海默氏病的药物、抗似帕金森氏病的药物、治疗肌萎缩性侧索硬化的药物、神经营养要素、抗抑郁剂、治疗精神***症的药物、抗癌药、维生素药物、维生素衍生物、治疗关节炎的药物、抗风湿药、抗过敏药物、止喘药、治疗特异性皮炎的药物、治疗过敏性鼻炎的药物、治疗频尿/无意识排尿的药物、解朊药物、蛋白酶抑制剂、抗SIDS药物、抗菌药物、抗脓毒性休克药物、内毒素拮抗剂或抗体、信号转导抑制剂、炎症介质作用抑制剂、炎症介质作用抑制抗体、炎症介质产生抑制剂、抗炎介质作用镇静剂、抗炎介质作用抑制性抗体、抗炎介质产生抑制剂、α1肾上腺素能药物、止吐药、预防高铁血红蛋白升高的药物，等等。在这些当中，优选抗癌药、抗菌剂、抗真菌剂、非甾体抗炎药物、类固醇药物、抗凝血剂、止吐药、预防高铁血红蛋白升高的药物，等等。下面包括具体实例。
(1)抗菌剂
(i)磺胺药类
磺胺甲噻二唑、磺胺异噁唑、磺胺莫托辛、磺胺甲噻二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶银，等等。
(ii)喹啉抗菌剂
萘啶酮酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、对甲苯磺酸妥舒沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星，等等。
(iii)抗结核剂
异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、利福平、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸，等等。
(iv)耐酸菌药物
二氨苯砜、rifampicillin，等等。
(v)抗病毒剂
碘苷、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦，等等。
(vi)抗HIV药物
叠氮胸苷、去羟肌苷、扎西他滨、硫酸茚地那韦乙醇化物、利托那韦，等等。
(vii)抗螺旋体的药物
(viii)抗生素
盐酸四环素、氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、青紫霉素、托普霉素、阿米卡星、弗氏霉素、紫苏霉素、四环素、土霉素、吡咯甲基四环素、多西环素、氨苄西林、哌拉西林、羧噻吩青霉素、头孢噻吩、头孢匹林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢氨苄、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢替安、头孢呋辛、头孢替安、头孢替安酯(cefotiamhexetil)、头孢呋辛酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)、头孢他啶、头孢匹胺、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁、头孢拉宗、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢唑林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、拉氧头孢、噻嗯霉素、磺酰胺菌素(sulfazecin)、氨曲南或其盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素类(J.Antibiotics，38，877-885(1985))，等等。
(2)抗真菌药物
(i)多烯抗菌素(例如，两性霉素B、制霉菌素、抗滴虫霉素)
(ii)灰黄霉素、吡咯尼林，等等。
(iii)胞嘧啶代谢拮抗剂(例如，氟胞嘧啶)
(iv)咪唑衍生物(例如，益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑、氯康唑)
(v)***衍生物(例如，氟康唑、伊曲康唑、吡咯化合物(2-((1R,2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)丙基)-4-(4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基)-3(2H,4H)-1,2,4-***酮)
(vi)硫代氨基甲酸衍生物(例如，发癣退)
(vii)棘白菌素衍生物(例如，卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净
(micafungin)、阿尼芬净(anidulafungin))。
(3)非甾体抗炎药物
醋氨酚、非那西汀、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、双氯灭痛、环氧洛芬钠、苯丁唑酮、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆、别嘌醇、金硫苹果酸钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸***、水杨酸、阿托品、莨菪胺、***、哌替啶、利富吩、酮洛芬、萘普生、氧***酮、美洛昔康、西乐葆、罗非考昔和其盐，等等。
(4)类固醇药物
***、己雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、氟羟脱氢皮醇、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、醋酸氟轻松、氟轻松、氢化***、甲基强的松龙、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、倍氯米松丙酸酯、雌三醇，等等。
(5)抗凝血剂
肝素钠、枸橼酸钠、活化蛋白C、组织因子途径抑制剂、抗凝血酶III、达肝素钠、华法林钾、阿加曲班、加贝酯、枸橼酸钠，等等。
(6)抗血小板的药物
奥扎格雷钠、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、盐酸噻氯匹定、已酮可可豆碱、双嘧达莫，等等。
(7)溶解血栓药物
替来激酶(Tisokinase)、尿激酶、链激酶，等等。
(8)免疫调节剂
环孢灵、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞血清、干燥磺化的免疫球蛋白、红细胞生成素、克隆刺激因子、白介素、干扰素，等等。
(9)抗原生动物的药物
甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、枸橼酸乙胺嗪、盐酸奎宁、硫酸奎宁，等等。
(10)镇咳-祛痰药物
盐酸麻黄碱、盐酸诺司咳平、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸诺司咳平、阿洛拉胺、氯苯达诺(chlorphedianol)、比哌乙胺(picoperidamine)、氯哌斯汀、胡椒喘定、异丙基肾上腺素、柳丁氨醇、特布他林(terputaline)、oxypetebanol、盐酸***、氢溴酸右美沙芬(dextropethorphanhydrobromide)、盐酸氧可酮、磷酸二甲啡烷(dimorphan)、替培定(tipepidinehibenzate)、维静宁、盐酸氯苯达诺、苯佐那酯、愈创甘油醚、必嗽平、盐酸氨溴素、乙酰半胱氨酸、盐酸半胱氨酸乙酯、羧甲司坦，等等。
(11)镇静剂
盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、***、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝基安定、艾司***、氟西泮、卤噁***、***仑、氟硝西泮、溴米索伐(bromovalerylurea)、水合氯醛、磷酸三氯乙酯钠，等等。
(12)麻醉剂
(12-1)局部麻醉剂
盐酸***、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸待布卡因、盐酸潘妥卡因、盐酸卡波卡因、盐酸布比卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、乙基氨基苯甲酸、奥昔卡因，等等。
(12-2)全身***
(i)吸入式麻醉剂(例如，醚、卤烷、一氧化二氮、异氟烷、***)，
(ii)静脉***(例如，盐酸***、氟哌利多、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、戊巴比妥)，等等。
(13)麻醉拮抗药
莱瓦洛芬、烯丙***、纳洛酮和其盐，等等。
(14)抗溃疡药物
胃复安(Metoclopromide)、盐酸组氨酸、兰索拉唑、灭吐灵、哌仑西平、西眯替丁、甲胺呋硫、法莫替丁、urogastrin、奥昔卡因、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝、替普瑞酮、***素，等等。
(15)治疗高脂质血症的药物
HMG辅还原酶抑制剂(例如，氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀，等等)、贝特类(fibrate)***药物(例如，双贝特(Simfibrate)、氯贝酸铝、克利贝特、非诺贝特，等等)、胆汁酸吸附剂(例如，考来烯胺，等等)、烟酸制剂(例如，烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯、生育酚烟酸酯，等等)、普罗布考和它们的衍生物、多不饱和脂肪酸衍生物(例如，廿六烷五烯酸乙酯、多烯胆碱磷脂、亚油甲苄胺(melinamide)，等等)、植物甾醇(例如，(谷维素、大豆甾醇，等等)、弹性酶、硫酸葡聚糖钠、鲨烯合成酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂、CETP抑制剂、2-氯-3-(4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基)丙酸乙酯(Chem，Pharm.Bull)，38，2792-2796(1990)、LDL受体增强子、胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝，等等)、MTP抑制剂、回肠胆汁酸转运体抑制剂、SCAP配体、FXR配体，等等。
(16)治疗动脉硬化的药物
MMP抑制剂、胃促胰酶抑制剂、ACAT抑制剂(阿伐麦布(avasimibe)、依鲁麦布(Eflucimibe)，等等)、apoAI Milano和其类似物、清除剂受体抑制剂、15-脂氧合酶抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、ABCA1活化剂、LXR配体、鞘磷脂酶抑制剂、对氧磷酶活化剂、***受体激动剂，等等。
(17)HDL-升高药物
鲨烯合成酶抑制剂、CETP抑制剂、LPL活化剂，等等。
(18)使不稳定斑块稳定的药物
MMP抑制剂、胃促胰酶抑制剂、ACAT抑制剂、富含脂质的斑块收缩药物，等等。
(19)心肌抗氧化剂
心脏ATP-K的口服药物、内皮素拮抗剂、硬骨鱼紧张肽拮抗剂，等等。
(20)治疗甲状腺机能减退的药物
Chireoido、左旋甲状腺素钠(Thyradin-S)、三碘甲腺原氨酸钠(甲腺原氨酸、thyromine)，等等。
(21)治疗肾病综合症的药物
氢化***(predonine)、强的松龙琥珀酸钠酯(predonine)、甲基***龙琥珀酸酯钠(Solu-Medrol)、倍他米松(rinderon)，等等。
(22)治疗慢性肾衰竭的药物
利尿剂(例如，利尿磺胺(Lasix)、布美他尼(Lunetoron)、阿佐寒米(Diart))。抗高血压药(例如，ACE抑制剂、马来酸依那普利(Renivace)、钙拮抗剂(马尼地平)、α受体阻断剂、AII拮抗剂(坎地沙坦))，等等。
(23)利尿剂
噻嗪衍生物利尿剂(苄基双氢***、环戊噻嗪、乙噻嗪、双氢***、双氢氟噻嗪、甲***、戊氟噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪，等等)、髓袢利尿剂(氯噻酮、氯非那胺、吲达帕胺、美夫西特、美替克仑、sotolazone、曲帕胺、喹噻酮、美托拉宗、利尿磺胺，等等)、保钾利尿剂(螺甾内酯、三氨蝶啶，等等)。
(24)抗高血压药
(i)交感消除剂
α2激动剂(例如，可乐定、胍那苄、胍法新、甲基多巴，等等)、神经节性(传导)阻滞药(例如，六烃季铵、咪噻吩，等等)、突触前的阻断剂(例如，阿舍西隆、dimethylaminoreserpinate、萝芙木碱、利血平、昔可平，等等)、神经元阻断剂(例如，倍他尼定、胍乙啶，等等)、α1阻断剂(例如，布那唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、呱胺甲尿啶，等等)、β阻断剂(例如，普奈洛尔、萘羟心安、噻吗心安、尼普洛尔、布尼洛尔、茚诺洛尔、喷布洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、柳胺苄心定、氨磺洛尔、阿罗洛尔，等等)，等等。
(ii)血管扩张剂
钙通道拮抗剂(例如，马尼地平、尼卡地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平、贝尼地平、氨氯地平、阿雷地平，等等)、酞嗪(例如，布屈嗪、卡屈嗪、乙肼苯哒嗪、肼苯哒嗪、托屈嗪，等等)，等等。
(iii)ACE抑制剂
阿拉普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、赖诺普利、替莫普利、群多普利、喹那普利、咪达普利、贝那普利、培哚普利，等等。
(iv)AII拮抗剂
氯沙坦、坎地沙坦、丙戊沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、福拉沙坦，等等。
(v)利尿剂
(例如，前述利尿剂，等等)。
(25)治疗心力衰竭的药物
强心药(例如，洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、前海葱定，等等)、α,β激动剂(例如，肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴胺、多卡巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明，等等)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，氨力农、米利酮、盐酸奥普力农，等等)、钙通道增敏剂(例如，匹莫苯坦，等等)、硝基血管扩张剂(例如，***、二硝酸异山梨醇酯，等等)、ACE抑制剂(例如，前述ACE抑制剂，等等)、利尿剂(例如，前述利尿剂，等等)、卡培立肽、癸稀醌、维司力农、氨茶碱，等等。
(26)肌肉松弛药
普立地诺、管箭毒碱、泮库溴铵、盐酸甲苯丙酮、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美扎酮、甲苯丙醇、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定，等等。
(27)抗癫痫药
苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠宁、三甲双酮、卡马西平、***、麦苏林、舒噻嗪(sultiame)、丙戊酸钠、氯硝西泮、***、硝基安定，等等。
(28)强心药
氨茶碱、依替福林、多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、氨茶碱、氨力农、匹莫苯坦、癸稀醌、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、乌本甙，等等。
(29)血管扩张剂
安蒙痛、地尔硫卓、妥拉唑啉、海索苯定、巴美生、可乐定、甲基多巴、胍那苄，等等。
(30)血管收缩剂
多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明，等等。
(31)治疗心律失常的药物
(i)钠通道阻断剂(例如，奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、阿义马林、西苯唑啉、利多卡因、二苯乙内酰脲、慢心律、丙胺苯丙酮、氟卡尼、吡西卡尼(pilsicainide)、苯妥英，等等)
(ii)β阻断剂(例如，普奈洛尔、阿普洛尔、布非洛尔、心得平、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、阿罗洛尔，等等)
(iii)钾通道阻断剂(例如，胺碘酮，等等)，
(iv)钙通道阻断剂(例如，维拉帕米、地尔硫卓，等等)，等等。
(32)血管加压药
多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、乌本甙，等等。
(33)治疗糖尿病的药物
磺酰脲药物(例如，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列吡脲、醋酸己脲、甲磺吖庚脲、格列本脲、格列丁唑，等等)、双缩胍药物(例如，盐酸二甲双胍、bulformin hydrochloride，等等)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇、阿卡波糖，等等)、胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮、罗格列酮(roziglitazone)、曲格列酮，等等)、胰岛素、胰高血糖素、治疗糖尿病的并发症的药物(例如，依帕司他，等等)、DPP4抑制剂(例如，西他列汀、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、利拉利汀(linagliptin)，等等)，等等。
(34)安神药
***、氯羟安定、去甲羟基安定、利眠宁、美达西泮、噁***、氯噁***、氯噻西泮、溴西泮、依替***、氟***、羟嗪，等等。
(35)抗精神病药
盐酸氯丙嗪、康帕嗪、三氟拉嗪、盐酸甲硫哒嗪、马来酸奋乃静、庚酸氟奋乃静、马来酸甲哌氯丙嗪、马来酸甲氧异丁嗪、盐酸异丙嗪、氟哌丁苯、溴哌利多、螺环哌啶酮、利血平、盐酸氯卡帕明、舒必利、佐替平，等等。
(36)治疗阿尔海默氏疾病的药物
(i)胆碱酯酶抑制剂，例如，多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏(galantamine)，等等，
(ii)大脑皮层官能活化剂，等等，例如，艾地苯醌(idebenone)、美金胺(Memantine)、长春西汀，等等。
(37)抗似帕金森氏病的药物
L-DOPA、丙炔***、卡比多巴+左旋多巴、培高利特、罗匹尼罗、卡麦角林、普拉克索、恩他卡朋、拉扎贝胺(lazabemide)，等等。
(38)治疗肌萎缩性侧索硬化的药物
利鲁唑(Riluzole)、美卡舍明(mecasermin)、加巴喷丁，等等。
(39)抗抑郁剂
丙咪嗪、氯米帕明、诺昔替林、苯乙肼、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安舍林、盐酸马普替林、舒必利、马来酸氟戊肟胺、***唑酮，等等。
(40)治疗精神***症的药物
奥氮平、利培酮、喹硫平、伊潘立酮(iloperidone)，等等。
(41)抗癌药
6-O-(N-氯乙酰基氨基甲酰基)烟霉醇(fumagillol)、博来霉素、氨甲喋呤、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、阿霉素、新制癌菌素、胞嘧啶***糖苷、氟尿嘧啶、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、溶链菌制剂(Picibanil)、蘑菇多糖、左旋四咪唑、贝他定、阿齐美克、甘草甜素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸博来霉素、硫酸培洛霉素、硫酸醛基长春碱、硫酸长春碱、盐酸依立替康、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、白消安、硫替派、盐酸甲基苄肼、顺铂、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、替加氟、卡莫氟、阿糖胞苷、甲基***、丙酸睾酮、睾酮庚酸盐、美雄烷、磷雌酚、氯地孕酮、醋酸亮丙瑞林、乙酸布舍瑞林、太平洋紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂、长春花新碱、长春碱、顺铂、卡铂、硼替佐米(Bortezomib)，等等。
(42)维生素药物
(i)维生素A类型∶维生素A1、维生素A2和棕榈酸视黄醇
(ii)维生素D类型∶维生素D1、D2、D3、D4和D5
(iii)维生素E类型∶α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、烟酸dl-α-生育酚
(iv)维生素K类型∶维生素Kl、K2、K3和K4
(v)叶酸(维生素M)
(vi)维生素B类型∶维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素B12
(vii)生物素(维生素H)，等等。
(43)维生素衍生物
各种维生素衍生物，例如，抗环血酸、维生素D3衍生物，例如，5,6-反式-胆钙化甾醇、2,5-羟基胆钙化甾醇和1-α-羟基胆钙化甾醇，等等，维生素D2衍生物，例如，5,6-反式-麦角钙化醇，等等，等等
(44)抗过敏剂
苯海拉明、扑尔敏、扑敏宁、克立咪唑、二苯拉林、甲氧基非那明、咳乐钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普仑司特水合物、塞曲司特，等等。
(45)止喘药
盐酸异丙肾上腺素、硫酸柳丁氨醇、盐酸异丙喹喘宁、硫酸叔丁喘宁、***托喹酚(trimetoquinol)、盐酸妥布特罗(tulobuterol)、硫酸间羟异丙肾上腺素、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、咳乐钠、曲尼司特、瑞吡司特、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普仑司特水合物、塞曲司特、***、氢化***、氢化可的松、丙酸倍氯米松，等等。
(46)治疗特异性皮炎的药物
色甘酸二钠，等等。
(47)治疗过敏性鼻炎的药物
色甘酸二钠、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、特非那定、美喹他嗪，等等。
(48)治疗频尿/无意识排尿的药物
盐酸黄酮哌酯，等等。
(49)抗菌药物
肽化合物，例如，rBPI-21(杀菌性渗透性提高蛋白)、BI-51017(抗凝血酶III)、SC-59735(rTFPI)、r-PAF乙酰基水解酶、LY-203638(r-活化蛋白C)、抗TNF-α抗体、抗CD14抗体、CytoFab、碱性磷酸酶(LPS灭活剂)，等等，非肽化合物，例如，JTE-607、依立托仑(eritoran)、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(sivelestat)、GW-273629、RWJ-67657、GR-270773、NOX-100、GR-270773、NOX-100、INO-1001，等等。
(50)冠状动脉旁路术之后提高预后的药物
依立托仑(Eritoran)，等等。
(51)止吐药
吩噻嗪衍生物、5-HT3受体拮抗剂，等等。
(52)预防高铁血红蛋白升高的药物
亚甲基蓝、抗环血酸，等等。
(53)抗细胞因子药物
(I)蛋白制剂
(i)TNF抑制剂
依那西普、因福利美、adalimubab、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体，等等。
(ii)白介素-1抑制剂
阿那白滞素(白介素-1受体拮抗剂)、可溶性白介素-1受体，等等
(iii)白介素-6抑制剂
托珠单抗(tocilizumab)(抗白介素-6受体抗体)、抗白介素-6抗体，等等
(iv)白介素-10药物
白介素-10，等等。
(v)白介素-12/23抑制剂
优斯它单抗(ustekinumab)、briakinumab(抗白介素-12/23抗体)，等等。
(vi)白介素-17抑制剂
苏金单抗(Secukinumab)、ixekizumab、brodalumab，等等。
(II)非蛋白制剂
(i)MAPK抑制剂
BMS-582949，等等。
(ii)基因控制药物
涉及信号转导的分子的抑制剂，例如，NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1，等等。
(iii)细胞素产生抑制剂
艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)，等等。
(iv)TNF-α转化酶抑制剂
(v)白介素-1β转化酶抑制剂
VX-765，等等。
(vi)白介素-6拮抗剂
HMPL-004，等等。
(vii)白介素-8抑制剂
IL-8拮抗剂、CXCR1&CXCR2拮抗剂、头孢氨苄，等等。
(viii)趋化因子拮抗剂
CCR9拮抗剂(CCX-282、CCX-025)、MCP-1拮抗剂，等等。
(ix)白介素-2受体拮抗剂
地尼白介素(denileukin)、diftitox，等等。
(x)治疗疫苗
TNF-α疫苗，等等。
(xi)基因治疗药物
提高具有抗炎作用的基因的表达的基因治疗药物，例如，白介素-4、白介素-10、可溶性白介素-1受体、可溶性TNF-α受体，等等。
(xii)反义化合物
ISIS-104838，等等
(54)整联蛋白抑制剂
那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、AJM300、TRK,-170、E-6007，等等。
抗抑郁药物(例如，阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、去甲替林、度洛西汀、米那普仑、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰，等等)
抗惊厥剂(例如，卡马西平、普加巴林、加巴喷丁、乐命达、苯妥英、丙戊酸，等等)
麻醉剂(例如，***、氧可酮、芬太尼、***、可待因、反胺苯环醇，等等)。
(55)其它
羟基喜树碱(hydroxycam)、双醋瑞因、甲地孕酮、麦角溴烟酯、***素，等等。
在联用中，对于本发明化合物和共同使用的药物的给药时间没有限制，可以在相同或不同的时间给予给药患者本发明的化合物和共同使用的药物。如果共同使用的药物的剂量与临床上使用的剂量一致，则可以根据给药患者、给药途径、疾病和联用药来合适地选择共同使用的剂量。
对于联用药的给药形式没有特别限制，可以在给药期间，将本发明的化合物和共同使用的药物联用。对于给药形式，例如，可以是：(1)给予单一药物制剂，这种药物制剂是通过同时配制本发明的化合物和共同使用的药物所获得的，(2)同时给药，并且通过相同给药途径给予两种药物制剂，其中，单独配制本发明的化合物和共同使用的药物，(3)在不同的时间给药，但通过相同给药途径给予两种药物制剂，其中，单独配制本发明的化合物和共同使用的药物，(4)同时给药，但通过不同的给药途径给予两种药物制剂，其中，单独配制本发明的化合物和共同使用的药物，(5)在不同的时间给药，并且通过不同的给药途径给予两种药物制剂，其中，单独配制本发明的化合物和共同使用的药物(例如，给予本发明的化合物之后给予共同使用的药物，或与此顺序相反)。
可以根据给药的患者、给药途径、疾病等等来合适地选择本发明化合物和共同使用的药物在本发明的联用药中的混合比例。
例如，本发明化合物在本发明的联用药中的含量，根据制剂形式而不同，然而，相对于整个药物制剂，所述含量通常为大约0.01至100wt.％，优选大约0.1至50wt.％，且更优选大约0.5至20wt.％。
共同使用的药物在本发明的联用药中的含量，根据制剂形式而不同，然而，相对于整个药物制剂，所述含量通常为大约0.01至100wt.％，优选大约0.1至50wt.％，且更优选大约0.5至20wt.％。
添加剂，例如，载体，等等，在本发明的联用药中的含量，根据制剂形式而不同，然而，相对于整个药物制剂，所述含量通常为大约1至99.99wt.％，优选，大约10至90wt.％。
此外，当单独配制时，本发明的化合物和共同使用的药物的含量可以类似。
所述剂量根据本发明化合物的类型、给药途径、症状和患者年龄等等而不同，例如，当口服给予患有化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)、肝脏损伤和/或缺血再灌注损伤(IRI)的患者(体重大约60kg)时，每天给予大约0.01mg/kg体重至大约30mg/kg体重，优选，大约1mg/kg体重至20mg/kg体重，每天可以给予一个剂量，或分成若干次给予。
当本发明的药物是缓慢释放制剂时，所述剂量根据化合物(I)的种类和含量、药物形式、药物释放的持续期间、给予的目标动物(例如，哺乳动物有机体，例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猪、羊、猴子、人，等等)和给药目的而改变，例如，当肠胃外给药时，一周从给予的药物制剂中应该释放大约0.1至100mg的化合物(I)。
共同使用的药物的量应该在不良反应没有问题的范围之内。共同使用的药物的日剂量根据症状的严重程度、给药患者的年龄、性别、体重和敏感性、给药的持续期间、间隔时间、性能、药物制剂的化合物和类型以及活性组分的类型而改变，并且没有特别限制，然而，每1kg哺乳动物有机体的体重，口服药物的剂量通常为大约0.001至2000mg，优选，大约0.01至500mg，更优选，大约0.1至100mg，每天分为1至4次给药。
当给予本发明的共同使用的药物时，可以同时给予本发明的化合物和共同使用的药物，或可以在不同的时间周期给予。当在不同的周期给药时，时间差根据给予的活性组分、制剂和给药方法而变化，然而，例如，当首先给予共同使用的药物时，可以在给予共同使用的药物之后的1分钟至3天的时间范围之内，给予本发明的化合物，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时。当首先给予本发明的化合物时，可以在给予本发明的化合物之后的1分钟至1天的时间范围之内，给予共同使用的药物，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时。
实施例
现在参考下面的实施例、试验实施例和制剂实施例来详细描述本发明，但本发明决不受到这些实施例的限制，并且在不背离本发明范围的条件下，可以进行改变。
在下面的实施例中，“室温”通常表示大约10℃至大约35℃。混合溶剂的比例表示体积比，除非另外特别说明。％表示wt.％，除非另外特别说明。
在HPLC(高效液相色谱)中，C18表示使用十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例表示体积比，除非另外特别说明。
下面的实施例使用下列缩写。
mp∶熔点
MS∶质谱
[M+H]+(M-H)-∶分子离子峰
M∶摩尔浓度
N∶当量
CDCl3∶氘化氯仿
DMSO-d6∶氘化二甲亚砜
1H NMR∶质子核磁共振
LC/MS∶液相色谱-质谱
ESI∶电喷射离子化
APCI∶常压化学电离
SFC∶超临界流体色谱
THF∶四氢呋喃
DME∶1,2-二甲氧基乙烷
IPE∶二异丙醚
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
DMA∶N,N-二甲基乙酰胺
NMP∶N-甲基-2-吡咯烷酮
DMSO∶二甲亚砜
CPBA∶间氯过苯甲酸
TMSOTf∶三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯
DBU∶1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。
利用傅里叶变换NMR测定1H NMR。ACD/SpecManager(商品名)，等等，用于分析。说明书没有提供质子的极其微小的峰，例如，羟基和氨基等等的峰。
使用LC/MS测定MS。使用的电离法是ESI方法或APCI方法。所描述的数据是实际值(实测值)。通常，观察到分子离子峰，但是当化合物具有叔丁氧羰基时，可以观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的碎片离子峰。此外，在化合物具有羟基的情况下，可以观察到除去水之后的峰。在盐的情况下，通常观察到化合物的碎片离子峰或分子离子峰。
在旋光度([α]D)中，样品浓度(c)的单位是g/100mL。
对于元素分析值(分析值)，提供理论值(计算值)和实际值(实测值)。
实施例1
6-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(4种立体异构 体的混合物)
步骤A
在冰冷却下，将硼氢化钠(1.7g)加入到4-氯茚满-1-酮(5.0g)的乙醇溶液(60mL)中，并将该混合物在室温下搅拌一个小时。减压蒸馏除去大约一半溶剂，将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤液体提取物，用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到4-氯茚满-1-醇(5.0g)的白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.77(1H,d,J＝7.2Hz),1.91-2.03(1H,m),2.47-2.59(1H,m),2.79-2.90(1H,m),3.05-3.16(1H,m),5.25-5.32(1H,m),7.17-7.33(3H,m)。
步骤B
在0℃，将三溴化磷(2.8mL)加入到4-氯茚满-1-醇(5.0g)的***溶液(70mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌四个小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤液体提取物，用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到1-溴-4-氯茚满(6.83g)的无色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)2.47-2.72(2H,m),2.92-3.05(1H,m),3.11-3.26(1H,m),5.57(1H,dd,J＝6.2,2.5Hz),7.15-7.26(2H,m),7.31(1H,d,J＝7.6Hz)。
步骤C
在室温下，将碳酸钾(7.74g)加入到戊二醛(5.6M水溶液，150mL)和(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(115mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将碳酸钾(116g)水溶液(300mL)加入到该反应混合物中，并在相同温度下搅拌过夜。将氯化钠(100g)加入到该反应混合物中，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到6-羟基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(54.6g)的无色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.29-1.34(3H,m),1.54-1.62(1H,m),1.71-1.85(3H,m),2.10-2.30(2H,m),3.13(1H,d,J＝2.6Hz),4.24(2H,q,J＝6.9Hz),4.54(1H,brs),7.10(1H,t,J＝4.0Hz)。
步骤D
在室温下，将N,N-二甲基-4-氨基吡啶(3.88g)和乙酸酐(90mL)依次加入到6-羟基环己-1-烯-1-甲酸酯(54.0g)的吡啶溶液(350mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到6-乙酰氧基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(42.0g)的无色油性物质。
MS:[M+H]+213.2。
步骤E
在室温下，将三乙胺(30.3mL)和硫代乙酸钾(27.1g)依次加入到6-乙酰氧基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(42.0g)的乙醇溶液(320mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到6-(乙酰基硫基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(37.1g)的无色油性物质。
MS:[M+H]+229.2。
步骤F
在室温下，将4N盐酸(乙酸乙酯溶液，203mL)加入到6-(乙酰基硫基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(37.0g)的乙醇溶液(200mL)中，并将该混合物在50℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到6-巯基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(21.0g)的无色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.31(3H,t,J＝7.0Hz),1.66-1.75(1H,m),1.85-1.97(3H,m),2.11(1H,d,J＝6.8Hz),2.14-2.38(2H,m),4.01-4.08(1H,m),4.18-4.28(2H,m),6.92-6.96(1H,m)。
步骤G
在冰冷却下，将DBU(0.18mL)加入的6-巯基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(200mg)、1-溴-4-氯茚满(249mg)和DMF(4mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到6-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(4种立体异构体的混合物)(338mg)的无色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.28-1.34(3H,m),1.68-1.85(2H,m),1.88-2.04(2H,m),2.13-2.30(2H,m),2.30-2.45(1H,m),2.51-2.67(1H,m),2.87-2.98(1H,m),3.08-3.20(1H,m),3.97(1H,d,J＝14.4Hz),4.17-4.27(2H,m),4.50-4.60(1H,m),6.94-6.99(1H,m),7.09-7.21(2H,m),7.23-7.33(1H,m)。
步骤H
在冰冷却下，将mCPBA(4.14g，72％)加入到6-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(4种立体异构体的混合物)(338mg)和乙腈(4mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌一个小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到6-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(4种立体异构体的混合物)(342mg)的无色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.30-1.40(3H,m),1.53-1.79(2H,m),1.94-2.15(1H,m),2.17-2.32(1H,m),2.35-2.52(2.5H,m),2.58-2.75(1H,m),2.86-3.09(1.5H,m),3.21-3.36(1H,m),4.22-4.31(2H,m),4.36-4.41(0.5H,m),4.59-4.64(0.5H,m),4.86-4.92(1H,m),7.15-7.24(1H,m),7.28-7.32(1H,m),7.38-7.45(1H,m),7.48(0.5H,d,J＝7.6Hz),7.62(0.5H,d,J＝7.6Hz)。
实施例2
(2R,3R)-8-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧 杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)
步骤A
在冰冷却下，将硼氢化钠(52.5g)加入到(4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二甲基酯(87mL)的甲醇溶液(1000mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时，在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，而后用饱和氯化钠水溶液稀释，并在室温下搅拌一个小时，而后用乙酸乙酯提取八次。将液体提取物合并，用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二基)二甲醇(64.8g)的淡黄色油性物质。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)1.30(6H,s),3.40-3.58(4H,m),3.67-3.82(2H,m),4.81(2H,t,J＝5.7Hz)。
步骤B
在室温下，将Amberlyst 15氢型(4.8g，购买于SIGMA-ALDRICH)加入到((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二基)二甲醇(86g)、甲醇(121mL)和水(1205mL)的混合物中，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。过滤除去固体，并减压浓缩滤液。将乙醇加入到残余物中，并将该混合物浓缩至干。将得到的固体用研钵捣碎，并用己烷/IPE＝1/1的液体混合物洗涤，得到(2R,3R)-丁烷-1,2,3,4-四醇(51.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.48-2.53(2H,m),3.28-3.43(4H,m),4.22(2H,d,J＝5.7Hz),4.35-4.48(2H,m)。
步骤C
在室温下，将苯甲酰氯(103mL)加入到(2R,3R)-丁烷-1,2,3,4-四醇(51.7g)的NMP溶液(1000mL)中，并将该混合物在50℃下搅拌两小时。将水(1500mL)加入到该反应混合物中，过滤回收形成的固体，并用水洗涤。将得到的固体溶于乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将得到的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到(2R,3R)-2,3-二羟基丁烷-1,4-二基二苯甲酸酯(77.3g)。
MS,实测值:353.0。
步骤D
在冰冷却下，将氯三甲基硅烷(62.8mL)加入到(2R,3R)-2,3-二羟基丁烷-1,4-二基二苯甲酸酯(77.3g)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(2.86g)、三乙胺(71.8mL)和DMF(780mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将得到的固体用己烷洗涤，获得(2R,3R)-2,3-二((三甲基甲硅烷基)氧基)丁烷-1,4-二基二苯甲酸酯(105g)。
MS，实测值∶475.2。
步骤E
在回流加热条件下，将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(100g)的THF溶液(300mL)加入到碳酸二乙酯(189g)、叔丁醇钾(216g)和THF(900mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌五小时。将过滤回收的固体用乙酸乙酯洗涤，并溶于水(100mL)中，而后在冰冷却下，加入到水(50mL)和乙酸(50mL)的液体混合物中，而后用乙酸乙酯提取三次。将液体提取物合并，用水(两次)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并使用硅胶过滤。减压浓缩滤液，获得8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸乙酯(101g)的油性物质。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)1.13-1.21(3H,m),1.76(2H,t,J＝6.6Hz),2.33-2.42(4H,m),3.86-3.99(6H,m),12.14(1H,s)。
步骤F
在-78℃，将三氟甲磺酸酐(124mL)加入到8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸乙酯(115g)、N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(106mL)和甲苯(1008mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，并在室温下搅拌30分钟，而后，减压蒸馏除去大约一半的有机溶剂，并将获得的混合物用乙酸乙酯提取两次。将液体提取物合并，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，获得8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸乙酯(181g)。
MS:[M+H]+361.0。
步骤G
在室温下，将硫代乙酸钾(91g)加入到8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸乙酯(144g)的DMSO(500mL)溶液中，并将该混合物在相同温度下搅拌六小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得8-(乙酰基硫基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸乙酯(71.8g)的淡黄色油性物质。
MS，实测值∶309.0。
步骤H
在冰冷却下，将4N盐酸(乙酸乙酯溶液，345mL)加入到8-(乙酰基硫基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸乙酯(79.1g)的THF(500mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌六小时，而后进一步加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液，1036mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩到大约500mL的体积，而后用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得6-(乙酰基硫基)-3-氧代环己-1-烯-1-甲酸乙酯(59.1g)的淡黄色油性物质。
MS＝(M-H)-241.0。
步骤I
在冰冷却下，将对甲苯磺酸吡啶鎓(20.2g)加入到6-(乙酰基硫基)-3-氧代环己-1-烯-1-甲酸乙酯(18.5g)、三甲氧基甲烷(40.5g)和甲醇(382mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌六小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并减压蒸馏除去有机溶剂。用乙酸乙酯提取残余物两次，并将提取物合并，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将甲苯加入到残余物中、而后真空蒸馏除去甲苯的过程重复若干次，由此获得6-(乙酰基硫基)-3,3-二甲氧基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(22.6g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.27(3H,t,J＝7.0Hz),1.70-1.83(1H,m),1.84-1.96(1H,m),1.98-2.08(1H,m),2.12-2.28(1H,m),2.32(3H,s),3.25(3H,s),3.30(3H,s),4.15-4.26(2H,m),4.63-4.70(1H,m),6.81-7.03(1H,m)。
步骤J
在冰冷却下，将TMSOTf(755μl)加入到6-(乙酰基硫基)-3,3-二甲氧基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(24g)、(2R,3R)-2,3-二((三甲基甲硅烷基)氧基)丁烷-1,4-二基二苯甲酸酯(39.5g)和乙腈(550mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。将获得的固体用己烷洗涤，获得(2R,3R)-8-(乙酰基硫基)-2,3-二((苯甲酰氧基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(41.5g)。
MS，实测值∶577.1。
步骤K
在冰冷却下，将碳酸钾(86mg)加入到(2R,3R)-8-(乙酰基硫基)-2,3-二((苯甲酰氧基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(115mg)、1-溴-4-氯茚满(48mg)和甲醇(4mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌三小时。将该反应混合物用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯/THF的液体混合物提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2R,3R)-8-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)(62.0mg)的无色油性物质。
MS，实测值∶477.4。
步骤L
在冰冷却下，将mCPBA(66.7mg，74％)加入到(2R,3R)-8-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)(62.0mg)的乙腈溶液(2mL)中，并将该混合物在室温下搅拌两小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2R,3R)-8-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)(57mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)1.30-1.41(3H,m),1.83-1.95(1H,m),2.07-2.15(1H,m),2.27-2.51(3.5H,m),2.59-2.71(1H,m),2.84-2.93(0.5H,m),2.96-3.11(1H,m),3.20-3.33(1H,m),3.68-3.77(2H,m),3.78-3.91(2H,m),3.98-4.04(0.5H,m),4.07-4.36(5H,m),4.55-4.60(0.5H,m),4.84-4.93(1H,m),6.92-6.97(0.5H,m),6.99-7.04(0.5H,m),7.16-7.23(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.45-7.50(0.5H,m),7.52-7.59(0.5H,m)。
实施例3
(2S,3S)-8-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧 杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)
步骤A
在室温下，将Amberlyst 15氢型(1.0g，购买于SIGMA-ALDRICH)加入到((4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二基)二甲醇(30.0g)、甲醇(28mL)和水(280mL)的混合物中，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。过滤除去固体，并减压浓缩滤液。将获得的固体用己烷洗涤，获得(2S,3S)-丁烷-1,2,3,4-四醇(22.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)3.32-3.48(6H,m),4.21(2H,d,J＝5.3Hz),4.37-4.44(2H,m)。
步骤B
在室温下，将苯甲酰氯(39.8mL)加入到(2S,3S)-丁烷-1,2,3,4-四醇(19.0g)的NMP溶液(200mL)中，并将该混合物在50℃下搅拌两小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，加入水(800mL)，并将该混合物在室温下搅拌两小时。过滤回收固体，溶于乙酸乙酯中，并用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷的液体混合物洗涤，获得(2S,3S)-2,3-二羟基丁烷-1,4-二基二苯甲酸酯(31.6g)。
MS，实测值∶353.1。
步骤C
在冰冷却下，将氯三甲基硅烷(16.3mL)加入到(2S,3S)-2,3-二羟基丁烷-1,4-二基二苯甲酸酯(20.0g)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(0.74g)、三乙胺(18.6mL)和DMF(300mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌两小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤液体提取物，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，获得(2S,3S)-2,3-二((三甲基甲硅烷基)氧基)丁烷-1,4-二基二苯甲酸酯(22.5g)的白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)0.15-0.19(18H,m),4.09-4.16(2H,m),4.34-4.43(2H,m),4.47-4.57(2H,m),7.42-7.51(4H,m),7.51-7.60(2H,m),8.03-8.08(4H,m)。
步骤D
在冰冷却下，将TMSOTf(176μl)加入到6-(乙酰基硫基)-3,3-二甲氧基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(5.61g)、(2S,3S)-2,3-二((三甲基甲硅烷基)氧基)丁烷-1,4-二基二苯甲酸酯(12.0g)和乙腈(100mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得(2S,3S)-8-(乙酰基硫基)-2,3-二((苯甲酰氧基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(10.1g)。
MS，实测值∶577.1.
步骤E
在冰冷却下，将碳酸钾(202mg)加入到(2S,3S)-8-(乙酰基硫基)-2,3-二((苯甲酰氧基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(270mg)、1-溴-4-氯茚满(113mg)和甲醇(8mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌三小时。将该反应混合物用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯/THF的液体混合物提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得(2S,3S)-8-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)(177mg)的无色油性物质。
MS，实测值∶477.3.
步骤F
在冰冷却下，将mCPBA(205mg，72％)加入到(2S,3S)-8-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4个非对映异构体)的混合物(177mg)的乙腈溶液(4mL)中，并将该混合物在50℃下搅拌三小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后使用HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA的***))，分离，并回收两次，获得(2S,3S)-8-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸酯(4种非对映异构体的混合物)(26.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.32-1.38(3H,m),1.91-2.07(2H,m),2.39-2.61(3H,m),2.82-3.04(2H,m),3.22-3.32(1H,m),3.67-3.75(2H,m),3.81-3.90(2H,m),4.01-4.35(6H,m),4.54-4.92(2H,m),6.91-7.03(1H,m),7.17-7.23(1H,m),7.29-7.33(1H,m),7.47-7.58(1H,m)。
实施例4
6-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-3-羟基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(外消旋体，极性低)
实施例5
6-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-3-羟基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(外消 旋体，极性高)
步骤A
在冰冷却下，将硼氢化钠(3.41g)加入到7-氯茚满-1-酮(10.0g)的乙醇溶液(200mL)中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去大约一半溶剂，将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得7-氯茚满-1-醇(8.82g)的淡黄色油性物质。
1H NMR(400MHz,CDCl3)2.06-2.16(1H,m),2.30(1H,d,J＝2.9Hz),2.37-2.47(1H,m),2.82-2.91(1H,m),3.15-3.24(1H,m),5.40-5.45(1H,m),7.14-7.23(3H,m)。
步骤B
在0℃，将三溴化磷(5.43mL)的***溶液(10mL)加入到7-氯茚满-1-醇(8.82g)的***溶液(200mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌两小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤液体提取物，用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到1-溴-7-氯茚满(11.8g)的淡黄色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)2.51-2.58(2H,m),2.87-2.96(1H,m),3.22-3.37(1H,m),5.56-5.62(1H,m),7.14-7.22(3H,m)。
步骤C
在冰冷却下，将硼氢化钠(0.24g)加入到6-(乙酰基硫基)-3-氧代环己-1-烯-1-甲酸乙酯(1.56g)、氯化铈(III)(2.88g)、乙醇(35mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌三小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得3-羟基-6-巯基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(单一相对构型)(361mg)的无色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.32(3H,t,J＝7.0Hz),1.75(1H,brs),1.84-1.93(1H,m),1.99-2.12(3H,m),2.19(1H,d,J＝7.2Hz),3.95-4.02(1H,m),4.25(2H,q,J＝7.2Hz),4.34-4.41(1H,m),6.76-6.79(1H,m)。
步骤D
在冰冷却下，将碳酸钾(247mg)加入到3-羟基-6-巯基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(单一相对构型)(361mg)、1-溴-7-氯茚满(413mg)和甲醇(6mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌两小时。将该反应混合物用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得6-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-3-羟基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(4种立体异构体的混合物)(245mg)的无色油性物质。
MS，实测值∶375.1。
步骤E
在冰冷却下，将mCPBA(646mg，72％)加入到6-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-3-羟基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(4种立体异构体的混合物)(432mg)的乙腈溶液(8mL)中，并将该混合物在室温下搅拌五小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，回收低极性化合物的级分和高极性化合物的级分，并分别浓缩，获得6-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-3-羟基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(外消旋体)。
低极性化合物(产率：37mg)1H NMR(300MHz,CDCl3)1.36(3H,t,J＝7.2Hz),1.83-2.14(4H,m),2.32-2.51(2H,m),2.82-2.99(2H,m),3.36-3.48(1H,m),4.27-4.35(3H,m),4.85-4.90(1H,m),5.06(1H,d,J＝7.9Hz),7.19-7.25(4H,m)。
高极性化合物(产率：57mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)1.24(3H,t,J＝7.0Hz),1.87-2.16(4H,m),2.47-2.64(2H,m),2.70-2.80(1H,m),2.86-2.95(1H,m),3.45-3.59(1H,m),4.16-4.26(2H,m),4.30-4.39(1H,m),4.52-4.57(1H,m),5.10(1H,d,J＝7.9Hz),7.19-7.25(4H,m)。
实施例6
(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)- 1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯
步骤A
在冰冷却下，将碳酸钾(5.70g)加入到(2R,3R)-8-(乙酰基硫基)-2,3-二((苯甲酰氧基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(7.63g)、1-溴-7-氯茚满(3.19g)和甲醇(100mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌一个小时。将该反应混合物用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯/THF的液体混合物提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2R,3R)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)(3.86g)的无色固体。
MS，实测值∶477.1。
步骤B
在冰冷却下，将mCPBA(4.68g，72％)加入到(2R,3R)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)(3.86g)、乙腈(60mL)和DMF(30mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌四个小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2R,3R)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)(3.23g)的无色油性物质。
MS，实测值∶504.1。
步骤C
使用HPLC(柱＝CHIRALPAK IC，50mmID x 500mmL，流动相∶己烷/乙酸乙酯＝20/80)，将(2R,3R)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)(100mg)分离和回收，并将第一个峰和第二个峰的级分、合并，并浓缩(50mg)。使用HPLC(柱＝CHIRALPAK IC，50mmID x500mmL，流动相∶2-丙醇)，分离和回收30mg残余物，并将第二个峰的级分回收，浓缩，由此获得(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(18mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.22(3H,t,J＝7.0Hz),1.90-1.99(2H,m),2.14-2.32(2H,m),2.42-2.64(3H,m),2.71-2.80(1H,m),2.84-2.95(1H,m),3.43-3.57(1H,m),3.67-3.77(2H,m),3.80-3.93(2H,m),4.07-4.26(4H,m),4.57(1H,d,J＝4.2Hz),5.10(1H,d,J＝7.9Hz),6.97-7.00(1H,m),7.17-7.25(3H,m)。
使用后面步骤D至步骤I的合成法，可以合成实施例6的化合物。
步骤D
在冰冷却下，在氮气氛围中，将硼烷-二甲硫醚复合物(12.1mL)加入到1M(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(甲苯溶液，48.0mL)的THF溶液(200mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。在冰冷却下，将7-氯茚满-1-酮(20.0g)的THF溶液(130mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将甲醇(48.6mL)加入到该反应混合物中，并减压浓缩。将残余物用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯/THF的液体混合物提取。用乙酸乙酯提取水相，并将提取物合并，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶过滤残余物，并用乙酸乙酯洗脱。减压蒸馏除去溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。将获得的固体用甲苯/己烷重结晶，并用冷甲苯/己烷的混合溶剂洗涤，获得(1S)-7-氯茚满-1-醇(11.1g)。光学纯度99.8％ee(分析条件：CHIRALCEL OD，4.6mmID×250mmL，流动相∶己烷/2-丙醇＝90/10，流速∶1.0mL/min，柱温∶30℃)
1H NMR(300MHz,CDCl3)2.11(1H,dddd,J＝13.9,8.6,4.2,3.2Hz),2.27(1H,d,J＝3.8Hz),2.42(1H,ddt,J＝14.1,8.7,6.9Hz),2.87(1H,ddd,J＝16.3,9.0,4.2Hz),3.20(1H,dt,J＝16.1,7.8Hz),5.43(1H,dt,J＝6.8,3.4Hz),7.11-7.24(3H,m)。
按照步骤D'中所示的合成法，也可以合成步骤D的化合物。
(步骤D')
在室温下，向7-氯茚满-1-酮(25.0g)、甲酸钾(25.2g)、2-丙醇(1.242mL)和水(186mL)的悬浮液中加入氯(((1S,2S)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙基)(4-甲苯磺酰)酰胺)(对异丙基苯甲烷)钌(II)(0.955g)，并将该混合物在氩气氛中、在50℃下搅拌过夜。将获得的混合物用乙酸乙酯提取，并将提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。向所获得油中加入己烷(20mL)，并将该混合物在冰箱中固化。向其中加入己烷(200mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集得到的固体，并用己烷洗涤。将获得的固体用甲苯重结晶，获得(1S)-7-氯茚满-1-醇(5.19g)的白色固体。光学纯度99.5％ee(分析条件：CHIRALCEL ODH，4.6mmID×250mmL，流动相∶己烷/2-丙醇＝90/10，流速：1.0mL/min，柱温∶30℃).将母液与洗涤液合并，浓缩至干，并将获得的固体用己烷重结晶，获得额外的(1S)-7-氯代茚满-1-醇(13.2g)的白色固体。光学纯度99.5％ee(分析条件：CHIRALCEL ODH，4.6mmID×250mmL，流动相∶己烷/2-丙醇＝90/10，流速：1.0mL/min，柱温∶30℃)。
步骤E
在10℃，将三溴化磷(2.80mL)加入到(1S)-7-氯代茚满-1-醇(5.0g)的***溶液(150mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌两小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤液体提取物，用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到(1R)-1-溴-7-氯茚满(6.13)的无色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)2.52-2.59(2H,m),2.87-2.97(1H,m),3.22-3.37(1H,m),5.57-5.62(1H,m),7.15-7.23(3H,m)。
步骤F
在冰冷却下，将碳酸钾(11.9g)加入到(2R,3R)-8-(乙酰基硫基)-2,3-二((苯甲酰氧基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(15.6g)的甲醇溶液(281mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将1N盐酸(215mL)加入到该反应混合物中，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2R,3R)-2,3-二(羟甲基)-8-巯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(6.39g)的淡黄色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.32(3H,t,J＝7.2Hz),1.81-2.03(3H,m),2.07-2.36(4H,m),3.66-4.32(9H,m),6.47-6.63(1H,m)。
步骤G
将(2R,3R)-2,3-二(羟甲基)-8-巯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(7.50g)用甲苯(5mL)结晶，并在甲苯/IPE＝10/1的混合溶剂中粉碎。过滤回收固体，获得(2R,3R,8R)-2,3-二(羟甲基)-8-巯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(1.82g)的白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.32(3H,t,J＝7.2Hz),1.83-2.32(7H,m),3.65-4.34(9H,m),6.58(1H,s)。
步骤H
在冰冷却下，将DBU(2.28g)的THF溶液(19mL)加入到(2R,3R,8R)-2,3-二(羟甲基)-8-巯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(3.50g)、(1R)-1-溴-7-氯代茚满(3.99g)和THF(38mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。将获得的油冷冻3天，使用部分形成的固体，用乙腈结晶，并将过滤回收的固体用乙腈/己烷重结晶，获得(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2.60g)的白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)1.30(3H,t,J＝7.2Hz),1.82-1.96(3H,m),2.02-2.40(4H,m),2.45-2.58(1H,m),2.89(1H,dd,J＝16.3,8.2Hz),3.23-3.36(1H,m),3.64-3.76(2H,m),3.79-3.95(3H,m),4.05-4.33(4H,m),4.68(1H,d,J＝6.8Hz),6.54(1H,s),7.08-7.17(3H,m)。
步骤I
在冰冷却下，将mCPBA(3.10g，70％)加入到(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2.60g)、乙腈(20mL)和DMF(20mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶。将过滤回收的固体用乙酸乙酯/庚烷重结晶，获得(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(1.69g)的白色固体。
实施例7
(2S,3S,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)- 1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯
步骤A
在冰冷却下，将碳酸钾(3.74g)加入到(2S,3S)-8-(乙酰基硫基)-2,3-二((苯甲酰氧基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(5.0g)、1-溴-7-氯代茚满(2.09g)和甲醇(80mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌一个小时。将该反应混合物用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯/THF的液体混合物提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)(2.16g)的无色固体。
MS，实测值∶477.1.
步骤B
在室温下，将mCPBA(2.84g，72％)加入到(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2.16g)、乙腈(30mL)和DMF(30mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌五小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)(1.60g)的无色固体。
MS，实测值∶509.1。
步骤C
使用HPLC(柱＝CHIRALPAK IC，50mmID x 500mmL，流动相∶己烷/乙酸乙酯＝40/60)，将(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)(800mg)分离和回收，并将分离的第四个峰级分回收和浓缩，获得(2S,3S,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(196mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.21(3H,t,J＝7.0Hz),1.86-2.05(3H,m),2.15-2.28(1H,m),2.41-2.62(3H,m),2.71-2.81(1H,m),2.85-2.95(1H,m),3.44-3.57(1H,m),3.67-3.77(2H,m),3.81-3.91(2H,m),3.99-4.06(1H,m),4.10-4.26(3H,m),4.57(1H,d,J＝4.9Hz),5.08(1H,d,J＝8.3Hz),6.90-6.93(1H,m),7.17-7.25(3H,m)。
实施例8
(1-甲基环丙基)甲基(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二 (羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸酯(4种非对映异构体的混合物)
步骤A
将0.75M八水氢氧化钡水溶液(23.7mL)加入到(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(4种非对映异构体的混合物)(2.7g)的乙腈溶液(60mL)中，并将该混合物在60℃下搅拌两小时。将该反应混合物用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机相用1N氢氧化钠水溶液提取，并用乙酸乙酯洗涤。利用2N盐酸，使水相呈酸性(pH值＝3至4)，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，获得(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸(4种非对映异构体的混合物)(2.45g)的浅黄色固体。
MS，实测值∶449.1。
步骤B
在冰冷却下，将二氮烯-1,2-二甲酸二乙基酯(40％甲苯溶液，632mg)加入到(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸(4种非对映异构体的混合物)(310mg)、(1-甲基环丙基)甲醇(96μl)、三苯基膦(381mg)和THF(6mL)的混合物中，并将该混合物搅拌过夜，同时升温至室温。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(1-甲基环丙基)甲基(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸酯(4种非对映异构体的混合物)(206mg)的无色固体。
MS，实测值∶518.2。
步骤C
在冰冷却下，将(219mg，72％)加入到(1-甲基环丙基)甲基(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸酯(4种非对映异构体的混合物)(206mg)、乙腈(1.5mL)和DMF(3mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌四个小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(1-甲基环丙基)甲基(2S,3S)-8-((7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸酯(4种非对映异构体的混合物)(75mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)0.33-0.57(4H,m),1.08-1.22(3H,m),1.77-2.08(4H,m),2.14-2.30(1.5H,m),2.35-2.53(2H,m),2.57-2.64(0.5H,m),2.71-2.99(2H,m),3.38-3.55(1H,m),3.66-3.76(2H,m),3.80-3.91(2H,m),4.00-4.11(2H,m),4.15-4.25(1H,m),4.53-4.57(0.5H,m),4.91-4.99(0.5H,m),5.03-5.13(1H,m),6.91-7.04(1H,m),7.16-7.25(3H,m)。
实施例14
(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲 基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯
步骤A
在冰冷却下，在氮气氛围中，将硼烷-二甲硫醚复合物(15.0mL)加入到(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(3.0g)的THF溶液(100mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。在-78℃，将7-氯-5-氟代茚满-1-酮(5.0g)的THF溶液(20mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物搅拌过夜，同时升温至室温。在冰冷却下，用甲醇稀释该反应混合物，并将该反应混合物减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(1S)-7-氯-5-氟代茚满-1-醇(4.87g)的淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)2.08-2.21(2H,m),2.37-2.50(1H,m),2.80-2.91(1H,m),3.13-3.26(1H,m),5.35-5.41(1H,m),6.84-6.97(2H,m)。
步骤B
在-78℃，将三溴化磷(505μl)加入到(1S)-7-氯-5-氟代茚满-1-醇(1.0g)的***溶液(20mL)中，并将该混合物搅拌两小时，同时升温至0℃。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，获得(1R)-1-溴-7-氯-5-氟代茚满(1.33g)的淡黄色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)2.54-2.62(2H,m),2.86-2.95(1H,m),3.22-3.36(1H,m),5.51-5.57(1H,m),6.85-6.99(2H,m)。
步骤C
在冰冷却下，将DBU(0.16mL)加入到(2R,3R,8R)-2,3-二(羟甲基)-8-巯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(286mg)、(1R)-1-溴-7-氯-5-氟代茚满(305mg)和THF(6mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌一个小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(450mg)的无色油性物质。
MS，实测值∶495.1。
步骤D
在冰冷却下，将mCPBA(506mg，72％)加入到(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(454mg)、乙腈(4mL)和DMF(4mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌六小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/己烷结晶。将过滤回收的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶两次，获得(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(64mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.27(3H,t,J＝7.2Hz),1.88-2.00(2H,m),2.13-2.27(2H,m),2.37-2.66(3H,m),2.68-2.77(1H,m),2.83-2.94(1H,m),3.43-3.57(1H,m),3.67-3.76(2H,m),3.80-3.93(2H,m),4.07-4.30(4H,m),4.51-4.55(1H,m),5.09(1H,d,J＝7.9Hz),6.89-7.01(3H,m)。
实施例15
(2S,3S,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲 基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯
步骤A
使用HPLC(柱＝CHIRALPAK IA，50mmID x 500mmL，流动相∶己烷/乙醇＝50/50)，将(2S,3S)-8-(乙酰基硫基)-2,3-二((苯甲酰氧基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(3.0g)分离和回收，并将第一个峰的级分浓缩，获得(2S,3S,8R)-8-(乙酰基硫基)-2,3-二((苯甲酰氧基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(1.36g)的白色固体。
MS，实测值∶577.2。
步骤B
在冰冷却下，将碳酸钾(632mg)加入到(2S,3S,8R)-8-(乙酰基硫基)-2,3-二((苯甲酰氧基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(846mg)、甲醇(8mL)和THF(8mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将氯三甲基硅烷(1.35mL)加入到该反应混合物中，将该混合物用饱和氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2S,3S,8R)-2,3-二(羟甲基)-8-巯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸酯(368mg)的无色油性物质。
MS＝(M-H)-303.0。
步骤C
在冰冷却下，将DBU(94μl)加入到(2S,3S,8R)-2,3-二(羟甲基)-8-巯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(173mg)、(1R)-1-溴-7-氯-5-氟代茚满(184mg)和THF(2mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2S,3S,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(145mg)的无色油性物质。
MS，实测值∶495.1。
步骤D
在冰冷却下，将mCPBA(227mg，70％)加入到(2S,3S,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(145mg)、乙腈(1mL)和DMF(0.5mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌一个小时。将该反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后使用HPLC(柱＝CHIRALPAK IA，50mmID x 500mmL，流动相∶己烷/乙醇＝20/80)，进行分离和回收，并将所获得的级分浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2S,3S,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(31mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.27(3H,t,J＝7.2Hz),1.87-1.96(1H,m),2.12-2.29(1H,m),2.33-2.47(1H,m),2.49-2.66(2H,m),2.68-2.80(1H,m),2.89(1H,dd,J＝16.2,8.7Hz),3.42-3.60(1H,m),3.67-3.78(2H,m),3.81-3.91(2H,m),3.98-4.08(1H,m),4.14-4.34(3H,m),4.52(1H,d,J＝4.9Hz),5.08(1H,d,J＝7.9Hz),6.88-6.94(2H,m),6.98(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz)。
实施例16
(2R,3R,8R)-8-((8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二 氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(单一非对映异构体，第一个峰)
实施例17
(2R,3R,8R)-8-((8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二 氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(单一非对映异构体，第二个峰)
步骤A
在回流条件下，将3,4-二氢萘-1(2H)-酮(5.90g)、O-甲基羟胺盐酸盐(5.06g)、吡啶(4mL)和乙醇(80mL)的混合物加热2小时30分钟。减压浓缩该反应混合物，用1N盐酸稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得N-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚胺(6.96g)的无色油性物质。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)1.68-1.81(2H,m),2.63-2.73(4H,m),3.90(3H,s),7.14-7.23(2H,m),7.24-7.32(1H,m),7.77-7.88(1H,m)。
步骤B
在室温下，将醋酸钯(II)(106mg)加入到N-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚胺(1.65g)、N-氯代琥珀酰亚胺(1.32g)和乙酸(60mL)的混合物中，并将该混合物在90℃下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，用2N氢氧化钠水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得8-氯-N-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚胺(1.78g)的无色油性物质。
MS:[M+H]+210.1。
步骤C
在回流条件下，将8-氯-N-甲氧基-3,4-二氢-萘-1(2H)-亚胺(1.78g)、6N盐酸(30mL)和DME(20mL)的混合物加热三小时。用乙酸乙酯提取该反应混合物。将液体提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得8-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.34g)的无色油性物质。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)1.94-2.07(2H,m),2.62(2H,t,J＝6.6Hz),2.96(2H,t,J＝6.2Hz),7.29-7.41(2H,m),7.43-7.51(1H,m)。
步骤D
在冰冷却下，将硼氢化钠(0.63g)加入到8-氯-3,4-二氢-萘-1(2H)-酮(2.0g)的乙醇溶液(50mL)中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去大约一半溶剂，将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(2.03g)的无色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.73-1.84(2H,m),1.91-2.03(1H,m),2.15-2.24(1H,m),2.36(1H,dd,J＝3.8,1.1Hz),2.64-2.77(1H,m),2.81-2.91(1H,m),5.06-5.11(1H,m),7.02-7.07(1H,m),7.14(1H,t,J＝7.7Hz),7.21-7.25(1H,m)。
步骤E
在0℃，将8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(2.03g)加入到三溴化磷(1.05mL)的***溶液(50mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌两小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤液体提取物，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂，获得1-溴-8-氯-1,2,3,4-四氢化萘(2.54g)的淡黄色油性物质。
MS＝(M-H)-244.8。
步骤F
在冰冷却下，将DBU(0.125mL)加入到(2R,3R,8R)-2,3-二(羟甲基)-8-巯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(230mg)、1-溴-8-氯-1,2,3,4-四氢化萘(186mg)和THF(6mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2R,3R,8R)-8-((8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(269mg)的无色固体。
MS，实测值∶491.2。
步骤G
在冰冷却下，将mCPBA(302mg，72％)加入到(2R,3R,8R)-8-((8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(269mg)、乙腈(3mL)和DMF(3mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后使用HPLC(柱＝CHIRALPAK AD，50mmID x 500mmL，流动相∶己烷/2-丙醇＝75/25)，进行分离和回收。将第一个峰和第二个峰的级分分别浓缩，获得(2R,3R,8R)-8-((8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(单一非对映异构体)。
第一个峰(产量：98.5mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)1.18(3H,t,J＝7.0Hz),1.57-1.67(1H,m),1.87-1.99(2H,m),2.11-2.34(4H,m),2.49-2.74(4H,m),3.05-3.16(1H,m),3.66-3.75(2H,m),3.80-3.92(2H,m),4.06-4.21(4H,m),4.56(1H,d,J＝4.2Hz),5.20(1H,dd,J＝7.6,2.6Hz),6.96-6.98(1H,m),7.07-7.12(1H,m),7.20(1H,t,J＝7.7Hz),7.26-7.29(1H,m)。
第二个峰(产量：45.5mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)1.37(3H,t,J＝7.2Hz),1.65-1.74(1H,m),1.84-2.10(5H,m),2.23-2.37(2H,m),2.63-2.75(2H,m),3.01-3.14(1H,m),3.66-3.75(2H,m),3.79-3.93(2H,m),4.00-4.23(3H,m),4.27-4.36(2H,m),4.87(1H,d,J＝4.9Hz),5.27(1H,dd,J＝6.4,1.9Hz),6.93-6.97(1H,m),7.11(1H,d,J＝7.6Hz),7.18-7.24(1H,m),7.27-7.31(1H,m)。
实施例18
(6R)-6-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯
步骤A
在冰冷却下，将DBU(0.37mL)加入到6-巯基环己-1-烯-1-甲酸乙酯(0.42g)、(1R)-1-溴-7-氯-5-氟代茚满(0.63g)和THF(5mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后使用HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA的***)进行分离和回收，并将第一个峰的级分浓缩，获得(6R)-6-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(270mg)的无色油性物质。
MS，实测值∶359.0.
步骤B
在冰冷却下，将mCPBA(494mg，70％)加入到(6R)-6-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(270mg)和乙腈(3mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌一个小时。将该反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和碳酸氢钠水溶液(两次)和饱和氯化钠水溶液洗涤，而后用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用乙酸乙酯/IPE重结晶。使用SFC(柱＝CHIRALPAK AD-H，20mmID x 250mmL，流动相∶二氧化碳/2-丙醇＝90/10)，分离和回收所获得的固体，并将所获得的级分减压浓缩，获得(6R)-6-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(176mg)的淡褐色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.25(3H,t,J＝7.2Hz),1.64-1.84(2H,m),1.96-2.34(2H,m),2.39-2.67(3H,m),2.76(1H,dd,J＝14.2,7.4Hz),2.89(1H,dd,J＝16.1,8.9Hz),3.43-3.61(1H,m),4.09-4.30(2H,m),4.59(1H,d,J＝5.7Hz),5.11(1H,d,J＝7.9Hz),7.14-7.25(3H,m),7.39(1H,t,J＝4.0Hz)。
实施例19
(2S,3S,8R)-8-(((1S)-8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)- 1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯
步骤A
在-78℃，在氮气氛围中，将硼烷-二甲硫醚复合物(2.91mL)加入到(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊烷(0.61g)、8-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.0g)和THF(30mL)的混合物中，并搅拌过夜，同时升温至室温。在冰冷却下，将甲醇加入到该反应混合物中，浓缩该混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。将所获得的固体用甲苯/己烷重结晶，获得(1S)-8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(0.69g)的无色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.73-1.84(2H,m),1.91-2.04(1H,m),2.15-2.24(1H,m),2.36(1H,dd,J＝3.8,1.1Hz),2.64-2.77(1H,m),2.81-2.91(1H,m),5.06-5.11(1H,m),7.03-7.07(1H,m),7.14(1H,t,J＝7.6Hz),7.21-7.25(1H,m)。
步骤B
在-10℃，将三溴化磷(118μl)加入到(1S)-8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(230mg)的***溶液(4mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤液体提取物，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂，获得(1R)-1-溴-8-氯-1,2,3,4-四氢化萘(196mg)的褐色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.88-2.02(1H,m),2.03-2.13(1H,m),2.23-2.41(1H,m),2.41-2.53(1H,m),2.79-3.07(2H,m),5.68(1H,brs),7.01(1H,d,J＝7.6Hz),7.10-7.18(1H,m),7.19-7.25(1H,m)。
步骤C
在冰冷却下，将DBU(0.15mL)加入到(2S,3S,8R)-2,3-二(羟甲基)-8-巯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(368mg)、(1R)-1-溴-8-氯-1,2,3,4-四氢化萘(196mg)和THF(3mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得(2S,3S,8R)-8-(((1S)-8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(279mg)的无色油性物质。
MS，实测值∶491.2.
步骤D
在冰冷却下，将mCPBA(367mg，70％)加入到(2S,3S,8R)-8-(((1S)-8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(279mg)和乙腈(5mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌三小时。将该反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后使用SFC(柱＝CHIRALCELOJ-H，20mmID x 250mmL，流动相∶二氧化碳/甲醇＝86/14)，进行分离和回收，并将所获得的级分减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/庚烷结晶，获得(2S,3S,8R)-8-(((1S)-8-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(47mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.18(3H,t,J＝7.2Hz),1.57-1.70(1H,m),1.84-1.97(2H,m),2.00-2.09(1H,m),2.09-2.39(3H,m),2.46-2.55(1H,m),2.56-2.74(3H,m),3.02-3.18(1H,m),3.64-3.77(2H,m),3.80-3.93(2H,m),3.97-4.24(4H,m),4.55(1H,d,J＝5.3Hz),5.19(1H,dd,J＝7.6,2.3Hz),6.86-6.92(1H,m),7.06-7.13(1H,m),7.16-7.24(1H,m),7.28(1H,s)。
实施例20
3-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯 (单一非对映异构体)
步骤A
在冰冷却下，使内部温度保持在20℃或更低，将(3R,4S)-四氢呋喃-3,4-二醇(45.0g)逐滴加入到高碘酸钠(97.0g)的水溶液(220mL)中，然后，将该混合物在室温下搅拌过夜。在室温下，将碳酸氢钠(7.26g)和(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(60.6mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌三小时。将碳酸氢钠(84.0g)加入到该反应混合物中，并将该混合物在50℃的内部温度下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，而后过滤除去固体。用THF洗涤固体，并将洗液与滤液混合。将氯化钠加入到该混合物中，并用乙酸乙酯提取。将水相用乙酸乙酯/THF的液体混合物进一步提取两次，将提取物合并，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得3-羟基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(25.8g)的淡黄色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.33(3H,t,J＝7.2Hz),2.79(1H,d,J＝4.9Hz),3.72(1H,dd,J＝11.9,3.2Hz),3.95(1H,dd,J＝11.7,3.0Hz),4.18-4.43(5H,m),7.04-7.08(1H,m)。
步骤B
在冰冷却下，将三乙胺(31.2mL)加入到3-羟基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(25.8g)的THF(300mL)溶液中，并将该混合物在相同温度下搅拌十分钟。将甲磺酰氯(14.5mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。将该反应混合物用冰冷却的1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在冰冷却下，向残余物和甲苯(400mL)的混合物中依次加入硫代乙酸(12.6mL)和三乙胺(26.7mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。将该反应混合物用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得3-(乙酰基硫基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(24.7g)的淡黄色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.28(3H,t,J＝7.0Hz),2.34(3H,s),3.85(1H,dd,J＝11.9,2.5Hz),4.00(1H,dd,J＝12.1,1.1Hz),4.17-4.31(3H,m),4.37-4.46(1H,m),4.52(1H,brs),7.05-7.09(1H,m)。
步骤C
在室温下，将4N盐酸(乙酸乙酯溶液，70mL)加入到3-(乙酰基硫基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(24.7g)的乙醇溶液(70mL)中，并将该混合物在45℃下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到3-巯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(19.5g)的淡黄色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.32(3H,t,J＝7.2Hz),2.23(1H,d,J＝9.1Hz),3.67-3.75(1H,m),3.85-3.93(1H,m),4.01(1H,dd,J＝11.7,1.9Hz),4.22-4.32(3H,m),4.37-4.47(1H,m),6.82-6.86(1H,m)。
步骤D
在冰冷却下，将DBU(0.34mL)加入到3-巯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(0.43g)、(1R)-1-溴-7-氯代茚满(0.63g)和THF(5mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到3-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(0.32g)的无色油性物质。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.23-1.40(3H,m),2.23-2.60(2H,m),2.77-2.96(1H,m),3.20-3.42(1H,m),3.70(0.6H,brs),3.75-3.92(1.4H,m),4.05(0.6H,dd,J＝11.7,1.5Hz),4.16-4.33(3.4H,m),4.34-4.47(1H,m),4.53(0.4H,d,J＝6.4Hz),4.79(0.6H,d,J＝6.8Hz),6.85-6.92(0.6H,m),6.94-6.99(0.4H,m),7.06-7.21(3H,m)。
步骤E
在冰冷却下，将mCPBA(0.58g，70％)加入到3-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(2种非对映异构体的混合物)(0.32g)和乙腈(3mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌一个小时。将该反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用饱和碳酸氢钠水溶液(两次)和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并将高极性级分减压浓缩。对于所获得的残余物，使用SFC(柱＝CHIRALPAKAD-H，20mmID x 250mmL，流动相∶二氧化碳/甲醇＝77/23)，分离和回收100mg，并将第一个峰的级分减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到3-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(单一非对映异构体)(36mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.31(3H,t,J＝7.2Hz),2.35-2.52(1H,m),2.67(1H,dd,J＝14.2,7.4Hz),2.87(1H,dd,J＝15.9,8.7Hz),3.40-3.57(1H,m),3.79(1H,dd,J＝12.7,3.2Hz),4.23-4.41(4H,m),4.52-4.63(1H,m),4.80-4.88(1H,m),5.24(1H,d,J＝7.6Hz),7.15-7.25(4H,m)。
实施例21
(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(甲氧基甲 基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯
步骤A
在冰冷却下，将氢化钠(1.26g，60％油)加入到(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(5.72g)、碘甲烷(7.14g)和DMF(50mL)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌一小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁洗涤，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(甲氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(5.91g)的淡黄色油性物质。
MS，实测值∶532.2。
步骤B
在冰冷却下，将mCPBA(7.15g，65％)加入到(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫基)-2,3-二(甲氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(5.91g)、DMF(50mL)和乙腈(50mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将液体提取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙醇/己烷结晶，并过滤回收固体。将所获得的固体用乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(甲氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯(3.47g)的白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.19(3H,t,J＝7.2Hz),1.85-2.01(1H,m),2.15-2.35(1H,m),2.39-2.62(3H,m),2.76(1H,dd,J＝14.4,7.6Hz),2.88(1H,dd,J＝16.2,8.7Hz),3.40(3H,s),3.42(3H,s),3.44-3.66(5H,m),3.98-4.07(1H,m),4.08-4.27(3H,m),4.49-4.58(1H,m),5.07(1H,d,J＝8.3Hz),7.05(1H,s),7.13-7.25(3H,m)。
按照实施例中所示的方法，或与其类似的方法，制备下列表中的实施例9-13的化合物。实施例的化合物示于下列表中。表中的MS是指实际值。
表1-1
表1-2
表1-3
实施例13的化合物的NMR如下所示。
1H NMR(300MHz,CDCl3)1.28-1.37(3H,m),2.07-2.30(2H,m),2.33-2.43(3H,m),2.46-2.67(4H,m),2.76-2.92(2H,m),3.33-3.47(1H,m),3.61-3.86(4H,m),3.98-4.11(1H,m),4.15-4.37(4H,m),4.64-4.77(1H,m),4.78-4.90(0.25H,m),5.03-5.09(0.5H,m),5.30(0.25H,d,J＝7.9Hz),7.00-7.25(4H,m)。
试验实施例1∶对于NO产生的抑制效果
使用鼠的巨噬细胞系RAW264.7，通过加入脂多糖(LPS)，使用试验化合物对于NO产生的抑制率，测定对于TLR4的抑制效果。使用补充有10％非活化胎牛血清的RPM1-1640培养基(不含酚红)，将细胞调节至2x106个细胞/mL，并接种在384孔板上，使得每个孔含有6x104个细胞/30μL。而后，在5％CO2/95％空气条件下，将细胞在37℃下培养过夜。使用RPM1-1640培养基，将溶于DMSO中的试验化合物稀释200倍，并进行调节，使得化合物浓度为500nM。将制备的试验化合物10μL(最终浓度100nM)加入到细胞中，加入10μL量的小鼠干扰素γ(WakoPure Chemicals)，使得最终浓度分别为1.25ng/mL和0.2ng/mL。将细胞进一步培养过夜，而后测定亚硝酸根离子(稳定的NO代谢物)在培养上清液中的浓度，作为NO产生的指标。如下检验亚硝酸根离子浓度：将10μL的20μg/mL的2,3-二氨基萘(DAN)(溶于0.2N HCl中)加入到20μL培养上清液中，在室温下培养十分钟，而后加入10μL的0.5N NaOH，并使用EnVision平板读数器(Perkin Elmer)，测定460nm(激发波长：355nm)的萤光值。使用没有加入刺激剂的值作为100％抑制的对照，没有加入化合物的值作为0％抑制的对照，计算NO产生的抑制率(％)。其结果示于表2中。
表2
试验实施例2∶通过LPS刺激对于血液TNF-α浓度升高的影响
伴随炎性响应和异常免疫等等体内产生各种细胞因子。因此，使用实验动物，研究试验化合物对于血液TNFα浓度升高的作用。
购买雌性BALB/c小鼠(6周龄)，初步饲养大约1周之后，将小鼠分组，每组四只动物。将试验化合物溶于10％captisol(磺丁基β环糊精)水溶液中，并静脉内给予试验组，剂量为3mg/kg。以同样的方式，给予对照组溶剂。给予试验化合物或溶剂之后一个小时，腹膜内给予试验组和对照组LPS(5mg/kg)，并在一个小时之后抽取血液样品。从所获得的血液中分离出血清，并使用R&D Systems Inc生产的检验试剂盒，测定血清中的TNFα浓度。试验组相对于对照组的抑制率示于表3中。
表3
化合物编号 血液TNFα抑制率(％抑制)
6 93.1
试验实施例3∶通过半乳糖胺/LPS刺激对于肝脏损伤的作用
利用血液丙氨酸转氨酶(ALT)量升高作为指标，评价半乳糖胺/LPS刺激对于肝脏损伤的作用。腹膜内给予BALB/c小鼠(雌性，7周大，Japan Charles River)半乳糖胺(700mg/kg)和LPS(5μg/kg)。8小时之后，在肝素的存在下，收集血液。将所获得的血液离心(4℃，10000xrpm，10分钟)，收集血浆，并利用7180型Hitachi自动分析仪器(Hitachi High-Technologies Corporation)，测定血浆中的ALT量。将化合物6溶于10％captisol溶液中(0.3、1、3mg/kg)，并在给予半乳糖胺/LPS之前1小时，将该溶液静脉内给予到小鼠尾部静脉中。ALT在每个组的血浆中的量的平均值±标准误差示于表4中。
表4
样本数＝5(非刺激组)或10(半乳糖胺/LPS刺激组)，###：P<0.001，相对于非刺激/溶媒组(Aspin-Welcht检验)，**：P<0.005，***：P<0.0005，相对于半乳糖胺/LPS刺激-溶媒组(单尾Shirley-Williams检验)
如表4所示，化合物6(0.3、1、3mg/kg)剂量依赖性地和显著地抑制由于半乳糖胺/LPS刺激所造成的ALT量在血浆中的增加。由此结果可知，化合物6对于预防或治疗肝脏损伤有效果。
试验实施例4∶对于HMGB-1刺激的人类Kupffer细胞的TNFα产生的抑制效果
使用购买于GIBCO的人类原代Kupffer细胞(Cat#HUKCCS，Lot#HK8226)，以试验化合物对于通过加入HMGB-1(SHINO-TEST)而产生的TNFα的抑制率，评价了在人类Kupffer细胞中的TLR4信号抑制活性。将在RPMI1640-GlutaMAXTM培养基(补充有10％非活化胎牛血清)中制备的细胞悬液接种在96孔I型胶原涂覆的平板中，使得含有3.1x 104个细胞/100μL/孔。然后，在5％CO2/95％空气条件下，将细胞在37℃下培养6小时，使细胞粘附在平板的底部。将未粘附的细胞用PBS冲洗掉，将溶于DMSO中的试验化合物加入至粘附的细胞(最终浓度∶1、10、100nM)，并将该混合物培养1小时。然后，向其中加入HMGB-1(最终浓度∶10μg/mL)，并将该混合物再培养24小时。利用ELISA方法(R&D***)，将包含在培养上清液中的TNFα产生的量定量。使用不含HMGB-1条件下的值作为100％抑制的对照物，不含化合物条件下的值作为0％抑制的对照，计算TNFα产生的抑制率(％)。结果示于表5中。
表5
试验实施例5∶评价对于奥沙利铂诱发的神经性疼痛模型小鼠的止痛作用
将奥沙利铂用盐水稀释至预定浓度，并腹膜内给予小鼠(C57BL/6N，雄性，8周龄)0.3mg/kg。将试验化合物溶于10％captisol中，或含有0.1％N-甲基-2-吡咯烷酮的10％captisol中。静脉内给予小鼠所述化合物(0.1-10mg/kg体重)，而后立即腹膜内给予各种抗癌药。给予奥沙利铂之后1周，测定疼痛阈值。以当使用平衡式加压装置(Ugo Basile)挤压右后肢的脚垫时，显示假逃避反应的加重值(克)，评价了疼痛阈值。结果示于表6中。表中的数值表示加重值的平均值±标准误差。
表6
Shirley-Williams#；P<0.01，相对于溶媒
药物制剂实施例1(胶囊剂的制备)
1)实施例1的化合物：30mg
2)细粉状的纤维素：10mg
3)乳糖：19mg
4)硬脂酸镁：1mg
合计：60mg
将1)、2)、3)和4)混合，并填充在胶囊中。
药物制剂实施例2(片剂的制备)
1)实施例1的化合物：30g
2)乳糖：50g
3)玉米淀粉：15g
4)羧甲纤维素钙：44g
5)硬脂酸镁：1g
1000片，合计140g
将全部量的1)、2)和3)以及30g的4)与水一起搅拌，然后，将搅拌的混合物真空干燥，并造粒。向所述粒状粉末中掺入14g的4)和1g的5)，并使用压片机，将该混合物制片。用这种方法，获得1000片，每片含有30mg实施例1的化合物。
工业实用性
本发明的化合物具有TLR4信号抑制作用，并且用作预防和治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物，或用作化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)、肝脏损伤、缺血再灌注损伤(IRI)等等疾病的预防和治疗药物。
本申请基于专利申请2015-095817(2015年5月8日在日本申请)，本文结合其全部内容。

Claims (7)

1.下列式(I)所代表的化合物，或其盐，
其中，
环A是环戊烯或环己烯；
环B是任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的苯环；
关于R1和R2，(1)R1和R2两个都是氢原子，或(2)R1和R2中的一个是氢原子，另一个是羟基，或R1和R2可以结合在一起形成任选被1至3个C1-6烷基取代的3至8元单环非芳香杂环，其中，所述C1-6烷基任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；
W是CH2或O；
R3是任选被1至3个C3-10环烷基取代的C1-6烷氧基，其中，所述C3-10环烷基任选被1至3个C1-6烷基取代。
2.(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯。
3.(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(羟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯。
4.(2R,3R,8R)-8-(((1S)-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰基)-2,3-二(甲氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯-7-甲酸乙酯。
5.含有按照权利要求1的化合物或盐的药物。
6.按照权利要求5的药物，其是预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物。
7.按照权利要求5的药物，其是预防或治疗化学疗法诱发的周围神经病、化学疗法诱发的神经性疼痛、肝脏损伤和/或缺血再灌注损伤的药物。
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