CN105899505B - 用于治疗自身免疫病症的吡唑 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有IRAK‑4抑制作用的杂环化合物，它可用于预防或治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨关节退行性疾病、肿瘤病，等等，本发明还提供了含有所述杂环化合物的药物。本发明涉及式(I)所代表的化合物，其中，每个符号如说明书所定义，或其盐。

Description

用于治疗自身免疫病症的吡唑
技术领域
本发明涉及具有白细胞介素1受体相关激酶4(IRAK-4，interleukin 1 receptor-associated kinase 4)抑制作用的杂环化合物，以及含有所述杂环化合物的药物，所述杂环化合物可有效用于预防或治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨关节退行性疾病、肿瘤病等等。
(本发明的背景)
IRAK-4是IRAK家族的成员，它是蛋白激酶，位于除了TLR3和白细胞介素1、18以及-33受体(IL-1R、IL-18R、IL-33R)以外的所有Toll类受体(TLR)的下游(非专利文献1)。IRAK-4通过被称作髓样分化因子88(MyD88)的衔接分子活化，并且在下游传导信号。通过MyD88发出的信号活化下游分子，包括NF-κB和MAPK，并且产生与炎症响应有关的细胞素、趋化因子等等(非专利文献2)。
相应地，认为IRAK-4和MyD88有助于生理反应，例如，通过控制炎症介质的产生，防止病原体、炎症、控制自然免疫和/或获得免疫，以及细胞存活和/或生长。另外，它们涉及急性和慢性炎症性疾病、自身免疫疾病，例如，类风湿性关节炎(非专利文献3)、***性红斑狼疮(非专利文献4)、多发性硬化(非专利文献5)，等等(非专利文献6)。
另外，由于通过IRAK-4和MyD88发出的信号与NF-κB和MAPK有关，所以，它还与细胞生长密切相关。例如，很明显的是，由于抑制IRAK-4和IRAK-1，长春碱对恶性黑色素瘤的治疗效果提高(非专利文献7)。
由上可知，IRAK-4抑制剂具有高效治疗急性和慢性炎性疾病、自身免疫疾病和癌症的潜力。
结构与本说明书所描述化合物的结构相似的化合物的例子包括下列化合物。
(1)下式所代表的化合物∶
其中
环A是单环杂芳基；
R1是任选取代的单环或双环杂芳基；
R2是-CONH2、-CONH-R0、-CONH-R00-OH、苯基、噁二唑基、四唑基，等等；
R3是H、杂环烷基(任选被R0、卤素等等取代)，等等；
R0是低级烷基；
R00是低级亚烷基，
它是IRAK-4抑制剂，并且用于预防或治疗炎性疾病、自身免疫疾病，等等(专利文献1)。
文献列表
专利文献
[专利文献1]WO 2011/043371
非专利文献
[非专利文献1]Biochemical Pharmacology,2010,80,1981-1991
[非专利文献2]Nature Medicine,2007,13,552-559
[非专利文献3]Arthritis&Rheumatism,2009,60(6),1661-1671
[非专利文献4]Joint Bone Spine,2011,78,124-130
[非专利文献5]Journal of Neuroimmunology,2011,239,1-12
[非专利文献6]The International Journal of Biochemistry&Cell Biology,2010,42,506-518
[非专利文献7]Cancer Research,2012,72(23),6209-6216
本发明概述
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供具有IRAK-4抑制作用的杂环化合物，它可用于预防或治疗炎性疾病(inflammatory disease)、自身免疫疾病(autoimmune disease)、骨关节退行性疾病(osteoarticular degenerative disease)、肿瘤病(neoplastic disease)等等，还提供了含有所述杂环化合物的药物。
解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并发现，下列式(I)所代表的化合物优良的IRAK-4抑制作用，从而完成本发明。
相应地，本发明提供了下列内容。
[1]式(I)所代表的化合物∶
其中
R1是任选取代的芳香杂环基团或任选取代的C6-14芳基；
R2是氢原子或取代基；
R3和R4独立地是氢原子或取代基，或R3和R4组合，任选形成任选取代的环；
R5和R6独立地是氢原子或取代基，或R5和R6组合，任选形成任选取代的环；
X是CR7R8、NR9、O或S；
R7和R8独立地是氢原子或取代基，或R7和R8组合，任选形成任选取代的环；
R9是氢原子或取代基，
或其盐(在下文中，有时称为“化合物(I)”)。
[2][1]的化合物或盐，其中
R1是芳香杂环基团或C6-14芳基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的杂环基团、C3-10环烷基磺酰基、C1-6烷基-羰基、芳香杂环磺酰基和卤代硫烷基；
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的非芳香杂环基团；
R3和R4独立地是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R5和R6独立地是：(1)氢原子，(2)羟基，(3)任选取代的C1-6烷基，(4)任选取代的C1-6烷氧基，(5)任选被取代基单或二取代的氨基，取代基选自：(i)任选取代的C1-6烷基，(ii)任选取代的C1-6烷基-羰基，和(iii)任选取代的C1-6烷基磺酰基，(6)任选取代的非芳香杂环基团，(7)羧基，或(8)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，或R5和R6组合，任选形成任选取代的非芳香杂环或任选取代的C3-10环烷；
X是CR7R8、NR9、O或S；
R7和R8独立地是氢原子、氰基、任选取代的C1-6烷基或羟基，或R7和R8组合，任选形成任选取代的C3-10环烷或任选取代的非芳香杂环；
R9是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C7-16芳烷基。
[3][1]或[2]的化合物或盐，其中
X是CR7R8或NR9；
R3和R4两个都是氢原子。
[4]N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
[5]N-(1-甲基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
[6]N-(1-甲基-3-((3S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
[7]包含[1]-[6]的任一项的化合物或盐的药物。
[8]上述[7]的药物，它是白细胞介素1受体相关激酶4的抑制剂。
[9]上述[7]的药物，它是预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物。
[10]上述[7]的药物，它是预防或治疗多发性硬化、***性红斑狼疮、痛风或花粉症的药物。
[11]上述[1]-[6]的任一项的化合物或盐，用于预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病。
[12]上述[1]-[6]的任一项的化合物或盐，用于预防或治疗多发性硬化、***性红斑狼疮、痛风或花粉症。
[13]在哺乳动物中抑制白细胞介素1受体相关激酶4的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的[1]-[6]的任一项的化合物或盐。
[14]在哺乳动物中预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的[1]-[6]的任一项的化合物或盐。
[15]在哺乳动物中预防或治疗多发性硬化、***性红斑狼疮、痛风或花粉症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的[1]-[6]的任一项的化合物或盐。
[16][1]-[6]的任一项的化合物或盐，用于制备预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物的用途。
[17][1]-[6]的任一项的化合物或盐，用于制备预防或治疗多发性硬化、***性红斑狼疮、痛风或花粉症的药物的用途。
本发明的效果
化合物(I)具有优良的IRAK-4抑制作用，用作预防或治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨关节退行性疾病、肿瘤病等等的药物。
(本发明的详细说明)
在下文中，详细说明本发明。
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C3-10环烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷氧基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷硫基，优选1至5个卤素原子。其具体例子包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基-羰基，优选1至5个卤素原子。其具体例子包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯基丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基磺酰基，优选1至5个卤素原子。其具体例子包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的例子包括：卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基团”(“任选取代的烃基团”的包括“烃基团”)的例子包括：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的取代基的烃基团。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂环基羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)，
(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙胺基、丙氨基、异丙胺基、丁胺基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
“任选取代的烃基团”中的上述取代基的数目是，例如，1至5个取代基，优选1至3个取代基。当取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的例子包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，和(iii)7至10元桥接的杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，每个还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的例子包括5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基等等；以及
8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异氮茚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香杂环基团”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷基，等等；以及
9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂卓基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，“7至10元桥接的杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
“任选取代的杂环基团”中的取代基的数目是，例如，1至3个取代基。当取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的例子包括：甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，每个任选具有“1或2个取代基，取代基选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团，每个任选具有1至3个取代基，取代基选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基”。
“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
本文中，烃-磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环己羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧基羰基)、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲硫基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲硫基氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯硫基氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲硫基氨基甲酰基、苯乙基硫基氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫基氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基的氨基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙胺基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自下列的取代基”的氨基甲酰基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如、苯氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自下列的取代基”的硫代氨甲酰基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自下列的取代基”的氨磺酰基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基胺磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的例子包括：任选具有“1或2个选自下列的取代基”的羟基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。
任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的硫烷基”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫烷基，以及卤代的硫烷基。
任选取代的硫烷基的优选例子包括：硫烷基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如、烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代的硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“C1-6亚烷基”的例子包括：-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-和-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
在本说明书中，“C2-6亚烯基”的例子包括：-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH＝CH-C(CH3)2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-。
在本说明书中，“C2-6亚炔基”的例子包括：-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
在本说明书中，“烃环”的例子C6-14芳香烃环、C3-10环烷和C3-10环烯。
在本说明书中，“C6-14芳香烃环”的例子包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷”的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯”的例子包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的例子包括芳香杂环和非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环”的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳香杂环”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、***、四唑、三嗪，等等；以及
8至14元元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并***、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、氧硫杂蒽、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、氧硫杂蒽，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环”的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“非芳香杂环”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环，例如，氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氢吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫吡喃、吗啉、硫吗啉、氮杂二氮杂环庚烷、氮杂卓、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷，等等；和
9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环，例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂卓、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉，等等。
在本说明书中，“含氮杂环”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环”。
在一个实施方案中，除了上述“3至8元单环非芳香杂环基团”和“9至14元稠合多环(优选双-或三-环)非芳香杂环基团”之外，“非芳香杂环基团”的优选例子还包括：7至14元螺杂环基团，例如，三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基)、硫杂二氮杂螺壬基(例如，7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基)、二氧代硫杂二氮杂螺壬基(例如，7,7-二氧代-7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基)等等。
下面解释式(I)中的每个符号。
R1是任选取代的芳香杂环基团或任选取代的C6-14芳基。
R1的“任选取代的芳香杂环基团”的“芳香杂环基团”和“任选取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”，在可取代的位置各自任选具有1至3个取代基。当取代基的数目是多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在一个实施方案中，R1的“任选取代的芳香杂环基团”的“芳香杂环基团”和“任选取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”的“取代基”的例子包括：卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团(该“杂环基团”任选具有选自取代基组A的取代基(取代基任选进一步被选自取代基组A的取代基取代))、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(HS)和任选取代的甲硅烷基。
R1的“任选取代的芳香杂环基团”的“芳香杂环基团”和“任选取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”的“取代基”的优选例子包括：
(1)任选取代的烃基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的烃基团)，
(2)任选取代的杂环基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的杂环基团(所述取代基任选进一步被选自取代基组A的取代基取代))，和
(3)酰基。
在另一个实施方案中，R1的“任选取代的芳香杂环基团”的“芳香杂环基团”和“任选取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”的“取代基”的例子包括：卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团(所述“杂环基团”任选具有选自取代基组A和硫代基团的取代基(取代基任选进一步被选自取代基组A、叠氮基和单或二-C1-6烷基氨基的取代基取代(烷基被选自C3-10环烷基和卤素原子的取代基取代)))、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(HS)和任选取代的甲硅烷基。
R1的“任选取代的芳香杂环基团”的“芳香杂环基团”和“任选取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”的“取代基”的优选例子包括：
(1)卤素原子，
(2)任选取代的烃基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的烃基团)，
(3)任选取代的杂环基团(例如，任选具有选自取代基组A和硫代基团的取代基(该取代基任选进一步被选自取代基组A、叠氮基和单或二-C1-6烷基氨基的取代基取代(烷基被选自C3-10环烷基和卤素原子的取代基取代)))，
(4)酰基，和
(5)任选取代的硫烷基(SH)。
在一个实施方案中，优选，R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团)或C6-14芳基，各自任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(2)任选取代的C6-14芳基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C6-14芳基)，
(3)任选取代的杂环基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的杂环基团(所述取代基任选进一步被选自取代基组A的取代基取代))，
(4)C3-10环烷基磺酰基，
(5)C1-6烷基-羰基，和
(6)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基)。
更优选，R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合多环芳香杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))或C6-14芳基(例如，苯基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)羟基，
(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(3)任选被氨基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代，所述C1-6烷基任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(4)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)，
(5)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，
(6)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(7)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基，更优选5至6元单环芳香杂环磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)。
进一步更优选，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合多环芳香杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)任选被氨基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代，所述C1-6烷基任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(iv)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)，
(v)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(vi)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(iii)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基，更优选5至6元单环芳香杂环磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)。
尤其优选，R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，噁唑基)，其任选被芳香杂环基团(优选，5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团，任选被氨基取代)(例如，吡啶基)取代，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，所述C1-6烷基任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代。
在另一个实施方案中，更优选，R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合多环芳香杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))，或C6-14芳基(例如，苯基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)羟基，
(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(3)任选被氨基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代，所述C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(4)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)，
(5)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，
(6)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(7)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基，更优选5至6元单环芳香杂环磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)。
进一步更优选，R1是
(1)芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合多环芳香杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))，任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)任选被氨基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代，所述C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(iv)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)，
(v)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(vi)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(iii)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基，更优选5至6元单环芳香杂环磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)。
在又一个实施方案中，优选，R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团)或C6-14芳基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子，
(2)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(3)任选取代的C6-14芳基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C6-14芳基)，
(4)任选取代的杂环基团(例如，任选具有选自取代基组A和硫代基团的取代基(该取代基任选进一步被选自取代基组A、叠氮基和单或二-C1-6烷基氨基的取代基取代(烷基被选自C3-10环烷基和卤素原子的取代基取代)))，
(5)C3-10环烷基磺酰基，
(6)C1-6烷基-羰基，
(7)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基)，和
(8)卤代硫烷基。
更优选，R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合的多环芳香杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))或C6-14芳基(例如，苯基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子)，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)羟基，
(3)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(4)芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合的多环芳香杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并咪唑基)、噻唑基)，任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，其中，C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(ii)卤素原子(例如，氯原子)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(iv)氰基，
(v)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)叠氮基，
(b)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，其中，C1-6烷基任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C3-10环烷基(例如，环丙基)的取代基取代，
(c)羟基，和
(d)卤素原子(例如，氟原子)，
(vi)甲酰基，
(vii)羧基，
(viii)氨基甲酰基，
(ix)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(x)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环基))，
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环的非芳香杂环基团、9至14元稠合的多环非芳香杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，吗啉基、二氢吡喃基(例如，3,6-二氢-2H-吡喃基)、四氢吡喃基、二氢吡啶基(例如，1,2-二氢吡啶基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢苯并呋喃基)、咪唑烷基、吡咯烷基、二氢异噁唑基(例如，4,5-二氢异噁唑基)、二氢吡咯并吡唑基(例如，5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑基)、哌嗪基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基)、硫杂二氮杂螺壬基(例如，7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基)、二氧代硫杂二氮杂螺壬基(例如，7,7-二氧代-7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基))：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)羟基，
(b)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，
(c)氰基，和
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，
(ii)氧代，
(iii)羟基，
(iv)氨基甲酰基，和
(v)硫代基团，
(6)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，
(7)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(8)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基，更优选5至6元单环芳香杂环磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)，和
(9)卤代硫基团(例如，五氟硫基)。
进一步更优选，R1是
(1)芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合多环芳香杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))，任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基)：
(a)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，其中，C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(I)卤素原子(例如，氟原子)，和
(II)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(b)卤素原子(例如，氯原子)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)氰基，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(I)叠氮基，
(II)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，其中，C1-6烷基任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C3-10环烷基(例如，环丙基)的取代基取代，
(III)羟基，和
(IV)卤素原子(例如，氟原子)，
(f)甲酰基，
(g)羧基，
(h)氨基甲酰基，
(i)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(j)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环基))，
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环的非芳香杂环基团、9至14元稠合的多环非芳香杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，吗啉基、二氢吡喃基(例如，3,6-二氢-2H-吡喃基)、四氢吡喃基、二氢吡啶基(例如，1,2-二氢吡啶基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢苯并呋喃基)、咪唑烷基、吡咯烷基、二氢异噁唑基(例如，4,5-二氢异噁唑基)、二氢吡咯并吡唑基(例如，5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑基)、哌嗪基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基)、硫杂二氮杂螺壬基(例如，7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基)、二氧代硫杂二氮杂螺壬基(例如，7,7-二氧代-7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基))：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(I)羟基，
(II)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，
(III)氰基，和
(IV)C6-14芳基(例如，苯基)，
(b)氧代，
(c)羟基，
(d)氨基甲酰基，和
(e)硫代基团，
(v)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(vi)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(iii)芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合的多环芳香杂环基团)(例如，咪唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并咪唑基))，
(iv)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，
(v)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基，更优选5至6元单环芳香杂环磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)，
(vi)卤代硫基团(例如，五氟硫基)，和
(vii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，咪唑烷基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基))：
(a)任选被1至3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)氧代。
更加优选，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，噁唑基、吡啶基、吡唑基)：
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，吡啶基、吡唑基)：
(a)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，其中，C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(I)卤素原子(例如，氟原子)，和
(II)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(b)任选被1至3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，咪唑烷基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基))：
(a)任选被1至3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)氧代，或
(2)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)。
尤其优选，R1是芳香杂环基团(优选，5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，噁唑基)，其任选被芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团，任选被氨基取代)(例如，吡啶基)取代，氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，所述C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子)，和
(2)C3-10环烷基(例如，环丙基)。
R2是氢原子或取代基。
在一个实施方案中，R2的“取代基”的例子包括与本说明书举例说明的“取代基”相似的那些取代基。
优选，R2的“取代基”是任选取代的烃基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的烃基团)，更优选，任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
在另一个实施方案中，R2的“取代基”的例子包括：卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团(所述“烃基团”任选具有选自取代基组A和具有氧代的非芳香杂环基团的取代基)、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
优选，R2的“取代基”是任选取代的烃基团(例如，任选具有选自取代基组A和具有氧代的非芳香杂环基团的取代基的烃基团)，或任选取代的杂环基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的杂环基团)，
更优选
(1)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A和具有氧代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)的取代基的C1-6烷基)，
(2)任选取代的C3-10环烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷基)，或
(3)任选取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团))。
在一个实施方案中，优选，R2是任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
在另一个实施方案中，优选，R2是
(1)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A和具有氧代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)的取代基的C1-6烷基)，
(2)任选取代的C3-10环烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷基)，或
(3)任选取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团))。
更优选，R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(ii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)氰基，
(v)任选被1至3个氧代取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基)，和
(vi)卤素原子(例如，氟原子)，
(2)任选被1至3个羟基取代的C3-10环烷基(例如，环戊基)，或
(3)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)。
进一步更优选，R2是C1-6烷基(例如，甲基)。
R3和R4独立地是氢原子或取代基，或R3和R4组合，任选形成任选取代的环。
R3或R4的“取代基”的例子包括与本说明书举例说明的“取代基”相似的那些取代基。
优选，R3或R4的“取代基”是任选取代的烃基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的烃基团)，更优选，任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
由R3和R4形成的“任选取代的环”的“环”的例子包括：C3-10环烷、C3-10环烯和非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环)。
由R3和R4形成的“任选取代的环”的“环”，在可取代的位置任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。当取代基的数目是多个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，R3和R4独立地是氢原子或取代基。
更优选，R3和R4独立地是氢原子或任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
在一个实施方案中，进一步更优选，R3和R4独立地是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)。
在另一个实施方案中，进一步更优选，R3和R4独立地是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自氨基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代。
更加优选，R3和R4中的一个是氢原子，另一个是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自氨基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代。
进一步更优选，R3和R4中的一个是氢原子，另一个是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)。
尤其优选，R3和R4两个都是氢原子。
R5和R6独立地是氢原子或取代基，或R5和R6组合，任选形成任选取代的环。
在一个实施方案中，R5或R6的“取代基”的例子包括与本说明书举例说明的“取代基”相似的那些取代基。
R5或R6的“取代基”是
优选
(1)任选取代的羟基，
(2)任选取代的烃基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的烃基团)，
(3)任选取代的氨基，或
(4)任选取代的杂环基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的杂环基团)，
更优选
(1)羟基，
(2)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(3)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(4)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(ii)任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
(iii)任选取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，或
(5)任选取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团))。
在另一个实施方案中，R5或R6的“取代基”的例子包括：卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团(所述“烃基团”任选被选自下列的取代基取代：(1)取代基组A，和(2)被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(a)C1-6烷基，(b)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，(c)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)，(d)C1-6烷基磺酰基，和(e)C3-10环烷基-羰基)，任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
R5或R6的“取代基”是
优选
(1)任选取代的羟基，
(2)任选取代的烃基团(例如，任选具有选自下列的取代基的烃基团：(1)取代基组A，和(2)被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(a)C1-6烷基，(b)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，(c)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)，(d)C1-6烷基磺酰基，和(e)C3-10环烷基-羰基)，
(3)任选取代的氨基，
(4)任选取代的杂环基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的杂环基团)，或
(5)酰基，
更优选
(1)羟基，
(2)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自下列的取代基的C1-6烷基：(1)取代基组A，和(2)被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(a)C1-6烷基，(b)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，(c)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)，(d)C1-6烷基磺酰基，和(e)C3-10环烷基-羰基)，
(3)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(4)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(ii)任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
(iii)任选取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，
(5)任选取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团))，
(6)羧基，或
(7)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基。
由R5和R6形成的“任选取代的环”的“环”的例子包括：C3-10环烷、C3-10环烯和非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环)，其优选的实例包括：C3-10环烷和非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环)。
由R5和R6形成的“任选取代的环”的“环”，在可取代的位置任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。当取代基的数目是多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在一个实施方案中，优选，R5和R6独立地是氢原子或取代基。
更优选，R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(4)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(ii)任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
(iii)任选取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，或
(6)任选取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团))。
进一步更优选，R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，或
(6)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)。
更加优选，R5和R6中的一个是氢原子，另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，或
(6)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)。
尤其优选，R5和R6中的一个是氢原子，另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代，或
(4)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基。
在另一个实施方案中，优选，R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自下列的取代基的C1-6烷基：(1)取代基组A，和(2)被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(a)C1-6烷基，(b)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，(c)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)，(d)C1-6烷基磺酰基，和(e)C3-10环烷基-羰基)，
(4)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(ii)任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
(iii)任选取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，
(6)任选取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团))，
(7)羧基，或
(8)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6组合，任选形成
(1)任选取代的非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环)(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环))，或
(2)任选取代的C3-10环烷(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷)。
更优选，R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，
(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(c)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)，
(d)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(f)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(iv)C1-6烷基硫烷基(例如，甲基硫烷基)，
(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，和
(vi)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(6)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)，
(7)羧基，或
(8)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6组合，任选形成
(1)非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环，更优选3至8元单环非芳香杂环)(例如，四氢呋喃)，或
(2)C3-10环烷(例如，环戊烷)。
进一步更优选，R5和R6中的一个是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)，另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，
(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(c)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)，
(d)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(f)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(iv)C1-6烷基硫烷基(例如，甲基硫烷基)，
(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，和
(vi)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(6)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)，
(7)羧基，或
(8)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6组合，任选形成
(1)非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环，更优选3至8元单环非芳香杂环)(例如，四氢呋喃)，或
(2)C3-10环烷(例如，环戊烷)。
更加优选，R5和R6中的一个是氢原子，另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，和
(ii)羟基，或
(4)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基。
尤其优选，R5和R6中的一个是氢原子，另一个是
(1)氢原子，
(2)任选被氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代，或
(3)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基。
尤其优选，R5和R6两个都是氢原子。
X是CR7R8、NR9、O或S。
X优选是CR7R8、NR9或O。
更优选，X是CR7R8或NR9。
在一个实施方案中，进一步更优选，X是CR7R8。
在另一个实施方案中，进一步更优选，X是NR9。
R7和R8独立地是氢原子或取代基，或R7和R8组合，任选形成任选取代的环。
R7或R8的“取代基”的例子包括与本说明书举例说明的“取代基”相似的那些取代基。
在一个实施方案中，优选，R7或R8的“取代基”是
(1)氰基，或
(2)任选取代的烃基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的烃基团)，
更优选
(1)氰基，或
(2)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
在另一个实施方案中，R7或R8的“取代基”是
优选
(1)氰基，
(2)任选取代的烃基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的烃基团)，或
(3)任选取代的羟基，
更优选
(1)氰基，
(2)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，或
(3)羟基。
由R7和R8形成的“任选取代的环”的“环”的例子包括：C3-10环烷、C3-10环烯和非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环)，其优选的实例包括：C3-10环烷和非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环)。
在一个实施方案中，由R7和R8形成的“任选取代的环”的“环”，在可取代的位置任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。当取代基的数目是多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在另一个实施方案中，由R7和R8形成的“任选取代的环”的“环”，在可取代的位置任选具有1至3个选自取代基组A和C7-16芳烷基的取代基。当取代基的数目是多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在一个实施方案中，优选，R7和R8独立地是氢原子或取代基。
更优选，R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，或
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
进一步更优选，R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
在另一个实施方案中，优选，R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，或
(4)羟基，或
R7和R8组合，任选形成
(1)任选取代的C3-10环烷(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷)，或
(2)任选取代的非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环)(例如，任选具有选自取代基组A和C7-16芳烷基的取代基的非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环))。
更优选，R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，或
(4)羟基，或
R7和R8组合，任选形成
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷(例如，环己烷)：
(i)氧代，和
(ii)羟基，或
(2)任选被1至3个C7-16芳烷基(例如，苄基)取代的非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环，更优选3至8元单环非芳香杂环)(例如，吡咯烷、哌啶)。
进一步更优选，R7和R8独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)。
R9是氢原子或取代基。
R9的“取代基”的例子包括与本说明书举例说明的“取代基”相似的那些取代基。
在一个实施方案中，优选，R9的“取代基”是任选取代的烃基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的烃基团)，更优选，任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
在另一个实施方案中，优选，R9的“取代基”是任选取代的烃基团，更优选
(1)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(2)任选取代的C2-6烯基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C2-6烯基)，或
(3)任选取代的C7-16芳烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C7-16芳烷基)。
在一个实施方案中，优选，R9是任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
更优选，R9是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(1)羟基，和
(2)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在另一个实施方案中，优选，R9是氢原子或任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
更优选，R9是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在又一个实施方案中，优选，R9是
(1)氢原子，
(2)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(3)任选取代的C2-6烯基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C2-6烯基)，或
(4)任选取代的C7-16芳烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C7-16芳烷基)。
更优选，R9是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)：
(i)羟基，
(ii)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iii)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，
(3)C2-6烯基(例如，烯丙基)，或
(4)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C7-16芳烷基(例如，苄基)。
进一步更优选，R9是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基，优选甲基、乙基)。
化合物(I)的优选例子包括下列化合物∶
[化合物A-1]
化合物(I)，其中
R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团)或C6-14芳基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(2)任选取代的C6-14芳基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C6-14芳基)，
(3)任选取代的杂环基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的杂环基团(所述取代基任选进一步被选自取代基组A的取代基取代))，
(4)C3-10环烷基磺酰基，
(5)C1-6烷基-羰基，和
(6)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基)；
R2是任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；
R3和R4独立地是氢原子或任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(4)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(ii)任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
(iii)任选取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，或
(6)任选取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团))；
X是CR7R8、NR9或O；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，或
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；
R9是任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
[化合物A-2]
化合物(I)，其中
R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团)或C6-14芳基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(2)任选取代的C6-14芳基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C6-14芳基)，
(3)任选取代的杂环基团(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的杂环基团(所述取代基任选进一步被选自取代基组A的取代基取代))，
(4)C3-10环烷基磺酰基，
(5)C1-6烷基-羰基，和
(6)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基)；
R2是任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；
R3和R4独立地是氢原子或任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(4)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(ii)任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
(iii)任选取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，或
(6)任选取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团))；
X是CR7R8、NR9或O；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，或
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；和
R9是氢原子或任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)。
[化合物A-3]
化合物(I)，其中
R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团)或C6-14芳基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子，
(2)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(3)任选取代的C6-14芳基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C6-14芳基)，
(4)任选取代的杂环基团(例如，任选具有选自取代基组A和硫代基团的取代基(该取代基任选进一步被选自取代基组A、叠氮基和单或二-C1-6烷基氨基的取代基取代(烷基被选自C3-10环烷基和卤素原子的取代基取代)))，
(5)C3-10环烷基磺酰基，
(6)C1-6烷基-羰基，
(7)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基)，和
(8)卤代硫烷基；
R2是
(1)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A和具有氧代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)的取代基的C1-6烷基)，
(2)任选取代的C3-10环烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷基)，或
(3)任选取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团))；
R3和R4独立地是氢原子或任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自下列的取代基的C1-6烷基：(1)取代基组A，和(2)被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(a)C1-6烷基，(b)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，(c)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)，(d)C1-6烷基磺酰基，和(e)C3-10环烷基-羰基)，
(4)任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(ii)任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基-羰基)，和
(iii)任选取代的C1-6烷基磺酰基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基磺酰基)，
(6)任选取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团)(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团))，
(7)羧基，或
(8)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6组合，任选形成
(1)任选取代的非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环)(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环))，或
(2)任选取代的C3-10环烷(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷)；
X是CR7R8、NR9、O或S；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，或
(4)羟基，或
R7和R8组合，任选形成
(1)任选取代的C3-10环烷(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C3-10环烷)，或
(2)任选取代的非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环)(例如，任选具有选自取代基组A和C7-16芳烷基的取代基的非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环))；
R9是
(1)氢原子，
(2)任选取代的C1-6烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C1-6烷基)，
(3)任选取代的C2-6烯基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C2-6烯基)，或
(4)任选取代的C7-16芳烷基(例如，任选具有选自取代基组A的取代基的C7-16芳烷基)。
[化合物B-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合多环芳香杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)任选被氨基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代，所述C1-6烷基任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(iv)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)，
(v)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(vi)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(iii)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基，更优选5至6元单环芳香杂环磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4独立地是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，或
(6)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)；
X是CR7R8、NR9或O；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)；
R9是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(1)羟基，和
(2)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
[化合物B-2]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合多环芳香杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)任选被氨基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代，所述C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(iv)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)，
(v)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(vi)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(iii)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基，更优选5至6元单环芳香杂环磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4独立地是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，或
(6)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)；
X是CR7R8、NR9或O；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)；
R9是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
[化合物B-3]
化合物(I)，其中
R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合的多环芳香杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))或C6-14芳基(例如，苯基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子)，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)羟基，
(3)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(4)芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合的多环芳香杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并咪唑基)、噻唑基)，任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，其中，C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(ii)卤素原子(例如，氯原子)，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(iv)氰基，
(v)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)叠氮基，
(b)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，其中，C1-6烷基任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C3-10环烷基(例如，环丙基)的取代基取代，
(c)羟基，和
(d)卤素原子(例如，氟原子)，
(vi)甲酰基，
(vii)羧基，
(viii)氨基甲酰基，
(ix)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(x)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环基))，
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环的非芳香杂环基团、9至14元稠合的多环非芳香杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，吗啉基、二氢吡喃基(例如，3,6-二氢-2H-吡喃基)、四氢吡喃基、二氢吡啶基(例如，1,2-二氢吡啶基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢苯并呋喃基)、咪唑烷基、吡咯烷基、二氢异噁唑基(例如，4,5-二氢异噁唑基)、二氢吡咯并吡唑基(例如，5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑基)、哌嗪基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基)、硫杂二氮杂螺壬基(例如，7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基)、二氧代硫杂二氮杂螺壬基(例如，7,7-二氧代-7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基))：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)羟基，
(b)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，
(c)氰基，和
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，
(ii)氧代，
(iii)羟基，
(iv)氨基甲酰基，和
(v)硫代基团，
(6)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，
(7)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(8)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基，更优选5至6元单环芳香杂环磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)，和
(9)卤代硫基团(例如，五氟硫基)；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(ii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)氰基，
(v)任选被1至3个氧代取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基)，和
(vi)卤素原子(例如，氟原子)，
(2)任选被1至3个羟基取代的C3-10环烷基(例如，环戊基)，或
(3)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)；
R3和R4独立地是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自氨基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，
(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(c)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)，
(d)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(f)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(iv)C1-6烷基硫烷基(例如，甲基硫烷基)，
(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，和
(vi)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(6)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)，
(7)羧基，或
(8)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6组合，任选形成
(1)非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环，更优选3至8元单环非芳香杂环)(例如，四氢呋喃)，或
(2)C3-10环烷(例如，环戊烷)；
X是CR7R8、NR9、O或S；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，或
(4)羟基，或
R7和R8组合，任选形成
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷(例如，环己烷)：
(i)氧代，和
(ii)羟基，或
(2)任选被1至3个C7-16芳烷基(例如，苄基)取代的非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环，更优选3至8元单环非芳香杂环)(例如，吡咯烷、哌啶)；
R9是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)：
(i)羟基，
(ii)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iii)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，
(3)C2-6烯基(例如，烯丙基)，或
(4)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C7-16芳烷基(例如，苄基)。
[化合物B-4]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合多环芳香杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,5-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶基))：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基)：
(a)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，其中，C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(I)卤素原子(例如，氟原子)，和
(II)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(b)卤素原子(例如，氯原子)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)氰基，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(I)叠氮基，
(II)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，其中，C1-6烷基任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C3-10环烷基(例如，环丙基)的取代基取代，
(III)羟基，和
(IV)卤素原子(例如，氟原子)，
(f)甲酰基，
(g)羧基，
(h)氨基甲酰基，
(i)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(j)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环基))，
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环的非芳香杂环基团、9至14元稠合的多环非芳香杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，吗啉基、二氢吡喃基(例如，3,6-二氢-2H-吡喃基)、四氢吡喃基、二氢吡啶基(例如，1,2-二氢吡啶基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢苯并呋喃基)、咪唑烷基、吡咯烷基、二氢异噁唑基(例如，4,5-二氢异噁唑基)、二氢吡咯并吡唑基(例如，5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑基)、哌嗪基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基)、硫杂二氮杂螺壬基(例如，7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基)、二氧代硫杂二氮杂螺壬基(例如，7,7-二氧代-7-硫杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬基))：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(I)羟基，
(II)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，
(III)氰基，和
(IV)C6-14芳基(例如，苯基)，
(b)氧代，
(c)羟基，
(d)氨基甲酰基，和
(e)硫代基团，
(v)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，和
(vi)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(iii)芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合的多环芳香杂环基团)(例如，咪唑基、吡唑基、四唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并咪唑基))，
(iv)C3-10环烷基磺酰基(例如，环戊基磺酰基)，
(v)芳香杂环磺酰基(优选5至14元芳香杂环磺酰基，更优选5至6元单环芳香杂环磺酰基)(例如，噻唑基磺酰基)，
(vi)卤代硫基团(例如，五氟硫基)，和
(vii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，咪唑烷基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基))：
(a)任选被1至3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)氧代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(ii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)氰基，
(v)任选被1至3个氧代取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基)，和
(vi)卤素原子(例如，氟原子)，
(2)任选被1至3个羟基取代的C3-10环烷基(例如，环戊基)，或
(3)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)；
R3和R4中的一个是氢原子，另一个是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自氨基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代；
R5和R6中的一个是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)，另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，
(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(c)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基)，
(d)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(f)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(iv)C1-6烷基硫烷基(例如，甲基硫烷基)，
(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，和
(vi)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(4)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(6)非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团)(例如，吗啉基)，
(7)羧基，或
(8)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6组合，任选形成
(1)非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环，更优选3至8元单环非芳香杂环)(例如，四氢呋喃)，或
(2)C3-10环烷(例如，环戊烷)；
X是CR7R8、NR9、O或S；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，或
(4)羟基，或
R7和R8组合，任选形成
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷(例如，环己烷)：
(i)氧代，和
(ii)羟基，或
(2)任选被1至3个C7-16芳烷基(例如，苄基)取代的非芳香杂环(优选3至14元非芳香杂环，更优选3至8元单环非芳香杂环)(例如，吡咯烷、哌啶)；
R9是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)：
(i)羟基，
(ii)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iii)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，
(3)C2-6烯基(例如，烯丙基)，或
(4)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C7-16芳烷基(例如，苄基)。
[化合物C-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，噁唑基、吡啶基、吡唑基)：
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，吡啶基、吡唑基)：
(a)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基，其中，C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(I)卤素原子(例如，氟原子)，和
(II)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(b)任选被1至3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选3至14元非芳香杂环基团，更优选3至8元单环非芳香杂环基团、7至14元螺杂环基团)(例如，咪唑烷基、三氮杂螺壬基(例如，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬基))：
(a)任选被1至3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(b)氧代，或
(2)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4中的一个是氢原子，另一个是氢原子或C1-6烷基(例如，甲基)；
R5和R6中的一个是氢原子，另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，和
(ii)羟基，或
(4)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基；
X是CR7R8、NR9或O；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；
R9是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)。
[化合物D-1]
化合物(I)，其中
R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，噁唑基)，其任选被芳香杂环基团(优选，5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团，任选被氨基取代)(例如，吡啶基)取代，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，乙基)取代，所述C1-6烷基任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4两个都是氢原子；
R5和R6中的一个是氢原子，另一个是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代，或
(4)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基；
X是CR7R8；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)。
[化合物D-2]
化合物(I)，其中
R1是芳香杂环基团(优选，5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，噁唑基)，其任选被芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团，任选被氨基取代)(例如，吡啶基)取代，氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，所述C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子)，和
(2)C3-10环烷基(例如，环丙基)；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4两个都是氢原子；
R5和R6中的一个是氢原子，另一个是
(1)氢原子，
(2)任选被氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其中，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代，或
(3)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基；
X是CR7R8或NR9；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；
R9是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
[化合物E-1]
化合物(I)，其中
R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，噁唑基)，其任选被芳香杂环基团(优选，5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团，任选被氨基取代)(例如，吡啶基)取代，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，所述C1-6烷基任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4两个都是氢原子；
R5和R6两个都是氢原子；
X是CR7R8或NR9；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；
R9是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
[化合物F-1]
化合物(I)，其中
R1是芳香杂环基团(优选5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团)(例如，噁唑基)，其任选被芳香杂环基团(优选，5至14元芳香杂环基团，更优选5至6元单环芳香杂环基团，任选被氨基取代)(例如，吡啶基)取代，所述氨基任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)取代，所述C1-6烷基任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代；
R2是C1-6烷基(例如，甲基)；
R3和R4两个都是氢原子；
R5和R6两个都是氢原子；
X是NR9；
R9是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
[化合物G-1]
N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐；或
N-(1-甲基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
[化合物H-1]
N-(1-甲基-3-((3S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
当化合物(I)是盐形式时，其实例包括：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；铝盐，等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括：与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺等等形成的盐。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括：与甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括：与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括：与门冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。
这些当中，优选可药用盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐、钡盐等等)、铵盐，等等，当化合物具有碱性官能团时，其实例包括，与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等，以及与有机酸形成的盐，例如乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。
[制备方法]
下面解释本发明的化合物的制备方法。
在下列制备方法中，使用的原料化合物和试剂以及每个步骤获得的化合物，可以各自是盐形式，这种盐的例子包括与本发明化合物的盐相似的那些盐，等等。
当每个步骤所获得的化合物是游离形式时，可以按照本来已知的方法，将它转变为目标盐。当每个步骤所获得的化合物是盐时，可以按照本来已知的方法，将它转变为目标游离形式或另一种盐。
每个步骤所获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。或者，可以按照本来已知的方法，例如，分离方法，例如，浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂提取、分馏、柱色谱等等，将每个步骤所获得的化合物从反应混合物中分离和纯化。
当每个步骤使用的原料化合物和试剂是商业购买的时候，商业购买的产品也可以直接使用。
在每个步骤的反应中，尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而改变，但通常是1分钟-48小时，优选10分钟-8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，尽管反应温度根据所使用的试剂和溶剂的种类而改变，但通常是-78℃-300℃，优选-78℃-150℃，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，尽管压力根据所使用的试剂和溶剂的种类而改变，但通常是1atm-20atm，优选1atm-3atm，除非另作说明。
微波合成器，例如，Biotage制造的Initiator，等等，可以用于每个步骤的反应。同时，反应温度根据所使用的试剂和溶剂的种类而改变，通常是室温-300℃，优选50℃-250℃，除非另作说明。同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而改变，通常是1分钟-48小时，优选1分钟-8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，相对于底物，试剂的使用数量是0.5当量-20当量，优选0.8当量-5当量，除非另作说明。当试剂用作催化剂时，相对于底物，试剂的使用数量是0.001当量-1当量，优选0.01当量-0.2当量。当试剂用作反应溶剂时，试剂的使用数量是溶剂数量。
除非另作说明，否则，每个步骤的反应在没有溶剂的条件下进行，或将原料化合物溶解或悬浮在合适的溶剂中。溶剂的例子包括实施例和下列溶剂中所描述的那些溶剂。
醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等；
醚∶***、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；
芳香烃∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等；
饱和烃∶环己烷、己烷，等等；
酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等；
卤代烃∶二氯甲烷、四氯化碳，等等；
腈∶乙腈，等等；
亚砜∶二甲亚砜，等等；
芳香有机碱∶吡啶，等等；
酸酐∶乙酸酐，等等；
有机酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；
无机酸∶盐酸、硫酸，等等；
酯∶乙酸乙酯，等等；
酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等；
水。
可以使用合适比例的上述溶剂的两种或多种的混合物。
当碱用于每个步骤的反应时，其实例包括实施例和下列碱中所描述的那些碱。
无机碱∶氢氧化钠、氢氧化镁，等等；
碱式盐∶碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠，等等；
有机碱∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；
金属醇化物∶乙醇钠、叔丁醇钾，等等；
碱金属氢化物∶氢化钠，等等；
金属酰胺∶氨基钠、二异丙基胺化锂、六甲基二硅胺化锂，等等；
有机锂∶正丁基锂，等等。
当酸或酸催化剂用于每个步骤的反应时，其实例包括实施例和下列酸以及酸催化剂中所描述的那些酸或酸催化剂。
无机酸∶盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等；
有机酸∶乙酸、三氟乙酸、枸橼酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等；
路易斯酸∶三氟化硼-***复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁，等等。
除非另作说明，否则，按照本来已知的方法进行每个步骤的反应，例如，下列文献所描述的方法：Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19(the Chemical Societyof Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15(the Chemical Society ofJapan ed.)；Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence,RevisedEdition(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(JohnWiley&SonsInc)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection ofStandard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan)；StrategicApplications of Named Reactions in Organic Synthesis(translated by KiyoshiTomioka,Kagakudojin)；Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.),1989，等等，或实施例所描述的方法。
在每个步骤中，按照本来已知的方法进行官能团的保护或脱保护反应，例如，下列文献所描述的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups3rd Ed.”Thieme,2004(P.J.Kocienski)，等等，或实施例所描述的方法。
醇和酚的保护的羟基的例子包括：醚基团，例如，甲氧基甲基醚、二苄醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚，等等；羧酸酯基团，例如，乙酸酯，等等；磺酸酯基团，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯基团，例如，碳酸叔丁基酯，等等。
醛的保护的羰基的例子包括：乙缩醛基，例如，二甲基缩醛，等等环状缩醛基团，例如，环1,3-二噁烷，等等。
酮的保护的羰基的例子包括：缩酮基团，例如，二甲基缩酮，等等；环缩酮基团，例如，环1,3-二噁烷，等等；肟基团，例如，O-甲基肟，等等；腙基团，例如，N,N-二甲基腙，等等。
保护的羧基的例子包括：酯基，例如，甲酯等等；酰胺基，例如，N,N-二甲酰胺，等等。
保护的硫醇基的例子包括：醚基团，例如，苯甲硫基醚，等等；酯基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯，等等。
保护的氨基和芳香杂环(例如，咪唑、吡咯、吲哚等等)的例子包括：氨基甲酸酯基团，例如，氨基甲酸苄酯，等等；酰胺基，例如，乙酰胺，等等；烷基胺基团，例如，N-三苯基甲胺，等等；磺酰胺基团，例如，甲磺酰胺，等等，等等。
可以按照本来已知的方法除去保护基，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)等等的方法，还原法，等等。
当每个步骤进行还原反应时，所使用的还原剂的例子包括：金属氢化物，例如，氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲铵，等等；硼烷，例如，硼烷-四氢呋喃复合物，等等；Raney镍；Raney钴；氢气；甲酸，等等。当还原碳-碳双键或三键时，可以使用利用催化剂的方法，例如，钯-碳、Lindlar's催化剂，等等。
当每个步骤进行氧化反应时，所使用的氧化剂的例子包括：过氧化物，例如，间氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢，等等；高氯酸盐，例如，四丁基高氯酸铵，等等；氯酸盐，例如，氯酸钠，等等；亚氯酸盐，例如，亚氯酸钠，等等；高碘酸，例如，高碘酸钠，等等；高价碘试剂，例如，亚碘酰苯，等等；含有锰的试剂，例如，二氧化锰、高锰酸钾，等等；铅，例如，四乙酸铅，等等；含有铬的试剂，例如，氯铬酸吡啶(PDC)、重铬酸吡啶(PDC)、Jones试剂，等等；卤素化合物，例如，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等等；氧气；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等等。
当每个步骤进行自由基环化反应时，使用的自由基引发剂的例子包括：偶氮化合物，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)，等等；水溶性的自由基引发剂，例如，4-4'-氮杂双-4-氰基戊酸(ACPA)，等等；在空气或氧气的存在下，使用三乙基硼；过氧苯甲酰，等等。使用的自由基试剂的例子包括：三丁基锡烷、三(三甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等等。
当每个步骤进行Wittig反应时，使用的Wittig试剂的例子包括亚烷基膦，等等。可以按照本来已知的方法，制备亚烷基膦，例如，膦盐与强碱反应。
当每个步骤进行Horner-Emmons反应时，使用的试剂的例子包括：膦酰乙酸酯，例如，二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯，等等；碱，例如，碱金属氢化物、有机锂，等等。
当每个步骤进行Friedel-Crafts反应时，路易斯酸和酰氯的组合物或路易斯酸和烷基化剂(例如，烷基卤、醇、烯烃，等等)的组合物用作试剂。或者，还可以使用有机酸或无机酸来代替路易斯酸，还可以使用酸酐，例如，乙酸酐，等等，代替酰氯。
当每个步骤进行芳香亲核取代反应时，亲核试剂(例如，胺、咪唑，等等)和碱(例如，碱式盐、有机碱，等等)用作试剂。
当每个步骤进行借助于碳阴离子的亲核加成反应、借助于碳阴离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或借助于碳阴离子的亲核置换反应时，形成碳阴离子所使用的碱的例子包括有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。
当每个步骤进行格氏试剂时，所使用的格氏试剂的例子包括：芳基卤化镁，例如，苯基溴化镁，等等；烷基卤化镁，例如，甲基溴化镁，等等。可以按照本来已知的方法制备格氏试剂，例如，在作为溶剂的醚或四氢呋喃的存在下，烷基卤或芳基卤与金属镁反应。
当每个步骤进行Knoevenagel缩合反应时，带有活化的亚甲基与两个吸电子基团的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)用作试剂。
当每个步骤进行Vilsmeier-Haack反应时，磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)用作试剂。
当每个步骤进行醇的、烷基卤或磺酸酯的叠氮化反应时，所使用的叠氮化试剂的例子包括叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠，等等。例如，对于醇的叠氮化反应，采用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的方法、使用叠氮三甲基硅烷和路易斯酸的方法，等等。
当每个步骤进行还原胺化反应时，所使用的还原剂的例子包括：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸，等等。当底物是胺化合物时，所使用的羰基化合物的例子包括：多聚甲醛以及醛，例如，乙醛，等等，以及酮，例如，环己酮，等等。当底物是羰基化合物时，所使用的胺的例子包括：氨、伯胺，例如，甲胺，等等；仲胺，例如，二甲胺等等，等等。
当每个步骤进行Mitsunobu反应时，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)，等等)和三苯基膦用作试剂。
当每个步骤进行酯化反应、酰胺化反应或脲化反应时，使用的试剂的例子包括：酰卤，例如，酰氯、酰溴，等等；活化的羧酸，例如，酸酐，等等，活化酯、硫酸酯，等等。羧酸的活化剂的例子包括：碳二亚胺缩合剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等等；三嗪缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物n-水合物(DMT-MM)等等；碳酸酯缩合剂，例如，1,1-羰二咪唑(CDI)等等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；低级烷基卤代-甲酸酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；其组合物，等等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可以将添加剂加入到反应***中，例如，1-羟基苯并***(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。
当每个步骤进行偶合反应时，使用的金属催化剂的例子包括：钯化合物，例如，醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、醋酸钯(II)，等等；镍化合物，例如，四(三苯基膦)镍(0)，等等；铑化合物，例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)，等等；钴化合物；铜化合物，例如，氧化铜、碘化铜(I)，等等；铂化合物，等等。另外，可以将碱加入到反应***中，其实例包括无机碱、碱式盐，等等。
当每个步骤进行硫代羰基化反应时，五硫化二磷典型地用作硫代羰基化试剂。或者，可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂(例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lowesson试剂))，代替五硫化二磷。
当每个步骤进行Wohl-Ziegler反应时，所使用的卤化剂的例子包括：N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯，等等。另外，对反应***中的反应使用自由基引发剂，例如，加热、光照、过氧苯甲酰、偶氮二异丁腈，等等，可以促进该反应。
当每个步骤进行羟基的卤化反应时，使用的卤化剂的例子包括：氢卤酸和无机酸的酰卤，具体地说，对于氯化反应，使用盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷，等等，对于溴化反应，使用48％氢溴酸，等等。此外，可以使用醇与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳反应来制备烷基卤的方法，等等。或者，还可以使用通过两个步骤来制备烷基卤的方法，包括：醇转化为相应的磺酸酯，而后，磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
当每个步骤进行Arbuzov反应时，所使用的的试剂的例子包括：卤化烃，例如，溴乙酸乙酯，等等；亚磷酸酯，例如，亚磷酸三乙基酯、三(异丙基)亚磷酸酯，等等。
当每个步骤进行磺酸酯化反应时，所使用的的磺化剂的例子包括：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐，等等。
当每个步骤进行水解反应时，酸或碱用作试剂。对于叔丁基酯的酸水解反应，为了还原捕获叔丁基阳离子副产物，可以加入甲酸、三乙硅烷，等等。
当每个步骤进行脱水反应时，所使用的的脱水剂的例子包括：硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸，等等。
当每个步骤进行硝化反应时，使用的硝化剂的例子包括硝酸、发烟硝酸、硝酸铜，等等。利用浓硫酸、乙酸酐等等，将硝化剂活化。
当每个步骤进行卤化反应时，所使用的卤化剂的例子包括：N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、一氯化碘、碘、溴、磺酰氯，等等。在该反应中，添加剂，例如，三氟乙酸等等，可以用于活化卤化剂的目的。
通过酰胺化反应、脲化反应、氨基甲酸化反应、硫代氨基甲酸化反应，等等，进行酰化反应。对于氨基甲酸化反应或硫代氨基甲酸化反应，所使用的试剂的例子包括：碳酸酯缩合剂(例如，三光气、1,1-羰二咪唑(CDI)等等)、氯碳酸酯、氯硫代碳酸酯、异硫氰酸酯，等等。
通过Mitsunobu反应或烷基化反应进行环化反应。对于烷基化反应，碱用作试剂。
按照反应路线A中所示的方法或与其类似的方法，或实施例所描述的方法，由化合物(1)制备化合物(I)。
可以按照反应路线B中所示的方法或与其类似的方法，或实施例所描述的方法，由化合物(1)制备化合物(3)和化合物(4)。
在每个反应中，当原料化合物或中间体具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可以利用肽化学等等通常使用的保护基来保护这些基团。在这种情况下，反应之后，根据需要，除去保护基，可以获得目标化合物。
Scheme A
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所述，L是离去基团，G是氢原子或卤素原子，Y是卤素原子，Z是羟基或离去基团。
L的“离去基团”的例子包括卤素原子(优选碘原子、溴原子、氯原子)、磺酰氧基，等等。
Z的“离去基团”的例子包括卤素原子(优选碘原子、溴原子、氯原子)、烷氧基、烷基磺酰氧基、琥铂酰亚胺基氧基、五氟苯氧基，等等。
G或Y的“卤素原子”优选碘原子、溴原子或氯原子。
每个化合物(1)、化合物(2)、化合物(5)、化合物(8)、化合物(9)和化合物(10)可以是商业购买的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
在每个中间体中，按照本来已知的方法或与其类似的方法，R3、R4、R5和R6以及X中的R7、R8和R9可以各自被修饰为其它取代基。
当化合物(I)具有旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些异构体也在化合物(I)的范围内，并且可以按照本来已知的合成方法和分离方法(例如，浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶，等等)，获得单一产物。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由该化合物拆分的旋光异构体也在化合物(I)的范围内。
可以按照本来已知的方法，制备旋光异构体。具体地说，使用旋光活性合成的中间体，或按照已知的方法，将外消旋的最终产物光学拆分，获得旋光异构体。
光学拆分的方法可以是本来已知的方法，例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映体方法，等等。
1)分级重结晶方法
在这种方法中，形成外消旋体与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-L-苯乙胺、(-)-L-苯乙胺、辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱，等等)的盐，通过分级重结晶方法进行分离，如果需要的话，使用中和步骤，获得游离旋光异构体。
2)手性柱方法
在这种方法中，将外消旋体或其盐施加到分离旋光异构体的柱(手性柱)上，进行分离。在液相色谱的情况下，例如，将旋光异构体的混合物施加到手性柱上，例如，ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation生产)、CHIRAL系列(Daicel Chemical Industries Ltd.生产)，等等，并单独用水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂，等等)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、2-丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺，等等)或它们的混合物作为洗脱液进行展开，分离旋光异构体。在气相色谱的情况下，例如，使用手性柱，例如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.制作)等等，进行分离。
3)非对映体方法
在这种方法中，通过与光学活性试剂的化学反应，将外消旋混合物制备为非对映体的混合物，利用典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法，等等)等等，将所述非对映体的混合物制成单一物质，并进行化学处理，例如，水解等等，分离光学活性的试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，该化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸，等等)等等进行缩合反应，分别得到酯化合物或酰胺化合物的非对映体。当化合物(I)具有羧基时，该化合物和旋光活性的胺或醇试剂进行缩合反应，分别得的酰胺化合物或酯化合物的非对映体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映体转变为初始化合物的旋光异构体。
化合物(I)可以是晶体。
可以按照本来已知的结晶方法，制备化合物(I)的晶体。
结晶方法的例子包括：溶液结晶方法、蒸汽结晶方法、熔融结晶方法，等等。
“溶液结晶方法”典型地是通过改变与化合物的溶解度有关的因素(溶剂成分、pH值、温度、离子强度、氧化还原态，等等)或溶剂量而使非饱和状态转变为过饱和状态的方法。其具体实例包括：浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法、助熔剂法，等等。所使用的溶剂的例子包括：芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、饱和烃(例如，己烷、庚烷、环己烷，等等)、醚(例如，二***、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、酮(例如，丙酮，等等)、亚砜(例如，二甲亚砜，等等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)、酯(例如，乙酸乙酯，等等)、醇(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇，等等)、水，等等。这些溶剂可单独使用，或两种或多种溶剂以合适比例(例如，1:1至1:100(体积比))组合使用。在必要时，可以使用晶种。
“蒸汽结晶方法”是，例如，汽化方法(密封管方法、气流方法)、气相反应方法、化学迁移方法，等等。
“熔融结晶方法”是，例如，正常冷凝方法(单晶控制法、温度梯度法、Bridgman法)、区域熔融法(区域平衡法、悬浮区熔法)、特定生长方法(VLS方法、液相外延方法)，等等。
结晶方法的优选例子包括下列方法：在20至120℃的温度下，将化合物(I)溶解在合适的溶剂(例如，醇，例如，甲醇、乙醇，等等)中，并将得到的溶液冷却到不高于溶解温度的温度下(例如，0至50℃，优选0至20℃)，等等。
可以将由此获得的本发明的晶体分离，例如，过滤，等等。
所获得晶体的分析方法通常是使用粉末X射线衍射的晶体结构分析方法。作为测定晶体取向的方法，还可以使用机械法或光学法，等等。
通过上述制备方法所获得的化合物(I)的晶体具有高纯度、高质量和低吸湿性，甚至在一般条件下经过长期保存之后也没有变性，并且具有非常出色的稳定性。另外，它的生物学特性(例如，药物动力学(吸收、分配、代谢、***)、效能表达等等)也很出色，并且非常适合用作药物。
化合物(I)的前体药物是指：在生理条件下，由于酶、胃酸等等所造成的反应，能够转变为化合物(I)的化合物，简而言之，通过酶致氧化、还原、水解等等而转变为化合物(I)的化合物；由于胃酸而产生水解反应等等，转变为化合物(I)的化合物，等等。
化合物(I)的前体药物的例子包括∶使化合物(I)中的氨基酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物[例如，使化合物(I)中的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁化等等所获得的化合物]；使化合物(I)的羟基酰化、烷基化、磷酸化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等所获得的化合物)；使化合物(I)的羧基酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羧基乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。这些化合物可以按照本来已知的方法、由化合物(I)来制备。
化合物(I)的前体药物也可以是在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，例如，在下列文献中所描述的那些：“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals)”,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWASHOTEN(1990)。
在本说明书中，化合物(I)和化合物(I)的前体药物有时一起缩写为“本发明的化合物”。
化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物。
化合物(I)还包括同位素(例如，3H、14C、35S、125I，等等)等等标记的化合物。
化合物(I)还包括氘转化形式，在这种形式中，1H转变为2H(D)。
化合物(I)还包括其互变异构体。
化合物(I)可以是药用共晶体或其盐。共晶体或其盐是指在室温下由两种或多种具体固体构成的晶体物质，每个固体具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性溶解度和稳定性，等等)。可以按照本来已知的共结晶方法，制备共晶体或其盐。
化合物(I)还可以用作PET示踪物。
由于本发明的化合物具有优良的IRAK-4抑制活性，所以，基于这种作用，它也用作安全药物。
另外，由于本发明的化合物具有TLR1-9(TLR3除外)抑制作用以及IL-1R抑制作用、IL-18R抑制作用和IL-33R抑制作用，所以，基于这种作用，它也用作安全药物。
例如，含有本发明化合物的本发明的药物可以用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴子、人，等等)，作为IRAK-4相关的疾病的预防或治疗剂，更具体地说，下面(1)-(4)所描述的疾病。
(1)炎症性的疾病(例如，急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎症性的骨疾病、炎症性的肺病、炎症性肠病、乳糜泻、肝炎、全身性炎症性的响应综合症(SIRS)、手术后或外伤后的炎症、肺炎(自发病的慢性纤维性肺炎，包括特发性肺纤维化(IPF)，等等)、肾炎、脑膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜损伤、中枢神经***疾病(神经变性疾病，例如，阿尔海默氏疾病，等等，抑郁症，等等)、脊椎炎、关节炎、皮炎、慢性肺炎、支气管炎、肺梗塞形成、矽肺、肺结节病、缺血-再灌注损伤、痛风(例如，急性痛风，等等)、花粉症、急性肾脏损伤、cryopyrin相关的周期综合征(CAPS)，等等)，
(2)自身免疫疾病(例如，牛皮癣、类风湿性关节炎、炎症性肠病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎，等等)、Sjogren's综合征、Behcet's疾病、多发性硬化、***性红斑狼疮、关节强硬性椎关节炎、多肌炎、皮肤肌炎(DM)、结节性动脉周围炎(PN)、混合***病(MCTD)、硬皮病、深度红斑狼疮、慢性甲状腺炎、桥本甲状腺炎、Graves'疾病、自身免疫性胃炎、I型和II型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫中性白细胞减少、血小板减少、特异性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、艾迪生病、异常的免疫反应、关节炎、皮炎、放射性皮炎、狼疮肾炎，等等)，
(3)骨关节退行性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨关节炎，等等)，
(4)肿瘤疾病[例如，恶性肿瘤、血管生成性青光眼、幼儿血管瘤、多发性骨髓瘤、急性髓母细胞性白血病、慢性肉瘤、慢性粒性白血病、转移病变黑素瘤、Kaposi's肉瘤、血管增殖、恶病体质、乳腺癌的转移病变、癌症(例如，结肠直肠癌(例如，家族性结肠直肠癌、遗传性的非息肉病性结肠直肠癌、胃肠基质肿瘤，等等)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤，等等)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰管癌症，等等)、胃癌(例如，***状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌，等等)、乳腺癌(例如，侵入性导管癌、导管原位癌、炎症性的乳腺癌，等等)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性的潜在肿瘤，等等)、***癌(例如，激素-依赖性***癌、非激素依赖性***癌，等等)、肝癌(例如，原发性肝癌、肝外胆管癌，等等)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌，等等)、肾脏癌症(例如，肾细胞癌、肾脏和泌尿管的转移细胞癌，等等)、子宫癌、脑肿瘤(例如，松果体的星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、扩散星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤，等等)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、血癌等等，包括多发性骨髓瘤、垂体腺瘤、胶质瘤、听神经瘤、成视网膜细胞瘤、咽癌、喉癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指肠癌症、结肠直肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺内分泌肿瘤、胆管癌、胆囊癌、***癌、泌尿管癌、睾丸肿瘤、外阴癌、***、子宫内膜癌、子宫肉瘤、cholionic疾病、***癌、皮肤癌、真菌霉菌病、基底细胞瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金疾病、脊髓发育不良综合症、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、成年人T细胞白血病、慢性骨髓增殖疾病、胰腺内分泌肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、未知的原发性活化B细胞的癌症，例如，扩散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL))]，
(5)疼痛(例如，神经性疼痛、糖尿病性疼痛、肌肉纤维化、手术后疼痛、癌症疼痛、炎症性疼痛、偏头痛、神经疼痛，肌肉疼痛，等等)。
优选，本发明的药物可以用作预防或治疗自身免疫疾病、炎性疾病、骨关节退行性疾病或肿瘤病的药物，尤其优选牛皮癣、类风湿性关节炎、炎症性肠病(优选克罗恩病或溃疡性结肠炎)、Sjogren's综合征、Behcet's疾病、多发性硬化或***性红斑狼疮。
在另一个实施方案中，优选，本发明的药物可以用作预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物，尤其优选多发性硬化、***性红斑狼疮、痛风或花粉症。
本文中，上述疾病的“预防”是指，例如，给予由于一些与所述疾病有关的因素但还没有形成疾病而处于高风险发病的患者含有本发明化合物的药物，或给予已经形成疾病但还没有主观症状的患者含有本发明化合物的药物，或给予疾病治疗之后担心疾病复发的患者含有本发明化合物的药物。
本发明的药物显示出优良的药物动力学(例如，药物在血浆中的半衰期)、低毒性(例如，HERG抑制、CYP抑制、CYP诱导、细胞毒性，等等)以及低副作用(例如，药物相互作用、体重减轻，等等)。本发明的化合物可以直接用作药物，或通过制备药物组合物而作为本发明的药物，如下制备药物组合物：利用本来已知的方法和药物制剂的制备方法通常使用的方法，将本发明的化合物与药用载体混合。可以口服或胃肠外安全地给予哺乳动物(例如，人、猴子、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、羊和山羊，等等)本发明的药物。
可以安全地单独给予含有本发明化合物的药物，或按照本来已知的方法(例如，日本药典所描述的方法，等等)作为药物制剂的制备方法，与药理学可接受的载体混合，制成下列形式：例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、口腔含片，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、释放控制制剂(例如，快速释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口腔崩解膜剂、口腔粘膜-粘性膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉滴注输液、透皮吸收式制剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、***栓剂)、药柱、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂，等等，口服或胃肠外(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、***内、腹膜内和瘤体内给药，给予至肿瘤的附近，以及直接给予至病变处)。
本发明化合物在本发明的药物中的含量为整个药物的大约0.01至100％重量。剂量根据给药患者、给药途径、疾病等等而改变。例如，对于口服给予患有牛皮癣、类风湿性关节炎、炎症性肠病、Sjogren's综合征、Behcet's疾病、多发性硬化或***性红斑狼疮的患者(体重大约60kg)来说，可以给予大约0.01mg/kg体重-大约500mg/kg体重的活性组分(化合物(I))，优选大约0.1mg/kg体重-大约50mg/kg体重，更优选大约1mg/kg体重-大约30mg/kg体重，每天给予一次至几份。
制备本发明的药物可以使用的药用载体，可以用通常用作制剂材料的各种有机或无机载体材料来举例说明，例如，对于固体制剂来说，使用赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；或对于液体制剂来说，使用溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂，等等。此外，在必要时，根据情况而定，还可以使用合适数量的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等等。
当本发明的化合物用作软膏剂时，通过将本发明的化合物与普通软膏基质混合，并将浓度调节至大约0.001至3％(W/W)，优选大约0.01至1％(W/W)，由此制备软膏剂。优选，制备软膏剂包括：将本发明的化合物粉末化的步骤，以及制剂的杀菌步骤。根据患者的状况，每天给予一次至四次软膏剂。
软膏基质的例子包括：纯的羊毛脂、白凡士林、聚乙二醇、液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质(plastibase)、液体石蜡，等等。
赋形剂的例子包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅，等等。
粘合剂的例子包括：结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。
崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲淀粉钠、L-羟丙基纤维素，等等。
溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等等。
增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。
悬浮剂的例子包括：表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等；等等。
等渗剂的例子包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇等等。
缓冲剂的例子包括缓冲溶液，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等等。
抚慰剂的例子包括苯甲醇，等等。
防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸盐、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚，等等。
着色剂的例子包括：水溶性的食品煤焦油色素(例如，食用色素，例如，食用色素红2号和3号、食用色素黄4号和5号、食用色素蓝1号和2号，等等)、不溶于水的色淀类染料(例如，上述水溶性的食品煤焦油色素的铝盐，等等)、天然染料(例如，β-胡罗卜素、叶绿素、氧化铁红，等等)，等等。
甜味剂的例子包括糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜、蛇菊，等等。
吸附剂的例子包括多孔淀粉、硅酸钙(商标名∶Florite RE)、偏硅酸铝镁(商标名∶Neusilin)，轻质无水硅酸(商标名∶Sylysia)，等等。
湿润剂的例子包括单硬脂酸丙二醇酯、单油酸山梨醇酐酯、二甘醇月桂酸酯，聚氧乙烯月桂基醚，等等。
为了预防或治疗各种疾病，本发明的化合物还可以与其它药物一起使用。在下文中，当本发明的化合物与其它药物一起使用时，所使用的药物被称为“本发明的联用药”。
例如，当本发明的化合物用作IRAK-4抑制剂、TLR1-9(TLR3除外)抑制剂、IL-1R抑制剂、IL-18R抑制剂或IL-33R抑制剂时，它可以与下列药物联用。
(1)非甾体抗炎症的药物(NSAID)
(i)传统的NSAID
alcofenac、醋氯芬酸、舒林酸、甲苯酰吡酸、依托度酸、非诺洛芬、噻洛芬酸(thiaprofenic acid)、甲氯灭酸、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康、萘普酮(nabumeton)、醋氨酚、非那西汀、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、双氯灭痛、环氧洛芬钠、苯丁唑酮、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、吡罗昔康、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、本尼米德、苯磺唑酮、苯溴马隆、别嘌醇、金硫苹果酸钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸***、水杨酸、阿托品、莨菪胺、***、哌替啶、利富吩、氧***酮或其盐，等等。
(ii)环加氧酶抑制剂(COX-1选择性抑制剂、COX-2选择性抑制剂，等等)
水杨酸衍生物(例如，西乐葆、阿司匹林)、艾托考昔、伐地考昔、双氯芬酸、消炎痛、氯索洛芬(loxoprofen)，等等。
(iii)一氧化氮-释放NSAID。
(iv)JAK抑制剂
托法替尼(tofacitinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)等等。
(2)改善疾病的抗风湿药物(DMARD)
(i)金制剂
金诺芬，等等。
(ii)青霉胺(penicillamine)
D-青霉胺，等等。
(iii)对氨水杨酸制剂
柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦、巴柳氮，等等。
(iv)抗疟药
氯喹，等等。
(v)嘧啶合成抑制剂
来氟米特，等等。
(vi)普乐可复(prograf)
(3)抗细胞素药物
(I)蛋白药物
(i)TNF抑制剂
依那西普、因福利美、阿达木单抗、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、golimumab、PASSTNF-α，可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体，等等。
(ii)白细胞介素-1抑制剂
阿那白滞素(白细胞介素-1受体拮抗剂)、可溶性白细胞介素-1受体等等。
(iii)白细胞介素-6抑制剂
托珠单抗(tocilizumab)(抗白细胞介素-6受体抗体)、抗白细胞介素-6抗体等等。
(iv)白细胞介素-10药物
白细胞介素-10等等。
(v)白细胞介素-12/23抑制剂
ustekinumab、briakinumab(抗白细胞介素-12/23抗体)等等。
(II)非蛋白药物
(i)MAPK抑制剂
BMS-582949等等。
(ii)基因调节剂
与信号转导有关的分子的抑制剂，例如，NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等等。
(iii)细胞素产物抑制剂
艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)等等。
(iv)TNF-α转化酶抑制剂
(v)白细胞介素-1β转化酶抑制剂
VX-765，等等。
(vi)白细胞介素-6拮抗剂
HMPL-004，等等。
(vii)白细胞介素-8抑制剂
IL-8拮抗剂、CXCR1&CXCR2拮抗剂、reparixin，等等。
(viii)趋化因子拮抗剂
CCR9拮抗剂(CCX-282、CCX-025)、MCP-1拮抗剂，等等。
(ix)白细胞介素－2受体拮抗剂
地尼白细胞介素(denileukin)、diftitox，等等。
(x)治疗疫苗
TNF-α疫苗，等等。
(xi)基因治疗药物
促进具有抗炎作用的基因的表达的基因治疗药物，例如，白细胞介素-4、白细胞介素-10、可溶性白细胞介素-1受体、可溶性TNF-α受体，等等。
(xii)反义化合物
ISIS 104838，等等。
(4)整联蛋白抑制剂
那他珠单抗(natalizumab)、vedolizumab、AJM300、TRK-170、E-6007，等等。
(5)免疫调节剂(免疫抑制剂)
氨甲喋呤、环磷酰胺、MX-68、二盐酸阿替莫德、BMS-188667、CKD-461、双甲丙酰龙、环孢灵、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞血清、冷冻干燥磺化的正常免疫球蛋白、红细胞生成素、克隆刺激因子、白细胞介素、干扰素，等等。
(6)甾体
***、己雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、氟羟脱氢皮醇、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、醋酸氟轻松、氟轻松、***龙(predonisolone)、甲泼尼龙(methylpredonisolone)、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、二丙酸氯地米松、雌三醇，等等。
(7)血管紧张肽转化酶抑制剂
依那普利、卡托普利、雷米普利、赖诺普利、西拉普利、培哚普利，等等。
(8)血管紧张素II受体拮抗剂
坎地沙坦、坎地沙坦西酯、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯、丙戊沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦，等等。
(9)利尿药物
双氢***、螺甾内酯、利尿磺胺、吲达帕胺、苄氟噻嗪、环戊噻嗪，等等。
(10)强心药
地高辛、多巴酚丁胺，等等。
(11)β受体拮抗剂
卡维地洛、美托洛尔、阿替洛尔，等等。
(12)Ca增敏剂
MCC-135，等等。
(13)Ca通道拮抗剂
硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米，等等。
(14)抗血小板药物、抗凝剂
肝素、阿司匹林、华法林，等等。
(15)HMG-CoA还原酶抑制剂
阿托伐他汀、西伐他汀，等等。
(16)避孕剂
(i)性激素或它们的衍生物
助孕素或其衍生物(***、17α-羟基***、甲羟基孕酮、醋酸甲羟孕酮、诺塞甾酮、庚酸炔诺酮、炔诺酮、醋炔诺酮、异炔诺酮、左炔诺孕酮、甲基炔诺酮、双醋炔诺酮、去氧孕烯、诺孕酯(norgestimate)、孕二烯酮、孕酮、依托孕烯、屈螺酮、地诺孕素、曲美孕酮(trimegestone)、烯诺孕酮(nestorone)、氯地孕酮、美服培酮、乙酸诺美孕酮(nomegestrol)、Org-30659、TX-525、EMM-310525)，或助孕素或其衍生物与***或其衍生物(***、苯甲***、环戊丙酸***(estradiol cypionate)、二丙酸***、庚酸***、环己甲酸***(estradiol hexahydrobenzoate)、苯丙酸***、十一烷酸***、戊酸***、雌酮、炔雌醇、美雌醇(mestranol))的联用药，等等。
(ii)抗***药
奥美昔芬(ormeloxifene)、美服培酮、Org-33628，等等。
(iii)杀精剂
ushercell，等等。
(17)其它药物
(i)T细胞抑制剂
(ii)肌苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂
麦考酚酸莫酯，等等。
(iii)粘附分子抑制剂
ISIS-2302、选择蛋白抑制剂、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1，等等。
(iv)反应停
(v)组织蛋白酶抑制剂
(vi)基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂
V-85546，等等。
(vii)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂
(viii)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂(ix)磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制剂
罗氟司特、CG-1088，等等。
(x)磷脂酶A2抑制剂
(xi)iNOS抑制剂
VAS-203，等等。
(xii)微管刺激药物
太平洋紫杉醇，等等。
(xiii)微管抑制剂
reumacon，等等。
(xiv)MHC类别II拮抗剂
(xv)环***素激动剂
伊洛前列素(iloprost)，等等。
(xvi)CD4拮抗剂
扎木单抗(zanolimumab)，等等。
(xvii)CD23拮抗剂
(xviii)LTB4受体拮抗剂
DW-1305，等等。
(xix)5-脂氧合酶抑制剂
弃白通，等等。
(xx)胆碱酯酶抑制剂
加兰他敏，等等。
(xxi)酪氨酸激酶抑制剂
Tyk2抑制剂(WO2010142752)，等等。
(xxii)组织蛋白酶B抑制剂
(xxiii)腺苷脱氨酶抑制剂
喷司他丁，等等。
(xxiv)成骨作用激活剂
(xxv)二肽基肽酶抑制剂
(xxvi)胶原激动剂
(xxvii)辣椒碱乳膏剂
(xxviii)透明质酸衍生物
欣维可(synvisc)(hylan G-F 20)、orthovisc，等等。
(xxix)硫酸氨基葡糖
(xxx)氨普立糖
(xxxi)CD-20抑制剂
利妥昔单抗(rituximab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、奥法木单抗(ofatumumab)，等等。
(xxxii)BAFF抑制剂
贝利单抗(belimumab)、tabalumab、阿塞西普(atacicept)、A-623，等等。
(xxxiii)CD52抑制剂
阿仑单抗(alemtuzumab)，等等。
(xxxiv)IL-17抑制剂
secukinumab(AIN-457)、LY-2439821、AMG827，等等。
除上述并用药物之外，其它并用药物还包括，例如，抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物药物、抗生素、镇咳药和祛痰剂、镇静剂、***、抗溃疡药物、抗心律失常药、降血压药、利尿剂、抗凝血剂、安神药、抗精神病药、抗肿瘤药物、促血清脂质减少的药物、肌肉松弛药、抗癫痫药、抗抑郁剂、抗过敏剂、、心脏***、心律失常的治疗药物、血管扩张剂、血管收缩剂、降压利尿剂、糖尿病的治疗药物、抗***、维生素、维生素衍生物、止喘药、频尿/尿失禁的治疗剂、止痒药、特异性皮炎的治疗剂、过敏性鼻炎的治疗剂、加压剂、内毒素-拮抗剂或-抗体、信号转导抑制剂、炎症介质活性的抑制剂、抑制炎症介质活性的抗体、抗炎症的介质活性的抑制剂、抑制抗炎症的介质活性的抗体，等等。其具体实例包括下列。
(1)抗菌剂
(i)消炎药
磺胺甲噻二唑、磺胺异噁唑、磺胺莫托辛、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶银，等等。
(ii)喹诺酮抗菌剂
萘啶酮酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲苯磺酸妥舒沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星，等等。
(iii)抗结核剂
异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、利福平、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸，等等。
(iv)抗耐酸菌药物
氨苯砜(diaphenylsulfone)、利福平，等等。
(v)抗病毒药物
碘苷、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦，等等。
(vi)抗HIV药物
叠氮胸苷、去羟肌苷、扎西他滨、硫酸茚地那韦乙醇化物、利托那韦，等等。
(vii)抗螺旋体药
(viii)抗生素
盐酸四环素、氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、青紫霉素、托普霉素、阿米卡星、弗氏霉素、紫苏霉素、四环素、土霉素、吡咯甲基四环素、多西环素、羧噻吩青霉素、头孢噻吩、头孢匹林、头孢噻啶、头孢克洛头孢氨苄、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢替安、头孢呋辛、头孢替安、头孢替安酯(cefotiam hexetil)、头孢呋辛酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)、头孢他啶、头孢匹胺、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁、头孢拉宗、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢唑林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、拉氧头孢、噻嗯霉素、磺酰胺菌素(sulfazecin)、氨曲南或其盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素[Journal of Antibiotics(J.Antibiotics),38,877-885(1985)]、吡咯化合物[2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-***酮、氟康唑、伊曲康唑，等等]，等等。
(2)抗真菌剂
(i)聚乙烯抗生素(例如，两性霉素B、制霉菌素、抗滴虫霉素)
(ii)灰黄霉素、吡咯尼林，等等
(iii)胞嘧啶代谢拮抗剂(例如，氟胞嘧啶)
(iv)咪唑衍生物(例如，益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑、氯康唑)
(v)***衍生物(例如，氟康唑、伊曲康唑)
(vi)硫代氨基甲酸衍生物(例如，三萘酚)，等等。
(3)抗原生动物的药物
甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、枸橼酸乙胺嗪、盐酸奎宁、硫酸奎宁，等等。
(4)镇咳药和祛痰药
盐酸麻黄碱、盐酸诺司咳平、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙肾上腺素、盐酸甲基麻黄碱、阿洛拉胺、氯苯达诺、比哌乙胺(picoperidamine)、氯哌斯汀、胡椒喘定、异丙基肾上腺素、柳丁氨醇、叔丁喘宁、oxymetebanol、盐酸***、氢溴酸美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、盐酸氧可酮、磷酸二甲吗喃、替培定(tipepidinehibenzate)、维静宁、盐酸氯苯达诺、苯佐那酯、愈创甘油醚、必嗽平、盐酸氨溴素、乙酰半胱氨酸、乙基盐酸半胱氨酸、羧甲半胱氨酸，等等。
(5)镇静剂
盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、***、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝基安定、艾司***、氟西泮、卤噁***、***仑、氟硝西泮、溴米索伐(bromovalerylurea)、水合氯醛、磷酸三氯乙酯钠，等等。
(6)***
(6-1)局部麻醉剂
盐酸***、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸待布卡因、盐酸潘妥卡因、盐酸卡波卡因、盐酸布比卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、奥昔卡因，等等。
(6-2)全身麻醉剂
(i)吸入式麻醉剂(例如，醚、卤烷、一氧化二氮、异氟烷、***)，
(ii)静脉内麻醉剂(例如，盐酸***、氟哌利多、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、戊巴比妥)，等等。
(7)抗溃疡药物
盐酸组氨酸、兰索拉唑、灭吐灵、哌仑西平、西眯替丁、甲胺呋硫、法莫替丁、尿抑胃素(urogastrone)、奥昔卡因、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝、替普瑞酮、***素，等等。
(8)抗心律失常药物
(i)钠通道阻断剂(例如，奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、阿义马林、利多卡因、慢心律、苯妥英)，
(ii)β-阻断剂(例如，普奈洛尔、阿普洛尔、盐酸布非洛尔、心得平、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、盐酸阿罗洛尔)，
(iii)钾通道阻断剂(例如，胺碘酮)，
(iv)钙通道阻断剂(例如，维拉帕米、地尔硫卓)，等等。
(9)降血压利尿药物
溴化已烷双胺、盐酸可乐宁、双氢***、三氯甲噻嗪、利尿磺胺、依他尼酸、布美他尼、美夫西特、阿佐寒米、螺甾内酯、坎利酸钾、三氨蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺、D-甘露糖醇、异山梨醇、氨茶碱，等等。
(10)抗凝血剂
肝素钠、枸橼酸钠、活化蛋白C、组织因子途径抑制剂、抗凝血酶III、达肝素钠、华法林钾、阿加曲班、加贝酯、奥扎格雷钠、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、盐酸噻氯匹定、已酮可可豆碱、双嘧达莫、替来激酶(tisokinase)、尿激酶、链激酶，等等。
(11)安神药
***、氯羟安定、去甲羟基安定、利眠宁、美达西泮、噁***、氯噁***、氯噻西泮、溴西泮、依替***、氟***、羟嗪，等等。
(12)抗精神病药
盐酸氯丙嗪、康帕嗪、三氟拉嗪、盐酸甲硫哒嗪、马来酸奋乃静、氟奋乃静庚酸盐、马来酸甲哌氯丙嗪、马来酸甲氧异丁嗪、盐酸异丙嗪、氟哌丁苯、溴哌利多、螺环哌啶酮、利血平、盐酸氯卡帕明、舒必利、佐替平，等等。
(13)抗肿瘤药物
6-O-(N-氯乙酰基氨基甲酰基)烟霉醇(fumagillol)、博来霉素、氨甲喋呤、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、新制癌菌素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、溶链菌制剂(picibanil)、蘑菇多糖、左旋四咪唑、贝他定、阿齐美克、甘草甜素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸博来霉素、硫酸培洛霉素、硫酸醛基长春碱、硫酸长春碱、盐酸依立替康、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、白消安、硫替派、盐酸甲基苄肼、顺铂、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、替加氟、卡莫氟、阿糖胞苷、甲基睾甾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、美雄烷、磷雌酚、氯地孕酮、醋酸亮丙瑞林、乙酸布舍瑞林，等等。
(14)促血清脂质减少的药物
氯贝特、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chemical andPharmaceutical Bulletin,1990,38,2792-2796]、普伐他汀、西伐他汀、普罗布考、苯扎贝特、克利贝特、烟酸环己醇酯、考来烯胺、葡聚糖硫酸钠，等等。
(15)肌肉松弛药
普立地诺、管箭毒碱、泮库溴铵、盐酸甲苯丙酮、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美扎酮、甲苯丙醇、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定，等等。
(16)抗癫痫药
苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠宁、三甲双酮、卡马西平、***、麦苏林、舒噻嗪(sulthiame)、丙戊酸钠、氯硝西泮、***、硝基安定，等等。
(17)抗抑郁剂
丙咪嗪、氯米帕明、诺昔替林、苯乙肼、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安舍林、盐酸马普替林、舒必利、马来酸氟戊肟胺、***唑酮，等等。
(18)抗过敏剂
苯海拉明、扑尔敏、扑敏宁、metodilamine、克立咪唑、二苯拉林、甲氧基非那明、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、盐酸氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普仑司特水合物、塞曲司特，等等。
(19)心脏***
反式-π-氧化樟脑、terephyllol、氨茶碱、依替福林、多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、维司力农、氨力农、匹莫苯坦、癸稀醌、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、乌本甙，等等。
(20)血管扩张剂
安蒙痛、地尔硫卓、妥拉唑啉、海索苯定、巴美生、可乐定、甲基多巴、胍那苄，等等。
(21)血管收缩剂
多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明，等等。
(22)降血压利尿剂
溴化已烷双胺、血安定、美加明、乙肼苯哒嗪、可乐定、地尔硫卓、硝苯地平，等等。
(23)糖尿病的治疗药物
甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲、格列本脲、甲磺吖庚脲、阿卡波糖、依帕司他、曲格列酮、胰高血糖素、嘧啶降糖、格列甲嗪、苯乙双胍、丁福明、二甲双胍，等等。
(24)抗***
莱瓦洛芬、烯丙***、纳洛酮或其盐，等等。
(25)脂溶性维生素
(i)维生素A∶维生素A1、维生素A2和棕榈酸视黄醇
(ii)维生素D∶维生素D1、D2、D3、D4和D5
(iii)维生素E∶α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-生育酚烟酸盐
(iv)维生素K∶维生素Kl、K2、K3和K4
(v)叶酸(维生素M)，等等。
(26)维生素衍生物
维生素的各种衍生物，例如，维生素D3衍生物，例如，5,6-反式-胆钙化甾醇、2,5-羟基胆钙化甾醇、1-α-羟基胆钙化甾醇，等等，维生素D2衍生物，例如，5,6-反式-麦角钙化醇，等等。
(27)止喘药
盐酸异丙肾上腺素、硫酸柳丁氨醇、盐酸异丙喹喘宁、硫酸叔丁喘宁、***托喹酚(trimetoquinol)、盐酸妥布特罗(tulobuterol)、硫酸间羟异丙肾上腺素、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普伦司特(pranlkast)水合物、塞曲司特、***、氢化***、氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、丙酸倍氯米松，等等。
(28)频尿/尿失禁的治疗剂
盐酸黄酮哌酯，等等。
(29)特异性皮炎的治疗剂
色甘酸钠，等等。
(30)过敏性鼻炎的治疗剂
色甘酸钠、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、非索非那定、美喹他嗪，等等。
(31)加压剂
多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙C、G-毒毛旋花苷，等等。
(32)其它药物
hydroxycam、双醋瑞因、甲地孕酮、麦角溴烟酯、***素，等等。
对于联合使用，对本发明的化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以将本发明的化合物或并用药物同时给予患者，或可以在不同的时间给予。根据临床上使用的剂量，可以确定并用药物的剂量，并且可以根据给药患者、给药途径、疾病、联用药等等进行恰当地选择。
对于联用药的给药形式没有特别限制，只须在给药时，将本发明的化合物和并用药物联用。这种给药模式的例子包括下列模式∶
(1)给予同时加工本发明的化合物和并用药物所获得的单一制剂，(2)通过相同给药途径，同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同给药途径，以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径，同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)通过不同给药途径，以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂(例如，以本发明的化合物和并用药物的顺序给药，或以这种顺序的倒序形式给药)，等等。
基于给药患者、给药途径、疾病等等，可以恰当地选择本发明化合物与并用药物在本发明联用药中的混合比例。
例如，本发明化合物在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而改变，通常是整个制剂的大约0.01-100wt％，优选大约0.1-50wt％，更优选大约0.5-20wt％。
并用药物在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而改变，通常为整个制剂的大约0.01至100％重量，优选大约0.1至50％重量，进一步优选大约0.5至20％重量。
同时，添加剂(例如，载体，等等)在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而改变，基于制剂，通常为大约1至99.99％重量，优选大约10至90％重量。
当分别制备本发明的化合物和并用药物时，可以使用相同的含量。
联用药的剂量根据本发明化合物的种类、给药途径、症状、患者年龄等等而改变。例如，对于口服给予患有牛皮癣、类风湿性关节炎、炎症性肠病、Sjogren's综合征、Behcet's疾病、多发性硬化或***性红斑狼疮的患者(体重大约60kg)来说，可以给予大约0.1mg/kg体重-大约50mg/kg体重的化合物(I)，优选大约1mg/kg体重-大约30mg/kg体重的化合物(I)，每天给予一次至几份。
作为缓释制剂的本发明的药物组合物的剂量，根据化合物(I)的种类和含量、剂型、持续药物释放周期、给药的目标动物(例如，哺乳动物，例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、牛、马、猪、羊、猴子、人，等等)和给药目的而改变。例如，对于肠胃外给药，每1周需要从所给予的制剂中释放出大约0.1至大约100mg的化合物(I)。
可以使用任何数量的并用药物，只要副作用不会产生问题即可。并用药物的日剂量根据患者的严重程度、年龄、性别、体重、敏感性差别、给药周期、间隔时间和药物制剂的性质、药理学、类型、有效成份的类型等等而改变，没有特别限制，例如，在口服给药的情况下，每1kg哺乳动物，药物的数量通常为大约0.001至2000mg，优选大约0.01至500mg，进一步优选大约0.1至100mg，每天给予一次至四次。
当给予本发明的联用药时，可以同时给予本发明的化合物和并用药物，或可以以交错方式给予。当以一定的间隔时间给药时，间隔时间根据有效成份、剂型和给药方法而改变，例如，当首先给予并用药物时，在给予并用药物之后，在从1分钟至3天的时间范围内给予本发明的化合物，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时。当首先给予本发明的化合物时，在给予本发明的化合物之后，在从1分钟至1天的时间范围内给予并用药物，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时。
实施例
在下文中，通过实施例、试验实施例和制剂实施例，详细说明本发明，这些实施例不具有限制性，本发明可以在本发明的范围内进行改变。
在下列实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂所表明的比例是体积混合比例，除非另作说明。％是指wt％，除非另作说明。
在硅胶柱色谱中，NH是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶，二醇是指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷结合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指使用十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
在实施例中，使用下列缩写。
mp∶熔点
MS∶质谱
M∶摩尔浓度
CDCl3∶氘化氯仿
DMSO-d6∶氘化二甲亚砜
1H NMR∶质子核磁共振
LC/MS∶液相色谱-质谱
ESI∶电喷雾电离
APCI∶常压化学电离
DME∶1,2-二甲氧基乙烷
DMA∶N,N-二甲基乙酰胺
HATU∶2-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt∶1-羟基苯并***
THF∶四氢呋喃
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
TFA∶三氟乙酸
LHMDS∶六甲基二硅胺化锂(lithium hexamethyldisilazide)
n-∶正
s-∶仲
t-∶叔
利用Fourier转变类型NMR，测定1H NMR。对于分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。没有描述非常轻的质子(例如，羟基、氨基等等)的峰。
利用LC-MS测定MS。作为电离法，使用ESI方法或APCI方法。数据表示实测值(测定值)。通常，观察分子离子峰([M+H]+、[M-H]-，等等)。例如，在具有叔丁氧羰基的化合物的情况下，可以观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后所产生的碎片离子峰。在具有羟基的化合物的情况下，可以观察到除去H2O之后所产生的碎片离子峰。在盐的情况下，通常观察游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
旋光度([α]D)的试样浓度(c)的单位是g/100mL。
元素分析值(分析值)被描述为计算值(计算值)和实测值(测定值)。
实施例1
N-(3-((4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺水合物
A)(4S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
将3-碘代-1-甲基-1H-吡唑(1.7g)、(4S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(1.8g)、碘化铜(I)(315mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.36mL)和磷酸三钾(3.5g)的环戊基甲醚(34mL)溶液在120℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.1g)。
MS(ESI+):[M+H]+:295.9。
B)(4S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
向(4S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(2.07g)的乙酸酐(21mL)溶液中加入发烟硝酸(0.58mL)的乙酸酐(21mL)溶液，并将该混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入冰水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.9g)。
MS(ESI+):[M+H]+:341.0。
C)(4S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮
将(4S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(2.7g)、10％钯-碳(0.85g)、THF(27mL)和甲醇(27mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。通过膜式过滤器过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(2.3g)。
MS(ESI+):[M+H]+:310.9。
D)(4-溴代吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-溴代吡啶-2-胺(45g)的叔丁醇(336mL)悬浮液中加入二碳酸二叔丁基酯(84mL)，将该混合物在50℃下搅拌3小时，并过滤收集沉淀。减压浓缩母液，将残余物悬浮在己烷中，并过滤收集固体。将收集的固体合并，用二异丙醚洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(56g)。将滤液合并，减压浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.4g)。
MS(ESI+),实测值∶217.0。
E)(4-溴代吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向(4-溴代吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.5g)、碳酸铯(2.7g)和DMF(15mL)的混合物中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.54(9H,s),4.78(1H,d,J＝8.8Hz),4.82(1H,d,J＝8.8Hz),7.23(1H,dd,J＝5.4,1.7Hz),7.96(1H,s),8.17(1H,d,J＝5.4Hz)。
F)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向(4-溴代吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(2.0g)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(2.2g)和乙酸钾(1.1g)的DMF(30mL)溶液中加入二氯[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(394mg)。将该反应混合物在80℃下、在氮气氛中搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(二醇，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(12H,s),1.52(9H,s),4.74(1H,d,J＝8.8Hz),4.76-4.80(1H,m),7.41(1H,dd,J＝4.8,0.9Hz),7.91(1H,s),8.38(1H,dd,J＝4.6,1.0Hz)。
G)2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯
向(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(15g)、2-溴-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(9.0g)、碳酸铯(23g)、水(20mL)和DME(80mL)的混合物中加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.3g)。将该反应混合物在80℃下、在氮气氛中搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(13g)。
MS(ESI+),实测值∶359.9。
H)2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸
向2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(13g)的乙醇(100mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(30mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，用水稀释，用1M盐酸酸化，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用二异丙醚洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(10g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(9H,s),4.83(1H,d,J＝8.8Hz),4.87(1H,d,J＝8.8Hz),7.77(1H,dd,J＝5.1,1.5Hz),8.39(1H,s),8.44(1H,s),8.52(1H,dd,J＝5.1,0.7Hz)。
I)(4-(4-((3-((4S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向(4S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(2.3g)和2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(2.9g)的DMF(50mL)溶液中加入HATU(3.4g)和二异丙基乙胺(3.9mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷(1:1)的混合溶剂洗涤，减压干燥，得到标题化合物(3.3g)。
MS(ESI+):[M+H]+:680.3。
J)N-(3-((4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺水合物
将(4-(4-((3-((4S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.3g)和4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(30mL)的甲醇(8.0mL)溶液在室温下搅拌1小时。将4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(10mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下再搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥。将获得的固体、Amberlyst A21(注册商标)(45g)和甲醇(300mL)的混合物在室温下搅拌15分钟，过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并用THF/乙酸乙酯/己烷重结晶。将获得的固体(1.4g)悬浮在水(150mL)中，并将该溶液在50℃下搅拌过夜。过滤收集固体，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.32-2.45(1H,m),2.96(1H,dd,J＝17.1,6.1Hz),3.71(1H,d,J＝11.2Hz),3.81(3H,s),4.08(1H,dd,J＝11.2,4.9Hz),4.17-4.31(2H,m),4.40-4.50(1H,m),5.42(1H,d,J＝3.7Hz),7.12-7.26(2H,m),7.65(1H,t,J＝6.6Hz),8.21-8.31(2H,m),8.89(1H,s),11.00(1H,s)。
分析计算值∶C；47.21,H；4.17,N；20.28％(C19H18N7O4F3.H2O)
实测值：C；47.46,H；4.14,N；20.33％
实施例2
N-(1-甲基-3-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
在-78℃，向1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(1.5g)的THF(60mL)溶液中加入1.3M LHMDS-THF溶液(7.3mL)，并将该混合物在-78℃下搅拌1小时。将碘甲烷(0.60mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(927mg)。
MS(ESI+):[M+H]+:179.8。
B)3-甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
在冰冷却下，向3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(97mg)的乙酸酐(1.2mL)溶液中加入发烟硝酸(45μl)，并将该混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(53mg)。
MS(ESI+):[M+H]+:225.1。
C)(4-(4-((1-甲基-3-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中，在室温下，将3-甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(53mg)、10％钯-碳(25mg)、THF(2.0mL)和甲醇(2.0mL)的混合物搅拌2小时。通过膜式过滤器过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。向所获得的残余物、2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(92mg)和HATU(108mg)的DMF(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.12mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(133mg)。
MS(ESI+),实测值∶464.2。
D)N-(1-甲基-3-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
将(4-(4-((1-甲基-3-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(133mg)、4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(3.0mL)和甲醇(1.0mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩，并将所获得的固体、Amberlyst A21(注册商标)(200mg)和甲醇(5.0mL)的混合物在室温下搅拌5分钟。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25(3H,d,J＝7.1Hz),1.74-1.88(1H,m),2.31-2.43(1H,m),2.71-2.84(1H,m),3.76-3.91(5H,m),4.17-4.31(2H,m),7.15-7.23(2H,m),7.61(1H,t,J＝6.6Hz),8.21-8.28(2H,m),8.88(1H,s),10.97(1H,s)。
实施例3
N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)4-((苄氧基)甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
向4-((苄氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(836mg)、3-碘代-1-甲基-1H-吡唑(856mg)、碘化铜(I)(80mg)和磷酸三钾(1.7g)的环戊基甲醚(20mL)溶液中加入N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(87μl)。将该反应混合物在120℃下搅拌22小时，用乙酸乙酯稀释，并向其中加入饱和氯化铵水溶液。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.1g)。
MS(ESI+):[M+H]+286.3。
B)4-((苄氧基)甲基)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
在冰冷却下，向发烟硝酸(0.32mL)和乙酸酐(5.0mL)的混合物中加入4-((苄氧基)甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(1.1g)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，向其中加入水，将该混合物用8M氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.1g)。
MS(ESI+):[M+H]+331.0。
C)(3-(4-((苄氧基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
向4-((苄氧基)甲基)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(1.1g)、二碳酸二叔丁基酯(0.95mL)、三乙胺(0.71mL)、THF(8.0mL)和甲醇(8.0mL)的混合物中加入10％钯-碳(156mg)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌16小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(9H,s),2.47(1H,dd,J＝17.4,6.4Hz),2.70(1H,dd,J＝17.4,9.0Hz),2.76-2.88(1H,m),3.52(2H,d,J＝6.4Hz),3.75(3H,s),3.80(1H,dd,J＝10.8,5.9Hz),4.04(1H,dd,J＝10.8,8.1Hz),4.54(2H,s),7.28-7.39(5H,m),7.76(1H,s),8.42(1H,brs)。
D)(4-(4-((3-(4-((苄氧基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向(3-(4-((苄氧基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(114mg)的甲醇(3.0mL)溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(2.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。向残余物、HATU(128mg)和2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(125mg)的DMF(5.0mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.15mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到粗品标题化合物。该化合物不用进一步纯化，用于下一步。
E)(4-(4-((3-(4-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向在THF(3.0mL)和甲醇(5.0mL)的混合溶剂中的实施例3的步骤D所获得的(4-(4-((3-(4-((苄氧基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(191mg)溶液中加入10％钯-碳(41mg)。将该反应混合物在60℃下、在氢气氛围中搅拌6小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(96mg)。
MS(ESI+):[M+H]+580.2。
F)(4-(4-((3-(4-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向(4-(4-((3-(4-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(94mg)的乙腈(3.0mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(periodine)(100mg)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。通过硅胶层过滤提取物，并减压蒸发溶剂。残余物不用进一步纯化，用于下一步。
G)(4-(4-((3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向实施例3的步骤F所获得的(4-(4-((3-(4-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(94mg)、2M二甲胺-THF溶液(0.12mL)和乙酸(14μl)的THF(5.0mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(69mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(71mg)。
MS(ESI+):[M+H]+607.0。
H)N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
向(4-(4-((3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(71mg)的甲醇(2.0mL)溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(2.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，并减压蒸发溶剂。将残余物悬浮在甲醇中，用甲醇钠碱化悬浮液，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(51mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.26-2.44(3H,m),2.65-2.79(2H,m),3.32(6H,s),3.66(1H,dd,J＝10.4,5.5Hz),3.80(3H,s),3.91-3.99(1H,m),4.18-4.30(2H,m),7.16(1H,dd,J＝5.3,1.3Hz),7.20(1H,s),7.64(1H,t,J＝6.6Hz),8.24(1H,d,J＝5.4Hz),8.26(1H,s),8.88(1H,s),11.03(1H,s)。
实施例4
N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)4-((苄氧基)甲基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
在冰冷却下，向4-((苄氧基)甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(499mg)和碘甲烷(0.32mL)的THF(10mL)溶液中加入1.3M LHMDS-THF溶液(3.3mL)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(459mg)。
MS(ESI+):[M+H]+313.9。
B)4-((苄氧基)甲基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
在冰冷却下，向4-((苄氧基)甲基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(459mg)和乙酸酐(3.0mL)的混合物中加入发烟硝酸(0.12mL)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，向其中加入水，将该混合物用8M氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(343mg)。
MS(ESI+):[M+H]+359.3。
C)(3-(4-羟甲基-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
向4-((苄氧基)甲基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(343mg)和二碳酸二叔丁基酯(0.27mL)的甲醇(10mL)溶液中加入10％钯-碳(107mg)。将该反应混合物在50℃下、在氢气氛围中搅拌4小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(176mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.15(3H,s),1.33(3H,s),1.49(9H,s),1.81-1.91(1H,m),2.35-2.49(1H,m),3.65(1H,dd,J＝10.6,8.0Hz),3.73-3.78(4H,m),3.82-3.92(1H,m),3.99(1H,dd,J＝10.6,8.0Hz),7.79(1H,s),8.63(1H,brs)。
D)(3-(4-甲酰基-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
向(3-(4-羟甲基-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(174mg)的乙腈(5.0mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(348mg)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。残余物不用纯化，用于下一步。
E)(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
向实施例4的步骤D所获得的(3-(4-甲酰基-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(173mg)、2M二甲胺-THF溶液(0.39mL)和乙酸(30μl)的THF(5.0mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(220mg)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分减压浓缩，得到标题化合物(112mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(3H,s),1.29(3H,s),1.48(9H,s),2.24(6H,s),2.32-2.43(3H,m),3.53-3.61(1H,m),3.74(3H,s),3.93-4.00(1H,m),7.78(1H,s),8.66(1H,brs)。
F)(4-(4-((3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(109mg)的甲醇(3.0mL)溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(2.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并减压蒸发溶剂。向残余物、HATU(140mg)和2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(128mg)的DMF(5.0mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.16mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(136mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(3H,s),1.38(3H,s),1.55(9H,s),2.25(6H,s),2.34-2.51(3H,m),3.63(1H,dd,J＝10.6,8.9Hz),3.82(3H,s),4.02(1H,dd,J＝10.9,7.0Hz),4.82(1H,d,J＝8.8Hz),4.87(1H,d,J＝8.6Hz),7.76-7.80(1H,m),8.19(1H,s),8.31-8.36(2H,m),8.50(1H,d,J＝5.1Hz),11.33(1H,s)。
G)N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
向(4-(4-((3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(134mg)的甲醇(3.0mL)溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(2.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分减压浓缩，得到标题化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(3H,s),1.38(3H,s),2.25(6H,s),2.35-2.51(3H,m),3.59-3.67(1H,m),3.82(3H,s),3.97-4.06(1H,m),4.12-4.23(2H,m),4.83(1H,t,J＝6.8Hz),7.20-7.23(1H,m),7.34(1H,dd,J＝5.3,1.3Hz),8.19(1H,s),8.26(1H,dd,J＝5.3,0.6Hz),8.30(1H,s),11.31(1H,s)。
实施例5
N-(1-甲基-3-((4S)-4-(甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.5g)的THF(75mL)溶液中加入邻苯二酸酐(2.2g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物溶于乙酸酐(50mL)中，并将该溶液在80℃下搅拌2小时。用冰冷却该反应混合物，向其中加入发烟硝酸(0.68mL)，将该混合物在冰冷却下搅拌1小时，并加热至室温。向其中加入发烟硝酸(0.66mL)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。将该反应混合物冷却至0℃，向其中加入8M氢氧化钠水溶液，并过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物(2.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04(3H,s),7.84(2H,dd,J＝5.5,3.1Hz),8.00(2H,dd,J＝5.5,3.1Hz),8.28(1H,s)。
B)(3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
向2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(2.2g)的甲醇(41mL)溶液中加入10％钯-碳(864mg)和二碳酸二叔丁基酯(2.8mL)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.1g)。
MS(ESI+),实测值∶243.1。
C)(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
向(3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.8g)的甲醇(26mL)溶液中加入肼一水合物(0.38mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.1g)。
MS(ESI+),实测值∶157.1。
D)((2S)-4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-羟基-4-氧代丁-2-基)氨基甲酸苄基酯
向(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.0g)、(3S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸(1.5g)和HATU(2.2g)的DMF(24mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.2mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品(2.6g)。在冰冷却下，向硼氢化锂(0.26g)的THF(20mL)悬浮液中加入粗品(2.2g)的甲醇(10mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.6g)。
MS(ESI+):[M+H]+448.7。
E)((3S)-1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯
在冰冷却下，向((2S)-4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-羟基-4-氧代丁-2-基)氨基甲酸苄基酯(1.6g)、三正丁基膦(1.3mL)、甲苯(18mL)和THF(6.0mL)的混合物中加入40％偶氮二甲酸二乙基酯-甲苯溶液(1.8mL)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.3g)。
MS(ESI+),实测值∶330.1。
F)((3S)-1-(4-(((2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-基)羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯
将((3S)-1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(1.3g)和4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(15mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时，并减压蒸发溶剂。向残余物、2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(1.2g)和HATU(1.4g)的DMF(16mL)溶液中加入二异丙基乙胺(2.7mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.0g)。
MS(ESI+):[M+H]+699.2。
G)(4-(4-((3-((4S)-4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向((3S)-1-(4-(((2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-基)羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(1.0g)、THF(7.2mL)和甲醇(7.2mL)的混合物中加入10％钯-碳(154mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(817mg)。
MS(ESI+):[M+H]+565.1。
H)N-(1-甲基-3-((4S)-4-(甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
向(4-(4-((3-((4S)-4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(83mg)的THF(0.73mL)溶液中加入37％***(32μl)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。用冰冷却该反应混合物，向其中加入硼氢化钠(28mg)和甲醇(0.73mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物溶于TFA(0.70mL)中，并将该溶液在室温下搅拌20分钟。减压浓缩该反应混合物，将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.28(3H,s),2.38(1H,dd,J＝17.1,3.7Hz),2.85(1H,dd,J＝17.1,7.2Hz),3.35-3.41(1H,m),3.66(1H,dd,J＝10.6,3.1Hz),3.81(3H,s),3.99(1H,dd,J＝10.6,6.4Hz),4.17-4.31(2H,m),7.16(1H,dd,J＝5.3,1.3Hz),7.20(1H,s),7.64(1H,t,J＝6.6Hz),8.25(1H,d,J＝5.3Hz),8.26(1H,s),8.88(1H,s),11.02(1H,s)。
实施例6
N-(1-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)N-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氯丁酰胺
在冰冷却下，向4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(310mg)和三乙胺(0.37mL)的THF(8.8mL)溶液中加入4-氯丁酰基氯(0.22mL)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(456mg)。
MS(ESI+):[M+H]+280.0。
B)1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
在冰冷却下，向N-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氯丁酰胺(456mg)的DMF(8.1mL)溶液中加入60％氢化钠分散体(在矿物油中)(72mg)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(114mg)。
MS(ESI+):[M+H]+244.0。
C)(4-(4-氨甲酰基-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(519mg)和1-羟基苯并***铵盐(306mg)的DMF(6.7mL)溶液中加入N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(385mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入二异丙醚，并过滤收集沉淀，得到标题化合物(519mg)。
MS(ESI-):[M-H]-385.1。
D)(4-(4-((1-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(59mg)、(4-(4-氨甲酰基-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(93mg)、碘化铜(I)(4.6mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(5.1μl)和磷酸三钾(102mg)的THF(1.2mL)溶液在微波照射下、在120℃下搅拌14小时。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(8.7mg)。
MS(ESI+),实测值∶450.1。
E)N-(1-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
将(4-(4-((1-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(8.7mg)溶于TFA(0.30mL)中，并将该溶液在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.5mg)。
实施例7
N-(3-(4-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
向在水(2.0mL)和甲苯(2.0mL)的混合溶剂中的4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(312mg)溶液中加入衣康酸(245mg)。将该反应混合物在120℃下搅拌5小时，并减压蒸发溶剂。残余物不用纯化，用于下一步。
B)1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(羟甲基)吡咯烷-2-酮
在冰冷却下，向实施例7的步骤A所获得的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(511mg)的THF(3.0mL)溶液中加入1.1M硼烷-THF复合物-THF溶液(5.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，并用乙酸乙酯稀释。将稀溶液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(84mg)。
MS(ESI+):[M+H]+273.8。
C)1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
向1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(84mg)和1H-咪唑(27mg)的DMF(3.0mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(54mg)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，并用乙酸乙酯稀释。将稀溶液用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(44mg)。
MS(ESI+):[M+H]+388.0。
D)N-(3-(4-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
利用与实施例6的步骤D和实施例3的步骤H一样的方法，获得标题化合物(1.0mg)。
实施例8
N-(3-(3-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲腈
向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(223mg)的环戊基甲醚(5.0mL)溶液中加入1-氰基环丙烷甲酸乙酯(0.90mL)。将该反应混合物在120℃下搅拌30小时，并用乙酸乙酯稀释。将稀溶液用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(237mg)。
MS(ESI+):[M+H]+190.8。
B)N-(3-(3-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
利用与实施例1的步骤B、C和I一样的方法，获得标题化合物。
实施例9
N-(3-((4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)N-(3-((4S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
利用与实施例1的步骤I一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+420.2。
B)N-(3-((4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
向N-(3-((4S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺(32mg)的THF(2.0mL)溶液中加入1M四正丁基氟化铵的THF溶液(0.15mL)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(10mg)。
实施例11
N-(3-(3-氰基-3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)3-乙基-1-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代吡咯烷-3-甲腈
在冰冷却下，向1-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代吡咯烷-3-甲腈(25g)的DMF(215mL)溶液中加入60％的氢化钠分散体(在矿物油中)(6.5g)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并向其中慢慢地加入碘乙烷(17mL)。将该反应混合物在冰冷却下搅拌2小时，倒入10％柠檬酸水溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(3H,t,J＝7.5Hz),1.76-1.87(1H,m),2.06-2.17(1H,m),2.20-2.30(1H,m),2.63(1H,dt,J＝13.3,6.5Hz),3.99-4.07(2H,m),7.08-7.17(2H,m),7.61-7.70(2H,m)。
B)3-乙基-2-氧代吡咯烷-3-甲腈
向3-乙基-1-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代吡咯烷-3-甲腈(11g)的THF(80mL)溶液中加入辛胺(8.5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌60小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.7g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.16(3H,t,J＝7.4Hz),1.70-1.84(1H,m),2.00-2.16(1H,m),2.22(1H,ddd,J＝13.5,7.6,6.4Hz),2.61(1H,ddd,J＝13.0,7.7,4.9Hz),3.34-3.46(1H,m),3.47-3.61(1H,m),6.63(1H,brs)。
C)N-(3-(3-氰基-3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
利用与实施例1的步骤A、B、C和I一样的方法，获得标题化合物。
实施例13-I
N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
A)(4-(4-((3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
利用与实施例1的步骤A-I一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+),实测值∶478.2。
B)N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
将(4-(4-((3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(280mg)和4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(4.0mL)的甲醇(1.0mL)溶液在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(3.0mL)稀释，过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(195mg)。
实施例13-II
N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺盐酸盐水合物
A)3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
将3-碘代-1-甲基-1H-吡唑(200mg)、3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(109mg)、碘化铜(I)(73mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.083mL)和磷酸三钾(408mg)的环戊基甲醚(4mL)溶液在120℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(170mg)。
MS(ESI+):[M+H]+:194.1
B)3,3-二甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
在冰冷却下，向3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(170mg)的乙酸酐(2.1mL)溶液中加入发烟硝酸(0.073mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(170mg)。
MS(ESI+):[M+H]+:239.1
C)1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮
在氢气氛围中，将3,3-二甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(170mg)、10％钯-碳(76mg)、THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合物在室温下搅拌2小时。通过膜式过滤器过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(140mg)。
MS(ESI+):[M+H]+:208.9。
D)(4-(4-((3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(140mg)、2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(260mg)和HATU(383mg)的DMF(3mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.352mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水(5mL)稀释，过滤收集沉淀，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(280mg)。
MS(ESI+),实测值∶478.2。
E)N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺盐酸盐水合物
将(4-(4-((3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(280mg)和4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(4mL)的甲醇(1mL)溶液在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(3mL)稀释，过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(195mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(6H,s),2.05(2H,t,J＝7.0Hz),3.76-3.90(5H,m),4.32-4.49(2H,m),7.28(1H,dd,J＝5.9,1.5Hz),7.44(1H,s),8.21-8.31(2H,m),8.51(1H,brs),8.96(1H,s),10.92(1H,s)。
分析计算值∶C；47.42,H；4.74,N；18.43,Cl；6.67％(C21H22F3N7O3.HCl.H2O)
实测值：C；47.20,H；4.63,N；18.32,Cl；6.55％
实施例14
N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(旋光异构体)
将外消旋的N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(37mg)用SFC拆分(柱∶CHIRALPAK IC(商标名)，20mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries生产，流动相∶二氧化碳/乙醇/二乙胺＝740/260/1)，得到保留时间较短的标题化合物(14mg)。
当使用分析SFC来分析标题化合物时(柱∶CHIRALPAK IC(商标名)，4.6mmID×150mmL，Daicel Chemical Industries生产，流动相∶二氧化碳/乙醇/二乙胺＝740/260/1，流速∶4mL/min)，保留时间是3.93分钟。
实施例15
N-(3-((4S)-4-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)(4S)-4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
向(4S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(158mg)的THF(3.0mL)溶液中加入1M四正丁基氟化铵的THF溶液(1.1mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯和正丁醇提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(97mg)。
MS(ESI+):[M+H]+182.1。
B)(4S)-4-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
在冰冷却下，向(4S)-4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(97mg)的THF(3.0mL)溶液中加入60％的氢化钠分散体(在矿物油中)(24mg)，并将该混合物在冰冷却下搅拌10分钟。在冰冷却下，将碘甲烷(50μL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(30mg)。
MS(ESI+):[M+H]+196.1。
C)N-(3-((4S)-4-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
利用与实施例1的步骤B-J一样的方法，获得标题化合物。
实施例16
N-(3-((4S)-4-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁基酯
在冰冷却下，向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.336g)和(3S)-4-叔丁氧基-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁酸(1.0g)的DMF(17.28mL)溶液中加入HATU(1.577g)和二异丙基乙胺(0.905mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.17g)。
MS(ESI+),实测值∶257.1。
B)((2S)-1-羟基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
向在THF(10.6mL)/甲醇(5.29mL)的混合溶剂中的(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁基酯(1.17g)溶液中加入硼氢化锂(0.484g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时，而后在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.553g)。
MS(ESI+),实测值∶243.1。
C)((3S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向在甲苯(9mL)/THF(3mL)中的((2S)-1-羟基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(553.0mg)和三正丁基膦(0.924mL)溶液中加入40％偶氮二甲酸二乙基酯的甲苯溶液(0.954mL)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(358mg)。
MS(ESI+):[M+H]+:281.2。
D)(4S)-4-(二甲基氨基)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
向((3S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(340mg)的乙酸乙酯(1.2mL)溶液中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(6.0mL)，将该混合物在室温下搅拌2小时，并减压浓缩。在冰冷却下，向残余物和37％***(0.45mL)的甲醇(6.1mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g)，并将该混合物在0℃下搅拌40分钟。将该反应混合物倒入0.5M氢氧化钠水溶液中，并将该混合物依次用乙酸乙酯和仲丁醇提取。将提取物合并，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于浓硫酸(4.0mL)中，在冰冷却下，向其中加入发烟硝酸(0.25mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用8M氢氧化钠水溶液中和，并将该混合物依次用乙酸乙酯和仲丁醇提取。将提取物合并，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(70mg)。
MS(ESI+):[M+H]+254.1。
E)(4S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-酮
在氢气氛围中，将(4S)-4-(二甲基氨基)-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(69.9mg)、10％钯-碳(24.9mg)和甲醇(1.38mL)的混合物在室温下搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(55.6mg)。
MS(ESI+):[M+H]+:224.1。
F)(4-(4-((3-((4S)-4-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向(4S)-1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-酮(69.9mg)、2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(146mg)和HATU(143mg)的DMF(1.57mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.082mL)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(63.7mg)。
MS(ESI+):[M+H]+593.3。
G)N-(3-((4S)-4-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
将(4-(4-((3-((4S)-4-(二甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(63.6mg)和TFA(2mL)的混合物在室温下搅拌30分钟，并减压浓缩。将残余物溶于甲醇中，向其中加入Amberlyst A21，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(38.9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.18(6H,brs),2.58(1H,dd,J＝17.1,7.3Hz),2.77(1H,dd,J＝17.1,7.8Hz),3.11-3.27(1H,m),3.73(1H,dd,J＝10.4,6.5Hz),3.81(3H,s),3.99(1H,dd,J＝10.4,7.2Hz),4.13-4.33(2H,m),7.16(1H,dd,J＝5.4,1.5Hz),7.20(1H,dd,J＝1.5,0.5Hz),7.63(1H,t,J＝6.5Hz),8.24(1H,dd,J＝5.4,0.5Hz),8.26(1H,s),8.89(1H,s),10.91(1H,s)。
实施例17
N-(3-((5S)-4-羟基-3,3,5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺三氟醋酸盐
A)(5S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-3,3,5-三甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
将3-碘代-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(197mg)、(5S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-3,3,5-三甲基吡咯烷-2-酮(200mg)、碘化铜(I)(30mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(33μl)和磷酸三钾(330mg)的环戊基甲醚(5.0mL)溶液在120℃下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(90mg)。
MS(ESI+):[M+H]+383.2。
B)N-(3-((5S)-4-羟基-3,3,5-三甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
在氢气氛围中，将(5S)-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-3,3,5-三甲基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(90mg)、10％钯-碳(25mg)、THF(4.0mL)和甲醇(4.0mL)的混合物在室温下搅拌5小时。通过膜式过滤器过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。向残余物、2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(91mg)和HATU(107mg)的DMF(3.0mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.12mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。将获得的固体和4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(2.0mL)的甲醇(0.50mL)溶液在室温下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩，并将所获得的固体和Amberlyst A21(注册商标)(100mg)的甲醇(3.0mL)溶液在室温下搅拌10分钟。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物用HPLC纯化(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分减压浓缩，得到标题化合物(15mg)。
实施例18
N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(旋光异构体)
将外消旋的N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(37mg)用SFC拆分(柱∶CHIRALPAK IC(商标名)，20mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries生产，流动相∶二氧化碳/乙醇/二乙胺＝740/260/1)，得到保留时间较长的标题化合物(13mg)。
当使用分析SFC来分析标题化合物时(柱∶CHIRALPAK IC(商标名)，4.6mmID×150mmL，Daicel Chemical Industries生产，流动相∶二氧化碳/乙醇/二乙胺＝740/260/1，流速∶4mL/min)，保留时间是5.55分钟。
实施例19
N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
在密封管中，将2-溴-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(150mg)、吗啉(89mg)、碳酸钾(188mg)和碘化亚铜(I)(26mg)溶于DMF(5.0mL)中，并将该溶液在125℃下、在氮气氛中搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于THF(3mL)中，向其中加入2M氢氧化钠水溶液(0.68mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物用2M盐酸酸化，调节至pH＝3，并减压浓缩。将残余物、1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(213mg)、HATU(389mg)和三乙胺(0.29mL)溶于DMF(4.0mL)中，并将该溶液在室温下搅拌过夜。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.0mg)。
实施例20
N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
将2-苯基-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(86mg)、2M氢氧化钠水溶液(1.0mL)、THF(1.0mL)和乙醇(1.0mL)的混合物在室温下搅拌1小时。用水稀释该反应混合物，用2M盐酸中和该混合物，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向所获得的残余物、1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(82mg)和HATU(181mg)的DMF(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.14mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(14mg)。
实施例23
N-(3-(4-羟基-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)(4-(4-((3-(3,3-二甲基-2,4-二氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
利用与实施例1的步骤A-I一样的方法，获得标题化合物。
B)(4-(4-((3-(4-羟基-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向(4-(4-((3-(3,3-二甲基-2,4-二氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(40mg)和乙醇(2.0mL)的混合物中加入硼氢化钠(3.8mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应用几滴饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯稀释。用饱和盐水洗涤提取物三次，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(32mg)。
MS(ESI+):[M+H]+594.3。
C)N-(3-(4-羟基-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
利用与实施例1的步骤J一样的方法，获得标题化合物。
实施例28
N-(3-((4S)-4-乙酰氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
向(4-(4-((3-((4S)-4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(51mg)的吡啶(0.30mL)溶液中加入乙酸酐(0.15mL)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/甲醇)。将残余物溶于TFA(0.45mL)中，并将该溶液在室温下搅拌10分钟。减压浓缩该反应混合物，将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯/甲醇/己烷重结晶，得到标题化合物(19mg)。
实施例29
N-(1-甲基-3-((4S)-4-((甲磺酰基)氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
向(4-(4-((3-((4S)-4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(51mg)的THF(0.45mL)溶液中加入三乙胺(19μl)和甲磺酰氯(8.0μl)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于TFA(0.45mL)中，并将该溶液在室温下搅拌20分钟。减压浓缩该反应混合物，将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯/甲醇/己烷重结晶，得到标题化合物(24mg)。
实施例30
N-(3-((4S)-4-(二乙基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
向(4-(4-((3-((4S)-4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(82mg)和乙醛(32mg)的THF(0.24mL)/甲醇(0.48mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(154mg)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物溶于TFA(0.70mL)中，并将该溶液在室温下搅拌20分钟。减压浓缩该反应混合物，将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(34mg)。
实施例31
N-(1-甲基-3-((4S)-4-(吗啉-4-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
向(4-(4-((3-((4S)-4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(79mg)和碳酸氢钠(70mg)的甲苯(0.70mL)溶液中加入2,2'-二溴***(0.035mL)，并将该混合物在100℃下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于TFA(0.70mL)中，并将该溶液在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(3.3mg)。
实施例32
N-(3-((4S)-4-(乙胺基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
向(4-(4-((3-((4S)-4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(42mg)的THF(1.0mL)溶液中加入乙醛(37μl)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入硼氢化钠(28mg)和甲醇(0.20mL)，将该混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。将残余物溶于TFA(0.70mL)中，并将该溶液在室温下搅拌20分钟。减压浓缩该反应混合物，将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(14mg)。
实施例33
N-(3-(4-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
A)1-(4-(((2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-基)羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯
将(4-(4-((3-(4-羟基-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(40mg)溶于乙腈(2.0mL)中，向其中加入三乙胺(14μl)和甲磺酰氯(5.7μl)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(15mg)。
MS(ESI+):[M+H]+672.2。
B)(4-(4-((3-(4-叠氮基-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将1-(4-(((2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-基)羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯(15mg)溶于DMF(0.50mL)中，向其中加入叠氮化钠(22mg)和18-冠-6(5.9mg)，并将该混合物在室温下搅拌3天。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.0mg)。
MS(ESI+):[M+H]+619.1。
C)N-(3-(4-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(4-(4-((3-(4-叠氮基-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(5.0mg)溶于甲醇(2.0mL)中。向其中加入10％钯-碳(0.086mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。用甲醇稀释该反应溶液，通过硅藻土过滤该混合物，并减压浓缩滤液。将残余物溶于TFA(0.50mL)中，并将该溶液在室温下搅拌20分钟。减压浓缩该反应混合物，并将残余物溶于几滴乙腈中。向其中加入二异丙醚，除去上清液，得到标题化合物(2.0mg)。
实施例34
N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(1,3-噻唑-2-基磺酰基)苯甲酰胺
A)3-(1,3-噻唑-2-基硫基)苯甲酸甲酯
向3-硫烷基苯甲酸甲酯(375mg)和碳酸钾(616mg)的DMF(11mL)溶液中加入2-氯-1,3-噻唑(533mg)，将该混合物在100℃下搅拌过夜，并冷却至室温。向其中加入60％的氢化钠分散体(在矿物油中)(89mg)加入向其中，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。在室温下，将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(76mg)。
MS(ESI+):[M+H]+252.2。
B)3-(1,3-噻唑-2-基磺酰基)苯甲酸甲酯
向3-(1,3-噻唑-2-基硫基)苯甲酸甲酯(76mg)的乙酸乙酯(1.5mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(225mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和亚硫酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水依次洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(82mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.96(3H,s),7.65-7.71(2H,m),7.99(1H,d,J＝3.2Hz),8.29-8.35(2H,m),8.74(1H,dd,J＝1.5,1.4Hz)。
C)3-(1,3-噻唑-2-基磺酰基)苯甲酸
向3-(1,3-噻唑-2-基磺酰基)苯甲酸甲酯(82mg)的甲醇(1.5mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.58mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。用冰冷却该反应混合物，向其中加入1M盐酸(1.0mL)，并过滤收集沉淀，得到标题化合物(67mg)。
MS(ESI-):[M-H]-268.0。
D)N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(1,3-噻唑-2-基磺酰基)苯甲酰胺
向1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(30mg)和3-(1,3-噻唑-2-基磺酰基)苯甲酸(33.0mg)的DMF(0.61mL)溶液中加入HATU(56mg)和二异丙基乙胺(43μl)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，过滤收集沉淀，用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(40mg)。
实施例47
N-(1-甲基-3-((3R)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)(3R)-3-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯
向(2R)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸(0.30mL)和DMF(20μl)的THF(5.0mL)溶液中加入草酰氯(0.25mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并向其中加入1-甲基-1H-吡唑-3-胺(200mg)和三乙胺(0.62mL)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(345mg)。
MS(ESI+):[M+H]+226.2。
B)(2R)-4-羟基-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺
在冰冷却下，向硼氢化锂(97mg)的THF(5.0mL)溶液中加入(3R)-3-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(240mg)的甲醇(1.0mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(208mg)。
MS(ESI+):[M+H]+197.8。
C)(3R)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮
向(2R)-4-羟基-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(216mg)和三正丁基膦(0.54mL)的THF(10mL)溶液中加入40％偶氮二甲酸二乙基酯的甲苯溶液(1.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时，并用乙酸乙酯稀释。将稀溶液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，而后HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并向所获得的级分中加入乙酸乙酯。将该混合物用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩溶剂，得到标题化合物(97mg)。
MS(ESI+):[M+H]+180.3。
D)N-(1-甲基-3-((3R)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
利用与实施例1的步骤B以及实施例3的步骤C、D和H一样的方法，获得标题化合物。
实施例48
N-(1-甲基-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮
将3-碘代-1-甲基-1H-吡唑(250mg)、1-甲基咪唑烷-2-酮(120mg)、碘化铜(I)(46mg)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.052mL)和磷酸三钾(510mg)的环戊基甲醚(5mL)溶液在120℃下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水依次洗涤。用无水硫酸镁干燥提取物，并将滤液减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(161mg)。
MS(ESI+):[M+H]+:180.8。
B)1-甲基-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮
在冰冷却下，向1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮(161mg)的乙酸酐(2.1mL)溶液中加入发烟硝酸(0.074mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(101mg)。
MS(ESI+):[M+H]+:226.1。
C)(4-(4-((1-甲基-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中，将1-甲基-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮(101mg)、10％钯-碳(47mg)、THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合物在室温下搅拌2小时。通过膜式过滤器过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。向残余物、2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(174mg)和HATU(205mg)的DMF(3mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.157mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，并用乙酸乙酯/己烷洗涤，得到标题化合物(138mg)。
MS(ESI+),实测值∶465.0。
D)N-(1-甲基-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
将(4-(4-((1-甲基-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(138mg)和4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(2mL)的甲醇(1mL)溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物溶于甲醇(4mL)中。向其中加入Amberlyst A21(300mg)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟，过滤。减压浓缩滤液，将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，用DMF/水重结晶，得到标题化合物(84mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.88(3H,s),3.51-3.60(2H,m),3.77(3H,s),3.80-3.87(2H,m),4.17-4.32(2H,m),7.14-7.24(2H,m),7.59(1H,t,J＝6.5Hz),8.17-8.28(2H,m),8.86(1H,s),11.33(1H,s)。
实施例49
N-(3-(3,3-二甲基-4-((甲基氨基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
利用与实施例3的步骤G和H一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+521.2。
实施例51
N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
A)2-(吗啉-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
将吗啉(1.5mL)和2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(200mg)的混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应溶液倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(193mg)。
MS(ESI+):[M+H]+242.8。
B)N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
向2-(吗啉-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(100mg)的乙醇(6.0mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌44小时，用1M盐酸(3.0mL)中和，并减压浓缩。向残余物中加入1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(50mg)、HATU(101mg)、DMF(6.0mL)和三乙胺(57μl)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并向其中加入水。用水和饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，将所获得的固体用二异丙醚/乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(69mg)。
实施例52
6-乙酰基-N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
在室温下，向1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(50mg)、6-乙酰吡啶-2-甲酸(37mg)和HATU(101mg)的DMF(3.0mL)溶液中加入乙基二异丙基胺(71μl)，并将该混合物搅拌20小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并向其中加入水。用水和饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(74mg)。
实施例53
N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-羟乙基)吡啶-2-甲酰胺
在室温下，向6-乙酰基-N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺(32mg)和甲醇(5.0mL)的混合物中加入硼氢化钠(5.3mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并向其中加入水。用水和饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，将所获得的固体用二异丙醚洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(25mg)。
实施例54
N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-甲酰胺
在0℃，向6-乙酰基-N-(3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺(35mg)和THF(3.0mL)的混合物中加入3M甲基溴化镁的***溶液(0.33mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并向其中加入水。用水和饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，将所获得的固体用二异丙醚洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(14mg)。
实施例55
N-(1-甲基-3-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
利用与实施例1的步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+168.2。
B)3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
在冰冷却下，向3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(85mg)的浓硫酸(2.5mL)溶液中加入发烟硝酸(32μl)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。在冰冷却下，用8M氢氧化钠水溶液中和该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(58mg)。
MS(ESI+):[M+H]+213.1。
C)2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸五氟苯基酯
向2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(315mg)、五氟苯酚(0.10mL)和三乙胺(0.23mL)的DMF(4.1mL)溶液中加入HATU(371mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(450mg)。
MS(ESI+):实测值：497.9。
D)(4-(4-((1-甲基-3-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(58mg)、2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸五氟苯基酯(197mg)、10％钯-碳(29mg)和三乙胺(76μl)的甲醇(1.4mL)溶液在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(28mg)。
MS(ESI+):[M+H]+552.2。
E)N-(1-甲基-3-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
利用与实施例6的步骤E一样的方法，获得标题化合物。
实施例56
N-(3-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
A)1-(2-(苄氧基)乙基)咪唑烷-2-酮
在冰冷却下，向咪唑烷-2-酮(500mg)的DMF(5.0mL)溶液中加入60％的氢化钠分散体(在矿物油中)(232mg)，并将该混合物在冰冷却下搅拌20分钟。将((2-溴乙氧基)甲基)苯(0.83mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(388mg)。
MS(ESI+):[M+H]+220.9。
B)(4-(4-((3-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
利用与实施例1的步骤B-J一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+685.3。
C)N-(3-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
将(4-(4-((3-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(53mg)的TFA(2.0mL)溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(23mg)。
实施例57-I
N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
将(4-(4-((3-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(400mg)的TFA(4.0mL)溶液在室温下搅拌3小时，并将该反应混合物减压浓缩。将所获得的残余物和20％氢氧化钯-碳(80mg)的乙酸(10mL)溶液在室温下、在氢气氛围中(3atm)搅拌5小时。通过膜式过滤器过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，而后用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷(1:1)的混合溶剂洗涤，减压干燥，得到标题化合物(100mg)。
实施例57-II
N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)1-(2-(苄氧基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮
在冰冷却下，向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(10g)的THF(100mL)溶液中逐滴加入1-氯-2-(异氰酸)乙烷(8.33mL)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并在冰冷却下，向其中加入叔丁醇钾(12.71g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入水(100mL)，将该混合物搅拌30分钟，过滤收集沉淀，并用水洗涤。向所获得的固体和叔丁醇钾(9.86g)的DMF(127mL)溶液中加入((2-溴乙氧基)甲基)苯(13.29mL)，并将该混合物在60℃下搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩，向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(21.3g)。
MS(ESI+):[M+H]+:301.3。
B)1-(2-(苄氧基)乙基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮
在冰冷却下，向乙酸酐(22mL)中加入发烟硝酸(2.76mL)，并将该混合物搅拌5分钟。在冰冷却下，将所获得的溶液逐滴加入到1-(2-(苄氧基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮(10g)的乙酸酐(44mL)溶液中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。用水稀释该反应混合物，用8M氢氧化钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯提取。将提取物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(8.20g)。
MS(ESI+):[M+H]+:346.3。
C)(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中，将1-(2-(苄氧基)乙基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮(8.14g)、10％钯-碳(2.508g)、二碳酸二叔丁基酯(8.21mL)和甲醇(81.4mL)的混合物在室温下搅拌6小时，而后在60℃下搅拌2.5小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.65g)。
MS(ESI+):[M+H]+:326.2。
D)1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮盐酸盐
向(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(7.65g)中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(76.5mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，向残余物中加入甲醇(30mL)，并将该混合物搅拌10分钟，减压浓缩，得到标题化合物(5.21g)。
MS(ESI+):[M+H]+:226.1。
E)(4-(4-((3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮盐酸盐(5.21g)、2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(6.43g)、N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.45g)和1-羟基苯并***水合物(3.56g)的DMF(64.3mL)溶液中加入三乙胺(5.55mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(2-羟乙基)咪唑烷-2-酮盐酸盐(435mg)、N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(318mg)、1-羟基苯并***水合物(254mg)和三乙胺(0.463mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。用水淬灭该反应，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。再次向其中加入水，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(7.56g)。
MS(ESI+):[M+H]+:595.1。
F)N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
在室温下，将(4-(4-((3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.00g)和3M盐酸的混合物在乙酸乙酯/甲醇(1:1)的混合溶剂(10mL)中搅拌过夜。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯/甲醇(9:1)洗涤所获得的固体，并减压干燥。向所获得的固体中加入1N氢氧化钠水溶液(2.39mL)和水(4mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，而后在0℃下搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(531mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.34-3.38(2H,m),3.58-3.68(4H,m),3.77(3H,s),3.80-3.87(2H,m),4.10-4.35(2H,m),4.86(1H,brs),7.07-7.25(2H,m),7.56(1H,t,J＝6.48Hz),8.12-8.30(2H,m),8.86(1H,s),11.26(1H,s)。
实施例58
N-(1-甲基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺水合物
A)3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(500mg)的THF(10mL)溶液中逐滴加入1-氯-2-(异氰酸)乙烷(0.442mL)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并在冰冷却下，向其中加入叔丁醇钾(635mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，而后在室温下搅拌1小时，并在冰冷却下，向其中加入二碳酸二叔丁基酯(1.793mL)、三乙胺(1.076mL)和4-二甲基氨基吡啶(62.9mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，在冰冷却下，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，并用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(910mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.56(9H,s),3.80(3H,s),3.90(4H,s),6.72(1H,d,J＝2.6Hz),7.24(1H,d,J＝2.3Hz)
B)3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向乙酸酐(30mL)中加入发烟硝酸(3.77mL)，并将该混合物搅拌5分钟。在冰冷却下，将所获得的溶液逐滴加入到3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯(12.1g)的乙酸酐(60mL)溶液中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。用水稀释该反应混合物，用8M氢氧化钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯提取。将提取物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(11.3g)。
MS(ESI+),实测值∶256.1。
C)3-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中，将3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯(11.1g)、10％钯-碳(3.79g)和二碳酸二叔丁基酯(10.76mL)的甲醇(100mL)溶液在室温下搅拌9小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(7.61g)。
MS(ESI+),实测值∶270.1。
D)1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮盐酸盐
将3-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯(7.61g)溶于2M氯化氢-甲醇溶液(50mL)中，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。用冰冷却该反应混合物，向其中加入乙酸乙酯(50mL)，并过滤收集沉淀，减压干燥，得到标题化合物(4.15g)。
MS(ESI+),实测值∶182.2。
E)(4-(4-((1-甲基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向1-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(3.09g)、2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(5.50g)、N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.27g)和1-羟基苯并***水合物(2.39g)的DMA(40mL)溶液中加入三乙胺(3.96mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，而后在50℃下搅拌3小时。将该反应混合物用冰冷却，并向其中加入水。过滤收集沉淀，依次用DMA/水(1/2)、水和二异丙醚洗涤。将所获得的固体悬浮在乙醇中，并将该悬浮液在室温下搅拌15分钟，过滤收集固体，用乙醇洗涤，得到标题化合物(4.46g)。
MS(ESI+):[M+H]+:551.1。
F)N-(1-甲基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺水合物
将(4-(4-((1-甲基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(4.40g)溶于4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(20mL)和2M氯化氢-甲醇溶液(20mL)的混合物中，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(20mL)，将该混合物冷却至室温，并过滤收集沉淀。将所获得的固体悬浮在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该悬浮液，过滤收集不溶性固体，用二甲亚砜/水重结晶，得到粗品(3.60g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.51(2H,dd,J＝9.2,8.2Hz),3.77(3H,s),3.89(2H,dd,J＝9.2,7.2Hz),4.18-4.30(2H,m),7.14(1H,dd,J＝5.3,1.3Hz),7.19(1H,dd,J＝1.3,1.0Hz),7.37(1H,s),7.60(1H,t,J＝6.5Hz),8.21(1H,s),8.23(1H,d,J＝5.4Hz),8.86(1H,s),11.35(1H,s)。
用HPLC纯化粗品(2.63g)(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分溶剂减压蒸发。将残余物溶于二甲亚砜中，向其中逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集沉淀，并将所获得的晶体用二甲亚砜/水重结晶，得到标题化合物(2.19g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.51(2H,dd,J＝8.6,7.0Hz),3.77(3H,s),3.89(2H,dd,J＝9.2,7.0Hz),4.18-4.30(2H,m),7.14(1H,dd,J＝5.3,1.3Hz),7.19(1H,s),7.37(1H,s),7.60(1H,t,J＝6.5Hz),8.21(1H,s),8.23(1H,d,J＝5.1Hz),8.86(1H,s),11.35(1H,s)。
分析计算值∶C；46.10,H；4.09,N；23.92％(C18H17N8O3F3·H2O)
实测值：C；46.13,H；4.08,N；23.85％
实施例59
2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)(4-溴代吡啶-2-基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁基酯
向(4-溴代吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(46.1g)、60％氢化钠分散体(在矿物油中)(10.13g)和DMF(338mL)的混合物中加入溴甲基环丙烷(19.64mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水/乙酸乙酯的混合物中，并将该混合物过滤。分离滤液的有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(55.2g)。
MS(ESI+),实测值∶271.0。
B)(环丙基甲基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
在氮气氛中，将(4-溴代吡啶-2-基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(55.2g)、双(频哪醇合)二硼(55.7g)、二氯[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷复合物(6.89g)、乙酸钾(33.1g)和DMF(694mL)的混合物在80℃下搅拌过夜，倒入水/乙酸乙酯的混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。分离滤液的有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(58.4g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.14-0.21(2H,m),0.34-0.41(2H,m),1.05-1.16(1H,m),1.35(12H,s),1.51(9H,s),3.83(2H,d,J＝7.1Hz),7.34(1H,dd,J＝4.9,0.9Hz),7.88(1H,dd,J＝1.0,0.9Hz),8.39(1H,dd,J＝4.9,1.0Hz)。
C)2-(2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯
将(环丙基甲基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(48.3g)、2-溴-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(25.8g)、二氯[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷复合物(4.79g)、碳酸钾(32.4g)和DME(489mL)/水(98mL)的混合物在80℃下搅拌4小时，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(33.3g)。
MS(ESI+),实测值∶332.1。
D)2-(2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸
将在乙醇(140mL)/THF(140mL)的混合溶剂中的2-(2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(13.88g)和2M氢氧化钠水溶液(140mL)在室温下搅拌4小时，用2M盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(12.32g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 0.19-0.29(2H,m),0.37-0.47(2H,m),1.11-1.23(1H,m),1.51(9H,s),3.86(2H,d,J＝6.8Hz),7.65(1H,dd,J＝5.1,1.5Hz),8.30(1H,s),8.56(1H,dd,J＝5.1,0.7Hz),8.98(1H,s),13.37(1H,brs)。
E)(环丙基甲基)(4-(4-((3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
在氢气氛围中(4atm)中，将1-(2-(苄氧基)乙基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮(500mg)和20％氢氧化钯-碳(185mg)的乙酸(15mL)溶液在室温下搅拌4小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将2-(2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(780mg)、N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(277mg)、1-羟基苯并***水合物(222mg)和三乙胺(0.605mL)的混合物在DMF(6mL)中、在室温下搅拌过夜，用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(208mg)。
MS(ESI+):[M+H]+:567.2。
F)2-(2-((环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
将(环丙基甲基)(4-(4-((3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(208mg)、4M氯化氢-乙酸乙酯溶液(5mL)和甲醇(5mL)的混合物在50℃下搅拌1小时，冷却该反应混合物，并将溶剂减压蒸发。将残余物溶于水中，将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(130mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.19-0.26(2H,m),0.42-0.49(2H,m),1.01-1.12(1H,m),3.17(2H,t,J＝6.2Hz),3.34-3.38(2H,m),3.58-3.69(4H,m),3.77(3H,s),3.80-3.88(2H,m),4.86(1H,t,J＝5.5Hz),6.98-7.04(2H,m),7.06(1H,s),8.14(1H,d,J＝5.1Hz),8.20(1H,s),8.83(1H,s),11.26(1H,s)。
实施例60
2-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
A)2-(2-氨基吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(4.28g)、2-溴-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(4.28g)、碳酸钾(5.38g)和DME(78mL)/水(19.45mL)的混合物中加入二氯[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.712g)，并在氩气氛中，将该混合物在80℃下搅拌3小时，倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.42g)。
MS(ESI+):[M+H]+:234.0。
B)2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯
将2-(2-氨基吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(75.9mg)、二碳酸二叔丁基酯(0.151mL)和叔丁醇(2.0mL)的混合物在室温下搅拌2小时，而后在50℃下搅拌15小时，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(58.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(3H,t,J＝7.2Hz),1.55(9H,s),4.44(2H,q,J＝7.1Hz),7.42(1H,brs),7.71(1H,dd,J＝5.3,1.3Hz),8.32(1H,s),8.36(1H,dd,J＝5.4,0.7Hz),8.57(1H,s)。
C)2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯
向2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(58mg)的DMF(2mL)溶液中加入60％的氢化钠分散体(在矿物油中)(9.05mg)，而后向其中加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(74.5mg)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，并向其中加入水。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(69.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(3H,t,J＝7.1Hz),1.56(9H,s),4.33-4.49(4H,m),5.99-6.34(1H,m),7.75(1H,dd,J＝5.1,1.5Hz),8.33(1H,s),8.41(1H,s),8.47(1H,d,J＝5.1Hz)。
D)2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸
向2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯(69.4mg)的甲醇(5mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.5mL)，并将该混合物搅拌45分钟。将该反应混合物用1M盐酸中和，并减压蒸发甲醇。将残余物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥提取物，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(57.1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(9H,s),4.40(2H,td,J＝14.2,4.3Hz),6.15-6.50(1H,m),7.70(1H,dd,J＝5.1,1.2Hz),8.29(1H,s),8.58(1H,dd,J＝5.1,0.7Hz),8.97(1H,s),13.38(1H,brs)。
E)(4-(4-((3-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯
向在THF(3mL)/甲醇(3mL)的混合溶剂中的1-(2-(苄氧基)乙基)-3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2-酮(74mg)溶液中加入10％钯-碳(22.8mg)，并在氢气氛围中，将该混合物在室温下搅拌3小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物和2-(2-((叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸(30.9mg)溶于DMF(3mL)中，并向其中加入HATU(63.6mg)。将该混合物在室温下搅拌22小时，用乙酸乙酯稀释，并向其中加入水。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(52.2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.55(9H,s),3.55-3.65(2H,m),3.66-3.77(4H,m),3.81(3H,s),3.89-4.00(2H,m),4.39(2H,td,J＝13.3,4.5Hz),4.55(2H,s),5.97-6.36(1H,m),7.21-7.36(5H,m),7.73(1H,dd,J＝5.1,1.2Hz),8.19(1H,s),8.31(1H,s),8.35(1H,s),8.43(1H,d,J＝5.1Hz),11.60(1H,s)。
F)2-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
将(4-(4-((3-(3-(2-(苄氧基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)-1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁基酯(52.2mg)和TFA(3mL)的混合物在室温下搅拌3小时，并浓缩。将残余物溶于乙酸(5mL)中，向其中加入20％氢氧化钯-碳(3.0mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中(3atm)搅拌2小时，过滤。减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(17.9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.45-3.52(2H,m),3.65-3.74(2H,m),3.78-3.93(5H,m),3.93-4.00(2H,m),4.01-4.10(2H,m),4.86(1H,t,J＝5.7Hz),5.79-6.15(2H,m),7.09(1H,dd,J＝5.4,1.2Hz),7.45(1H,s),8.18-8.23(2H,m),8.26(1H,s),11.47(1H,s)。
实施例61
N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(旋光异构体)
将外消旋N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(66mg)用SFC拆分(柱∶CHIRALPAK AD-H(商标名)，20mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries生产，流动相∶二氧化碳/乙醇/二乙胺＝860/140/1)，得到保留时间较短的标题化合物(22mg)。
当使用分析SFC来分析标题化合物时(柱∶CHIRALPAK AD(商标名)，4.6mmID×150mmL，Daicel Chemical Industries生产，流动相∶二氧化碳/乙醇/二乙胺＝860/140/1，流速∶4mL/min)，保留时间是4.60分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(3H,s),1.38(3H,s),2.26(6H,s),2.34-2.50(3H,m),3.59-3.67(1H,m),3.82(3H,s),3.98-4.06(1H,m),4.12-4.23(2H,m),4.84(1H,t,J＝6.7Hz),7.22(1H,s),7.34(1H,dd,J＝5.4,1.2Hz),8.19(1H,s),8.26(1H,d,J＝5.1Hz),8.30(1H,s),11.30(1H,s)。
实施例62
N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(旋光异构体)
将外消旋N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(66mg)用SFC拆分(柱∶CHIRALPAK AD-H(商标名)，20mmID×250mmL，Daicel ChemicalIndustries生产，流动相∶二氧化碳/乙醇/二乙胺＝860/140/1)，得到保留时间较长的标题化合物(20mg)。
当使用分析SFC来分析标题化合物时(柱∶CHIRALPAK AD(商标名)，4.6mmID×150mmL，Daicel Chemical Industries生产，流动相∶二氧化碳/乙醇/二乙胺＝860/140/1，流速∶4mL/min)，保留时间是5.84分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(3H,s),1.38(3H,s),2.26(6H,s),2.34-2.50(3H,m),3.59-3.67(1H,m),3.82(3H,s),3.98-4.06(1H,m),4.12-4.23(2H,m),4.84(1H,t,J＝6.7Hz),7.22(1H,s),7.34(1H,dd,J＝5.4,1.2Hz),8.19(1H,s),8.26(1H,d,J＝5.1Hz),8.30(1H,s),11.30(1H,s)。
实施例77
N-(1-甲基-3-((3S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
将外消旋的N-(1-甲基-3-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(399mg)用HPLC拆分(柱∶CHIRALPAK IA(商标名)，50mmID×500mmL，DaicelChemical Industries生产，流动相∶己烷/乙醇＝500/500)，并将保留时间较短的化合物(186.7mg)用THF/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(183.7mg)。
当使用分析HPLC来分析标题化合物时(柱∶CHIRALPAK IA(商标名)，4.6mmID×250mmL，Daicel Chemical Industries生产，流动相∶己烷/乙醇＝5/5，流速∶0.5mL/min)，保留时间是14.56分钟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(3H,d,J＝7.1Hz),1.89(1H,dq,J＝12.6,8.7Hz),2.40-2.50(1H,m),2.74-2.85(1H,m),3.83(3H,s),3.85-3.93(1H,m),3.94-4.02(1H,m),4.12-4.24(2H,m),4.84(1H,t,J＝6.6Hz),7.22(1H,s),7.35(1H,dd,J＝5.3,1.3Hz),8.21(1H,s),8.27(1H,d,J＝4.6Hz),8.30(1H,s),11.35(1H,s)。
按照上述制备方法或实施例或与其类似的方法制备的实施例化合物，示于下列表1-1至1-32中。表中的MS表示实测值。
表1-1
表1-2
表1-3
表1-4
表1-5
表1-6
表1-7
表1-8
表1-9
表1-10
表1-11
表1-12
表1-13
表1-14
表1-15
表1-16
表1-17
表1-18
表1-19
表1-20
表1-21
表1-22
表1-23
表1-24
表1-25
表1-26
表1-27
表1-28
表1-29
表1-30
表1-31
表1-32
实验实施例1
IRAK-4酶抑制试验
利用LANCE方法(PerkinElmer)，测定试验化合物的IRAK-4酶抑制活性。首先，将试验缓冲剂(50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Tween 20、0.01％BSA)稀释的试验化合物加入到384孔板中，每个孔2μL。然后，加入试验缓冲剂稀释的IRAK-4(Carna Biosciences,Inc.)和荧光标记的肽底物(ULight-ACC肽，PerkinElmer)溶液，分别为240ng/mL和37.5nM，各自加入2μL。然后，通过各自加入2μLATP溶液(用试验缓冲剂制备，1.5mM)，使酶反应开始。在室温下反应1小时之后，加入所制备的检测缓冲剂(PerkinElmer)，每个孔6μL，检测缓冲剂中含有20mM EDTA、1nM铕标记的抗磷酸ACC抗体(anti-phospho ACC antibody,PerkinElmer)。在室温下静置1小时之后，利用板读数器Envision(PerkinElmer)，测定荧光强度(fluorescence intensity,激发波长340nm，荧光波长665nm，延迟时间100微秒)。以相对值形式计算每个化合物的抑制活性，其中，不含酶的孔的荧光强度为100％抑制。
在化合物浓度为1μM时，IRAK-4酶抑制率示于下列表2中。
表2
实验实施例2
在大鼠中进行的R848耐受性试验
使用6周大的雄性LEW/CrlCrlj(Lewis)大鼠(Japane Charles RiverLaboratories)，每组8个大鼠。将R848(Enzo Life Sciences)溶于二甲亚砜(500mM)中，并用盐水将溶液的浓度调节至300μM，腹腔给予大鼠1.0mL这种溶液。在给予R848之前1小时，口服给予化合物。口服给予0.5％甲基纤维素(5mL/kg)，作为对照物。给予R848之后1小时，从腹主动脉收集血液。将血液在4℃下放置过夜，并离心收集血清。利用人TNF-αQuantikineELISA试剂盒(R&DSystems)，测定血清中产生的肿瘤坏死因子α(TNFα)数量。用Shirley-Williams试验测试剂量依存方式，显著性水平以p≤0.05评价。结果示于表3中。
表3
数据(平均值±S.E.)*；p≤0.05，相对于对照(Shirley-Williams试验)
实验实施例3
在大鼠中NC1诱导的肾炎
使用8周大的雌性WKY大鼠(Japan Charles River Laboratories)，每组7个大鼠。将牛NC1(IV型胶原的α3链的非软骨域，Chondrex,inc)溶于磷酸盐缓冲剂中，将浓度调节至0.3mg/mL。向其中加入相等数量的完全Freund's佐剂(H37Ra，Diffco)得到乳剂。将该乳剂(0.2mL)皮内接种到大鼠尾头(tail head)(第0天)。口服给予化合物，给予5周(第0天至第35天，每天两次)。口服给予0.5％甲基纤维素(5mL/kg)，作为对照。在第1天(前值)和第35天，收集尿液4小时。将收集的尿液在400G下、在4℃下离心5分钟，在-80℃下保存上清液，并测定肌酐和蛋白的量。在第0天和第35天，测定体重。利用Dunnett试验，分析各组之间的对比结果，显著性水平以p≤0.05评价。结果示于表4和表5中。
表4
数据(平均值±S.E.)*:p≤0.05，相对于对照(Dunnett试验)
表5
数据(平均值±S.E.)*:p≤0.05，相对于对照(Dunnett试验)
制剂实施例1(制备胶囊剂)
1)实施例1的化合物：30mg
2)细粉末纤维素：10mg
3)乳糖：19mg
4)硬脂酸镁：1mg
合计：60mg
将1)、2)、3)和4)混合，并装填在胶囊中。
制剂实施例2(制备片剂)
1)实施例1的化合物：30g
2)乳糖：50g
3)玉米淀粉：15g
4)羧甲纤维素钙：44g
5)硬脂酸镁：1g
1000片，合计：140g
将全部数量的1)、2)和3)以及4)(30g)与水一起搅拌，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与4)(14g)和5)(1g)混合，并用压片机冲压该混合物，由此获得1000个片剂，每个片剂含有30mg的实施例1的化合物。
制剂实施例3(制备软膏剂)
将1)和2)在研钵中充分混合，向其中逐渐地加入3)，同时捏合，使总重量达到100g。将获得的捏合产物分成几部分装填到管中，得到软膏剂。
工业实用性
本发明的化合物具有优良的IRAK-4抑制作用，它用作预防或治疗炎性疾病、自身免疫疾病、骨关节退行性疾病、肿瘤病等等的药物。
本申请基于2013年11月8日申请的专利申请2013-232571和2014年6月23日申请的2014-128562(在日本申请)，本文涵盖其全部内容。

Claims (13)

1.式(I)所代表的化合物∶
其中
R1是5至6元单环芳香杂环基团、8至14元稠合多环芳香杂环基团、或C6-14芳基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基
(i)卤素原子，和
(ii)羟基，
(3)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，
(4)5至6元单环芳香杂环基团、或8至14元稠合的多环芳香杂环基团，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，其中，C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，和
(b)C3-10环烷基，
(ii)卤素原子，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)氰基，
(v)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)叠氮基，
(b)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，其中，C1-6烷基任选被1至3个选自卤素原子和C3-10环烷基的取代基取代，
(c)羟基，和
(d)卤素原子，
(vi)甲酰基，
(vii)羧基，
(viii)氨基甲酰基，
(ix)C3-10环烷基，和
(x)3至8元单环非芳香杂环基团，
(5)3至8元单环的非芳香杂环基团、9至14元稠合的多环非芳香杂环基团、或7至14元螺杂环基团，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基
(a)羟基，
(b)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，
(c)氰基，和
(d)C6-14芳基，
(ii)氧代，
(iii)羟基，
(iv)氨基甲酰基，和
(v)硫代基团，
(6)C3-10环烷基磺酰基，
(7)C1-6烷基-羰基，
(8)5至6元单环芳香杂环磺酰基，和
(9)卤代硫基团；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)C1-6烷氧基-羰基，
(ii)C1-6烷基磺酰基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)氰基，
(v)任选被1至3个氧代取代的3至8元单环非芳香杂环基团，和
(vi)卤素原子，
(2)任选被1至3个羟基取代的C3-10环烷基，或
(3)3至8元单环非芳香杂环基团；
R3和R4独立地是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自氨基的取代基取代的C1-6烷基，其中，所述氨基任选被C1-6烷基单或二取代；
R5和R6独立地是
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羟基，
(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，
(c)3至8元单环非芳香杂环基团，
(d)C1-6烷基磺酰基，
(e)C1-6烷基-羰基，和
(f)C3-10环烷基-羰基，
(iii)卤素原子，
(iv)C1-6烷基硫基，
(v)C1-6烷基亚磺酰基，和
(vi)C1-6烷基磺酰基，
(4)C1-6烷氧基，
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基，
(ii)C1-6烷基-羰基，和
(iii)C1-6烷基磺酰基，
(6)3至8元单环非芳香杂环基团，
(7)羧基，或
(8)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，或
R5和R6组合，任选形成：
(1)3至8元单环非芳香杂环，或
(2)C3-10环烷；
X是CR7R8、NR9、O或S；
R7和R8独立地是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基，或
(4)羟基，或
R7和R8组合，任选形成：
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷：
(i)氧代，和
(ii)羟基，或
(2)任选被1至3个C7-16芳烷基取代的3至8元单环非芳香杂环；和
R9是
(1)氢原子，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羟基，
(ii)任选被1至3个C6-14芳基取代的C1-6烷氧基，和
(iii)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，
(3)C2-6烯基，或
(4)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C7-16芳烷基，
或其盐。
2.权利要求1的化合物或盐，其中
X是CR7R8或NR9；
R3和R4两者都是氢原子。
3.N-(3-(3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
4.N-(1-甲基-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
5.N-(1-甲基-3-((3S)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
6.包含权利要求1的化合物或盐的药物。
7.权利要求6的药物，它是白细胞介素1受体相关激酶4的抑制剂。
8.权利要求6的药物，它是预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物。
9.权利要求6的药物，它是预防或治疗多发性硬化、***性红斑狼疮、痛风或花粉症的药物。
10.权利要求1的化合物或盐在制备预防或治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物中的用途。
11.权利要求1的化合物或盐在制备预防或治疗多发性硬化、***性红斑狼疮、痛风或花粉症的药物中的用途。
12.N-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
13.N-(3-((3S,4S)-4-羟基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺或其盐。
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