CN107814773A - 含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用，该类含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物能够显著地抑制LAD2细胞释放β‑氨基己糖苷酶，且呈现出明显的剂量相关性，其能够用于制备抗过敏药物，尤其是能够制备拮抗LAD2细胞释放β‑氨基己糖苷酶的药物，减轻患者的痛苦和负担。本发明提供的制备方法，原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜。

Description

含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
药物的类过敏反应指：临床所使用的许多药物既不是抗原也不是半抗原，当其与机体第1次接触即发生反应，临床表现与过敏反应相似，称此为类过敏反应。类过敏反应在药物过敏案例中占据很大的比例。药物的类过敏反应不仅限制了很多药物的正常使用，影响患者的治疗，更加重了患者的痛苦和负担。β-氨基己糖苷酶释放量的检测被广泛应用于临床及实验室水平对类过敏反应的表征与评价。因此，制备拮抗LAD2细胞释放β-氨基己糖苷酶的化合物用于开发拮抗类过敏反应药物是当前研究领域的难点与热点问题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用，该类化合物能够抑制人原肥大细胞释放β-氨基己糖苷酶，能够在制备抗过敏药物中应用。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物，其结构式如下:
其中，R1、R2为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素。
优选地，所述卤素为氟或氯。
优选地，所述烷基为1～4个碳原子的烷基；所述烷氧基为含有1～3个碳原子的烷氧基；所述卤代烷基为三氟甲基，所述卤代烷氧基为三氟甲氧基。
优选地，所述含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的结构式如下：
所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的一种制备方法，包括步骤：
1)2-氨基-4-氟苯甲酸与甲酰胺通过环合反应制备7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
2)7-氟喹唑啉-4(3H)-酮与对氨基硫酚通过亲核取代反应制备7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3)含取代基的苯基异氰酸酯与7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮反应得到含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物。
优选地，在上述制备方法的步骤2)中，
惰性气体保护下，7-氟喹唑啉-4(3H)-酮和K2CO3加入二甲基亚砜中，升温至110～120℃；对氨基苯硫酚的二甲基亚砜溶液滴加到反应体系中，反应0.8～1.5h后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯进行提取，经柱色谱分离纯化，得到7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
其中，按照摩尔量计，7-氟喹唑啉-4(3H)-酮：K2CO3：对氨基苯硫酚＝1：(1.3～1.8)：(1.2～2.0)。
所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的一种制备方法，包括步骤：
1)2-氨基-4-溴苯甲酸与甲酰胺通过环合反应制备7-溴喹唑啉-4(3H)-酮；
2)7-溴喹唑啉-4(3H)-酮与对硝基硫酚反应制备7–((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3)7-((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮通过还原反应制备7–((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
4)含取代基的苯基异氰酸酯与7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮通过亲核反应得到含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物。
优选地，在上述制备方法的步骤2)中，
在惰性气体保护下，7-溴喹唑啉-4(3H)-酮、对硝基硫酚、K2CO3、Cu的混合物升温至130℃，反应6h；冷却至室温，析出固体，抽滤得到7-((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
其中，按照摩尔量计，7-溴喹唑啉-4(3H)-酮：对硝基硫酚：K2CO3：CuI＝1：(2～4)：(1～1.5)：(0.005～0.1)。
所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物在制备抗过敏药物中的应用。
优选地，所述抗过敏药物为拮抗人原肥大细胞释放β-氨基己糖苷酶的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供了一种含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用，该类化合物经过实验证实能够显著地抑制Compound 48/80及Substance P引起的LAD2细胞释放β-氨基己糖苷酶，且呈现出明显的剂量相关性。因此，该类化合物能够用于制备抗过敏药物，尤其是能够制备拮抗LAD2细胞释放β-氨基己糖苷酶的药物，这将使得患者和医生能够减少对药物的类过敏反应的顾虑，获得更多、更高效的治疗方案，减轻患者的痛苦和负担。本发明提供的制备方法，原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜。
附图说明
图1为本发明的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的第一种合成路线图。
图2为本发明的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的第二种合成路线图。
图3为以Compound 48/80作为致敏组分时，不同浓度B10-S处理下人原代肥大细胞(LAD2细胞)β-氨基己糖苷酶释放率。
图4为以Substance P作为致敏组分时，不同浓度B10-S处理下人原代肥大细胞(LAD2细胞)β-氨基己糖苷酶释放率。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供了一种含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物，其化学结构式如下：
其中，R1、R2为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素。
所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的制备方法包括2种，即制备方法1和2
所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的制备方法1，包括以下步骤：
1)2-氨基-4-氟苯甲酸与甲酰胺通过环合反应制备7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
2)7-氟喹唑啉-4(3H)-酮与对氨基硫酚通过亲核取代反应制备7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3)含取代基的苯基异氰酸酯与7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮通过亲核反应得到含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物。
优选地，在制备方法1的步骤1)中，将2-氨基-4-氟苯甲酸溶于甲酰胺中，氮气保护下160℃反应，反应结束后，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得到7-氟喹唑啉-4(3H)-酮。
优选地，在制备方法1的步骤2)中，7-氟喹唑啉-4(3H)-酮和K2CO3加入二甲基亚砜中，氩气保护，升温至115℃，将对氨基苯硫酚的二甲基亚砜溶液滴加到上述反应液中，反应1h，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯进行提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，经柱色谱分离纯化，得到7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮。
优选地，在制备方法1的步骤3)中，将化合物7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮，含取代基的苯基异氰酸酯，溶于无水四氢呋喃中，室温反应，TLC检测。反应结束后，减压蒸去溶剂，得粗品，再用层析柱分离粗品，得到含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物。
所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的制备方法2，包括以下步骤：
1)2-氨基-4-溴苯甲酸与甲酰胺通过环合反应制备7-溴喹唑啉-4(3H)-酮；
2)7-溴喹唑啉-4(3H)-酮与对硝基硫酚通过取代反应制备7-((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3)7-((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮通过还原反应制备7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
4)含取代基的苯基异氰酸酯与7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮通过亲核反应得到含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物。
优选地，在制备方法2的步骤1)中，将2-氨基-4-溴苯甲酸溶于甲酰胺中，在氮气保护下进行微波反应，反应结束后，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，再用层析柱分离粗品，得到7-溴喹唑啉-4(3H)-酮。
优选地，在制备方法2的步骤2)中，7-溴喹唑啉-4(3H)-酮，对硝基硫酚，K2CO3，CuI加入圆底烧瓶中，冰浴条件下，抽真空，氮气保护，之后升温至130℃，反应6h。反应结束后，降至室温，析出固体，抽滤得到7-((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮。
优选地，在制备方法2的步骤3)中，7-((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮溶于无水甲醇中，然后加入10％(w/w)Pd/C，再加入催化量的水合联氨，氢气保护，室温搅拌过夜。TLC检测。过滤，滤液浓缩得粗品，再用柱层析分离，得到7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮。
本发明提供的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的制备方法，是一种新的制备方法，具有原料来源易得、反应条件温和、反应过程操作简单、所用试剂便宜易得的优点。
实施实例1：
1)2-氨基-4-氟苯甲酸(化合物1)与甲酰胺通过环合反应制备7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)；
称取化合物1 10.0g，溶于30mL甲酰胺中，氮气保护下160℃反应6h，反应结束后，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得到化合物2。
2)7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(化合物2)与对氨基硫酚(化合物3)通过取代反应制备7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)；
化合物2 2.0g，K2CO3 1.26g加入到10mL二甲基亚砜中，氩气保护，升温至115℃；将对氨基苯硫酚3 1.14g的二甲基亚砜(5mL)溶液滴加到上述反应液中，反应1h，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯进行提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，经柱色谱分离纯化，得到化合物4。
3)含取代基的苯基异氰酸酯(化合物5)与7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)通过亲核反应得到含有喹唑啉酮的联苯脲化合物。
其中，作为一个具体的实施例，化合物4 0.21g溶于适量的无水四氢呋喃溶液中，搅拌下加入4-氯-3-三氟甲基苯基异腈酸酯0.17g。室温搅拌反应过夜，TLC检测。反应结束后，减压蒸出溶剂，得粗品。粗品经柱层析分离，得化合物6(B10-S)，其中，R1为三氟甲基，R2为氯。Mp>300℃；EI-MS(m/z)491.00[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),9.30(s,1H),9.21(s,1H),8.13(d,J＝4.0Hz,1H),8.03(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.67(m,4H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H).
实施实例2：
1)2-氨基-4-溴苯甲酸(化合物7)与甲酰胺通过环合反应制备7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(化合物8)；
用分析天平称取5.1g的化合物7于250mL的圆底烧瓶中，并加入100mL的甲酰胺溶液，N2保护下微波反应(150℃、1.45h)；反应结束后，趁热加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩静置析出固体、抽滤。所得滤饼即为化合物8。
2)7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(化合物8)与对硝基硫酚(化合物9)反应制备7-((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物10)；
化合物8 0.5g，对硝基硫酚1.02g，K2CO3 0.3g，CuI 0.02g加入100mL的圆底烧瓶中，冰浴条件下，抽真空氮气保护，之后升温至130℃，反应6h；反应结束后，降至室温，析出固体，抽滤得到化合物10。
3)7-((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物10)通过还原反应制备7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)；
化合物10 0.1g、Pd/C 0.01g加入50mL的圆底烧瓶中，加入20mL无水甲醇，之后加入100μL的水合联氨(80％)，氢气保护，室温反应过夜。TLC检测，反应结束后，过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得化合物4。
4)含取代基的苯基异氰酸酯(化合物5)与7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)通过亲核反应得到含有喹唑啉酮的联苯脲化合物。
作为一个具体的实施例，化合物4 0.21g溶于适量的无水四氢呋喃溶液中，搅拌下加入4-氯-3-三氟甲基苯基异腈酸酯0.17g。室温搅拌反应过夜，TLC检测。反应结束后，减压蒸出溶剂，得粗品。粗品经柱层析分离，得化合物6(B10-S)，其中，R1为三氟甲基，R2为氯。Mp>300℃；EI-MS(m/z)491.00[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),9.30(s,1H),9.21(s,1H),8.13(d,J＝4.0Hz,1H),8.03(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.67(m,4H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H)。所得目标化合物6(B10-S)的结构如下：
下面对本发明制得的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的药用活性进行筛选并予以说明。
含有喹唑啉酮的联苯脲化合物的抗过敏活性筛选。
采用人原代肥大细胞LAD2细胞β-氨基己糖苷酶释放率测定实验检验本发明制得的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物(B10-S)对肥大细胞脱颗粒的抑制活性。
实施实例3：
1)试剂
0.1％Triton X-100裂解液：将10μL Triton X-100溶解于10mL PBS中，得到0.1％Triton X-100裂解液。
0.1mol/L柠檬酸/柠檬酸钠缓冲溶液(pH4.5)：称取2.101g一水合柠檬酸，溶解于100mL三蒸水内，得到0.1mol/L的柠檬酸溶液，4℃下避光保存。称取2.941g柠檬酸钠，溶解于100mL三蒸水内，得到0.1mol/L的柠檬酸钠溶液，4℃下避光保存。临用前，按0.1mol/L柠檬酸：0.1mol/L柠檬酸钠＝10.4：9.6(v/v)的比例混合，得到0.1mol/L柠檬酸/柠檬酸钠缓冲溶液。
1mmol/Lβ-氨基己糖溶液：称取0.034g的β-氨基己糖溶解于100mL 0.1mol/L柠檬酸/柠檬酸钠缓冲溶液中，得到1mmol/Lβ-氨基己糖溶液。
0.1mol/L Na2CO3/NaHCO3终止液(pH 11.0)：称取1.055g Na2CO3，溶解于100mL三蒸水内，得到0.1mol/L的Na2CO3溶液，4℃下避光保存。称取0.84g NaHCO3，溶解于40mL三蒸水内，得到0.1mol/L的NaHCO3溶液。临用前，按0.1mol/L Na2CO3：0.1mol/L NaHCO3＝9：1(v/v)的比例混合，得到0.1mol/L Na2CO3/NaHCO3终止液。
TM缓冲盐溶液(TM-buffer)：称取6.954g NaCl、0.353g KCl、0.282g CaCl2、0.143g MgSO4、0.162g KH2PO4、2.383g HEPES、0.991g glucose和1g BSA，加入三蒸水800mL，搅拌溶解，补加三蒸水至终体积1L，调节pH为7.3，在超净台内用已灭菌的0.22μm微孔滤膜过滤除菌，4℃下保存。
2)实验步骤
将细胞悬液稀释为终浓度为5×105个细胞/mL，每孔100μL接种于96孔板(使每孔最终的细胞量为5×104个细胞)。将96孔板置于CO2培养箱中，培养过夜(原代细胞培养2小时)，等待细胞贴壁。
次日，离心后，每孔吸弃原培养基，细胞根据不同的分组，分别加入不同的试剂：
阴性对照组(control)：加入100μL TM缓冲溶液；
实验细胞组：加入含有B10-S的100μL TM缓冲溶液，B10-S的终浓度设置不同的梯度；
空白细胞组(Blank)：加入100μL TM缓冲溶液；
培养箱中孵育30min。30min后离心弃上清。阴性对照组和实验细胞组加入含30μg/mL Compound 48/80或4μg/mL Substance P的TM缓冲溶液，空白细胞组加入100μL TM缓冲溶液。
加入试剂后，各组细胞37℃下培养30min后，冰上终止10min，取上清，4℃下1000rpm离心10min，得到相应的细胞培养基上清；吸净空白细胞组细胞的培养基上清，再用0.1％Triton X-100裂解空白细胞组细胞5min，冰上终止10min，将裂解液吹打均匀，在4℃下1000rpm离心10min，得到空白细胞组细胞裂解液。
将阳性对照组细胞培养基上清、实验细胞组细胞培养基上清、空白细胞组细胞培养基上清及空白细胞组细胞裂解液各50μL分别加入空白96孔板，每孔加入底物1mmol/L的β-氨基己糖50μL，置于37℃培养箱内孵育90min，孵育完成后，每孔加入150μL 0.1mol/LNa2CO3/NaHCO3终止液终止反应。将96孔板置于室温摇床上摇晃混匀2min，在酶标仪上405nm下检测各待测量样品的吸光度值(OD)。β-氨基己糖苷酶释放率的计算方法：
β-氨基己糖苷酶释放率(％)＝待测量样品的吸光度(OD)/(空白细胞组细胞培养基上清吸光度(OD空白胞外)+空白细胞组细胞裂解液吸光度(OD空白胞内))×100％；其中，所述待测量样品为阳性对照组细胞培养基上清、实验细胞组细胞培养基上清、空白细胞组细胞培养基上清和空白细胞组细胞裂解液。
实验结果展示在图3和图4中，其中，control为阳性对照组，为致敏组分引起的β-氨基己糖苷酶释放率；不同的浓度表示不同的实验细胞组，其中浓度为B10-S浓度，为在致敏组分存在下，β-氨基己糖苷酶释放率；Blank为空白细胞组，为不受致敏组分刺激时的β-氨基己糖苷酶释放率。其中，图3所采用的致敏组分为Compound 48/80，图4所采用的致敏组分为Substance P。
实验结果表明，B-10S能够显著拮抗由Compound 48/80及Substance P引起的LAD2细胞释放β-氨基己糖苷酶，在较低剂量就具有拮抗效果，并且这种拮抗作用与用药剂量呈正相关。

Claims (10)

1.一种含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物，其特征在于，结构式如下:
其中，R1、R2为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物，其特征在于，所述卤素为氟或氯。
3.如权利要求1所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物，其特征在于，所述烷基为1～4个碳原子的烷基；所述烷氧基为含有1～3个碳原子的烷氧基；所述卤代烷基为三氟甲基，所述卤代烷氧基为三氟甲氧基。
4.如权利要求1所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物，其特征在于，结构式如下：
5.权利要求1～3任一项所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)2-氨基-4-氟苯甲酸与甲酰胺通过环合反应制备7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
2)7-氟喹唑啉-4(3H)-酮与对氨基硫酚通过亲核取代反应制备7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3)含取代基的苯基异氰酸酯与7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮反应得到含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物。
6.权利要求5所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，
惰性气体保护下，7-氟喹唑啉-4(3H)-酮和K2CO3加入二甲基亚砜中，升温至110～120℃；对氨基苯硫酚的二甲基亚砜溶液滴加到反应体系中，反应0.8～1.5h后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯进行提取，经柱色谱分离纯化，得到7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
其中，按照摩尔量计，7-氟喹唑啉-4(3H)-酮：K2CO3：对氨基苯硫酚＝1：(1.3～1.8)：(1.2～2.0)。
7.权利要求1～3任一项所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)2-氨基-4-溴苯甲酸与甲酰胺通过环合反应制备7-溴喹唑啉-4(3H)-酮；
2)7-溴喹唑啉-4(3H)-酮与对硝基硫酚反应制备7–((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
3)7-((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮通过还原反应制备7–((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
4)含取代基的苯基异氰酸酯与7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮通过亲核反应得到含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物。
8.权利要求7所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，
在惰性气体保护下，7-溴喹唑啉-4(3H)-酮、对硝基硫酚、K2CO3、Cu的混合物升温至130℃，反应6h；冷却至室温，析出固体，抽滤得到7-((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；
其中，按照摩尔量计，7-溴喹唑啉-4(3H)-酮：对硝基硫酚：K2CO3：CuI＝1：(2～4)：(1～1.5)：(0.005～0.1)。
9.权利要求1～3任一项所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物在制备抗过敏药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗过敏药物为拮抗人原肥大细胞释放β-氨基己糖苷酶的药物。
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