CN107793573B - 一种杂化双亲性星型共聚物纳米胶束的制备方法 - Google Patents

一种杂化双亲性星型共聚物纳米胶束的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明制备了一种杂化双亲性星型共聚物纳米胶束，首先选择笼型八聚(γ‑氨丙基)硅倍半氧烷作为无机部分，通过笼型八聚(γ‑氨丙基)硅倍半氧烷表面氨基的引发作用，使L‑谷氨酸‑苄酯‑五元环酸酐化合物开环聚合，形成了以笼型八聚(γ‑氨丙基)硅倍半氧烷为核、以聚L‑谷氨酸‑苄酯为臂的无机/有机杂化共聚物；再通过聚L‑谷氨酸‑苄酯末端的氨基与单甲氧基聚乙二醇羧酸中的羧基进行缩合反应，最后将聚L‑谷氨酸‑苄酯侧链的苄基转化成酰肼基团，得到杂化双亲性星型共聚物纳米胶束。本发明的纳米胶束可负载阿霉素，胶束对人体安全，具有良好的应用前景。

Description

一种杂化双亲性星型共聚物纳米胶束的制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，尤其涉及一种无机/有机杂化星型共聚物纳米胶束的制备方法。
背景技术
高聚物纳米胶束作为化疗药物载体在恶性肿瘤治疗领域凸显出光明前景。注射剂型的纳米胶束随血液循环，可穿过身体组织的某些屏障，到达肿瘤部位，使药物在病灶位置释放，大大提高药物的生物利用度和降低毒副作用。研发结构规整、尺寸可控、靶向输送、条件控释的纳米胶束药物载体在理论和应用上具有重要意义。
通过线性双亲性共聚物的自组装制备纳米胶束是研究较多的一种策略，但是多分子纳米胶束在稀溶液中不稳定，会解离成无载药能力的单分子。同时单纯物理方式载药不稳定，所引起的药物泄露、突释、药效降低等问题是此类纳米胶束的弊端。
近年来，星型共聚物纳米胶束由于其稳定性不受溶液稀释等因素的影响，同时具有粒径分布窄、容易修饰、缓解突释等优点，因此引起人们极大关注。
笼型齐聚倍半硅氧烷(POSS)在合成结构规整性聚合物时的优越性引起一些学者的青睐。POSS是一类由Si-O的联接物为内部骨架、外部连接有机基团的纳米级三维体系，直径为1～3nm。目前含POSS的杂化材料在医用材料领域的应用凸显出光明的前景，引起众多学者兴趣。POSS作为星型聚合物的核，具有下述突出优越性：①生物相容性好；②结构高度对称，由于其刚性笼型骨架的主导作用，使所合成的单分子纳米胶束更加稳定；③可进一步功能化形成多条臂，有利于载药量的提高；④性能稳定、耐高温、机械强度好；⑤尺寸小、***容易；⑥合成简单、条件容易控制、单分散性好。
聚氨基酸是一类生物可降解材料,具有良好的生物相容性,无毒、无副作用、无免疫原性,在体内水解或酶解为小分子的氨基酸,被人体吸收或排出体外。聚谷氨酸、聚天冬氨酸侧链具有悬挂的羧基，易于修饰和共价载药。因此常常被用来制作纳米胶束。
然而纵观各种药物释放曲线，依然看到不同程度地存在释药初期太快、后期太慢等问题。目前多数胶束体系未能共价载药，单纯物理方式载药仍然是突释的主要原因；有些交联键型对于肿瘤周围弱酸性环境不敏感，难以pH控制释放；有些胶束虽然有pH敏感性，但是在酸刺激下也随之解体，不稳定性发生。上述这些原因都会导致释药速度不均匀。
发明内容
为了解决上述问题，本发明设计并制备了一种杂化双亲性星型共聚物纳米胶束，具体步骤为：
首先选择笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷作为杂化双亲性星型共聚物的无机部分，希望通过笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷的三维笼型骨架在合成过程中的主导作用，得到结构规整性的纳米胶束；
其次，将L-谷氨酸-苄酯在三聚光气的作用下，转变成L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物。反应时使用了水浴下逐渐升温至45℃，待苄酯溶解后，将三聚光气添加到反应溶液中，在N2保护下反应5小时得澄清透明溶液，用过量无水石油醚沉淀产物，再用四氢呋喃/无水石油醚提纯，在35℃下真空干燥后得到L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物(NCA)；
接下来通过笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷表面氨基的引发作用，使L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物(NCA)开环聚合，形成了以笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷为核、以聚L-谷氨酸-苄酯为臂的无机/有机杂化共聚物。具体的，在盛有无水二氯甲烷为溶剂的三口烧瓶中，加入笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷，待其溶解后添加L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物，在氮气保护、25℃下搅拌反应48小时，用无水石油醚沉淀聚合物，用蒸馏水洗涤数遍，最后真空干燥48h；
再接下来将上一步得到的以笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷为核、以聚L-谷氨酸-苄酯为臂的无机/有机杂化共聚物与单甲氧基聚乙二醇羧酸缩合。具体的，通过聚L-谷氨酸-苄酯末端的氨基与单甲氧基聚乙二醇羧酸中的羧基进行缩合反应，反应时添加少量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺作催化剂，在50℃温度下进行缩合反应，经过***沉淀、再溶解、透析和冷冻干燥得到杂化双亲性星型共聚物；
最后酰肼化反应，将上述杂化物中的聚L-谷氨酸-苄酯侧链的苄基转化成酰肼基团。具体的，在反应瓶中依次加入上述杂化双亲性星型共聚物、水合肼溶液和1,4-二氧六环，在40℃下回流反应5h后，将反应液转入透析袋中避光透析48h，得到杂化双亲性星型共聚物纳米胶束。
本发明还制备了负载阿霉素的载药杂化双亲性星型共聚物纳米胶束，具体的，取其任意一个胶束样品溶液经过冷冻干燥得到粉末样品，称取该样品加入到过量的盐酸阿霉素二甲亚砜溶液中，添加少量三乙胺中和盐酸阿霉素中的盐酸，室温搅拌反应24h，在去离子水中透析除去表面游离的阿霉素，经过冷冻干燥得到载药杂化双亲性星型共聚物纳米胶束。
本发明的优点：
1.以笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷作为杂化双亲性星型共聚物的无机部分，并作为核，利用表面氨基的引发作用，使L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物开环聚合，使产物结构规整、尺寸可控、性能稳定，从而提升纳米胶束的性能。
2.通过分子内的疏水和亲水链段的作用发生自组装，得到纳米胶束，其中聚L-谷氨酸-苄酯作为纳米胶束的内层，聚乙二醇作为纳米胶束的外层，胶束结构稳定。
3.纳米胶束中的酰肼基团可与阿霉素生成共价键，提高了载药稳定性，减少了药物泄露，降低了药物突释。
4.所有原料生物相容性好，对人体安全无害，产物具有应用前景。
附图说明
图1杂化双亲性星型共聚物纳米胶束的合成路线
图2单体的红外光谱图:(A)L-谷氨酸-苄酯；(B)L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物
图3杂化双亲性星型共聚物纳米胶束的红外谱图，a:HNM-1；b:HNM-2；c:HNM-3；d:HNM-4和e:HNM-5
图4杂化双亲性星型共聚物纳米胶束的扫描电镜图
图5载药后杂化双亲性星型共聚物纳米胶束透射电镜图
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
首先合成L-谷氨酸-γ-苄酯：在250mL烧瓶中加入40g L-谷氨酸和33g苯甲醇，磁力搅拌混合均匀，慢慢升温至70℃，同时逐滴加入60％硫酸45g，减压蒸馏，反应液倒入NaHCO3溶液中和至中性，4℃冷却静止24小时，减压抽滤出产物，用乙醇和蒸馏水洗涤数遍产物，然后在5％的乙醇溶液中于70℃下重结晶，4℃冷却静止过夜，过滤后35℃下真空干燥48h得白色片状固体，为L-谷氨酸-γ-苄酯。
L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物的制备：在盛有60mL四氢呋喃的三口烧瓶中加入L-谷氨酸-苄酯6.1g，水浴下逐渐升温至45℃，使苄酯溶解，将三聚光气8.4g添加到反应溶液中，在N2保护下反应5h得澄清透明溶液，继续通N2驱赶反应产生的HCl气体和剩余的光气，将反应液缓慢滴加到过量无水石油醚中，冰浴冷却使白色针状晶体析出，减压抽滤分离产物，再用四氢呋喃/无水石油醚提纯，在35℃下真空干燥后得到产物，L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物，标记为NCA；
开环聚合：在盛有无水二氯甲烷为溶剂的三口烧瓶中，加入笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷2.22g，待其溶解后添加L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物NCA26.3g，在氮气保护、25℃下搅拌反应48小时，使笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷的表面氨基引发NCA开环聚合，用无水石油醚沉淀聚合物，用蒸馏水洗涤数遍，最后真空干燥48h，得到中间产物，标记为Si-PBLG；
缩合反应：在250mL反应瓶中将上述中间产物Si-PBLG 10g溶于50氯仿，再加入单甲氧基聚乙二醇羧酸5g，添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐2g和N-羟基琥珀酰亚胺1g作催化剂，在50℃温度下进行缩合反应，经过***沉淀、再溶解、透析和冷冻干燥得到杂化双亲性星型共聚物，标记为Si-PBLG-PEG；
酰肼化反应：在三口烧瓶中依次加入上述杂化双亲性星型共聚物12g、水合肼溶液5g和1,4-二氧六环5mL，在40℃下回流反应5h后，将反应液转入截留分子量为3500的透析袋中避光透析48h，得到杂化双亲性星型共聚物纳米胶束，标记为HNM-1。
杂化双亲性星型共聚物纳米胶束合成路线见图1。
实施例2
如同实施例1，但是改变L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物NCA的重量为32.9g,其余步骤不变，合成得到HNM-2。
实施例3
如同实施例1，但是改变L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物NCA的重量为39.5g,其余步骤不变，合成得到HNM-3。
实施例4
如同实施例1，但是改变L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物NCA的重量为46.1g,其余步骤不变，合成得到HNM-4。
实施例5
如同实施例1，但是改变L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物NCA的重量为52.6g,其余步骤不变，合成得到HNM-5。
实施例6
如同实施例1，但是改变单甲氧基聚乙二醇羧酸的用量为10g,其余步骤不变，合成得到
HNM-6。
实施例7
如同实施例1，但是改变单甲氧基聚乙二醇羧酸的用量为20g,其余步骤不变，合成得到HNM-7。
实施例8
如同实施例1，但是改变水合肼溶液的重量为6g,其余步骤不变，合成得到HNM-8。
实施例9
如同实施例1，但是改变水合肼溶液的重量为7.5g,其余步骤不变，合成得到HNM-9。
实施例10
采用KBr压片法用傅立叶红外光谱仪分别对L-谷氨酸-苄酯和L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物单体进行红外表征，设定波数范围为4000cm-1～500cm-1，分辨率为4cm-1，结果见图2。
实施例11
将实施例1、2、3、4、5所得杂化双亲性星型共聚物纳米胶束样品溶液HNM-1、HNM-2、HNM-3、HNM-4和HNM-5进行冷冻干燥，用上述同样方法进行红外表征，结果见图3。
实施例12
纳米胶束的形貌观察：将实施例1、2、3、4、5所得杂化双亲性星型共聚物纳米胶束HNM-1、HNM-2、HNM-3、HNM-4和HNM-5的样品溶液分别滴在铜网上，室温干燥后对其表面进行喷金处理，用扫描电镜观察纳米胶束的形貌，将扫描电镜加速电压调至1kV，在高真空环境观察胶束粒子的形貌及分散性，结果见图4。
实施例13
载药纳米胶束的制备：首先按实施例1所述方法制备杂化双亲性星型共聚物纳米胶束HNM-1，将胶束样品溶液经过冷冻干燥得到粉末样品，称取该样品20mg，加入到过量的浓度为2mg/mL的盐酸阿霉素二甲亚砜溶液中，添加少量三乙胺中和盐酸阿霉素中的盐酸，室温搅拌反应24h，在去离子水中透析除去表面游离的阿霉素，经过冷冻干燥得到载药杂化双亲性星型共聚物纳米胶束，其形貌图见5。以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种杂化双亲性星型共聚物纳米胶束的制备方法，其特征是合成经历了下列步骤：
（1）单体的制备：在盛有四氢呋喃的三口烧瓶中加入 L-谷氨酸-苄酯，水浴下逐渐升温至45℃，使苄酯溶解，将三聚光气添加到反应溶液中，在N2保护下反应5 h得澄清透明溶液，继续通N2 驱赶反应产生的HCl气体和剩余的光气，将反应液缓慢滴加到过量无水石油醚中，冰浴冷却使白色针状晶体析出，减压抽滤分离产物，再用四氢呋喃/无水石油醚提纯，在35℃下真空干燥后得到产物，L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物，标记为NCA；
(2) NCA的开环聚合：在盛有无水二氯甲烷为溶剂的三口烧瓶中，加入笼型八聚(γ-氨丙基) 硅倍半氧烷，待其溶解后添加L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物NCA，在氮气保护、25℃下搅拌反应48小时，使笼型八聚(γ- 氨丙基) 硅倍半氧烷的表面氨基引发NCA开环聚合，用无水石油醚沉淀聚合物，用蒸馏水洗涤数遍，最后真空干燥48 h，得到中间产物, 标记为Si-PBLG；
所述笼型八聚(γ-氨丙基) 硅倍半氧烷与L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物单体的摩尔比分别为 1 : 40、1 : 50、1 : 60、1 : 70，或1 : 80，得到杂化双亲性星型共聚物纳米胶束分别标记为HNM-1、HNM-2、HNM-3、HNM-4 和HNM-5；
（3）缩合反应：在一反应瓶中将上述中间产物Si-PBLG溶于氯仿，再按一定比例加入单甲氧基聚乙二醇羧酸，代号为CH3O-PEG-COOH，添加少量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺作催化剂，在50℃温度下进行缩合反应，经过***沉淀、再溶解、透析和冷冻干燥得到杂化双亲性星型共聚物，标记为Si-PBLG-PEG;
所述单甲氧基聚乙二醇羧酸的数均分子量为620；
所述加入的中间产物Si-PBLG与单甲氧基聚乙二醇羧酸的重量比为1:0.5、1:1 或1:2；
所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的重量比为2:1, 二者重量之和占Si-PBLG重量的30%；
(4) 酰肼化反应：在三口烧瓶中依次加入上述杂化双亲性星型共聚物Si-PBLG-PEG、水合肼溶液和1,4-二氧六环，在40℃下回流反应5 h后，将反应液转入截留分子量为3500的透析袋中避光透析48h，得到杂化双亲性星型共聚物纳米胶束。
2.如权利要求1所述一种杂化双亲性星型共聚物纳米胶束的制备方法，其特征是在步骤(4)中，杂化双亲性星型共聚物Si-PBLG-PEG与水合肼溶液的重量比为2.4:1~1.6:1。
3.如权利要求1所述一种杂化双亲性星型共聚物纳米胶束的制备方法，其特征是在步骤(4)的酰肼化反应中，水合肼溶液浓度为80%。
4.如权利要求1所述一种杂化双亲性星型共聚物纳米胶束的制备方法，其特征是在步骤(4)的酰肼化反应中，1,4-二氧六环用量与水合肼等体积。
5.一种载药杂化双亲性星型共聚物纳米胶束的制备方法，其特征是首先按权利要求1所述方法制备杂化双亲性星型共聚物纳米胶束，取其任意一个胶束样品溶液经过冷冻干燥得到粉末样品，称取该样品20mg，加入到过量的浓度为2mg/mL的盐酸阿霉素二甲亚砜溶液中，添加少量三乙胺中和盐酸阿霉素中的盐酸，室温搅拌反应24h，在去离子水中透析除去表面游离的阿霉素，经过冷冻干燥得到载药杂化双亲性星型共聚物纳米胶束。
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