CN107787224A - 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位 - Google Patents

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Abstract

本发明提供重量为30‑1000mg的口腔分散固体药物剂量单位，所述剂量单位由以下组成：0.1‑25重量％的含有至少80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分的雌四醇颗粒；和75‑99.9重量％的一种或多种药学上可接受的成分；所述固体剂量单位包含至少100μg的雌四醇组分；且其中所述固体剂量单位可以通过包括体积加权平均粒径为2μm至50μm的雌四醇颗粒的湿法造粒的方法获得。所述固体剂量单位易于制造并且非常适合于舌下、口腔或唇下给药。

Description

含雌四醇组分的口腔分散剂量单位
技术领域
本发明提供重量为30-1000mg且含有至少0.1mg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分的口腔分散固体药物剂量单位。该固体剂量单位由以下组成：
·0.1-25重量％的含有至少80重量％的雌四醇组分的雌四醇颗粒；和
·75-99.9重量％的一种或多种药学上可接受的成分。
本发明还提供制备上述固体剂量单位的方法。
此外，本发明涉及固体剂量单位在医学治疗、女性激素替代疗法和女性避孕中的用途，所述用途包括所述固体剂量单位的舌下、口腔或唇下给药。
发明背景
雌四醇是仅在妊娠期间由胎儿肝脏产生的人体类固醇。这种天然激素是在1965年由Diczfalusy及其同事在孕妇的尿液中发现的。雌四醇具有带有四个羟基的***类固醇的结构。雌四醇通过15α-和16α-羟化酶两种酶在胎儿肝脏中从***和雌三醇合成。出生后新生儿肝脏迅速丧失其合成雌四醇的能力，因为这两种酶不再表达。
雌四醇通过胎盘到达母体循环，并且已经在妊娠九周时在母体尿液中检测到。在妊娠中期，在母体血浆中发现高水平，在接近妊娠结束时，未结合雌四醇的浓度稳定地升高到约1ng/mL(>3nmol/L)。到目前为止，雌四醇的生理功能是未知的。雌四醇作为胎儿健康标志物的可能用途已被相当广泛地研究。然而，由于妊娠期间母体雌四醇血浆水平的个体内和个体间的变化较大，这似乎是不可行的。
自2001年以来，雌四醇已被广泛研究。在人体中证明雌四醇具有较高且剂量成比例的口服生物利用度和约28小时的长终末消除半衰期。来自体外研究的结果显示，与***乙炔***和17β-***不同，雌四醇与***受体高度选择性地结合，对受体的ERα形式有偏好。同样地与乙炔***和特别是与17β-***相比，雌四醇不与性激素结合球蛋白(SHBG)结合，并且不会刺激体外SHBG的产生。
也已经在一系列预测的、经很好验证的药理学体内大鼠模型中研究了雌四醇的性质。在这些模型中，雌四醇对***、子宫(子宫肌膜和子宫内膜)、体重、骨量、骨强度、热潮红和***(抑制)表现出***作用。雌四醇的所有这些作用都是剂量依赖性的，在可比较的剂量水平下具有最大作用。令人惊奇的是，在一定程度上并且在类似于抗***他莫昔芬和卵巢切除术的剂量水平，雌四醇在DMBA乳腺肿瘤模型中预防了肿瘤发展。在使用人乳腺癌细胞的体外研究中也观察到雌四醇在17β-***存在下的抗***作用。
包括WO 2002/094275、WO 2002/094276、WO 2002/094278和WO 2003/018026的多个专利申请中提到了雌四醇的口腔、舌下或唇下给药。这些公开中没有记载用于口腔、舌下或唇下给药的含有雌四醇的剂量单位。
WO 2010/033832记载了包含雌三醇化合物和药学上可接受的基质材料的口服剂型，其中口服剂型在与口腔和/或舌下腔的唾液接触的小于约300秒的时间内释放至少约90％的雌三醇化合物。
US 2007/286829记载了能够递送具有改善的生物利用度的乙炔***的口服给药固体剂型，所述固体剂型包含(i)约0.5μg至约50μg乙炔***和(ii)口腔溶出增强载体，其在所述固体剂型用2盎司或更少的水口服给药于患者时提供通过口腔粘膜至少15％乙炔***的吸收。
US 6,117,446记载了用于给药类固醇活性剂的组合的含服剂量单位，其包含生物可蚀解聚合载体和治疗有效量的雄激素剂(选自睾酮及其药理学可接受的酯)、黄体制剂(progestin)和***的压制片剂。实施例记载了通过彻底混合以下组分制备的含服剂量单位：***、孕激素、雄激素、聚环氧乙烷、卡波姆和硬脂酸镁。接着，通过流化床造粒将混合物造粒，将如此获得的粒子压制成片剂。
在几个专利公开中已经记载了含有雌四醇的口服剂量单位。
WO 2002/094276记载了用于激素替代疗法方法的药物组合物，该方法包括向需要这样的疗法的人给药有效量的雌四醇，所述组合物实际上不含有孕激素或抗黄体制剂。WO2002/094276记载了基于以下配方制备含有1.5mg雌四醇，重量为185mg的雌四醇片剂：
WO 2002/094275记载了雌四醇在提高女性***方法中的用途，所述方法包括向所述女性给药有效量的雌四醇。口服给药被认为是合适的给药方式。该专利申请记载了与WO2002/094276相同的雌四醇片剂。
WO 2002/094279记载了雌四醇在雌性哺乳动物避孕方法中的用途，该方法包括将所述***组分和孕激素组分以有效量口服给药于有生育能力的女性以抑制***。该国际专利申请中记载了用于185mg雌四醇片剂的以下配方。
WO 2003/041718记载了雌四醇在哺乳动物激素替代方法中的用途，该方法包括将雌四醇和孕激素组分以有效量口服给药于哺乳动物以预防或治疗***过少症。该专利申请记载了与WO 2002/094279相同的雌四醇片剂。
WO 2007/081206记载了雌四醇在治疗哺乳动物急性血管疾病的方法中的用途，所述方法包括根据需要将有效量的哺乳动物用雌四醇口服给药于所述哺乳动物。该专利申请记载了硬明胶胶囊的制备，每个胶囊都含有100mg雌四醇和25mg枸橼酸西地那非。
WO 2008/156365记载了雌四醇在治疗新生儿胎粪吸入综合征(MAS)中的用途，所述治疗包括在出生后7天内向所述新生儿给药有效量的***。该国际专利申请记载了用于新生儿的包含至少1μg***的栓剂，所述栓剂的特征还在于最大直径小于10mm，且重量小于0.5g。在栓剂中含有的赋形剂可基于在体温下熔化的脂类材料，或者其可基于在与水接触时溶解或崩解的亲水性组分。
发明内容
本发明提供含有雌四醇组分的口腔分散固体药物剂量单位。剂量单位在含水环境中迅速释放雌四醇。固体剂量单位易于制造并且非常适合于舌下、口腔或唇下给药。舌下、口腔和唇下给药每个都提供如下优点，即雌四醇组分不必经过消化***并且避免首过肝脏暴露。此外，这些给药方式提供快速起效。
根据本发明的固体剂量单位具有30-1000mg的重量；含有至少100μg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；且由以下组成：
·0.1-25重量％的含有至少80重量％的雌四醇组分的雌四醇颗粒；和
·75-99.9重量％的一种或多种药学上可接受的成分。
该固体剂量单位可通过以下方法获得，所述方法包括：
·提供含有至少80重量％的雌四醇组分且体积中值直径为2μm至50μm的雌四醇颗粒；
·将所述雌四醇颗粒与一种或多种造粒赋形剂混合以产生造粒混合物；
·将所述造粒混合物与造粒液体混合以产生含雌四醇的粒子，所述造粒液体含有至少60重量％的液体溶剂；
·从所述含雌四醇的粒子中除去液体溶剂以产生干燥的含雌四醇的粒子；
·任选地将所述干燥的粒子与一种或多种压片赋形剂混合；和
·将所述干燥的粒子或干燥的粒子与所述一种或多种压片赋形剂的混合物形成固体剂量单位。
对于经由固体剂量单位的舌下、口腔或唇下给药而有效地递送组分而言，将雌四醇组分快速且完全地溶解于唾液中是必不可少的。本发明人已经出乎意料地发现，如果以极小颗粒形式存在于固体剂量单位中，则雌四醇组分被快速释放并分散到唾液中，并且通过口腔的粘膜内层吸收。
本发明还提供制备上述固体剂量单位的方法，所述方法包括以下步骤：
·提供含有至少80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分且体积中值直径为2μm至50μm的雌四醇颗粒；
·将所述雌四醇颗粒与一种或多种造粒赋形剂混合以产生造粒混合物；
·将所述造粒混合物与造粒液体混合以产生含雌四醇的粒子，所述造粒液体含有至少60重量％的液体溶剂；
·从所述含雌四醇的粒子中除去液体溶剂以产生干燥的含雌四醇的粒子；
·任选地将所述干燥的粒子与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合；和
·将所述干燥的粒子或干燥的粒子与所述一种或多种压片赋形剂的混合物形成固体剂量单位。
在该方法中，含雌四醇粒子的产生可合适地在例如高剪切造粒机、低剪切造粒机或流化床造粒机中进行。
附图说明
图1图示了实施例4中使用的制造方法流程图。
发明详述
本发明的第一方面涉及重量为30-1000mg的口腔分散固体药物剂量单位，所述剂量单位由以下组成：
·0.1-25重量％的含有至少80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分的雌四醇颗粒；和
·75-99.9重量％的一种或多种药学上可接受的成分；
所述固体剂量单位包含至少100μg的所述雌四醇组分；
其中所述固体剂量单位可以通过以下方法获得，所述方法包括：
·提供含有至少80重量％的所述雌四醇组分且体积中值直径为2μm至50μm的雌四醇颗粒；
·将所述雌四醇颗粒与一种或多种造粒赋形剂混合以产生造粒混合物；
·将所述造粒混合物与造粒液体混合以产生含雌四醇的粒子，所述造粒液体含有至少60重量％的液体溶剂；
·从所述含雌四醇的粒子中除去液体溶剂以产生干燥的含雌四醇的粒子；
·任选地将所述干燥的粒子与一种或多种压片赋形剂混合；和
·将所述干燥的粒子或干燥的粒子与所述一种或多种压片赋形剂的混合物形成固体剂量单位。
本文所用术语‘雌四醇’是指1,3,5(10)-雌甾三烯-3,15α,16α,17β-四醇或15α-羟雌三醇以及雌四醇水合物，例如雌四醇单水合物。
本文所用术语‘口腔分散剂量单位’是指如下剂量单位，其被设计为当其与唾液接触时在口腔中快速崩解并将雌四醇组分分散到唾液中，使其可通过口腔的粘膜内层吸收。
如下面进一步定义的，本文所用术语‘药学上可接受的成分’包括药学上可接受的赋形剂和除雌四醇组分以外的药学活性成分。
本文所用术语‘舌下’是指通过舌下组织将雌四醇组分扩散到血液中的药理学给药途径。
本文所用术语‘口腔’是指通过口腔前庭的组织，即脸颊内层(口腔粘膜)与牙齿/齿龈之间的口内区域，将雌四醇组分扩散到血液中的药理学给药途径。
本文所用术语‘唇下’是指将雌四醇组分放置在唇和牙龈之间的药理学给药途径。
除非另有说明，否则本文所用术语“造粒”涉及使初级粉末颗粒粘附以形成称为“粒子”的较大多颗粒实体的方法。
本文所用术语‘压片赋形剂’是指可以用于制造固体剂量单位(例如片剂)的药学上可接受的赋形剂。
除非另有说明，否则本文提及的所有百分比均为重量百分比。
本发明所涵盖的固体剂量单位的实例包括片剂、糖衣丸、锭剂和膜剂。根据优选实施方案，剂量单位是片剂，最优选是压制片剂。
固体剂量单位通常具有40-500mg，更优选50-300mg以及最优选70-150mg的重量。
固体剂量单位优选地包含至少1重量％，更优选2-25重量％以及最优选2.2-15重量％的雌四醇组分。
在固体剂量单位中含有的雌四醇组分的量优选地在0.3-100mg，更优选0.5-40mg以及最优选1-20mg的范围内。
本发明的雌四醇组分优选选自雌四醇、雌四醇酯(其中至少一个羟基的氢原子已被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基替代)及其组合。甚至更优选地，雌四醇组分是雌四醇(包括雌四醇水合物)。最优选地，在剂量单位中含有的雌四醇组分是雌四醇单水合物。
固体剂量单位中的雌四醇颗粒的粒径应足以在舌下、口腔或唇下给药后实现雌四醇组分的充分吸收。固体剂量单位中的雌四醇颗粒和(独立地)用于制备固体剂量单位的雌四醇颗粒优选具有3-35μm的体积中值直径，更优选4-25μm和最优选5-15μm。
固体剂量单位中的雌四醇颗粒和(独立地)用于制备固体剂量单位的雌四醇颗粒优选含有不超过有限量的粒径超过60μm的颗粒。优选地不超过10体积％的超过60μm(D90)，更优选地不超过5体积％的雌四醇颗粒具有超过60μm的粒径(D95)。甚至更优选地，不超过10体积％的超过40μm(D90)，更优选地不超过5体积％的雌四醇颗粒具有超过40μm的粒径(D95)。
本发明方法中使用的雌四醇颗粒和其他颗粒材料的粒度分布可借助于激光衍射适当地测定。固体剂量单位内的雌四醇颗粒的粒度分布可以使用光谱技术(如拉曼映射)适当地测定。
本发明的固体剂量单位提供如下优点，即当剂量单位被引入口腔并与唾液接触时，雌四醇组分被迅速释放。雌四醇组分从剂量单位的释放速率可以使用实施例中所述的溶出试验或同样如实施例中所述的根据欧洲药典2.9.1(“片剂和胶囊的崩解”)以及USP<701>(“崩解”)的崩解试验来合适地测定。当进行上述溶出试验时，本发明的固体剂量单位通常在5分钟后释放至少50％，更优选至少70％以及最优选至少80％的雌四醇组分。当进行上述崩解试验时，本发明的固体剂量单位通常在少于5分钟内，更优选在少于2分钟内，还更优选在少于1.5分钟内，还更优选在少于1分钟内，还更优选在少于45秒内以及最优选在少于30秒内崩解。
固体剂量单位中和本发明方法中采用的雌四醇颗粒优选含有至少90重量％的雌四醇组分，更优选至少95重量％的雌四醇组分和最优选至少99重量％的雌四醇组分。除雌四醇组分外，雌四醇颗粒还可以合适地含有药学上可接受的赋形剂，其有助于剂量单位的分散以及雌四醇组分的溶出和吸收。这样的赋形剂的实例包括表面活性剂、共溶剂、吸收促进剂、超级崩解剂和缓冲剂。
雌四醇颗粒通常占剂量单位的0.5-20重量％。更优选地，雌四醇颗粒占剂量单位的1-18重量％，最优选地，占剂量单位的5-15重量％。
本发明的固体剂量单位优选地含有50-99.8重量％的水溶性碳水化合物，其选自麦芽糖、果糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇及其组合。更优选地，水溶性碳水化合物选自乳糖、甘露糖醇、赤藓糖醇及其组合。甚至更优选地，水溶性碳水化合物选自甘露糖醇、赤藓糖醇及其组合。最优选地，水溶性碳水化合物是甘露糖醇。
水溶性碳水化合物优选地以结晶形式包含在剂量单位中。
根据另一个优选实施方案，剂量单位含有0.1-15重量％，更优选0.2-10重量％和最优选1-5重量％的崩解剂，所述崩解剂选自改性淀粉(例如羧甲基淀粉的钠盐)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素及其组合。
雌四醇颗粒作为粒子的组分存在于本发明的固体剂量单位中，所述粒子另外含有一种或多种造粒赋形剂。
干燥的含雌四醇的粒子通常构成口服剂量单位的20-99.9重量％。更优选地，这些粒子占口服剂量单位的50-99.8重量％，最优选60-99.7重量％。
通常，干燥的含雌四醇的粒子(其含有雌四醇颗粒)具有100-4000μm，更优选150-1000μm，最优选200-600μm的体积中值直径。
干燥的含雌四醇的粒子通常包含70-95重量％的一种或多种造粒赋形剂和5-30重量％的雌四醇组分。甚至更优选地，这些粒子包含75-90重量％的一种或多种造粒赋形剂和10-25重量％的雌四醇组分。
可合适地掺入含雌四醇的粒子中的其他造粒赋形剂包括水溶性碳水化合物、稀释剂/填充剂(例如钙盐、微晶纤维素)、粘合剂、崩解剂、粘膜粘附剂、调味剂、着色剂、助流剂、润滑剂及其组合。
干燥的含雌四醇的粒子优选含有至少20重量％，更优选至少35重量％和最优选至少45重量％的如本文之前所定义的水溶性碳水化合物。
干燥的含雌四醇的粒子优选含有一种或多种造粒赋形剂重量的至少30％，更优选至少40％和最优选至少50％的水溶性碳水化合物。
干燥的含雌四醇的粒子通常含有0-20重量％的如本文之前所定义的粘合剂。甚至更优选地，这些粒子含有0.1-15重量％，更优选0.2-10重量％的粘合剂。
根据另一个优选的实施方案，干燥的含雌四醇的粒子包含0.1-20重量％，更优选0.2-10重量％的如本文之前所定义的崩解剂。
除了干燥的含雌四醇的粒子之外，本发明的固体剂量单位可合适地含有0.1-80重量％，更优选0.2-50重量％，和最优选0.3-40重量％的选自以下的压片赋形剂：乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。根据一个特别优选的实施方案，压片赋形剂包含至少50重量％的甘露糖醇。根据另一个优选实施方案，压片赋形剂包含至少50重量％的乳糖。
除了雌四醇组分之外，固体剂量单位还可含有一种或多种其它药学活性成分。这样的其它药学活性成分的实例包括类固醇激素。本发明的固体剂量单位优选地含有0.05-10mg，更优选0.1-5mg的一种或多种孕激素，优选一种或多种选自以下的孕激素：孕酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、醋酸炔诺酮(NETA)、地屈孕酮、屈螺酮、3-β-羟基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯(＝依托孕烯)、17-去乙酰诺孕酯、19-去甲孕酮、乙酰孕烯醇酮、烯丙雌醇、阿那孕酮、氯地孕酮、环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮(dihydrogesterone)、地美炔酮、炔孕酮、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、胃泌素、孕二烯酮、孕三烯酮、羟甲基孕酮、羟孕酮、利奈孕酮(＝炔雌烯醇)、美罗孕酮、甲羟基孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、醋酸烯诺孕酮、诺美孕酮、醋酸诺美孕酮(NOMAC)、去甲基脱氢羟孕酮(炔诺酮)、异炔诺酮、甲基炔诺酮(包括d-甲基炔诺酮和dl-甲基炔诺酮)、诺孕烯酮、甲诺酮、孕酮、奎孕醇、(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕甾-4,15-二烯-20-炔-3-酮、甲基异炔酮、曲美孕酮、双羟孕酮缩苯乙酮、醋酸烯诺孕酮(nestorone)、普美孕酮、17-羟孕酮酯、19-去甲基-17羟孕酮、17α-乙炔基-睾酮、17α-乙炔基-19-去甲基-睾酮、d-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾烷-4-烯-3-酮肟和这些化合物的前药。优选地，根据本发明使用的一种或多种孕激素选自孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、孕二烯酮、地诺孕素、左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、醋酸炔诺酮(NETA)、诺美孕酮、醋酸诺美孕酮(NOMAC)、屈螺酮、曲美孕酮、醋酸烯诺孕酮和地屈孕酮。
根据本发明的固体剂量单位优选地含有0.05-100mg，更优选0.1-50mg的一种或多种雄激素，优选地一种或多种雄激素选自睾酮、脱氢表雄酮(DHEA)；DHEA-硫酸盐(DHEAS)；睾酮酯(例如十一烷酸睾酮、丙酸睾酮、苯丙酸睾酮、异己酸睾酮、庚酸睾酮、丁酸睾酮(testosterone bucanate)、癸酸睾酮、环甲酸睾酮)；甲基睾酮；甲氢睾酮(mesterolon)；司坦唑醇；雄烯二酮；双氢睾酮；雄烷二醇；美替诺龙(metenolon)；氟羟***；羟***；美雄酮；MENT和这些化合物的前药。最优选地，一种或多种雄激素选自睾酮、DHEA和MENT。
本发明的另一方面涉及上述固体剂量单位在医学治疗、女性激素替代疗法或女性避孕中的用途，所述用途包括剂量单位的舌下、口腔或唇下给药。其中本发明的固体剂量单位可合适地使用的医学治疗的实例包括骨质疏松症的治疗和子宫内膜异位症、乳腺癌或***癌的***反加治疗。根据优选实施方案，固体剂量单位用于女性激素替代疗法或女性避孕。最优选地，固体剂量用于女性激素替代疗法，特别是用于治疗外阴***萎缩和/或血管舒缩症状。
固体剂量单位在医学治疗、女性激素替代疗法或女性避孕中的用途通常包括剂量单位的舌下、口腔或唇下给药，以提供至少0.1mg，更优选0.5-100mg以及最优选1-40mg的雌四醇组分。
为了治疗外阴***萎缩，剂量单位优选地以足以提供至少0.1mg的雌四醇组分的量给药。更优选地，给药的剂量单位提供至少0.5mg、最优选至少1mg的雌四醇组分。在外阴***萎缩的治疗中，剂量单位优选地以提供不超过50mg，更优选不超过20mg以及最优选不超过10mg的雌四醇组分的量给药。
为了治疗血管舒缩症状，剂量单位优选地以足以提供至少0.2mg的雌四醇组分的量给药。更优选地，给药的剂量单位提供至少1mg、最优选至少2mg的雌四醇组分。在血管舒缩症状的治疗中，剂量单位优选地以提供不超过100mg，更优选不超过40mg以及最优选不超过20mg的雌四醇组分的量给药。
通常，固体剂量单位的这些用途包括在至少1周，更优选至少2周的时段内每日一次给药剂量单位。在这些时段期间，固体剂量单位优选地给药，以提供至少0.05mg，更优选地0.1-40mg以及最优选地0.2-20mg的雌四醇组分的日剂量。
为了治疗外阴***萎缩，剂量单位优选地以提供至少0.1mg的雌四醇组分的日剂量给药。更优选地，剂量单位以提供0.5-20mg，最优选1-10mg的雌四醇组分的日剂量给药。
为了治疗血管舒缩症状，剂量单位优选地以提供至少0.2mg的雌四醇组分的日剂量给药。更优选地，剂量单位以提供1-40mg，最优选2-20mg的雌四醇组分的日剂量给药。
本发明的又一方面涉及制备如本文之前所述的固体剂量单位的方法，所述方法包括以下步骤：
·提供含有至少80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分且体积中值直径为2μm至50μm的雌四醇颗粒；
·将所述雌四醇颗粒与一种或多种造粒赋形剂混合以产生造粒混合物；
·将所述造粒混合物与造粒液体混合以产生含雌四醇的粒子，所述造粒液体含有至少60重量％的液体溶剂；
·从所述含雌四醇的粒子中除去液体溶剂以产生干燥的含雌四醇的粒子；
·任选地将所述干燥的粒子与一种或多种压片赋形剂混合；和
·将所述干燥的粒子或干燥的粒子与所述一种或多种压片赋形剂的混合物形成固体剂量单位。
在本发明方法中，优选通过将雌四醇颗粒与一种或多种造粒赋形剂以1:2至1:1000，更优选1:3至1:100和最优选1:4至1:10的重量比组合来产生造粒混合物。
用于制备造粒混合物的一种或多种造粒赋形剂优选地包括如本文之前所定义的水溶性碳水化合物。优选地，所述水溶性碳水化合物构成一种或多种造粒赋形剂的至少50重量％，更优选至少60重量％以及最优选至少80重量％。
造粒混合物的一种或多种造粒赋形剂优选包括0.1-20重量％，更优选0.15-10重量％和最优选0.2-5.0重量％的如本文之前所定义的粘合剂；所有百分比以造粒混合物的重量计算。
造粒混合物的一种或多种造粒赋形剂可合适地包括如本文之前所定义的崩解剂。优选地，崩解剂构成造粒混合物的0.1-20重量％，更优选0.2-10重量％。
优选地通过将造粒混合物与造粒液体以0.5:1至20:1的重量比混合来产生含雌四醇的粒子。甚至更优选地，造粒混合物和造粒液体以0.8:1至12:1，甚至更优选地1:1至10:1和最优选1.5:1至5:1的重量比混合。上述重量比是基于用于制备干燥的含雌四醇的粒子的造粒混合物和造粒液体的总量来计算的。
优选地通过在高剪切造粒机、低剪切造粒机或流化床造粒机中将造粒混合物与造粒液体混合产生含雌四醇的粒子。最优选地，在低剪切造粒机中制备粒子。
本方法中采用的造粒液体优选地含有至少60重量％，更优选至少80重量％和最优选至少90重量％的选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮及其组合的极性溶剂。
根据特别优选的实施方案，造粒液体含有至少60重量％，更优选至少80重量％和最优选至少90重量％的选自水、乙醇及其组合的极性溶剂。造粒液体中采用的极性溶剂优选含有至少80重量％的水，更优选至少90重量％的水。
本方法中采用的造粒液体可合适地含有除液体溶剂之外的进一步的赋形剂。这样的进一步的赋形剂的实例包括粘合剂、崩解剂、粘膜粘附剂、着色剂、调味剂及其组合。
优选地，造粒液体含有0.5-40重量％，更优选1-25重量％和最优选2-20重量％的粘合剂，所述粘合剂选自纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物(如预胶化淀粉)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、琼脂、明胶、瓜尔胶、***树胶、海藻酸盐、聚乙二醇(PEG)、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇及其组合。优选地，本发明方法中采用的粘合剂选自纤维素衍生物、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
可在剂量单位中用作粘合剂的纤维素衍生物的实例包括羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素及其组合。
在本方法中，在造粒混合物与造粒液体的混合已经完成之后，优选地除去液体溶剂。在优选实施方案中，施加减压(例如小于200mbar)以促进在含雌四醇的粒子的生产过程中除去液体溶剂。通常，在升高的温度下(例如>50℃)除去液体溶剂。
在本方法中产生的干燥的含雌四醇的粒子通常具有100-4000μm的体积中值直径。更优选地，这些粒子的体积中值直径为200-1000μm，最优选为200-600μm。
在固体剂量单位形成前任选地与干燥的含雌四醇的粒子组合的一种或多种压片赋形剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
优选地，在本方法中，干燥的含雌四醇的粒子与一种或多种压片赋形剂以1:4至9:1，更优选1:2.5至3:1以及最优选1:1.5至1.5:1的重量比混合。
在本方法中，固体剂量单位可合适地通过直接压制或压制成型而形成。最优选地，固体剂量单位通过直接压制形成。
通过本方法获得的固体剂量单位可以以不同方式来包装。优选地，剂量单位被包装在含有至少14个剂量单位的泡罩包装中。
通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例
溶出试验
下面描述的溶出试验可以用于研究口腔分散剂量单位的溶出行为。
溶出装置
·桨式和篮式溶出测试仪VanKel VK 7010或VK 7025，自动采样器VK 8000，1000mL溶出容器和多孔微米过滤器(35pin)
溶出介质
·将9000ml去矿质水转移到10000ml的容量瓶中。
·加入68.05g的KH2PO4和8.96g的NaOH，并且搅拌溶液直到所有物料溶解。
·混合溶液，并且用NaOH或磷酸将pH值调节至6.8，如有必要，用去矿质水补足体积。
溶出操作
·将900ml的溶出介质转移到桨式装置的每个容器中。
·组装装置，将介质加温至37±0.5℃，然后移去温度计。
·在桨开始旋转之前，在六个容器中的每一个底部放置一片片剂。
·立即开始旋转桨。
·使用50rpm的搅拌速度。
·在5、10、20、30、45、60、75和90分钟后从溶出容器取出5ml样品以获得完全溶出曲线。从溶出介质表面和桨式叶片顶部之间的中间且离容器壁不小于10mm的位置取出样品。除去的溶出体积不被新鲜溶出介质所替代。
使用雌四醇储备溶液作为参照，通过HPLC测定样品中的雌四醇浓度。
流动相(MP)磷酸盐缓冲液的制备
·将1.15g的NH4H2PO4(10mM)转移到1000ml去矿质水中，溶解并用磷酸将pH调节至3.0。
HPLC装置
·Alliance 2695分离模块由四元溶剂输送***、可变容积注射器、温度控制自动采样器、柱恒温器和光电二极管阵列检测器2996(均由Waters提供)组成。
·分析柱：Symmetry C18，3.9×150mm，dp＝5μm(例如Waters)
·保护柱：安全保护柱C18，4x3mm(Phenomenex)
·流速：1.0mL/min
·检测：UV@280nm
·柱温：30℃
·自动采样器温度：10℃
·注射体积：100μL
·运行时间：12min
洗脱梯度
时间(min) 乙腈(％) 磷酸盐缓冲液(％)
0 20 80
9 75 25
10 20 80
12 20 80
溶出试验按照一式三份进行。
粒度测量
使用MALVERN MASTERSIZER MICROPLUS激光粒度分析仪进行雌四醇单水合物的粒度分布。
分散介质的制备：
·称取1g雌四醇单水合物和1g脱水山梨醇三油酸酯，加入到烧瓶中。
·加入1升正己烷并在室温下混合至少1小时。
·通过0.45μm过滤器进行过滤。
样品制备：
·将100mg样品放入25mL烧杯中。
·加入几滴分散介质。
·用玻璃棒仔细混合以使粉末充分悬浮。
·加入10mL分散介质。
·在3000-3500rpm的样品分散单位速度下进行分析。
分析：
使用相同分散进行三次粒度测量。通过对三次测定结果进行平均来获得最终结果。
实施例1
通过下面描述的操作制备舌下片剂。
具有表1中所示组成的造粒混合物通过干混各成分来制备。
表1
成分 重量％
研磨雌四醇1 25
甘露糖醇 40
乳糖 35
1D(v；0.5)＝大约15μm
通过将预胶化淀粉分散在水中来制备具有表2所示组成的造粒液体。
表2
成分 重量％
预胶化淀粉 2
纯化水 98
通过缓慢加入含水造粒液体，将造粒混合物在高剪切造粒机中造粒。加入的造粒液体的总量总计为造粒混合物的25重量％。
在40℃的真空干燥烘箱中干燥如此获得的粒子，并随后在500μm筛上筛分。
通过将干燥粒子与赋形剂混合15分钟(除了硬脂酸镁)来制备具有表3所示组成的压片混合物。加入硬脂酸镁并继续额外混合5分钟。
表3
2甘露糖醇(90重量％)、交联聚维酮(5重量％)和聚乙酸乙烯酯(5重量％)的混合物
将压片混合物压制成直径为6.5mm的80mg圆形片剂。这些片剂的雌四醇含量为10mg。
实施例2
通过下面描述的操作来制备舌下片剂。
具有表4中所示组成的造粒混合物通过干混各成分制备。
表4
成分 重量％
研磨雌四醇1 25
乳糖 75
1D(v；0.5)＝大约15μm
具有表5中所示组成的造粒液体通过将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)分散在水中制备。
表5
成分 重量％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 3
纯化水 97
通过缓慢加入造粒液体，造粒混合物在低剪切造粒机中进行造粒。加入的造粒液体的总量总计为造粒混合物的25重量％。
在40℃的低剪切造粒机中干燥如此获得的粒子，并随后在500μm筛上筛分。
通过将干燥粒子与赋形剂混合15分钟(除了硬脂酸镁)制备具有表6所示组成的压片混合物。加入硬脂酸镁并继续额外混合5分钟。
表6
将混合物压制成直径为6.5mm的80mg圆形片剂。这些片剂的雌四醇含量为大约10mg。
实施例3
用下面描述的操作制备舌下片剂。
具有表7中所示组成的造粒混合物通过干混各成分制备。
表7
成分 重量％
研磨雌四醇1 25
乳糖 75
1D(v；0.5)＝大约15μm
具有表8中所示组成的造粒液体通过将羟丙基纤维素(HPC)分散在水中制备。
表8
成分 重量％
HPC(羟丙基纤维素) 2
纯化水 97
通过缓慢加入造粒液体，造粒混合物在流化床造粒机中进行造粒。加入的造粒液体的总量总计为造粒混合物的35重量％。
在50℃的流化床造粒机中干燥如此获得的粒子，并随后在500μm筛上筛分。
通过将干燥粒子与表9中的赋形剂混合15分钟(除了硬脂酸镁)制备具有表9所示组成的压片混合物。加入硬脂酸镁并继续额外混合5分钟。
表9
将混合物压制成直径为6.5mm的80mg圆形片剂。这些片剂的雌四醇含量为大约10mg。
实施例4
通过下面描述及图1所示的操作制备7种不同的舌下片剂(制剂A到G)。
每种片剂的雌四醇目标量如下：制剂A为100μg，制剂B为250mg，制剂C为7.5mg，制剂D为1mg，和制剂E、F和G为10mg。
片剂的目标重量如下：制剂A和C为30mg，制剂B和D为1000mg，和制剂E、F和G为80mg。
将雌四醇与主要稀释剂的一部分混合并在800μm筛网上筛分。所有其他赋形剂也在800μm筛网上筛分。
制备10％PVP(聚乙烯吡咯烷酮)在去矿质水中的粘合剂溶液(用于制剂B、C和F的粘合剂溶液中的PVP浓度为15％)。
通过将粘合剂溶液添加到由粒子内赋形剂(批量大小±100克)组成的干燥混合物中，开始造粒。混合30秒后形成粒子，随后加入纯净的去矿质水直至形成合适粒子(据目测，总共造粒1分钟)。
将粒子在40℃的真空烘箱中干燥过夜，随后在800μm筛网上研磨。将由此获得的混合物与粒子外赋形剂(硬脂酸镁除外)混合15分钟。最后加入硬脂酸镁并混合3分钟。
使用配备有合适的冲头(5mm冲头用于30mg片剂(A和C)，6mm冲头用于80mg片剂(E、F和G)，和15mm冲头用于1000mg片剂(B和D))的单冲头机进行压制。
根据欧洲药典2.9.1(“片剂和胶囊的崩解”)以及USP<701>(“崩解”)中的所述已知方案，通过将水用作指定液体，对崩解时间进行定量。
使用欧洲药典2.9.8(“片剂的粉碎阻力”)中所述的已知方案来测量硬度。
最终配方和相应的片剂结果可以在下面的表10和表11中找到。
在实验中未检测到问题，混合物的流动性良好，并且没有观察到粘连。
表10-按重量％计的配方细节
1D(v；0.5)＝15μm
2含有甘露糖醇(90重量％)、交联聚维酮(5重量％)和聚乙酸乙烯酯(5重量％)
表11-实验测定的片剂特征
试验(6个样品的平均结果) 崩解时间 硬度 重量
制剂# (min:sec) (N) (mg)
A 0:39 14.17 28.2
B 1:44 85.85 1058.6
C 1:05 28.46 30.1
D 0:40 66.74 1048.9
E 0:32 29.70 78.9
F 0:41 30.97 82.2
G 0:33 22.69 78.1
可以看出，所有片剂获得的最终重量接近其目标重量，并且崩解时间极短(甚至对于最大的1g片剂也是如此)，这与预期的这些片剂的舌下、口腔或唇下给药途径相一致。
最后，所有片剂的硬度在非常可接受的范围内。
实施例5
进行随机开放标签的双周期交叉药代动力学研究，来比较在一个80mg片剂(具有如实施例4制剂E中描述的片剂相同的组成)中给药的10mg雌四醇的舌下生物利用度与在含有10mg雌四醇的83mg片剂中含有的雌四醇的口服利用度。这些片剂是在禁食条件下舌下和口服给健康女性志愿者。
根据以下标准选择10名健康女性个体：年龄45-65岁(包括端值)，不吸烟者或过去吸烟者(给药前至少6个月)，体重指数(BMI)＝18.5-30kg/m2(筛选时包括端值)。
在研究的第一和第二时段开始时，在上午07:00至上午07:28之间，通过给药一片雌四醇片剂(片剂重量80mg；10mg雌四醇)，5名个体接受单剂量的雌四醇舌下制剂，并且通过给药一片雌四醇片剂(片剂重量83mg；10mg雌四醇)并与200ml水一起摄入，5名个体接受单次口服剂量的口服雌四醇制剂。
个体需要在片剂给药前禁食至少10小时，并且在给药后禁食至少4小时。在给药前1小时内不允许饮用水或饮料。片剂给药前1小时和给药后2小时，个体接受200ml的水。片剂给药4小时后，个体可自由饮用水和水果茶。片剂给药前10.5小时以及片剂给药后4、6、9和13小时，提供标准餐。
表12示出了第一和第二时段发生的事件顺序：
表12
表13中示出了本研究中使用的血液和尿液采样时间表。
表13
通过HPLC/MS/MS测定所采集血液样品中的雌四醇浓度。借助于HPLC/MS/MS，也可以测定尿液样品中葡萄糖醛酸苷雌四醇(D-环)的浓度。
这些分析的结果显示，舌下给药的雌四醇的生物利用度与口服给药的雌四醇相当或甚至比其更好。此外，数据表明，与口服给药雌四醇相比，舌下给药的雌四醇具有较早的生物利用度。舌下雌四醇对肝功能参数影响较小。

Claims (28)

1.重量为30-1000mg的口腔分散固体药物剂量单位，所述剂量单位由以下组成：
·0.1-25重量％的含有至少80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分的雌四醇颗粒；和
·75-99.9重量％的一种或多种药学上可接受的成分；
所述固体剂量单位包含至少100μg的所述雌四醇组分；
其中所述固体剂量单位可以通过以下方法获得，所述方法包括：
·提供含有至少80重量％的所述雌四醇组分且体积中值直径为2μm至50μm的雌四醇颗粒；
·将所述雌四醇颗粒与一种或多种造粒赋形剂混合以产生造粒混合物；
·将所述造粒混合物与造粒液体混合以产生含雌四醇的粒子，所述造粒液体含有至少60重量％的液体溶剂；
·从所述含雌四醇的粒子中除去液体溶剂以产生干燥的含雌四醇的粒子；
·任选地将所述干燥的粒子与一种或多种压片赋形剂混合；和
·将所述干燥的粒子或干燥的粒子与所述一种或多种压片赋形剂的混合物形成固体剂量单位。
2.如权利要求1所述的剂量单位，其中所述剂量单位的重量为40-500mg。
3.如权利要求1或2所述的剂量单位，其中所述剂量单位含有0.5-25重量％的所述雌四醇组分。
4.如前述权利要求中任一项所述的剂量单位，其中所述剂量单位含有0.3-100mg的所述雌四醇组分。
5.如前述权利要求中任一项所述的剂量单位，其中所述雌四醇组分是雌四醇。
6.如前述权利要求中任一项所述的剂量单位，其中所述雌四醇颗粒的体积中值直径为3-35μm。
7.如前述权利要求中任一项所述的剂量单位，其中所述剂量单位含有50-99.9重量％的水溶性碳水化合物，所述水溶性碳水化合物选自麦芽糖、果糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇及其组合。
8.如权利要求7所述的剂量单位，其中所述剂量单位含有至少20重量％的甘露糖醇。
9.如前述权利要求中任一项所述的剂量单位，其中所述剂量单位含有0.1-20重量％的崩解剂，所述崩解剂选自改性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素及其组合。
10.如前述权利要求中任一项所述的固体剂量单位，其用于医学治疗或用于女性激素替代疗法的用途，所述用途包括所述剂量单位的舌下、口腔或唇下给药。
11.如权利要求10所述的用于所述用途的固体剂量单位，所述用途包括在至少1周的时段期间每日一次给药。
12.女性避孕方法，所述方法包括根据权利要求1-9中任一项所述的剂量单位的舌下、口腔或唇下给药。
13.如权利要求12所述的方法，所述方法包括在至少1周的时段期间每日一次给药。
14.制备如前述权利要求中任一项所述的固体剂量单位的方法，所述方法包括以下步骤：
·提供含有至少80重量％的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分且体积中值直径为2μm至50μm的雌四醇颗粒；
·将所述雌四醇颗粒与一种或多种造粒赋形剂混合以产生造粒混合物；
·将所述造粒混合物与造粒液体混合以产生含雌四醇的粒子，所述造粒液体含有至少60重量％的液体溶剂；
·从所述含雌四醇的粒子中除去液体溶剂以产生干燥的含雌四醇的粒子；
·任选地将所述干燥的粒子与一种或多种压片赋形剂混合；和
·将所述干燥的粒子或干燥的粒子与所述一种或多种压片赋形剂的混合物形成固体剂量单位。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述雌四醇颗粒的体积中值直径为3-35μm。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述造粒混合物含有0.1-20重量％的崩解剂，所述崩解剂选自改性淀粉、交联PVP、交联羧甲基纤维素及其组合。
17.如权利要求14-16中任一项所述的方法，其中通过将所述雌四醇颗粒与所述一种或多种造粒赋形剂以1:4至1:1000的重量比组合来产生所述造粒混合物。
18.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其中通过将所述造粒混合物与所述造粒液体以0.5:1至20:1的重量比混合来产生所述含雌四醇的粒子。
19.如权利要求14-18中任一项所述的方法，其中通过在高剪切造粒机、低剪切造粒机或流化床造粒机中将所述造粒混合物与所述造粒液体混合产生所述含雌四醇的粒子。
20.如权利要求14-19中任一项所述的方法，其中所述造粒液体含有至少60重量％的选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮及其组合的极性溶剂。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述造粒液体含有至少60重量％的选自水、乙醇及其组合的极性溶剂。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述极性溶剂含有至少80重量％的水。
23.如权利要求14-22中任一项所述的方法，其中所述造粒液体含有02-50重量％的粘合剂，所述粘合剂选自纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、明胶、瓜尔胶、***树胶、海藻酸盐、聚乙二醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇及其组合。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述粘合剂选自纤维素衍生物、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述纤维素衍生物选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素及其组合。
26.如权利要求14-25中任一项所述的方法，其中所述干燥的含雌四醇的粒子的体积中值直径为100-4000μm。
27.如权利要求14-26中任一项所述的方法，其中所述一种或多种压片赋形剂包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
28.如权利要求14-27中任一项所述的方法，其中所述固体剂量单位通过直接压制或压制成型而形成。
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UA (1) UA123099C2 (zh)
WO (1) WO2016203006A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111989105A (zh) * 2018-04-19 2020-11-24 依思特拉私人有限责任公司 化合物以及它们在缓解绝经相关症状中的用途
US11666585B2 (en) 2018-04-19 2023-06-06 Estetra Srl Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms
US11896602B2 (en) 2016-08-05 2024-02-13 Estetra Srl Method for preventing pregnancy
US11964055B2 (en) 2015-06-18 2024-04-23 Estetra Srl Orodispersible dosage unit containing an estetrol component

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101994805B1 (ko) 2011-06-01 2019-07-01 에스테트라 에스.피.알.엘. 에스테트롤 중간체의 제조 방법
CN103619867B (zh) 2011-06-01 2015-12-23 埃斯特拉公司 用于产生雌四醇中间体的方法
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
MD3310345T2 (ro) 2015-06-18 2021-07-31 Estetra Sprl Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
MD3310346T2 (ro) 2015-06-18 2021-06-30 Estetra Sprl Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
NO3106148T3 (zh) 2015-06-18 2018-08-11
HU231240B1 (hu) 2019-09-03 2022-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására
EP4221693A1 (en) * 2020-09-29 2023-08-09 Millicent Pharma Limited Orodispersible formulations
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
CL2021001762A1 (es) * 2021-07-01 2022-01-21 Univ Pontificia Catolica Chile Uso del estetrol como tratamiento para la endometriosis

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042955A1 (en) * 1999-01-26 2000-07-27 Place Virgil A Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
WO2000042942A2 (en) * 1999-01-26 2000-07-27 Place Virgil A Buccal drug delivery system for use in male contraception
WO2002094276A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
WO2002094277A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Means and method for hormonal contraception
CN1482921A (zh) * 2000-12-20 2004-03-17 ���ֹɷݹ�˾ 包含***-环糊精复合物的组合物
CN1780634A (zh) * 2003-04-30 2006-05-31 德比奥法姆股份有限公司 应用***释放激素的组合物和方法
WO2014159377A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Teva Women's Health, Inc. Compositions containing tanaproget and natural estrogens

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3138588A (en) 1962-08-24 1964-06-23 American Home Prod 17-ketals of estrone and derivatives thereof
US3433785A (en) 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
US4826831A (en) 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
CA1306950C (en) 1987-04-10 1992-09-01 Alec D. Keith Buccal administration of estrogens
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
CA2011063C (en) 1989-02-28 1999-07-06 Calum B. Macfarlane Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration
JPH03237557A (ja) 1990-02-14 1991-10-23 Oki Electric Ind Co Ltd ニューラルネットワークシミュレータ及び計算機システム
US5340586A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
US5340585A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders
US5468736A (en) 1993-02-25 1995-11-21 The Medical College Of Hampton Road Hormone replacement therapy
US5895783A (en) 1993-07-16 1999-04-20 Schering Aktiengesellschaft Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor
JPH07101977A (ja) 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
DE4344405C2 (de) 1993-12-24 1995-12-07 Marika Dr Med Ehrlich Ovulationshemmendes Mittel und Verfahren zur hormonalen Kontrazeption
AU2103495A (en) 1994-08-04 1996-03-04 Biex, Inc. Method for prediction of premature delivery using estetrol (e4) as an indicator
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
FR2772272B1 (fr) 1997-12-16 2000-01-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation
AU1931999A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Process for manufacturing bite-dispersion tablets
US7815937B2 (en) 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
TW548277B (en) 1999-07-16 2003-08-21 Akzo Nobel Nv Orally active androgens
DE60025958T2 (de) 1999-12-02 2006-07-27 Akzo Nobel N.V. 14,15-beta-methylen substituierte androgene
US20020132801A1 (en) 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
ES2332226T3 (es) 2000-01-18 2010-01-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Composiciones farmaceuticas que comprenden drospirenona.
FR2809619B1 (fr) 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
US20020193356A1 (en) 2001-05-23 2002-12-19 Van Beek Agatha Antonia Magdalena Means and method for hormonal contraception
US7871995B2 (en) 2001-05-23 2011-01-18 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
DE60101276T2 (de) 2001-05-23 2004-04-22 Pantarhei Bioscience B.V. Zubereitungen für die hormonale Kontrazeption
WO2002094279A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahidroxilated estrogen for use in hormonal contraception
WO2003018026A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
ES2278925T3 (es) * 2001-11-15 2007-08-16 Pantarhei Bioscience B.V. Uso de compuestos estrogenicos en combinacion con compuestos progestogenicos en terapias de sustitucion hormonal.
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
HU227198B1 (en) 2001-11-27 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel
MEP37208A (en) 2002-02-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Ag Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids one or more tetrahydrofolate components and vitamin b12
US20050147670A1 (en) * 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
ATE340579T1 (de) 2002-06-11 2006-10-15 Pantarhei Bioscience Bv Methode zur behandlung oder prävention immunologischer erkrankungen und pharmazeutische zusammensetzung zur solchen anwendung
AU2003274941A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
AU2003253506A1 (en) 2002-07-12 2004-02-02 Pantarhei Biosciences B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
BR0313921A (pt) 2002-08-28 2005-07-19 Gideon Kopernik Regime de reposição de estrogênio
PT1556058E (pt) 2002-10-23 2008-03-20 Pantarhei Bioscience Bv Composições farmacêuticas que compreendem derivados do estretol para serem utilizadas no tratamento do cancro
ES2338781T3 (es) 2002-11-05 2010-05-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Uso de la drospirenona para el tratamiento de una hipertension.
DK1562976T3 (da) 2002-11-08 2010-08-16 Pantarhei Bioscience Bv Syntese af estetrol via estron-afledte steroider
EP1624878B1 (en) 2003-05-22 2006-09-27 Pantarhei Bioscience B.V. Use of compositions comprising an estrogenic component for the treatment and prevention of musculoskeletal pain
WO2005030176A1 (en) 2003-09-29 2005-04-07 Novo Nordisk Femcare Ag Improved stability of progestogen formulations
AU2004275469B2 (en) 2003-09-29 2010-07-15 Novo Nordisk Health Care Ag HRT formulations
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
EP1535618A1 (en) 2003-11-26 2005-06-01 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions
US20050113350A1 (en) 2003-11-26 2005-05-26 Bernd Duesterberg Extended use combination comprising estrogens and progestins
MY151322A (en) 2004-04-30 2014-05-15 Bayer Ip Gmbh Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
GB0410616D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Unilever Plc Antiperspirant or deodorant compositions
AR049065A1 (es) 2004-05-28 2006-06-21 Gruenenthal Gmbh Forma de administracion para la contracepcion hormonal
DE102004026670A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Grünenthal GmbH Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat
WO2006002937A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Lek Pharmaceuticals D.D. Rapidly disintegrating orodispersible composition containing nonfilamentous coprocessed polyols particles and silicified microcrystalline cellulose
UA89964C2 (ru) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
NZ556465A (en) 2005-02-03 2010-10-29 Nycomed Pharma As Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions
WO2006085497A1 (ja) * 2005-02-09 2006-08-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 口腔内崩壊錠
IS7724A (is) 2005-03-02 2006-09-03 Actavis Group Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
AU2006251154B2 (en) 2005-05-26 2012-06-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh 17beta-HSD1 and STS inhibitors
AU2006263638A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Wyeth Formulations of conjugated estrogens and bazedoxifene
US20070048369A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
US20090221540A1 (en) 2006-01-09 2009-09-03 Pantarhei Bioscience B.V. Method of Treating An Acute Vascular Disorder
ATE481973T1 (de) 2006-01-09 2010-10-15 Pantarhei Bioscience Bv Verfahren zur behandlung einer akuten gefässerkrankung
US8063030B2 (en) 2006-03-02 2011-11-22 Warner Chilcott Company, Llc Extended cycle multiphasic oral contraceptive method
US20070286819A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
US20080113953A1 (en) 2006-06-08 2008-05-15 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
CN101443015A (zh) 2006-06-08 2009-05-27 沃纳奇尔科特公司 具有改善的生物利用率的乙炔***及其药物前体的固体剂型的给药方法
DE112007001600A5 (de) 2006-07-06 2009-04-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen
CN101489563A (zh) 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
CA2670544A1 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Wyeth Estrogen/ serm and estrogen/ progestin bi-layer tablets
US7867515B2 (en) 2006-12-20 2011-01-11 TEVA Woman's Health, Inc. Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof
WO2008085038A2 (en) 2007-01-08 2008-07-17 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method
EP2117518A2 (en) 2007-01-12 2009-11-18 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Tablet-in-tablet compositions
EP1972618A1 (en) 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
WO2008156365A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment of meconium aspiration syndrome with estrogens
US8518923B2 (en) 2007-07-19 2013-08-27 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation
FR2920311B1 (fr) 2007-08-31 2010-06-18 Galenix Innovations Composition solide, orodispersible et/ou dispersible, sans excipient a effet notoire et son procede de preparation
JP5399749B2 (ja) 2008-03-27 2014-01-29 沢井製薬株式会社 プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子
ES2402342T3 (es) 2008-08-01 2013-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Composición de quetiapina
WO2010033832A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Evestra, Inc. Estriol formulations
CN101780073B (zh) 2009-01-21 2013-07-03 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他分散片药物及其制备方法
US8303868B2 (en) 2009-01-26 2012-11-06 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Wet granulation tableting method using aqueous dispersion of low-substituted hydroxypropyl cellulose
DE102009007771B4 (de) 2009-02-05 2012-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend
EP2410995A1 (en) 2009-03-26 2012-02-01 Royal College of Surgeons in Ireland Orodispersible tablets
KR20120044307A (ko) 2009-06-23 2012-05-07 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 긴급 피임용 제약 조성물
ITMI20091109A1 (it) 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
CN102058604A (zh) 2009-11-17 2011-05-18 北京万全阳光医学技术有限公司 一种含有地诺孕素和戊酸***的药物组合物及其制备方法
US8901185B2 (en) 2010-04-12 2014-12-02 Universite Claude Bernard Lyon I Hybrid organic-inorganic material constituted by a silica network having photochromic agents and optical power limiting agents as a doping agent in the material
US20130137664A1 (en) 2010-04-15 2013-05-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Low-dosed solid oral dosage forms for hrt
EP2399904A1 (en) 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
WO2012055840A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Composition and preparation for treatment of dysmenorrhea and menstrual pain and use of a hormonal agent and a zinc salt for treatment of menstrual disorders
KR101965002B1 (ko) 2010-12-02 2019-08-13 아데어 파마슈티컬스 인코포레이티드 급속 분산성 과립, 구강 붕해성 정제 및 방법
JP2012240917A (ja) 2011-05-16 2012-12-10 Zensei Yakuhin Kogyo Kk 製剤化用微粒子とそれを含む製剤
CL2013003435A1 (es) 2011-06-01 2014-08-01 Estetra Sprl Proceso de preparacion de intermediarios de estetrol utilizando catalizadores de paladio y grupos protectores acilantes o sililantes; y uso de dicho proceso para preparar estetrol.
KR101994805B1 (ko) 2011-06-01 2019-07-01 에스테트라 에스.피.알.엘. 에스테트롤 중간체의 제조 방법
CN103619867B (zh) 2011-06-01 2015-12-23 埃斯特拉公司 用于产生雌四醇中间体的方法
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
EP2734193B1 (en) 2011-07-19 2015-05-20 Pantarhei Bioscience B.V. Tablet containing dehydroepiandrosterone (dhea)
DK2741824T3 (en) 2011-08-11 2017-07-10 Estetra Sprl Use of estetrol as emergency contraception
BR112014005134A2 (pt) 2011-09-16 2017-04-18 Ferring Bv composição farmacêutica de dissolução rápida
EA024003B1 (ru) 2011-10-07 2016-08-31 Эстетра С.П.Р.Л. Способ получения эстетрола
EP2790688B1 (en) 2011-12-13 2019-11-20 Arstat, Inc. A multiphasic contraceptive regimen for an oral formulation of progestin and estrogen
EP2653163A1 (en) 2012-04-19 2013-10-23 Université de Liège Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
US9808470B2 (en) 2012-04-19 2017-11-07 Universite De Liege Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
US9238265B2 (en) 2012-09-27 2016-01-19 General Electric Company Backstrike protection during machining of cooling features
JP6126456B2 (ja) 2013-05-17 2017-05-10 東和薬品株式会社 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠
US20140341326A1 (en) 2013-05-20 2014-11-20 Qualcomm Incorporated Channel estimation with discontinuous pilot signals
EP3943079A1 (en) 2013-05-21 2022-01-26 Predictive Therapeutics, LLC Therapeutic and method of use
CA2924255C (en) 2013-09-18 2022-11-22 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol
US20150098978A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Altria Client Services Inc. Dissolvable-chewable tablet
EP3076944A1 (fr) * 2013-12-04 2016-10-12 Galderma Research & Development Microcapsules lipidiques comprenant de preference un actif lipophile et composition les contenant, leur procede de preparation et leur utilisation en dermatologie et en cosmetique
SI3079671T1 (en) 2013-12-12 2018-04-30 Donesta Bioscience B.V. Oral disintegration solid dosage form containing an esterol component
US10571371B2 (en) 2014-08-07 2020-02-25 Wake Forest University Health Sciences Compositions and methods for clearing a biological sample
US9962395B2 (en) 2014-09-29 2018-05-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for maintaining cognitive function
EP3297634A1 (en) 2015-05-18 2018-03-28 Agile Therapeutics, Inc. Contraceptive compositions and methods for improved efficacy and modulation of side effects
EP3701944B1 (en) 2015-06-18 2021-12-08 Estetra SRL Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
MD3310346T2 (ro) 2015-06-18 2021-06-30 Estetra Sprl Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
NO3106148T3 (zh) 2015-06-18 2018-08-11
MD3310345T2 (ro) 2015-06-18 2021-07-31 Estetra Sprl Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
DK3313408T3 (da) 2015-06-23 2024-01-29 Laboratorios Leon Farma Sa Drospirenon-baseret svangerskabsforebyggende middel til en kvindelig patient, som lider af overvægt
US20200046729A1 (en) 2016-08-05 2020-02-13 Estetra Sprl Methods using combined oral contraceptive compositions with reduced cardiovascular effects
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
CA3041016C (en) 2016-10-28 2023-09-05 Estetra Sprl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
JOP20200169A1 (ar) 2018-02-07 2020-07-07 Estetra Sprl تركيبة لمنع الحمل بتأثيرات منخفضة على القلب والأوعية
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
US10929286B2 (en) 2018-06-29 2021-02-23 Seagate Technology Llc Arbitrated management of a shared non-volatile memory resource
TW202203935A (zh) 2020-04-16 2022-02-01 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042955A1 (en) * 1999-01-26 2000-07-27 Place Virgil A Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
WO2000042942A2 (en) * 1999-01-26 2000-07-27 Place Virgil A Buccal drug delivery system for use in male contraception
CN1482921A (zh) * 2000-12-20 2004-03-17 ���ֹɷݹ�˾ 包含***-环糊精复合物的组合物
WO2002094276A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
WO2002094277A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Means and method for hormonal contraception
CN1780634A (zh) * 2003-04-30 2006-05-31 德比奥法姆股份有限公司 应用***释放激素的组合物和方法
WO2014159377A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Teva Women's Health, Inc. Compositions containing tanaproget and natural estrogens

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘蜀宝主编: "《药剂学》", 31 July 2006, 河南科学技术出版社 *
罗恋梅等: "雌四醇的研究进展", 《生殖医学杂志》 *
赵应征主编: "《生物药物制剂学》", 30 June 2011, 浙江大学出版社 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11964055B2 (en) 2015-06-18 2024-04-23 Estetra Srl Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
US11896602B2 (en) 2016-08-05 2024-02-13 Estetra Srl Method for preventing pregnancy
CN111989105A (zh) * 2018-04-19 2020-11-24 依思特拉私人有限责任公司 化合物以及它们在缓解绝经相关症状中的用途
US11666585B2 (en) 2018-04-19 2023-06-06 Estetra Srl Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms

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Publication number Publication date
UA123099C2 (uk) 2021-02-17
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EA201890085A1 (ru) 2018-05-31
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