CN107753421A - 一种抗生物粘附聚电解质水凝胶及制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗生物粘附聚电解质水凝胶及制备方法及应用。将一种或几种带有相反电荷的聚电解质高分子溶液，以电荷比为1:1均匀混合，带有相反电荷的聚电解质高分子通过物理交联或化学交联方法或两种组合的方法形成水凝胶，此时正负电达到平衡，形成的水凝胶呈电中性。本发明的提供的制备聚电解质水凝胶的方法简单，容易操作，所制备的水凝胶具有良好的抗蛋白吸附性质，含水量高，在体内不会引起炎症反应，有利于移植物与机体之间的传质。因此，能够广泛应用于生物医疗领域，如胰岛细胞包裹治疗糖尿病，用作药物释放载体，伤口敷料，组织修复支架材料等。

Description

一种抗生物粘附聚电解质水凝胶及制备方法及应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一类由带有相反电荷的聚电解质高分子组成的，且具有抗生物粘附性质的生物相容性水凝胶材料。本发明还涉及该水凝胶的制备方法及其在生物医疗领域的应用。
背景技术
随着生命科学和材料科学的迅猛发展，生物医用材料已成为人类同疾病对抗的有效工具之一。如植入式医疗器件(植入型传感器)能够快速便捷的及时监测各种健康数据，准确性高；组织工程支架材料能够与组织细胞结合，替换病人受损的组织或器官，为人类治疗组织损伤提供了新的选择；药物释放载体能够在病灶处靶向高效释放药剂，是人类治疗癌症提供了一种有效的措施；微囊化细胞移植技术(如胰岛细胞包封)能够有效的起到免疫隔离作用，为细胞移植技术开辟了新途径。然而，这些外源材料在与机体接触时，尤其是长时间植入体内时，往往会引起机体产生强烈的免疫排斥反应，导致材料表面被一层致密的胶原纤维囊所包裹,与目标组织隔离，最终导致植入材料失效，同时给病人带来疼痛和二次手术的风险。
研究发现，材料在移植体内后所引起的这一系列生物学反应是由于生物粘附所造成的。生物粘附是指生物大分子(蛋白质)，细胞及微生物等在生物材料表面和各种界面发生不必要的吸附。当这些外源材料植入体内时，首先发生的是大量蛋白质在材料表面的非特异性吸附，从而引起随后的一系列生物学反应，如免疫排斥反应，异物反应和纤维囊形成。因此，最大程度的减少生物医用材料的非特异性蛋白吸附，即提高的其抗生物粘附能力，是改善医用材料生物相容性的重要途径，同时也是医用材料领域的重大需求与挑战。
目前，两性离子水凝胶材料(如磷酰胆碱，羧基甜菜碱和磺酸基甜菜碱等)被认为是最有前景的抗污材料之一。两性离子材料能够有效的抑制生物大分子(蛋白质)，细胞粘附，且具有良好的组织相容性。其抗污机理主要有以下两点：(1)两性离子通过静电作用实现高度水合，从而在分子表面形成的水化层极大的阻碍了生物大分子(如蛋白质)以及细菌、细胞的黏附；(2)由于两性离子分子在同一单体单元上同时带有一个正电荷和一个负电荷，所以其表观呈电中性，而生物大分子、细菌、以及细胞等往往带有正或负电，因此它们之间静电作用极弱，导致这些带电物质不能稳定的附着在水凝胶表面。综上所述，受到两性离子的独特结构和优异性能的启发，进一步开发更加简单易行的方法，制备具有抗生物粘附能力的聚电解质水凝胶并有望可以广泛的应用于生物医用领域。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种高效便捷的抗生物粘附聚电解质水凝胶的制备方法及应用。本发明的抗生物粘附聚电解质水凝胶，具有抗蛋白，细胞、细菌、血液粘附性质，且移植体内后能够有效的削弱体内免疫排斥反应，抑制纤维囊形成，可用于细胞微囊化技术、或者用作伤口敷料材料或者用作组织工程修复材料；另外，本方法方法操作简单，条件温和，不需要复杂的化学合成过程，是一种理想的制备抗生物粘附水凝胶的方法。
本发明的第一目的是提供一种制备具有抗生物粘附性质的聚电解质水凝胶，具有抗蛋白，细胞，细菌、血液粘附的功能，且移植到体内能够抗免疫排斥作用及抑制纤维囊形成。
本发明的第二目的是提供上述抗生物粘附聚电解质水凝胶的制备方法。
本发明的第三目的是提供上述抗生物粘附聚电解质水凝胶在生物医用方面的应用。
为了实现上述目的，本发明所制备的抗生物粘附聚电解质水凝胶的方法是通过以下技术方案来实现的：
本发明所述的一种抗生物粘附聚电解质水凝胶，是一个呈电中性的水凝胶，表面电荷为0。通过模拟两性离子电中性性质，将带有的一种或几种相反电荷的聚电解质高分子即聚阴离子和聚阳离子按电荷比为1:1混合，使正负电荷达到平衡状态，聚电解质高分子通过物理交联方法或化学交联方法中的一种或两种组合的方法形成水凝胶，所形成的水凝胶呈电中性，具有良好的抗生物粘附能力。
物理交联方法制备一种抗生物粘附性质的聚电解质水凝胶，其步骤如下：
(1)配制任意的聚阴离子或聚阳离子溶液；
(2)用胶体滴定法测定聚阴离子或聚阳离子溶液带电荷数；
(3)将步骤(1)中所配制的聚阴离子或聚阳离子溶液倒入模具中；
(4)配制与步骤(1)中所述聚电解质电荷相反的聚阳离子或聚阴离子溶液；
(5)用胶体滴定法测定步骤(4)中所述聚阳离子或聚阴离子溶液的带电荷数；
(6)将带有与步骤(1)中所述聚电解质溶液相同电荷数的步骤(4)中所述的聚阳离子或聚阴离子的溶液，逐滴加入步骤(3)所述的模具中搅拌均匀；带有相反电荷的聚电解质高分子通过静电自组装或添加二价阳离子辅助交联形成聚电解质水凝胶，此时正负电荷达到平衡，体系呈电中性，并测定zeta电位，如图1所示。
化学交联方法制备一种抗生物粘附性质的聚电解质水凝胶，其步骤如下：
(1)配制任意的聚阴离子或聚阳离子溶液；
(2)用胶体滴定法测定聚阴离子或聚阳离子溶液带电荷数；
(3)将步骤(1)中所配制的聚阴离子或聚阳离子溶液倒入模具中；
(4)配制与步骤(1)中所述聚电解质电荷相反的聚阳离子或聚阴离子溶液；
(5)用胶体滴定法测定步骤(4)中所述聚阳离子或聚阴离子溶液的带电荷数；
(6)在步骤(3)所述的模具加入相应的阴离子基团或阳离子基团活化剂，搅拌均匀，随后逐滴加入与步骤(1)中所述聚电解质溶液相同电荷数的步骤(4)中所述的聚阳离子或聚阴离子的溶液，通过化学交联反应得到聚电解质水凝胶。所用的聚阴离子和聚阳离子所带电荷密度为1:1,形成的水凝胶呈电中性，并测定zeta电位。
化学和物理交联混合法制备抗生物粘附聚电解质水凝胶，其步骤如下：
(1)配制任意的聚阴离子或聚阳离子溶液；
(2)用胶体滴定法测定聚阴离子或聚阳离子溶液带电荷数；
(3)将步骤(1)中所配制的聚阴离子或聚阳离子溶液倒入模具中；
(4)配制与步骤(1)中所述聚电解质电荷相反的聚阳离子或聚阴离子溶液；
(5)用胶体滴定法测定步骤(4)中所述聚阳离子或聚阴离子溶液的带电荷数；
(6)将带有与步骤(1)中所述聚电解质溶液相同电荷数的步骤(4)中所述的聚阳离子或聚阴离子的溶液，逐滴加入步骤(3)所述的模具中搅拌均匀，带有不同电荷的聚电解质高分子在静电力作用下形成水凝胶；
(7)随后加入阴离子活化剂溶液和缩合剂溶液，使形成的电中性聚电解质水凝胶进一步交联。
本发明中所用的聚电解质高分子可以是任意带有一种电离基团的水溶性高分子。
本发明中所述的含聚阴离子的聚合物为各种海藻酸盐，透明质酸盐，羧甲基淀粉，羧甲基纤维素，聚丙烯酸、及上述聚阴离子聚合物中的一种或二种以上的组合物，分子量在1kDa～2500kDa。
本发明中所述的含聚阳离子的聚合物为支链聚乙烯亚胺、直链聚乙烯亚胺、壳聚糖、壳寡糖、季胺化壳聚糖，α-聚赖氨酸、聚精氨酸、及上述聚阳离子聚合物中的一种或两种以上的组合物，分子量在1kDa～1000kDa。
本发明所述的物理交联方法为静电自组装、二价阳离子如钙离子、钡离子、锶离子、镍离子或铜离子交联。
本发明化学交联方法为氨基和羧基缩合反应为缩合剂法，先添加活化剂将阴离子羧基活化，再加入缩合剂，将氨基与羧基缩合；其中活化剂与缩合剂的组合包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺(EDC/NHS)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并***(EDC/HOBt)。
本发明所述的聚电解质水凝胶是聚阴离子所带电荷量与聚阳离子所带电荷量为1:1，表面电荷为0，zeta电位在-5～5mV之间。
本发明的应用如下：
本发明中所述的制备方法，在以海藻酸钠为聚阴离子聚合物时，可以采用静电液滴法制备具有抗生物粘附性质的水凝胶微球，将海藻酸钠溶液与聚阳离子溶液按电荷比为1：1混合均匀后加入微量进样器，通过14KV高压静电发生器喷入到装有二价阳离子溶液的收集器中，固化30min，收集得到的水凝胶微球。
本发明所述的抗生物粘附聚电解质水凝胶可用于微囊化技术，将活细胞的一种或两种包埋在上述水凝胶或水凝胶微球中，水凝胶可维持细胞活性，并实现在体内抗免疫排斥的作用。所述的活细胞为人或动物来源的离体活细胞，包括胰岛细胞、甲状腺细胞、肾上腺髓质细胞、其他腺体细胞、干细胞、神经细胞、肌肉细胞、皮质细胞、血细胞、淋巴细胞和胚胎类细胞的至少其中之一。
其中，本发明所述的抗生物粘附聚电解质水凝胶在包封胰岛细胞治疗糖尿病小鼠模型时，能够有效抑制血液介导的免疫炎症反应，显著缓解糖尿病症状，使小鼠血糖维持在正常水平。
本发明中所述的具有抗生物粘附性质的聚电解质水凝胶可以用做伤口敷料，因所述水凝胶具有良好的亲水性，可单独用作敷料或者其中加入抗菌剂，所述抗菌剂包括纳米银、壳聚糖或季铵盐类的药物。
本发明中所述的具有抗生物粘附性质的聚电解质水凝胶可以包封生长因子、活性物质等用于组织修复，达到缓释的效果，同时还能克服体内免疫排斥反应。所述的生长因子包括活性物质及生长因子，其中生物活性物质包括酶，蛋白质，多肽，激素中的一种或两种。生长因子包括血管内皮生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，转化生长因子β(TGFβ)。
本发明的积极进步效果在于：
1)本发明方法过程条件温和，操作简单，无副产物，无毒性，且不需要加入催化剂，有利于维持细胞活性。
2)本发明所述的水凝胶具有优异的抗蛋白吸附、抗细胞粘附、抗细菌粘附及抗血液粘附性质。
3)上述的抗污水凝胶在植入体内能够有效削弱免疫排斥反应，抑制纤维囊形成，具有优越的免疫隔离性能，能够广泛用作免疫隔离材料，免疫细胞不能进入水凝胶内部杀死细胞，同时保持了水凝胶本身的通透性，有利于传质。
附图说明
图1为本发明中聚电解质水凝胶制备原理示意图。
图2为本发明中聚电解质水凝胶对FITC-BSA蛋白吸附量。
图3为本发明中带有不同电荷聚电解质水凝胶抗蛋白吸附原理图
图4为本发明中实施例1所制备的海藻酸钠-聚乙烯亚胺水凝胶用于胰岛细胞包裹治疗I型糖尿病效果图。
具体实施方式
通过下面的实施例,对本发明的技术方案进行了较为详细的说明,但本发明并不局限于下面的实施例。
本发明中的一种抗生物粘附聚电解质水凝胶，其胶体滴定法测定聚电解质所带电荷密度按照如下方法进行测试：
1mmol/L聚乙烯醇硫酸钾(PVSK)溶液作为标准阴离子聚合物溶液，1mmol/L的聚二丙烯二甲基氯化铵(PDMDAAC)溶液作为阳离子聚合物，0.1％甲苯胺蓝作为指示剂，使用粒子电荷测定仪测定相应样品的电荷密度。将待测聚电解质溶液加入仪器的分析室，逐滴加入与待测样品相反电荷的标准聚电解质溶液，当溶液由蓝色变为亮紫色(1min内不返色)，流动电位迅速归为0时，到达滴定终点，记录消耗的标准聚电解质溶液的量V消耗。
电荷密度(mmol/g)＝V消耗×C标准/m样品质量。
实施例1：海藻酸钠-聚乙烯亚胺水凝胶的制备
将0.5g海藻酸钠粉末(分子量300kDa)溶解于50mL超纯水中，搅拌过夜，得到质量分数为1％的海藻酸钠溶液为聚阴离子聚合物溶液，测定电荷密度为0.68mmol/g。将1g支链聚乙烯亚胺(分子量70kDa)溶解于100mL超纯水中，制备质量分数为1％的聚乙烯亚胺溶液作为聚阳离子聚合物溶液，测定电荷密度为14.96mmol/g。
取1mL海藻酸钠溶液加入小烧杯中，随后将0.045mL聚乙烯亚胺溶液逐滴加入海藻酸钠溶液中充分搅拌混匀，此时聚阴离子海藻酸钠与聚阳离子聚乙烯亚胺的电荷密度为1:1，缓慢加入150μL，10％氯化钙溶液交联，得到海藻酸钠-聚乙烯亚胺水凝胶，测定zeta电位为0.4mV。
实施例2：海藻酸钠-直链聚乙烯亚胺聚电解质水凝胶的制备
将1g海藻酸钠粉末(分子量300kDa)溶解于100mL超纯水中，搅拌过夜，得到质量分数为1％的海藻酸钠溶液为聚阴离子聚合物溶液，测定电荷密度为0.68mmol/g。将1g直链聚乙烯亚胺(分子量1.8kDa)溶解于100mL超纯水中，制备质量分数为1％的聚乙烯亚胺溶液作为聚阳离子聚合物溶液，测定电荷密度为2.27mmol/g。
取1mL海藻酸钠溶液加入小烧杯中，将0.3mL聚乙烯亚胺溶液逐滴加入海藻酸钠溶液中充分混匀，此时聚阴离子海藻酸钠与聚阳离子聚乙烯亚胺的电荷密度为1:1，缓慢加入150μL，10％氯化钙溶液交联，得到海藻酸钠-聚乙烯亚胺水凝胶，测定zeta电位为-2.8mV。
实施例3：透明质酸-季胺化壳聚糖聚电解质水凝胶的制备
将2g透明质酸粉末(分子量250kDa)溶解于100mL超纯水中，搅拌过夜，得到质量分数为2％的透明质酸溶液作为阴离子聚合物溶液，电荷密度为0.13mmol/g。将0.1g季胺化壳聚糖(接枝度40％～50％，分子量为100kDa)溶解于100mL超纯水中，制备质量分数为0.1％的季胺化壳聚糖溶液作为聚阳离子聚合物溶液，测定电荷密度为10.6mmol/g。
取1mL透明质酸溶液加入小烧杯中，将0.025mL季胺化壳聚糖溶液逐滴加入透明质酸溶液中充分混匀，此时聚阴离子透明质酸与聚阳离子季胺化壳聚糖的电荷密度为1:1，得到透明质酸-季胺化壳聚糖水凝胶，zeta电位为-5mV。
实施例4：海藻酸钠-壳聚糖水凝胶的制备
将2g海藻酸钠(分子量200kDa)溶解于100mL超纯水中，搅拌过夜，得到质量分数为2％的海藻酸钠溶液作为聚阴离子溶液，测定电荷密度为0.42mmol/g。将0.1g壳聚糖(脱乙酰度为90％)(分子量1000kDa)溶解于100mL 0.1％的乙酸中，制备质量分数为0.1％的壳聚糖溶液作为聚阳离子溶液交联测定电荷密度为19.5mmol/g。
取1mL海藻酸钠溶液加入小烧杯中，将0.43mL壳聚糖溶液逐滴缓慢加入海藻酸钠溶液中充分混匀，此时聚阴离子海藻酸钠与聚阳离子壳聚糖的电荷密度为1:1，缓慢加入150μL，10％氯化锶溶液得到海藻酸钠-壳聚糖水凝胶，zeta电位为-3.6mV。
实施例5：羧甲基纤维素-聚精氨酸水凝胶的制备
将2g羧甲基纤维素(分子量为70kDa)溶解于100mL超纯水中，搅拌过夜，得到质量分数为2％的羧甲基纤维素溶液作为聚阴离子聚合物溶液，测定电荷密度为0.98mmol/g。将0.5g聚精氨酸(分子量为1kDa)溶解于100mL超纯水中，制备质量分数为0.5％的聚精氨酸溶液作为聚阳离子溶液，测定电荷密度为8.16mmol/g。
取1mL羧甲基纤维素溶液加入小烧杯中，将0.48mL聚精氨酸溶液逐滴加入羧甲基纤维素溶液中充分搅拌混匀，得到羧甲基纤维素-聚精氨酸水凝胶。此时聚阴离子羧甲基纤维素和聚阳离子聚精氨酸电荷密度为1:1，水凝胶的zeta电位为5mV。
实施例6：聚丙烯酸-α-聚赖氨酸水凝胶的制备
将0.1g聚丙烯酸(分子量2500kDa)溶解于100mL超纯水中得到质量分数为0.1％的聚丙烯酸溶液作为聚阴离子聚合物溶液，测定电荷密度21.3mmol/g。将1.5gα-聚赖氨酸(分子量4kDa)溶解于100mL超纯水中，制备质量分数为1.5％的α-聚赖氨酸溶液作为聚阳离子溶液，测定电荷密度为1.17mmol/g。
取1mLα-聚赖氨酸溶液于小烧杯中，逐滴加入聚丙烯酸溶液0.83mL充分混合均匀，得到聚丙烯酸-α-聚赖氨酸水凝胶。此时聚阴离子羧甲基纤维素和聚阳离子聚精氨酸电荷密度为1:1，所得到的水凝胶zeta电位为-2mV。
实施例7：海藻酸钠/羧甲基淀粉-壳寡糖水凝胶的制备
将1g海藻酸钠粉末(分子量300kDa)溶解于100mL超纯水中，搅拌过夜，得到质量分数为1％的海藻酸钠溶液。将0.7g的羧甲基淀粉(分子量60kDa)溶解于100mL的超纯水中，搅拌过夜，得到质量分数为0.7％的羧甲基淀粉溶液。海藻酸钠和羧甲基淀粉同为聚阴离子溶液，电荷密度分别为0.68mmol/g和2.6mmol/g。再将1.5g壳寡糖(分子量3kDa)加入到100mL超纯水中，得到在1.5％的聚组氨酸溶液作为聚阳离子溶液，测得电荷密度为1.25mmol/g。
分别取海藻酸钠和羧甲基淀粉各0.5mL到小烧杯中混匀，再将2mL壳寡糖逐滴加入混合液中充分混匀，再缓慢加入150μL 10％氯化钡进一步交联，得到海藻酸钠/羧甲基淀粉-壳寡糖水凝胶，zeta电位为-1.3mV。
实施例8：化学交联缩合剂法制备海藻酸钠-直链聚乙烯亚胺水凝胶
将0.5g海藻酸钠粉末(分子量300kDa)溶解于50mL超纯水中，搅拌过夜，得到质量分数为1％的海藻酸钠溶液为聚阴离子聚合物溶液，测定电荷密度为0.68mmol/g。将1g直链聚乙烯亚胺(分子量1.8kDa)溶解于100mL超纯水中，制备质量分数为1％的聚乙烯亚胺溶液作为聚阳离子聚合物溶液，测定电荷密度为2.76mmol/g。
将10mL海藻酸钠溶液加入到圆底烧瓶中，磁子搅拌，调节pH4.0～5.5，加入活化剂1.2mmol的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)活化海藻酸钠上的羧酸基团，随后加入1.0mmol的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)作为交联剂，最后加入5.5mL直链聚乙烯亚胺。聚阴离子海藻酸钠上的羧基和聚阳离子聚乙烯亚胺上的氨基经过脱水缩合交联形成共价交联水凝胶。所用的聚阴离子和聚阳离子所带电荷密度为1:1,形成的水凝胶呈电中性，zeta电位为-0.3mV。
实施例9：混合法透明质酸-壳寡糖水凝胶的制备
将2g透明质酸粉末(分子量250kDa)溶解于100mL超纯水中，搅拌过夜，得到质量分数为2％的透明质酸溶液作为阴离子聚合物溶液，电荷密度为0.13mmol/g。再将1.5g壳寡糖(分子量3kDa)加入到100mL超纯水中，得到在1.5％的聚组氨酸溶液作为聚阳离子溶液，测得电荷密度为1.25mmol/g。
将10mL透明质酸溶液加入到小烧杯中，缓慢滴加1.4mL壳寡糖溶液充分搅拌混匀，形成聚电解质水凝胶。加入1.0mmol的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)活化剂溶液活化透明质酸上的羧酸基团，调节pH 4.0～5.5，再加入1.0mmol的1-羟基苯并***(HOBt)作为交联剂，对形成的聚电解质水凝胶通过化学交联。
二、针对上述实施例中所制备的聚电解质水凝胶，对其抗生物粘附性质进行测试：
1、抗蛋白粘附测试
用打孔器将水凝胶制成直径为1cm的圆形样品，将样品浸入到异硫氰酸荧光素标记的牛血清白蛋白溶液中浓度为0.1mg/mL，置于37度水平摇床孵育2小时，然后用生理盐水冲洗3次，每次5分钟。在倒置显微镜下观察水凝胶表面的荧光吸附情况并计算荧光蛋白吸附量(如图2所示)。并通过ELISA对水凝胶表面粘附的蛋白进行定量测试。当水凝胶上没有荧光蛋白吸附时，且吸附量小于1％，表明水凝胶能有效地抑制蛋白粘附。
测试结果：
上述实施例中所制备的聚电解质水凝胶抗蛋白粘附测试结果如下表1所示：
表1：聚电解质水凝胶表面蛋白质粘附量
由表1可知，与海藻酸钠水凝胶相比，本发明所制备的电荷平衡的聚电解质水凝胶，因表面电荷呈中性，能够有效的消除表面与蛋白之间的静电作用及疏水相互作用，因此具有显著的抑制蛋白粘附的效果，抗蛋白粘附的原理如图3所示。
2、抗细胞粘附测试
用打孔器将水凝胶样品制成直径为1cm的圆形样品，将无菌的样品放入48孔板中，100uL浓度为5×106细胞/mL的成纤维细胞(NIH-3T3)悬浮液滴加到在水凝胶样表面(孔板培养作为对照)，3天后，用PBS溶液冲洗3次，去除未粘附的细胞，在光学显微镜下观测水凝胶表面细胞粘附情况，并记录水凝胶表面粘附细胞数量为N水凝胶，空白对照组为N空白，按如下公式计算细胞粘附百分比。
上述实施例中所制备的聚电解质水凝胶抗细胞粘附测试结果如下表2所示：
表2：聚电解质水凝胶表面细胞粘附(％)
由表2可知，空白孔板作为对照组，与其相比本发明所制备的电荷平衡的聚电解质水凝胶能够有效的阻止细胞在材料表面粘附，增殖，表现出较强的抗细胞粘附性质。
3、抗细菌粘附
用打孔器将水凝胶制成直径为1cm的圆形样品，并将上述水凝胶样品浸泡在大肠杆菌菌液中(OD＝1)，37摄氏度孵育2h，用生理盐水冲洗，将冲洗过的凝胶样品放到LB的固体培养基上培养过夜，观察菌落形成情况并计数。
上述实施例中所制备的聚电解质水凝胶抗细菌粘附测试结果如下表3所示：
表3：聚电解质水凝胶表面细菌粘附(C.F.U./cm2)
由表3可知，与孔板对照组相比，本发明所制备的电荷平衡的聚电解质水凝胶表面基本没有细菌粘附，表明其具有良好的抗菌粘附性质。
4、抗血液粘附及溶血率
用打孔器将水凝胶制成直径为5mm的圆形样品，将水凝胶样品在新鲜血液中孵育30min，生理盐水冲洗两次后观察凝血情况。结果表明上述1-6实施例中所制备的水凝胶表面都没有发现凝血的现象，表明所制备的聚电解质水凝胶都能够很好的抑制血细胞在材料表面粘附
对聚电解质水凝胶进行溶血测试，以此验证水凝胶的血液相容性。将等量的水凝胶样品分别装入离心管中，加入0.3mL的小鼠血液和1.2mL的生理盐水，混合均匀后，37℃下孵育30min。正对照:含有0.3mL的新鲜小鼠血液和1.2mL的去离子水(不含有测试样品)；负对照:含有0.3mL的新鲜小鼠血液和1.2mL的0.9％的NaCl溶液(不含有测试样品)。孵育完成后，1000rpm离心10min，取上清在541nm下测定吸光度计算溶血率。作为生物医用材料，在临床应用中，与血液接触的材料溶血率必须小于5％。
其中，AS为样品的吸光度；AN为负对照的吸光度；AP为正对着的吸光度。
上述实施例中所制备的聚电解质水凝胶溶血率测试结果如下表4所示：
表4：聚电解质水凝胶溶血率(％)
由表4可知，本发明所制备的电荷平衡的聚电解质水凝胶的溶血率均小于5％，且接近于0％，表明这种电荷平衡的聚电解质水凝胶具有良好的血液相容性，与血液接触时，不会引起溶血反应。
5、聚电解质水凝胶体内抗免疫排斥效果
按上述实施例1-6所述的方法制备聚电解水凝胶，用打孔器将水凝胶制成直径为5mm的圆形样品，将水凝胶样品埋植到小鼠皮下，移植三个月后取出样品及周围组织，切片后马氏染色分析是其抗免疫排斥效果及是否有纤维囊形成，通过计算胶原密度来进一步验证是否有纤维囊形成，表5所示为不同水凝胶埋植之后胶原密度。结果表明，水凝胶移植后没有引起明显的免疫炎症反应，移植三个月后没有大量的胶原沉积，胶原密度与正常组织没有差别，表面材料具有良好的组织相容性，能够避免被机体免疫识别，进而抑制纤维囊形成。
表5：聚电解质水凝移植后三个月后胶原密度(％)
由以上测试可知，本发明中通过平衡聚电解质电荷的方法所制备的聚电解质水凝胶能够显著的抑制蛋白质，细胞，细菌在水凝胶表面粘附；并且在移植到小鼠体内后没有严重的炎症反应，且没有纤维囊形成。表明本发明所制备的电荷平衡的聚电解质水凝胶具有良好的抗生物粘附的性质并且能够抑制免疫排斥反应及纤维囊形成，因此在生物医用领域具有较好的应用前景。
三、上述聚电解质水凝胶在生物医学领域的应用
应用例1：聚电解质水凝胶用于包埋胰岛细胞用于治疗糖尿病
按照实施例1所述方法，制备具有抗生物粘附性质的海藻酸钠-支链聚乙烯亚胺水凝胶。将小鼠胰岛细胞包封在上述水凝胶中，并移植到糖尿病小鼠腹腔。结果表明，本发明所制备的水凝胶移植后表面无免疫蛋白粘附，与空白对照组相比，本发明所制备的水凝胶能够长期维持(>100天)胰岛细胞活性及胰岛素释放效率，快速稳定调节血糖，缓解糖尿病症状，海藻酸钠水凝胶和纯胰岛细胞为对照组。图4为前100天的血糖控制结果。
应用例2：海藻酸钠-聚乙烯亚胺水凝胶微球的制备
本发明中所述的以海藻酸钠为聚阴离子电解质制备的聚电解质水凝胶，同样可以采用静电液滴法制备抗污水凝胶微球，按实施例1所述比例，将海藻酸钠和聚乙烯亚胺混合溶液加入微量进样器，通过14kV高压静电发生器喷射到装有10％钙离子溶液的收集器中，固化30min，得到具海藻酸钠-聚乙烯亚胺水凝胶微球。
应用例3：聚电解质水凝胶包封间充质干细胞用于软骨修复
按照实施例3所述方法，制备具有抗生物粘附性质的透明质酸-季胺化壳聚糖水凝胶并将骨髓间充质干细胞包封在其中。将包埋了干细胞的水凝胶置于兔股骨髁关节软骨损伤部位。结果表面，术后4周，观察到缺损处已有软骨形成，缺损部位覆盖一层白色软组织，没有明显的炎症反应，能够与周围正常软骨良好结合，表面修复效果良好。
应用例4：聚电解质水凝胶用作敷料
按照实施例4所述方法，制备具有抗生物粘附性质的海藻酸钠-壳聚糖水凝胶。因水凝胶的高亲水性，且抗蛋白吸附及细胞粘附，能够维持伤口湿润且不会引起皮肤过敏红肿等问题。将水凝胶样品制成1cm直径的圆片，用于切伤小鼠模型伤口治疗。从第7天开始，伤口快速愈合，14天时，创面完全闭合，被新生上皮组织所覆盖。
应用例5：聚电解质水凝胶负载生长因子
按照实施例3所述方法，能够得到具有抗生物粘附性质的透明质酸-季胺化壳聚糖水凝胶。已有文献报道TGFβ-3有利于刺激细胞成骨分化，因此在制备过程中在水凝胶中包埋TGFβ-3，并将其用于兔膝下软骨损伤模型。结果表明，术后4周，与空白对照组相比，负载TGFβ-3的水凝胶组，与周围正常软骨界面清晰，填充物表面平整光滑，没有明显的炎症反应，与正常软骨链接良好。
本发明公开和提出的所有方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料和条件等环节实现，尽管本发明的方法已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种抗生物粘附的聚电解质高分子水凝胶；其特征是平衡带有相反电荷的聚电解质高分子，形成电中性的聚电解质水凝胶，其表面电荷为0，zeta电位为-5～5mV。
2.权利要求1的抗生物粘附聚电解质水凝胶的制备方法，其特征是将带有的一种或几种相反电荷的聚电解质高分子即聚阴离子和聚阳离子按电荷比为1:1混合，使正负电荷达到平衡状态，聚电解质高分子通过物理交联方法或化学交联方法中的一种或两种组合的方法形成水凝胶，所形成的水凝胶呈电中性。
3.如权利要求2所述的方法，其特征是物理方法制备水凝胶步骤如下：
(1)配制聚阴离子或聚阳离子溶液；
(2)用胶体滴定法测定聚阴离子或聚阳离子溶液带电荷数；
(3)将步骤(1)中所配制的聚阴离子或聚阳离子溶液倒入模具中；
(4)配制与步骤(1)中所述聚电解质电荷相反的聚阳离子或聚阴离子溶液；
(5)用胶体滴定法测定步骤(4)中所述聚阳离子或聚阴离子溶液的带电荷数；
(6)将带有与步骤(1)中所述聚电解质溶液相同电荷数的步骤(4)中所述的聚阳离子或聚阴离子的溶液，在搅拌条件下，逐滴加入步骤(3)中所述中的模具中搅拌均匀；带有相反电荷的聚电解质高分子通过静电自组装及添加二价阳离子辅助交联形成聚电解质水凝胶，此时正负电荷达到平衡，体系呈电中性，并测定zeta电位。
4.如权利要求2所述的方法，其特征是化学交联方法制备水凝胶步骤如下
(1)配制任意的聚阴离子或聚阳离子溶液；
(2)用胶体滴定法测定聚阴离子或聚阳离子溶液带电荷数；
(3)将步骤(1)中所配制的聚阴离子或聚阳离子溶液倒入模具中；
(4)配制与步骤(1)中所述聚电解质电荷相反的聚阳离子或聚阴离子溶液；
(5)用胶体滴定法测定步骤(4)中所述聚阳离子或聚阴离子溶液的带电荷数；
(6)在步骤(3)所述的模具加入相应的阴离子基团或阳离子基团活化剂，搅拌均匀，随后逐滴加入与步骤(1)中所述聚电解质溶液相同电荷数的步骤(4)中所述的聚阳离子或聚阴离子的溶液，通过化学交联反应得到聚电解质水凝胶。所用的聚阴离子和聚阳离子所带电荷密度为1:1,形成的水凝胶呈电中性，并测定zeta电位。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征是聚电解质高分子是任意带有一种电离基团的水溶性高分子。
6.如权利要求3或4所述的方法，其特征是聚阴离子的聚合物为各种海藻酸盐，透明质酸盐，羧甲基淀粉，羧甲基纤维素，聚丙烯酸、及上述聚阴离子聚合物中的一种或二种以上的组合物，分子量在1kDa～2500kDa。
7.如权利要求3或4所述的方法，其特征是聚阳离子的聚合物为支链聚乙烯亚胺、直链聚乙烯亚胺、壳聚糖、壳寡糖、季胺化壳聚糖，α-聚赖氨酸、聚精氨酸、及上述聚阳离子聚合物中的一种或两种以上的组合物，分子量在1kDa～1000kDa。
8.如权利要求1的抗生物粘附聚电解质水凝胶应用于包封胰岛细胞能够有效的对糖尿病小鼠模型进行治疗，维持血糖平稳。
9.权利要求1的抗生物粘附聚电解质水凝胶应用于生物医疗领域，包括细胞微囊化载体、伤口敷料、负载生长因子的组织修复或替代支架材料、和药物释放载体。
10.权利要求1中所述的抗生物粘附水凝胶作为细胞微囊化载体，所包封的细胞可以是人类细胞或动物细胞包括腺体细胞、体细胞、干细胞、神经细胞、肌肉细胞、皮质细胞、淋巴细胞、血细胞和胚胎类细胞的至少之一。
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