JP5213104B2 - 再生医療用バイオマテリアル - Google Patents
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Description
(1) 下記(a)および(b)の工程を含む、自己組織化グリコサミノグリカン/プロテオグリカン/コラーゲン複合体の製造方法
(a)グリコサミノグリカンとプロテオグリカンとを混合し、グリコサミノグリカン‐プロテオグリカン凝集体を調製する工程
(b)上記グリコサミノグリカン‐プロテオグリカン凝集体にコラーゲンを混合する工程、
(2) 下記(a)および(b)の工程を含む、軟骨様複合体の製造方法
(a)グリコサミノグリカンとプロテオグリカンとを混合し、グリコサミノグリカン‐プロテオグリカン凝集体を調製する工程
(b)上記グリコサミノグリカン‐プロテオグリカン凝集体にコラーゲンを混合し、軟骨様の自己組織化グリコサミノグリカン/プロテオグリカン/コラーゲン複合体を製造する工程、
(3) 下記(a)および(b)の工程を含む、軟骨基質様複合体の製造方法
(a)グリコサミノグリカンとプロテオグリカンとを混合し、グリコサミノグリカン‐プロテオグリカン凝集体を調製する工程
(b)上記グリコサミノグリカン‐プロテオグリカン凝集体にコラーゲンを混合し、軟骨基質様の自己組織化グリコサミノグリカン/プロテオグリカン/コラーゲン複合体を製造する工程、
(4) 前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、上記(1)から(3)のいずれかに記載の製造方法、
(5) 前記プロテオグリカンがアグリカンである、上記(1)から(4)のいずれかに記載の製造方法、
(6) 前記コラーゲンがII型コラーゲンである、上記(1)から(5)のいずれかに記載の製造方法、
(7) 前記(a)工程において、ヒアルロン酸がpH5〜pH10のヒアルロン酸溶液である、上記(4)から(6)のいずれかに記載の方法、
(8) 前記(a)工程において、前記アグリカンがpH5〜pH10のアグリカン溶液である、上記(5)から(7)のいずれかに記載の方法、
(9) 前記(b)工程において、前記コラーゲンがH5〜pH10の溶液である、上記(1)に記載の方法、
(10) 前記(a)工程において、前記ヒアルロン酸が20容量%以下の濃度のヒアルロン酸溶液である、上記(4)から(6)のいずれかに記載の方法、
(11) 前記(a)工程において、前記アグリカンが0.1〜1.0mg/mlの濃度のアグリカン溶液である、上記(5)から(7)のいずれかに記載の方法、
(12) 前記(b)工程において、前記コラーゲンが0.1〜5.0mg/mlの濃度のコラーゲン溶液である、上記(1)に記載の方法、
(13) 上記(1)、(4)から(12)のいずれかの方法によって製造された自己組織化グリコサミノグリカン/プロテオグリカン/コラーゲン複合体、
(14) ヒアルロン酸にアグリカンが結合した凝集体にII型コラーゲン線維が連結した網目状構造を有する、ヒアルロン酸とアグリカンとII型コラーゲンを含む複合体、
(15) 上記(2)、(4)から(12)のいずれかの方法によって製造された軟骨様複合体、
(16) 上記(3)から(12)のいずれかの方法によって製造された軟骨基質様複合体、
(17) 上記(13)から(16)のいずれかに記載の複合体を含む、軟骨破壊または軟骨変性治療あるいは軟骨再生用材料、
(18) 下記(a)から(c)の工程を含む、軟骨細胞を含有する、軟骨破壊または軟骨変性治療用材料の製造方法
(a)グリコサミノグリカンとプロテオグリカンとを混合し、グリコサミノグリカン‐プロテオグリカン凝集体を調製する工程
(b)上記グリコサミノグリカン‐プロテオグリカン凝集体にコラーゲンを混合し、自己組織化グリコサミノグリカン/プロテオグリカン/コラーゲン複合体を製造する工程
(c)上記自己組織化グリコサミノグリカン/プロテオグリカン/コラーゲン複合体を用いて軟骨細胞を培養する工程、
(19) 上記軟骨細胞が、軟骨破壊または軟骨変性治療を受ける患者由来の軟骨細胞である、上記(18)記載の製造方法、
(20) 上記(18)または(19)に記載の方法によって製造された、軟骨細胞を含有する、軟骨破壊または軟骨変性治療用材料、
(21) 上記(1)に記載の方法で複合体を調製する工程、および該複合体を用いて細胞を培養する工程を含む、細胞の3次元培養方法、
(22) 細胞が軟骨細胞である、上記(21)の3次元培養方法、
(23) 上記(17)または(20)記載の材料を軟骨破壊または軟骨変性が起きた関節に投与する工程を含む、軟骨破壊または軟骨変性を伴う疾患の治療方法、
(24) 軟骨破壊または軟骨変性治療用材料製造のための、上記(13)または上記(14)に記載の複合体の使用、
(25) 上記(13)または(14)に記載の複合体を含む、3次元細胞培養用材料。
また本発明の軟骨細胞移入複合体は、高い生体適合性のみならず、その調製時間が短い点においても、優れている。従来のコラーゲンによる軟骨細胞3次元培養によって移植可能な材料を提供するには、長期の培養期間によって多量の細胞を培養しなければならなかった。これに対し、本発明の軟骨細胞移入複合体では、本発明の複合体が軟骨細胞にとって生体内に近い細胞環境を提供するため、短時間で少ない細胞数を培養すれば移植可能な状態までに調製することができる。従来技術と具体的に比較すると、必要な細胞数をそろえるのに数週間、その後コラーゲンゲルによる3次元培養を3〜4週間必要とする。一方、本発明の場合は、自己組織化によって本発明の複合体を調製するのに6〜12時間、細胞移入操作に2〜3時間必要とするのに過ぎない。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
ヒアルロン酸/アグリカン/II型コラーゲン複合体を自己組織化技術によって形成させることを試み、そのためのヒアルロン酸、アグリカン、およびコラーゲンの至適条件(濃度、pH )を検討した。
滅菌蒸留水(Distilled diluted water、以下「DDW」と称す)を溶媒とし、アグリカン(以下、場合により「AG」と称す)(Sigma社(USA)製)を溶解して各種濃度のアグリカン溶液を調製した(アグリカンの最終濃度0.1, 0.25, 0.33, 0.5または1.0 mg/ml)。また同様にヒアルロン酸(以下、場合により「HA」と称す) (中外製薬株式会社(日本)製、平均分子量:180万)をDDWに溶解して、各種容量%のヒアルロン酸溶液(最終容量% 1,2,3,4または5容量%)を調製した。上記AG溶液とHA溶液とを混合し、AGとHAを溶解した溶液(以下、「AG+HA溶液」と称す)を調製した。II型コラーゲン分子(コラーゲン研究会(日本)製)を各種濃度0.1, 0.25, 0.33または0.5 mg/ml溶液になるようにDDWに溶解した。AG+HA溶液およびコラーゲン溶液は、それぞれpH 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5または11.0となるように調製した。これら各種濃度およびpH条件下のAG+HA溶液とコラーゲン溶液を、37℃で同容量ずつ攪拌しながら同時滴下混和し、経時的に位相差顕微鏡を用いて複合体形成を観察した。実際の生体内で軟骨組織が形成されていく環境を再現するため、上記混和は、光、紫外線等の因子のない培養器を用い、37℃において実施した。各溶液で形成された凝集体または複合体を蒸留水に拡散した後、コロジオン膜を張ったマイクログリッド上に該凝集体または複合体を掬い取り、透過型電子顕微鏡標本を作製した。
AG+HA溶液において、pH 6〜9の範囲内で0.25〜0.5 mg/mlのAGと1〜5 容量%のHAとの組み合わせ条件下でアグリカン-ヒアルロン酸凝集体(以下、「AG-HA凝集体」と称す)が観察された。このAG-HA凝集体は、pH 8〜9範囲内、AG濃度 0.33 mg/mlとHA 3%の混合溶液のときに特に顕著に観察された。pH9.0のAG溶液(濃度 0.33 mg/ml)およびpH9.0のHA 3%溶液を混合した場合の結果を図2Aに示す。また、各種pHのAG溶液とHA溶液を混合した場合のAG-HA凝集体形成状況を表1に示す。濃度については、ヒアルロン酸は1, 2, 3, 4, 5% の各濃度において、またアグリカンについては0.25, 0.33, 0.5ng/mlの各濃度において表1の傾向を示した。
なお、平均分子量:90万のヒアルロン酸を用いても、上記とほぼ同様の結果が得られた(結果示さず)。
生体軟骨組織は弾性:0.1〜0.5 GPa、摩擦係数:0.01〜0.001とされている。上記実施例で作製した自己組織化ヒアルロン酸/アグリカン/II型コラーゲン複合体の弾性および摩擦係数について、測定した。弾性および摩擦係数の測定は、市販の軟質固体用硬さ試験機、摩擦摩耗試験機(いずれも(株)富士インストルメンツ製)を用いて実施した。上記自己組織化ヒアルロン酸/アグリカン/II型コラーゲン複合体は最大弾性が0.2 GPa、摩擦係数は0.05〜0.005であった。上記自己組織化ヒアルロン酸/アグリカン/II型コラーゲン複合体は、生体軟骨組織の物性と同様の物性を備えていることが確認された。
[実施例2] 自己組織化複合体への細胞混入実験
本発明の複合体は、軟骨組織再生用途に利用する場合を考慮すると、生体親和性が高いことが望ましい。すなわち、関節に投与された場合に個体の軟骨細胞が生着できることが重要である。そこで、本発明の複合体を用いて軟骨細胞を培養し、本発明の複合体と細胞との親和性を検討した。
〔2−1〕 培養軟骨細胞入り複合体の作製
軟骨細胞を培養する細胞培養液に血清が添加されていると、血清中の様々な因子によって、複合体形成・維持や、複合体内の細胞生着などが影響を受け、適切な評価が困難になる可能性がある。そこで、上記影響を除外すべく、未血清培地DMEMに最終濃度10%になるようにニュートリドーマを添加して10%ニュートリドーマ添加DMEM溶液を調製しこの溶液を、ラットまたはヒト軟骨細胞培養用培地として、ラットまたはヒト軟骨細胞を培養した。
上記実施例1記載の方法で作製した自己組織化グリコサミノグリカン/プロテオグリカン/コラーゲン複合体を10%ニュートリドーマ添加DMEM溶液で3回洗浄して、培養液を10%ニュートリドーマ添加DMEM溶液に置換した。これを37℃に設定した培養器で加温し、上記培地中に浮遊させた培養軟骨細胞を5×104個/ml濃度で添加し、軽く震盪を加えたのち、室温3000回転/分で3分遠心した。遠心後、培養上清を捨て、新しい10%ニュートリドーマ添加DMEM溶液を加えて、さらに室温3000回転/分で3分遠心した。再度、培養上清を捨て、新しい10%ニュートリドーマ添加DMEM溶液に置換して37℃、5%CO2 の培養器で培養した。
〔2−2〕 光学顕微鏡視下観察による自己組織化複合体内の軟骨細胞の確認
上記〔2−1〕で調製した軟骨細胞入り自己組織化複合体を、37℃、5%CO2 の条件で培養した。培養継続中の経時的観察は位相差顕微鏡視下におこなった(図8A)。培養1週間目に自己組織化複合体を取り出し、4%パラフォルムアルデヒドで固定後、パラフィン包埋、薄切した標本について、ヘマトキシリン-エオジン染色及びサフラニンO染色を行い、光学顕微鏡下に観察した。
その結果、自己組織化複合体は高密度に維持され、複合体を形成する線維を足場として、軟骨細胞が均一に存在しているのが観察された。軟骨細胞は、樹状突起を伸ばし複合体に生着しており、組織内で生存していることが確認された。
〔2−3〕 電子顕微鏡による軟骨細胞移入自己組織化複合体の観察
上記〔2−1〕の方法で作製した軟骨細胞移入自己組織化複合体を、37℃、5%CO2 の培養器で4週間培養した後、該複合体を取り出し、透過型および走査型電子顕微鏡標本を作製した。透過型電子顕微鏡(TEM)では、複合体中のコラーゲン繊維が断面または断片的にしか撮像されないため、タンニン酸によるブロック染色を行った。
走査型電子顕微鏡像において、高密度な自己組織化複合体構造と、複合体上、または複合体内に存在する軟骨細胞が観察された。軟骨細胞は、樹状突起を伸ばして複合体に生着している像が観察された。透過型電子顕微鏡像において、自己組織化複合体内の軟骨細胞の細胞内組織が観察され、軟骨細胞の組織内で生存していることが示唆された(図8B、図9: 透過型、走査型電子顕微鏡像)。
上記のことから、本発明の自己組織化軟骨様複合体は、その3次元の網目構造により、細胞培養に最適の培養液などの液性成分を保持・含有する機能を有し、軟骨細胞の成長の足場として、軟骨細胞の長期生存に適した3次元環境を再現できることが確認された。
[実施例3] 自己組織化複合体の実験動物膝関節への移植実験
上記実施例1記載の方法により、ラット由来のII型コラーゲン、アグリカンを用いて自己組織化複合体を作製した。12週令の雄SDラット4匹をエーテル麻酔して、消毒の上、無菌操作にて両膝関節を切開して、関節軟骨内外顆(内外側)表面に18ゲージの注射針で穴を穿ち、各膝関節について2箇所の関節軟骨欠損を作製した。これに対して、上記自己組織化複合体を2つの関節軟骨欠損部の一方に移植し(図10)、関節組織を再縫合して6週間飼育した。6週間目に安楽死させ、膝関節軟骨組織を採取して、4%パラフォルムアルデヒドで固定後、パラフィン包埋、薄切した標本について、ヘマトキシリン-エオジン染色及びサフラニンO染色を行い、光学顕微鏡下に観察した。
自己組織化複合体は、6週間目においても複合体作成時と同様の組織としての構築を維持して存在していることが観察された。この結果は、関節軟骨欠損部に対して、短時間で創製できる自己組織化複合体が軟骨再生医療のバイオマテリアルとして有用であることを示すものである。
Claims (13)
- 下記(a)および(b)の工程を含む、自己組織化ヒアルロン酸/アグリカン/II型コラーゲン複合体の製造方法。
(a)ヒアルロン酸とアグリカンとを混合し、ヒアルロン酸‐アグリカン凝集体を調製する工程
(b)上記ヒアルロン酸‐アグリカン凝集体にII型コラーゲンを混合する工程 - 下記(a)および(b)の工程を含む、軟骨様複合体の製造方法。
(a)ヒアルロン酸とアグリカンとを混合し、ヒアルロン酸‐アグリカン凝集体を調製する工程
(b)上記ヒアルロン酸‐アグリカン凝集体にII型コラーゲンを混合し、軟骨様の自己組織化ヒアルロン酸/アグリカン/II型コラーゲン複合体を製造する工程 - 下記(a)および(b)の工程を含む、軟骨基質様複合体の製造方法。
(a)ヒアルロン酸とアグリカンとを混合し、ヒアルロン酸‐アグリカン凝集体を調製する工程
(b)上記ヒアルロン酸‐アグリカン凝集体にII型コラーゲンを混合し、軟骨基質様の自己組織化ヒアルロン酸/アグリカン/II型コラーゲン複合体を製造する工程 - 前記(a)工程において、ヒアルロン酸がpH5〜pH10のヒアルロン酸溶液である、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 前記(a)工程において、前記アグリカンがpH5〜pH10のアグリカン溶液である、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記(b)工程において、前記II型コラーゲンがH5〜pH10の溶液である、請求項1に記載の方法。
- 前記(a)工程において、前記ヒアルロン酸が20容量%以下の濃度のヒアルロン酸溶液である、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 前記(a)工程において、前記アグリカンが0.1〜1.0mg/mlの濃度のアグリカン溶液である、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記(b)工程において、前記II型コラーゲンが0.1〜5.0mg/mlの濃度のコラーゲン溶液である、請求項1に記載の方法。
- 下記(a)から(c)の工程を含む、軟骨細胞を含有する、軟骨破壊または軟骨変性治療用材料の製造方法。
(a)ヒアルロン酸とアグリカンとを混合し、ヒアルロン酸‐アグリカン凝集体を調製する工程
(b)上記ヒアルロン酸‐アグリカン凝集体にII型コラーゲンを混合し、自己組織化ヒアルロン酸/アグリカン/II型コラーゲン複合体を製造する工程
(c)上記自己組織化ヒアルロン酸/アグリカン/II型コラーゲン複合体を用いて軟骨細胞を培養する工程 - 上記軟骨細胞が、軟骨破壊または軟骨変性治療を受ける患者由来の軟骨細胞である、請求項10記載の製造方法。
- 請求項1に記載の方法で複合体を調製する工程、および該複合体を用いて細胞を培養する工程を含む、細胞の3次元培養方法。
- 細胞が軟骨細胞である、請求項12の3次元培養方法。
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