CN107750158B - 辅酶q10的固体分散体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及固体分散体，其在纤维素衍生物和/或聚合材料的存在下包含辅酶Q10和磷脂，所述聚合材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、壳聚糖、藻酸盐、透明质酸、果胶、支链淀粉、环糊精、淀粉聚合物、D‑α‑生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。

Description

辅酶Q10的固体分散体
本发明涉及包含辅酶Q10和磷脂的固体分散体、它们的制备方法以及包含它们的药物和化妆品组合物。
辅酶Q10，也称作泛癸利酮(ubidecarenone)或泛醌，是大多数真核细胞中存在的亲脂性内源性物质，其主要集中在线粒体中。辅酶Q10以腺苷三磷酸(ATP)的形式参与电子传递链的线粒体氧化还原反应以产生能量。辅酶Q10可以以三种氧化态存在：(1)完全还原形式(泛醇)、(2)自由基中间体形式(半醌)和(3)完全氧化形式(泛醌)。辅酶Q10以所有这些形式存在于我们的体内，并且维持氧化与还原形式之间的生理平衡。
Figure GDA0003069022160000011
名称泛癸利酮或泛醌(或还原形式的泛醇)与如下事实相关：辅酶Q10无处不在地分布在人体器官中，但主要集中在具有较高能量需求的器官中，如心脏、肝脏和肾。
名称泛醌也指其醌结构，而数字10是其尾部异戊二烯基单元的数目。
尽管内源性辅酶Q10对其生理血浆水平的贡献尚未明确，但是辅酶Q10也可以与膳食一起被引入人体。膳食辅酶Q10的更丰富来源包括肉类、家禽和鱼类，而水果、蔬菜和蛋类则是辅酶Q10的有限来源。
由于辅酶Q10缺乏是罕见的，所以口服辅酶Q10补充剂主要用于维持机体稳态，促进心脏健康，作为能量补充剂，并且还可以治疗不同疾病，如衰老、牙周病、记忆力缺损、疲劳、冠心病、高血压，免疫***损害。
辅酶Q10补充对老年人特别有用，因为据报道辅酶Q10的组织和血浆生理水平随着年龄增长而下降。
辅酶Q10是一种黄橙色结晶粉末，具有低熔点(约50℃)。
辅酶Q10补充剂的活性可以因其不良的药代动力学特性且特别是由于其极低的口服生物利用度而受到显著限制，这是归因于辅酶Q10以完全结晶形式商品化并且其特征在于高亲脂性和相对高的分子量这一事实。
已经应用了几种制剂方法来促进CoQ10的生物利用度，包括自乳化递送***、在环糊精中的包含体、固体分散体、亲脂性制剂、微球、纳米粒等，但是辅酶Q10在体循环中的吸收仍然是一个挑战。
现已发现，在其它成分如纤维素衍生物(甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素等)和/或其它聚合材料、包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆等的存在下制备辅酶Q10和磷脂的固体分散体，允许辅酶Q10的高度无定形化，从而确定具有增加的溶解度、更快的溶出速率且由此具有更好的口服生物利用度。
上述举出的纤维素衍生物和其它聚合物材料可以有助于稳定辅酶Q10的无定形形式，以避免其重结晶为较低生物利用度的结晶形式。
磷脂的作用可不限于促进辅酶Q10在胃肠液中的分散，而且还可以具有增强辅酶Q10穿过富含脂质的生物膜并到达循环的能力的作用。
这些固体分散体的特征还在于具有适合的技术特性，以便容易地掺入不同的剂型中而便于施用。
本发明涉及固体分散体，其包含：
a)辅酶Q10，
b)磷脂，
c)一种或多种纤维素衍生物，选自羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；和/或
d)聚合材料，选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、壳聚糖、藻酸盐、透明质酸、果胶、支链淀粉(pullulan)、环糊精、淀粉聚合物、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
磷脂可以选自来自大豆、向日葵或蛋的卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺，其中酰基可以相同或不同，它们主要来自棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸。
在本发明中，所有比例均为重量比。
辅酶Q10/磷脂之比优选为0.2-2，最优选0.5-1。
辅酶Q10与纤维素衍生物之比优选为0.2-2，最优选0.5-1。
辅酶Q10与聚合物材料之比为0.2-10，最优选0.5-5。
本发明的固体分散体提供辅酶Q10，其具有增加的无定形化程度和降低的以较少生物可利用形式重结晶的趋势。该固体分散体已经改进了技术特性，促进将复合物并入不同的药物和化妆品制剂中。
本发明的固体分散体通过包含下列步骤的方法制备：
i)制备一种或多种纤维素衍生物、磷脂和/或聚合材料在有机溶剂中的混悬液；
ii)制备辅酶Q10在有机溶剂中的溶液；
iii)将步骤ii)中得到的溶液与步骤i)中得到的混悬液混合；
iv)在40℃-70℃的温度搅拌步骤iii)中得到的混悬液；
v)优选在减压下从步骤iv)得到的混悬液中除去溶剂。
所述有机溶剂优选为乙醇、丙酮和乙酸乙酯，最优选乙酸乙酯。
然后校准得到的粉末并最终研磨以得到期望的粒度分布。
分析得到的固体分散体的辅酶Q10的HPLC含量、含水量和残留溶剂。
还通过示差扫描量热法(DSC)进行量热分析，以基于熔化热函(J/g)的降低计算与总结晶辅酶Q10相比固体分散体中辅酶Q10的无定形化程度。
已经发现，本发明中公开的磷脂分散体的特征在于辅酶Q10的高度无定形化。辅酶Q10的无定形化与磷脂对增强分子穿过富含脂质的生物膜的能力的积极作用相结合，可起到提供较高口服生物利用度的协同作用。
本发明的另一个目的是用于口服施用的制剂，其包含本发明的固体分散体以及药学上和食品上可接受的物质，例如赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、吸收促进剂、增溶剂、稳定剂、调味剂、甜味剂、抗菌剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明制剂的剂型的实例包括但不限于咀嚼片、胶囊、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、小胶囊、锭剂、咀嚼锭剂、健康棒、糖食、动物饲料、谷物、谷类涂层及其组合。上述剂型的制备是本领域普通技术人员众所周知的。
本发明的口服施用的组合物可用于改善人的生活质量(QOL)的各种目的，包括各种疾病的预防和治疗、副反应的减轻、促进疾病的恢复等，并且还可以用于维持和促进日常健康等目的。对本发明的口服施用的组合物的剂量没有特别限定，且基于辅酶Q10的量，优选为1-1200mg/天，更优选为10-800mg，并且从常规摄取和作用起效的观点来看，特别优选30-500mg。上述每日量可以一次或分几部分服用。摄取的持续期不受限制。
于大鼠中将辅酶Q10的固体分散体的口服生物利用度与作为结晶性粉末施用的辅酶Q10进行比较评价。初步结果显示，与未配制的辅酶Q10相比，辅酶Q10与磷脂的固体分散体的口服生物利用度得到改善。
实施例
实施例1–固体分散体的制备
将1.5Kg微晶纤维素、2.0Kg向日葵卵磷脂和0.5Kg纤维素醚(甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)混悬于50升乙酸乙酯中并回流1小时。将所得混悬液冷却至40℃。
在20-25℃于暗处将1Kg辅酶Q10溶于30升乙酸乙酯中。过滤得到的溶液并加入到微晶纤维素、向日葵卵磷脂和纤维素醚的混悬液中。将得到的混悬液在40℃搅拌约1小时。
然后减压除去溶剂，直至得到柔软物质。将后者在50℃真空干燥16小时，直到乙酸乙酯残留量低于5000ppm。
将所得固体通过2mm筛网校准，得到黄橙色固体。
实施例2–固体分散体的表征：示差扫描量热法
辅酶Q10与磷脂的固体分散体通过示差扫描量热法(DSC)与结晶辅酶Q10比较来分析。
分析使用Mettler DSC1***进行。在50ml/min的氮气流下，使用带针孔的封闭铝坩埚(40μl体积)，以线性加热速率(10℃/min)从30℃至300℃记录热流。
每次测量使用约5-10mg粉末。通过专用软件获取和详细描述热量分布。
辅酶Q10在固体分散体中的无定形化程度在30-40％的范围内，并且其是基于熔化热焓的降低来计算。
实施例3–大鼠中的药代动力学研究
在口服施用单剂量的作为结晶粉末和作为与磷脂的固体分散体的辅酶Q10后，测定大鼠中的药代动力学参数(Tmax、Cmax、绝对生物利用度)。
使用体重300-350g的雄性Sprague-Dawley大鼠进行药代动力学实验。在施用前使大鼠禁食16小时，可自由饮水。
将作为结晶粉末和作为与磷脂的固体分散体的辅酶Q10混悬于1％羧甲基纤维素水混悬液中，并通过胃内管饲法施用单剂量的50mg辅酶Q10/Kg。
在施用后0.5-1.0-2.0-4.0-8.0-12.0和24小时后从尾静脉采集血样。
通过以5.000x g离心15分钟从血样中得到血浆，并保持冷冻(-20℃)直至分析。蛋白质沉淀后，用正己烷提取血浆样品中的辅酶Q10；将使用己烷的提取步骤重复3次。收集通过离心分离的己烷相，并且在氮气下蒸发除去溶剂。将残余物溶于2-丙醇用于在275nm处进行HPLC/MS分析，采用内标法进行辅酶Q10的定量。
计算如下药代动力学参数：
参数 结晶辅酶Q<sub>10</sub> 具有磷脂的辅酶Q<sub>10</sub>固体分散体
T<sub>max</sub>(小时) 3.8 4.0
C<sub>max</sub>(μg/ml) 0.23 1.35
AUC0-24(μg.h/ml) 4.1 29.2
实施例4–包含辅酶Q10与磷脂的固体分散体的制剂(薄膜包衣片)
Figure GDA0003069022160000061
实施例5-包含辅酶Q10与磷脂的固体分散体的制剂(软明胶胶囊)
Figure GDA0003069022160000062

Claims (15)

1.固体分散体，包含：
a)辅酶Q10，
b)磷脂，
c)一种或多种纤维素衍生物，选自羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；和/或
d)聚合材料，选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、壳聚糖、藻酸盐、透明质酸、果胶、支链淀粉、环糊精、淀粉聚合物、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；
其中辅酶Q10与磷脂之重量比为0.2-1。
2.权利要求1的固体分散体，其中所述磷脂选自卵磷脂，来自大豆、向日葵或蛋，磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺。
3.权利要求1或2的固体分散体，其中辅酶Q10与磷脂之重量比为0.5-1。
4.权利要求1的固体分散体，其中辅酶Q10与纤维素衍生物之重量比为0.2-2。
5.权利要求4的固体分散体，其中辅酶Q10与纤维素衍生物之重量比为0.5-1。
6.权利要求1的固体分散体，其中辅酶Q10与所述聚合材料之重量比为0.2-10。
7.权利要求6的固体分散体，其中辅酶Q10与所述聚合材料之重量比为0.5-5。
8.权利要求1的固体分散体，包含辅酶Q10、磷脂和一种或多种纤维素衍生物，所述纤维素衍生物选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素。
9.权利要求8的固体分散体，其中所述磷脂是来自大豆、向日葵或蛋的卵磷脂。
10.用于口服施用的药物制剂，包含权利要求1-9任一项的固体分散体和药学或食品可接受的赋形剂。
11.用于制备权利要求1的固体分散体的方法，包含下列步骤：
i)制备一种或多种纤维素衍生物、磷脂和/或聚合材料在有机溶剂中的混悬液；
ii)制备辅酶Q10在有机溶剂中的溶液；
iii)将步骤ii)中得到的溶液与步骤i)中得到的混悬液混合；
iv)在40℃-70℃的温度搅拌步骤iii)中得到的混悬液；
v)从步骤iv)中得到的混悬液中除去溶剂。
12.权利要求11的方法，其中所述有机溶剂选自乙醇、丙酮和乙酸乙酯。
13.权利要求12的方法，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯。
14.固体分散体，包含：
a)辅酶Q10，
b)磷脂，
c)一种或多种纤维素衍生物，选自羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；和/或
d)聚合材料，选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)、泊洛沙姆、壳聚糖、藻酸盐、透明质酸、果胶、支链淀粉、环糊精、淀粉聚合物、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；
其中辅酶Q10与磷脂之重量比为0.2-1，该固体分散体通过权利要求11的方法得到。
15.用于口服施用的药物制剂，包含权利要求14的固体分散体和药学上或食品上可接受的赋形剂。
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