CN113876698B - 一种高吸收利用度的辅酶q10自乳化组合物及其制备方法 - Google Patents

一种高吸收利用度的辅酶q10自乳化组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种高生物利用度的用于人类的辅酶Q10营养补充剂和/或辅助治疗自乳化制剂组合物和制备方法。按照重量百分比，包含：5～30％辅酶Q10，60～95％食用香精，0～5％食用油，0～5％乳化剂，制备方法为：将所有液体物料混合均匀，加热至60～80℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，搅拌至辅酶Q10完全溶解，得辅酶Q10药液。所得辅酶Q10药液在室温下可保持澄清透明溶液状态并具有芳香、愉悦的气味。所得辅酶Q10药液可以稳定分散于水中，自乳化成透明乳液，显著提高辅酶Q10的生物利用度4倍以上。所得辅酶Q10药液由于气味芬芳、愉悦，可以直接口服，也可填充于胶囊或软胶囊中吞服或挤出内容物口服或嚼服。

Description

一种高吸收利用度的辅酶Q10自乳化组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于营养补充剂和/或辅助治疗制剂技术领域，确切地说是一种在室温下可保持澄清溶液状态的高生物利用度并含有愉悦气味的高含量辅酶Q10自乳化制剂。
背景技术
辅酶Q10是一种脂溶性醌环类化合物，化学名称为2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊烯基苯醌。其熔点为48～52℃，分子式为C59H90O4，分子量为862。辅酶Q10在室温下呈黄色或淡橙黄色结晶粉末，无臭无味，遇光易分解，使颜色变深(微红色物质)，而受温度、湿度影响则较小。因辅酶Q10具有长的异戊二烯侧链，故易溶于氯仿、苯和四氯化碳，溶于丙酮、石油醚和***，微溶于乙醇，不溶于水和甲醇。
辅酶Q10至少是3种线粒体酶(多酶复合体I、II和Ⅲ)的辅酶，它的化学结构为6位碳上连有一个十单位异戊二烯侧链的2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4苯醌衍生物。其醌环在氧化呼吸链中起传递电子和质子的重要作用，这种作用不仅是所有生命形式必不可少的，也是形成ATP的关键，而ATP是机体能量的主要储存形式，也是所有细胞功能赖以正常发挥作用的重要基础。辅酶Q10的生物活性主要来自于其醌环的氧化还原特性和其侧链的理化性质。
辅酶Q10在人体中分布广泛，在心脏、肝脏、肾脏、胰脏等组织器官中浓度较高。人体中辅酶Q10主要靠自身合成和外源补充。随着年龄增长，体内产生的辅酶Q10逐渐减少；另外，在病理状态下，内源性辅酶Q10无法满足机体的需要。在这些情况下，就需要加大外源补充剂量。2009年国家食品药品监督管理局批准辅酶Q10可作为保健食品使用，剂量最高为50mg/天。然而，在美国，辅酶Q10作为营养补充剂的用量在30～100mg/天，作为改善疾病用量在100mg～300mg/天；在日本，在不确定使用量上限的同时，建议每日量不超过300mg；在比利时，作为膳食补充剂的上限是200mg/天；在澳洲，辅酶Q10用量定为150mg/天；欧洲其他国家从1985年开始正式将辅酶Q10作为营养补充剂使用，使用量约在100-300mg/天。
辅酶Q10具有多种生物学功能，主要可以预防和/或辅助治疗：(1)心血管疾病，如心衰、冠心病、高血压、心律失常、心肌梗塞、病毒性心肌炎、慢性心功能不全心绞痛、动脉硬化等；(2)肝炎，如病毒性肝炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝炎；(3)癌症的综合治疗，能减轻放疗、化疗引起的某些不良反应，增强免疫。辅酶Q10也可以预防或降低某些药物的副作用，例如他汀类的副作用，如洛伐他汀、普伐他汀和西伐他汀，或者细胞抑制剂的副作用，例如阿霉素。
辅酶Q10作为脂溶性的类维生素物质，具备良好的生理功效，然而它的水不溶性却使其在人体的消化吸收方面存在困难。虽然使用油剂对其进行溶解和稀释，但并没有改变其脂溶性的特性，所以吸收效果并不好；由于辅酶Q10在常用食用油中的溶解性问题，软胶囊内容物中需要添加蜂蜡作为混悬剂保持物料的均一性，这给胶囊的制丸带来不便，物料粘稠需要保温进行，制成胶丸后，温度降低，蜂蜡凝固形成粘稠的半固体浆状物，辅酶Q10以小结晶的形式存在于内容物中，影响其溶出和体内吸收。
辅酶Q10分子量大，熔点高，不溶于水，这是一般辅酶Q10口服制剂很难被人体所吸收的主要原因。近20年，一些研究者一直在努力寻找一种可提高辅酶Q10生物利用度的方法。目前，辅酶Q10片剂和胶囊剂产品的生物利用度仅1～2％，辅酶Q10油状软胶囊剂型提高了其吸收率，生物利用度仅为2～3％。很多文献和专利报道了利用自乳化体系来增加辅酶Q10的生物利用度，但是大多数关于辅酶Q10的专利中，如CN200480044829.6用于营养用途的高浓度自微乳化辅酶Q10制剂、CN201410033991.3一种高吸收率的辅酶Q10的自乳化释药体系及其制备方法及应用、CN201510794514.3一种自乳化辅酶Q10油剂及其制备方法和应用，在生物利用度上并没有给出明确的说明。且这些文献和专利配方中辅酶Q10的含量并不高，无法满足辅酶Q10的需求量，使用者的方便性和依从性大大降低；如果提高辅酶Q10的含量，由于辅酶Q10的低溶解度，在室温下辅酶Q10以晶体状态存在，其胶丸内容物则呈现出固体或者半固体状态，在水中影响其自乳化体系的形成，从而影响生物利用度。绝大多数的辅酶Q10产品都以软胶囊的剂型出现，内容物为植物油，表面活性剂等，气味和味道都不愉悦，虽然有胶皮包裹，但是在胃中崩解后，在某些人口中会有难闻的返味。
辅酶Q10在不同溶剂中的溶解度如下图表所示：
Table1 Solubility of coenzymeQ10in arious solvent
Figure BDA0003307919220000021
针对以上现有技术存在的问题，本发明开发出一种在室温下可保持澄清溶液状态的高生物利用度并含有愉悦气味的高含量辅酶Q10药液，可以直接口服，也可填充于胶囊或软胶囊中吞服或挤出内容物口服或嚼服。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种在室温下可保持澄清溶液状态的高生物利用度并含有愉悦气味的高含量辅酶Q10自乳化制剂。
本发明的具体技术方案如下：
一种高生物利用度的辅酶Q10自乳化制剂组合物，主要包含两种组分：辅酶Q10，食用香精。
本发明提供的辅酶Q10自乳化制剂组合物可以稳定分散于水、油两种体系中，并能在水相中自乳化成纳米乳液。
一种高生物利用度的辅酶Q10自乳化制剂组合物，各组分的重量百分比为：5～30％辅酶Q10，60～95％食用香精，0～5％乳化剂，0～5％食用油。
优选的，一种高生物利用度的辅酶Q10自乳化制剂组合物，各组分的重量百分比为：5～15％辅酶Q10，80～95％食用香精，0～2％乳化剂，0～3％食用油。
再进一步优选的，一种高生物利用度的辅酶Q10自乳化制剂组合物，各组分的重量百分比为：8～12％辅酶Q10，85～91％食用香精，1～3％食用油。
所述食用香精为水溶性液体香精，选自甜橙油香精、柚皮油香精、柠檬油香精、香柠檬油香精、橘子油香精、红橘油香精、苦橙油香精中的一种或几种；进一步，所述甜橙油香精、柚皮油香精、柠檬油香精、香柠檬油香精、橘子油香精、红橘油香精、苦橙油香精为甜橙油、柚皮油、柠檬油、香柠檬油、橘子油、红橘油、苦橙油与食用香精辅料制备而成。
进一步的，上述食用香精中萜烯成分(柠檬烯)含量为15～25％，优选20～25％。
再进一步的，上述食用香精中辅料选自吐温、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆、蔗糖酯、司盘、单甘脂、聚乙二醇中一种或几种。优选的，辅料为吐温80。
所述乳化剂为吐温、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆、蔗糖酯、司盘、单甘脂、聚乙二醇中一种或几种。优选的，乳化剂为吐温80。
所述食用油选自葵花籽油、大豆油、玉米油、橄榄油、棕榈油、椰子油、中链甘油三酯中的一种或几种。优选的，食用油为玉米油或中链甘油三酯。
本发明的另一目的在于提供上述辅酶Q10制剂的制备方法及应用。
一种高生物利用度的辅酶Q10自乳化制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)辅酶Q10药液的制备：将食用香精、乳化剂、食用油混合均匀，加热至60～80℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温，搅拌至辅酶Q10完全溶解，得辅酶Q10药液。
(2)辅酶Q10制剂的制备：将步骤(1)制备得到辅酶Q10药液进一步制备成辅酶Q10软胶囊、辅酶Q10液体硬胶囊、辅酶Q10口服液、辅酶Q10滴剂中任一种，优选辅酶Q10软胶囊或辅酶Q10口服液。
本发明的有益效果是：
1.本发明的高生物利用度的辅酶Q10自乳化制剂的药液在室温下可以保持澄清透明的液体状态，具有高度的稳定性。
2.本发明的高生物利用度的辅酶Q10自乳化制剂的药液能分散于水中，自乳化成透明的纳米乳液，粒径在20～200nm范围，保证了自乳化的效果，提供了生物利用度。
3.本发明提供的高生物利用度的辅酶Q10自乳化制剂，口服50mg/粒的辅酶Q10软胶囊相当于口服200mg/粒的常规辅酶Q10软胶囊的临床效果，可提高辅酶Q10的生物利用度4倍以上。
4.本发明的高含量辅酶Q10自乳化制剂的药液，气味芬芳、愉悦，可以直接口服。
5.本发明的高含量辅酶Q10自乳化制剂的制备方法简单，易于实现工业化生产，经济环保。
附图说明
图1：实施例13中大鼠血浆中辅酶Q10的浓度与时间曲线图
横坐标轴为时间，单位：小时；纵坐标为辅酶Q10血浆浓度，单位：μg/mL。
图2：实施例13中大鼠血浆中辅酶Q10浓度(Cmax)对比图。
纵坐标为净辅酶Q10浓度，单位μg/mL。
图3：实施例13中大鼠血浆中辅酶Q10浓度曲线下面积(AUC)对比图。
纵坐标为净辅酶Q10浓度曲线下面积，单位为μg·mL-1·h。
图4：实施例14中人体血浆中辅酶Q10浓度0～12小时曲线下面积(AUC)平均值对比图。
纵坐标为净辅酶Q10浓度曲线下面积，单位为μg·mL-1·h。
图5：实施例14中人体服用辅酶Q10第15天血浆中的辅酶Q10浓度增加值。
具体实施方式
本发明公开了一种高生物利用度的用于人类的辅酶Q10营养补充剂和/或辅助治疗自乳化制剂组合物和制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物制剂和食用香精的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
甜橙油、柠檬油：萜烯成分含量为90％以上，来源于上海九橙实业有限公司。
甜橙油香精：甜橙油与辅料吐温混合制备而成含有萜烯成分为15％-25％的水溶性的香精。
柠檬油香精：柠檬油与辅料吐温混合制备而成含有萜烯成分为15％-25％的水溶性香精
食用香精中萜烯成分(以柠檬烯计)的检测方法：气相色谱法测定。
色谱条件与***适用性试验用石英毛细管柱：Zebron ZB-Wax柱(30ml×0.53mmID×1.0mm dF)表面涂布100％聚乙二醇；载气流速：5mL/min；柱温：45℃，进样口温度为220℃，检测器温度为220℃。理论板数按柠檬烯峰计算应不低于6000。
对照品溶液的制备精密称取柠檬烯对照品适量，置棕色量瓶中，加丙酮制成每1mL含0.8mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物适量(约含柠檬烯40mg)，精密称定，置50mL棕色量瓶中，加丙酮溶解并稀释至刻度，摇匀，离心，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各1mL，注入气相色谱仪，测定，计算，即得。
其中所述的方式，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均为食品级或医药级，均可以从商业途径获得。
实施例1：辅酶Q10自乳化口服液
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 10％
甜橙油香精(萜烯成分的含量为24％) 83％
中链甘油三酯 5％
吐温80 2％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的甜橙油香精、中链甘油三酯、吐温80混合均匀，加热至60℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，降温后装入瓶中，即得到辅酶Q10口服液。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，稍振荡，即可得到橙黄色的透明水溶液，由此看出本产品的水分散性良好。
实施例2：辅酶Q10自乳化软胶囊
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 10％
甜橙油香精(萜烯成分的含量为22％) 87％
玉米油 1％
吐温80 2％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的甜橙油香精、玉米油、吐温80混合均匀，加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，作为软胶囊内容物，制备成软胶囊，每粒软胶囊内容物重500mg，其中辅酶Q10的含量为50mg。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，稍振荡，得到橙黄色的透明水溶液，由此看出本产品的水分散性良好。
实施例3：辅酶Q10自乳化滴剂
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 15％
柠檬油香精(萜烯成分的含量为23％) 82％
玉米油 1％
吐温80 2％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的柠檬油香精、玉米油、吐温80混合均匀，加热至80℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，降温后装入带滴管的玻璃瓶中，即得到辅酶Q10滴剂。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，稍振荡，得到橙黄色的透明水溶液，由此看出本产品的水分散性良好。
实施例4：辅酶Q10自乳化软胶囊
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 10％
甜橙油香精(萜烯成分的含量为21％) 88％
玉米油 2％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的甜橙油香精、玉米油混合均匀，加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，作为软胶囊内容物，制备成软胶囊，每粒软胶囊内容物重500mg，其中辅酶Q10的含量为50mg。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，稍振荡，得到橙黄色的透明水溶液，由此看出本产品的水分散性良好。
实施例5：辅酶Q10自乳化液体硬胶囊
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 10％
甜橙油香精(萜烯成分的含量为19％) 85％
中链甘油三酯 5％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的甜橙油香精、中链甘油三酯混合均匀，加热至60℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，作为硬胶囊内容物，制备成液体硬胶囊，每粒硬胶囊内容物重500mg，其中辅酶Q10的含量为50mg。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，稍振荡，得到橙黄色的透明水溶液，由此看出本产品的水分散性良好。
实施例6：辅酶Q10自乳化软胶囊
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 5％
甜橙油香精(萜烯成分的含量为15％) 95％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的甜橙油香精加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，作为软胶囊内容物，制备成软胶囊，每粒软胶囊内容物重500mg，其中辅酶Q10的含量为25mg。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，稍振荡，得到橙黄色的透明水溶液，由此看出本产品的水分散性良好。
实施例7：辅酶Q10自乳化软胶囊
(1)组合物组成：
Figure BDA0003307919220000081
Figure BDA0003307919220000091
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的甜橙油香精、中链甘油三酯、吐温80加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，作为软胶囊内容物，制备成软胶囊，每粒软胶囊内容物重500mg，其中辅酶Q10的含量为150mg。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，稍振荡，得到橙黄色的透明水溶液，由此看出本产品的水分散性良好。
实施例8：辅酶Q10自乳化口服液
(1)组合物组成：
Figure BDA0003307919220000092
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的甜橙油香精、柠檬油香精混合均匀，加热至60℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，降温后装入瓶中，即得到辅酶Q10口服液。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，稍振荡，即可得到橙黄色的透明水溶液，由此看出本产品的水分散性良好。
实施例9：辅酶Q10自乳化口服液
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 15％
柠檬油香精(萜烯成分的含量为25％) 80％
聚乙二醇400 3％
玉米油 2％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的柠檬油香精、聚乙二醇400、玉米油混合均匀，加热至60℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，降温后装入瓶中，即得到辅酶Q10口服液。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，稍振荡，即可得到橙黄色的透明水溶液，由此看出本产品的水分散性良好。
实施例10：辅酶Q10自乳化软胶囊
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 8％
甜橙油香精(萜烯成分的含量为23％) 91％
玉米油 1％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的甜橙油香精、玉米油加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，作为软胶囊内容物，制备成软胶囊，每粒软胶囊内容物重500mg，其中辅酶Q10的含量为40mg。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，稍振荡，得到橙黄色的透明水溶液，由此看出本产品的水分散性良好。
对比例1：辅酶Q10自乳化软胶囊
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 10％
中链甘油三酯 20％
吐温80 70％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的中链甘油三酯、吐温80混合均匀，加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，作为软胶囊内容物，制备成软胶囊，每粒软胶囊内容物重500mg，其中辅酶Q10的含量为50mg。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，剧烈振荡，得到橙黄色的浑浊水乳液，由此看出对比例1的水分散性差。
对比例2：辅酶Q10自乳化软胶囊
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
辅酶Q10 10％
大豆油 45％
大豆磷脂 40％
蜂蜡 5％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的大豆油、大豆磷脂、蜂蜡混合均匀，加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙黄色半固体混悬液，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，作为软胶囊内容物，制备成软胶囊，每粒软胶囊内容物重500mg，其中辅酶Q10的含量为50mg。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，剧烈振荡，放置立即分层，内容物半固态状漂浮于水上，得不到均匀的乳液，由此看出对比例2在水中不能自乳化。
对比例3：辅酶Q10自乳化软胶囊
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 10％
中链甘油三酯 90％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的中链甘油三酯加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙黄色半固体混悬液，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，作为软胶囊内容物，制备成软胶囊，每粒软胶囊内容物重500mg，其中辅酶Q10的含量为50mg。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，剧烈振荡，放置立即分层，内容物油状漂浮于水上，得不到均匀的乳液，由此看出对比例3在水中不能自乳化。
结论：由对比例1-3可知，当组合物中未使用具有萜烯成分食用香精时，制备得到的软胶囊自乳化性能及稳定性较差，生物利用度低(具体详见实施例11、实施例12、实施例13)。
对比例4：辅酶Q10自乳化软胶囊
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 10％
甜橙油香精(萜烯成分的含量为29％) 88％
玉米油 2％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的甜橙油香精、玉米油混合均匀，加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，作为软胶囊内容物，制备成软胶囊，每粒软胶囊内容物重500mg，其中辅酶Q10的含量为50mg。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，剧烈振荡，放置立即分层，内容物油状漂浮于水上，得不到均匀的乳液，由此看出对比例4在水中不能自乳化。
对比例5：辅酶Q10自乳化口服液
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 10％
甜橙油香精(萜烯成分的含量为12％) 88％
玉米油 2％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的甜橙油香精、玉米油混合均匀，加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，降温后装入瓶中，即得到辅酶Q10口服液。所得辅酶Q10口服液，灯检发现有晶体逐渐析出。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，稍振荡，得到橙黄色的透明水乳液，由此看出本产品的水分散性良好。
结论：由对比例4-5可知，当甜橙油香精中萜烯成分含量低于15％时(如对比例5的12％)制备得到的自乳化口服液中有凝结的橙黄色晶体，进一步检测为辅酶Q10；当甜橙油香精中萜烯成分含量高于25％时(如对比例4的29％)，制备得到的自乳化胶囊自乳化性能较差，不能均匀的分散于水中。
对比例6：辅酶Q10自乳化软胶囊
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 10％
甜橙油香精(萜烯成分的含量为21％) 55％
中链甘油三酯 35％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的甜橙油香精、中链甘油三酯混合均匀，加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，作为软胶囊内容物，制备成软胶囊，每粒软胶囊内容物重500mg，其中辅酶Q10的含量为50mg。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，剧烈振荡，放置后逐渐分层，有油状内容物漂浮于水上，得不到均匀的乳液，由此看出对比例6在水中不能完全自乳化。
对比例7：辅酶Q10自乳化软胶囊
(1)组合物组成：
组分 重量百分比
<![CDATA[辅酶Q<sub>10</sub>]]> 10％
甜橙油香精(萜烯成分的含量为21％) 55％
玉米油 35％
(2)制备方法：
①辅酶Q10药液的制备：将处方量的甜橙油香精、玉米油混合均匀，加热至70℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温搅拌至辅酶Q10完全溶解，整个体系为橙红色且均一透明液体，得辅酶Q10药液。
②辅酶Q10制剂的制备：将步骤①制备得到的药液，作为软胶囊内容物，制备成软胶囊，每粒软胶囊内容物重500mg，其中辅酶Q10的含量为50mg。
压丸过程中即发现，大量辅酶Q10结晶析出，影响每粒辅酶Q10的含量，难以控制产品含量的均匀性。
(3)自乳化检测：
取本品1g加入到100mL纯化水中，剧烈振荡，放置后逐渐分层，有油状内容物漂浮于水上，得不到均匀的乳液，由此看出对比例7在水中不能完全自乳化。
结论：由对比例6-7可知，当甜橙油香精中的用量低于60％时(如对比例6-7的55％)制备得到的自乳化口软胶囊乳化性能较差，不能均匀的分散于水中。
实施例11：辅酶Q10自乳化制剂的稳定性试验
对实施例1-10、对比例1-7制备的辅酶Q10自乳化制剂进行稳定性试验，观察在不同温度下是否出现相分离，浑浊及结晶析出现象。辅酶Q10液体制剂储存在10℃、25℃和37℃恒温箱中，一周后，对样品进行目测检查其稳定性。结果如表1所示：
表1不同辅酶Q10自乳化制剂稳定性试验结果
Figure BDA0003307919220000141
Figure BDA0003307919220000151
上表的稳定性试验结果表明，本发明获得的辅酶Q10液体制剂在较低的温度和较宽的温度范围下都能保持稳定，体系透明度保持良好，无分相及结晶沉淀现象出现。
实施例12：辅酶Q10自乳化制剂的自乳化试验
实施例1-10、对比例1-7制备的辅酶Q10自乳化制剂于25℃放置一周后样品，各取1g，加入到100mL纯化水中，振摇，观察在水中的分散性，检测溶液粒径。结果表明：
(1)在水中的分散性：本发明所得到的辅酶Q10液体制剂在水中可以自乳化，具有良好的分散性。
(2)溶液的粒径，如表2所示。
表2不同辅酶Q10液体制剂在水中的粒径检测结果
实施例 水中分散性 粒径(nm)
实施例1 透明均一液体 123
实施例2 透明均一液体 176
实施例3 透明均一液体 46
实施例4 透明均一液体 27
实施例5 透明均一液体 188
实施例6 透明均一液体 20
实施例7 透明均一液体 190
实施例8 透明均一液体 29
实施例9 透明均一液体 38
实施例10 透明均一液体 22
对比例1 混悬均一液体 1654
对比例2 半固体漂浮状 ——
对比例3 油状漂浮状 ——
对比例4 油状漂浮状 ——
对比例5 透明均一液体 191
对比例6 油状漂浮状 ——
对比例7 油状漂浮状 ——
实施例13：大鼠生物利用度试验
本发明的辅酶Q10自乳化制剂经动物试验证实，可明显提高辅酶Q10的体内生物利用度，试验步骤和结果如下：
(1)样品：
实施例1和实施例4制备的辅酶Q10自乳化制剂(代号为：样品1，样品2)；
对比例2和对比例3制备的辅酶Q10自乳化制剂(代号为：参比样1，参比样2)。
(2)试验动物与分组：
试验动物为从北京维通利华实验动物技术有限公司购买的SD雄性大鼠，体重280～320g。每8只大鼠为1组，共4组。
(3)试验条件：
环境温度23～25℃，相对湿度40～60％，每日自由摄取纯化水和标准饲料。
(4)口服给药及血样采集：
大鼠适应喂养一周后，开始灌胃给药。每天早8:00和晚20:00灌胃，每次给药量60mg/kg。第四天晚上灌胃后禁食不禁水，第五天早上8:00灌胃后，开始采血，以最后一次给药为0小时，取样时间点为0、1、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时采血于抗凝血管中，离心分离后取血浆进行辅酶Q10的检测。
(5)样品检测：
取离心分离后的血浆200μL，加入400μL的无水乙醇，振荡10秒钟，加入5mL正己烷，振荡5分钟，3000rpm离心10分钟，将上层转移至干净的离心管中，蒸干后，加入100μL无水乙醇溶解后，至HPLC进行辅酶Q10检测。
(6)结果分析：
将每个时间点的辅酶Q10血浆浓度减去相对应的0小时血浆浓度，得到辅酶Q10血浆净浓度，如图1所示。
如图2所示，样品1和样品2组的最高净辅酶Q10浓度分别为1.32和1.34μg/mL，参比样1和参比样2组的最高净辅酶Q10浓度分别为0.18和0.30μg/mL。样品组最高净辅酶Q10浓度是参比样组的4～7倍。
如图3所示，样品1和样品2组净辅酶Q10浓度曲线下面积(AUC)分别为4.24和4.17μg·mL-1·h，参比样1和参比样2组净辅酶Q10浓度曲线下面积分别为1.11和0.30μg·mL-1·h，样品组AUC是参比样组的4～13倍。
由此可以得出，本发明实施例1、实施例4制备的辅酶Q10液体制剂的生物利用度为对比例2、对比例3中辅酶Q10制剂的生物利用度的4倍以上。
实施例14：人体生物利用度试验
本发明的辅酶Q10自乳化制剂经人体试验证实，可明显提高辅酶Q10的体内生物利用度，试验步骤和结果如下：
(1)样品：
实施例4制备的辅酶Q10软胶囊，50mg辅酶Q10/粒(样品)；
市售的辅酶Q10软胶囊(内容物辅料为米麸油和大豆卵磷脂)，200mg辅酶Q10/粒(参比样)。
(2)试验人群与分组：
试验人群为30～50岁，健康成年男性20人，女性20人。按照年龄和性别分为4组，每组10人。
(3)试验条件：
不改变原来的生活习惯，正常饮食和工作，期间不得服用辅酶Q10类产品。
(4)口服给药及血样采集：
每天早8:00服用1粒辅酶Q10软胶囊，连续服用2周。
第一天早上8:00服用辅酶Q10软胶囊之前采血为基础血样，在服用辅酶Q10软胶囊之后的2、4、6、8、10、12小时，分别采血，血样离心分离后取血浆进行辅酶Q10的检测。
第十五天早上8:00服用辅酶Q10软胶囊之前采血为基础血样，在服用辅酶Q10软胶囊之后的2、4、6、8、10、12小时，分别采血，血样离心分离后取血浆进行辅酶Q10的检测。
(5)样品检测：
取离心分离后的血浆200μL，加入400μL的无水乙醇，振荡10秒钟，加入5mL正己烷，振荡5分钟，3000rpm离心10分钟，将上层转移至干净的离心管中，蒸干后，加入100μL无水乙醇溶解后，至HPLC进行辅酶Q10检测。
(6)结果分析：
将每个人每个时间点的辅酶Q10血浆浓度(单位为μg/mL)对应时间作图，求取曲线下面积(AUC)，计算各组血浆中辅酶Q10浓度0～12小时曲线下面积的平均值，如图4所示。
由图4可以看出，男性组辅酶Q10平均血浆浓度和曲线下面积均高于女性组；第1天和第15天的辅酶Q10平均血浆曲线下面积，服用自制辅酶Q10软胶囊(50mg/粒)样品的女性组和男性组，分别与服用市售辅酶Q10软胶囊(200mg/粒)参比样的女性组和男性组相当，即表明自制辅酶Q10软胶囊(50mg/粒)样品与市售辅酶Q10软胶囊(200mg/粒)参比样的人体生物利用度相当。
不同组别受试者在服用辅酶Q10制剂2周(14天)后，血浆中的辅酶Q10浓度均有所提高，如图5所示。
由图5可以看出，服用辅酶Q10软胶囊2周后，自制辅酶Q10软胶囊(50mg/粒)样品的女性组和男性组的血浆中辅酶Q10浓度增加值均分别高于服用市售辅酶Q10软胶囊(200mg/粒)参比样的女性组和男性组。
由上述实施例13和实施例14可得出结论，本发明所得的辅酶Q10药液可显著提高辅酶Q10的生物利用度4倍以上。

Claims (10)

1.一种高生物利用度的辅酶Q10自乳化制剂组合物，其特征在于，主要包含两种组分：辅酶Q10，食用香精；各组分的重量百分比为：5～30％辅酶Q10，60～95％食用香精，0～5％乳化剂，0～5％食用油；所述食用香精为水溶性液体香精，选自甜橙油香精、柚皮油香精、柠檬油香精、香柠檬油香精、橘子油香精、红橘油香精、苦橙油香精中的一种或几种；所述甜橙油香精、柚皮油香精、柠檬油香精、香柠檬油香精、橘子油香精、红橘油香精、苦橙油香精为甜橙油、柚皮油、柠檬油、香柠檬油、橘子油、红橘油、苦橙油与食用香精辅料制备而成；所述食用香精中萜烯成分含量为15～25％；所述食用香精中辅料为吐温。
2.如权利要求1中所述的辅酶Q10自乳化制剂组合物，其特征在于，各组分重量百分比为：5～15％辅酶Q10，80～95％食用香精，0～2％乳化剂，0～3％食用油。
3.如权利要求2中所述的辅酶Q10自乳化制剂组合物，其特征在于，各组分重量百分比为：8～12％辅酶Q10，85～91％食用香精，1～3％食用油。
4.如权利要求1中所述的辅酶Q10自乳化制剂组合物，其特征在于：食用香精中萜烯成分含量为20～25％。
5.如权利要求2所述的辅酶Q10自乳化制剂组合物，其特征在于：所述乳化剂选自吐温、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆、蔗糖酯、司盘、单甘脂、聚乙二醇中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的辅酶Q10自乳化制剂组合物，其特征在于：所述乳化剂为吐温。
7.如权利要求2或3所述的辅酶Q10自乳化制剂组合物，其特征在于：所述食用油选自葵花籽油、大豆油、玉米油、橄榄油、棕榈油、椰子油、中链甘油三酯中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的辅酶Q10自乳化制剂组合物，其特征在于：所述食用油为玉米油或中链甘油三酯。
9.一种权利要求1-8中任一项所述的高生物利用度的辅酶Q10自乳化制剂组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)辅酶Q10药液的制备：将食用香精、乳化剂、食用油物料混合均匀，加热至60～80℃，缓慢加入辅酶Q10粉末，保温，搅拌至辅酶Q10完全溶解，得辅酶Q10药液；
(2)辅酶Q10制剂的制备：将步骤(1)制备得到的辅酶Q10药液进一步制备成辅酶Q10软胶囊、辅酶Q10液体硬胶囊、辅酶Q10口服液、辅酶Q10滴剂任一种。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)辅酶Q10制剂的制备：将步骤(1)制备得到的辅酶Q10药液进一步制备成辅酶Q10软胶囊或辅酶Q10口服液。
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