CN107698607B - 酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法 - Google Patents

酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107698607B
CN107698607B CN201710743701.8A CN201710743701A CN107698607B CN 107698607 B CN107698607 B CN 107698607B CN 201710743701 A CN201710743701 A CN 201710743701A CN 107698607 B CN107698607 B CN 107698607B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ampicillin
concentration
apa
resin
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710743701.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107698607A (zh
Inventor
袁智灏
安雪飞
李树有
刁夏
刘君臣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WEIQIDA PHARMACEUTICAL Co Ltd OF CHINA NATIONAL PHARMACEUTICAL INDUSTRY Corp Ltd
Original Assignee
WEIQIDA PHARMACEUTICAL Co Ltd OF CHINA NATIONAL PHARMACEUTICAL INDUSTRY Corp Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WEIQIDA PHARMACEUTICAL Co Ltd OF CHINA NATIONAL PHARMACEUTICAL INDUSTRY Corp Ltd filed Critical WEIQIDA PHARMACEUTICAL Co Ltd OF CHINA NATIONAL PHARMACEUTICAL INDUSTRY Corp Ltd
Priority to CN201710743701.8A priority Critical patent/CN107698607B/zh
Publication of CN107698607A publication Critical patent/CN107698607A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107698607B publication Critical patent/CN107698607B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/42—Compounds with a free primary amino radical attached in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

本发明属于制药技术领域，涉及酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法。本发明采用大孔吸附树脂的分离方式实现了D‑苯甘氨酸与氨苄西林、6‑APA和D‑苯甘氨酸甲酯的分离，D‑苯甘氨酸未被树脂吸附，进入吸附余液，该吸附余液经过电渗析、反渗透浓缩、结晶后，回收得到高品质的D‑苯甘氨酸；而吸附在树脂上的氨苄西林、6‑APA和D‑苯甘氨酸甲酯经解析后，经过纳滤浓缩，得到的纳滤浓缩液可以直接充当氨苄西林酶法合成过程中的反应底水进而回收套用。本发明综合回收了酶法氨苄西林结晶母液中的有效成分D‑苯甘氨酸、氨苄西林、6‑APA、D‑苯甘氨酸甲酯，创造了经济效益，同时减少了高浓度废水的排放，实现了环保清洁绿色生产。

Description

酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法。
背景技术
氨苄西林，化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，其游离酸含三分子结晶水，它是一种常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素。
氨苄西林杀菌作用、穿透细胞壁的能力很强，是目前应用较为广泛的口服青霉素之一。氨苄西林的制备方法有化学合成法和酶法两种，化学法因其反应步骤复杂，合成条件苛刻，而且整个反应过程需要用到多种有机化学原料，产生大量的三废，污染较严重，而利用酶法合成氨苄西林，可避免有机溶媒的使用，反应条件温和，能耗低，易操作，整个过程绿色环保。同时，酶法合成的氨苄西林纯度高于化学法合成的产品，药物的安全性和稳定性大幅提升，因此酶法成为生产氨苄西林的主要途径。
酶法合成氨苄西林工艺中，一般采用D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐作为酰基侧链供体，在合成用固定化青霉素酰化酶催化作用下与6-氨基青霉烷酸(6-APA)缩合生成氨苄西林。由于合成用固定化青霉素酰化酶自身的水解活性较强，因此原料D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐和产物氨苄西林都有不同程度的水解，结晶母液中有大量的D-苯甘氨酸存在，此外母液中仍有大量的不能通过结晶得到的氨苄西林以及少量的未参与合成反应的6-APA，这就使得酶法合成氨苄西林的经济性大打折扣。所以，如何有效地综合回收利用母液中的上述有效成分，成为当前氨苄西林酶法合成工艺面临的重要研究课题。
中国专利文献CN102851332A公开了一种酶法氨苄西林母液中D-苯甘氨酸的回收方法，该方法首先通过酶裂解的方式将母液中大量残留的氨苄西林水解为D-苯甘氨酸和6-APA，然后使用超滤、纳滤、活性炭脱色、降温结晶等步骤，回收母液中的D-苯甘氨酸。使用上述方法可以从母液中回收D-苯甘氨酸，虽然采用了酶裂解的方法使氨苄西林、D-苯甘氨酸甲酯水解，但是母液中仍残留有氨苄西林和D-苯甘氨酸甲酯，且母液中6-APA则被大量浪费。因此，在现有技术中，对更加有效地且环境友好地综合回收氨苄西林母液中残留的有效成分、最大程度地挖掘残留母液的价值，存在需要。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种工艺设计合理、操作简便、回收效果好且产品质量优异的综合回收酶法氨苄西林结晶母液中有效成分的方法，即回收母液中的D-苯甘氨酸、D-苯甘氨酸甲酯、氨苄西林和6-APA。
为了实现本发明目的，本发明所采用的技术方案为：采用大孔吸附树脂的分离方式实现了D-苯甘氨酸与其他三种物质的分离，D-苯甘氨酸未被树脂吸附，进入吸附余液，该吸附余液经过电渗析装置除去大部分盐类物质后，经反渗透浓缩、结晶后，回收得到高品质的D-苯甘氨酸；而吸附在树脂上的氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯经解析后，经过纳滤浓缩，得到的纳滤浓缩液可以直接充当氨苄西林酶法合成过程中的反应底水进而回收套用。
根据本发明，本发明提供的综合回收酶法氨苄西林结晶母液中有效成分的方法，包括如下步骤：
(1)氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯的吸附与解析
酶法氨苄西林结晶母液在与氨苄西林晶体分离之后，将其通过大孔吸附树脂，母液中的氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯被吸附在树脂上，而D-苯甘氨酸未被树脂吸附，随母液流穿树脂并被收集为吸附余液；
然后，采用解析剂对吸附在树脂上的氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯进行解析，得到解析液，该解析液经纳滤浓缩后直接充当氨苄西林酶法合成过程中的反应底水进而回收套用；
(2)采用电渗析、反渗透、结晶制备D-苯甘氨酸
利用电渗析装置将上述步骤(1)得到的吸附余液进行除盐，得到除盐液；
然后使用碱将除盐液pH调节至8.8～9.5，采用截留分子量为100～200道尔顿的反渗透膜将该除盐液浓缩，得到D-苯甘氨酸浓缩液；
在30℃～45℃条件下，用酸将D-苯甘氨酸浓缩液的pH值调节至4.5～5.5，D-苯甘氨酸结晶逐渐析出，降温至0℃～10℃，养晶，过滤，干燥，得到D-苯甘氨酸。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
利用大孔吸附树脂的分离方式成功实现了酶法氨苄西林结晶母液中D-苯甘氨酸与氨苄西林、6-APA、D-苯甘氨酸甲酯的分离，而且大量的色素和杂质也被吸附在树脂上，达成了脱色除杂的目的。
然后，采用适宜的解析剂对吸附在树脂上的氨苄西林、6-APA、D-苯甘氨酸甲酯进行解析，解析液经过纳滤浓缩后可以充当氨苄西林酶法合成过程中的反应底水，在氨苄西林合成过程中消耗6-APA和D-苯甘氨酸甲酯，在后续结晶过程中回收氨苄西林，从而间接达到回收母液中6-APA、D-苯甘氨酸甲酯和氨苄西林的目的。
采用电渗析、反渗透、结晶处理吸附余液，不仅能够去除大部分盐类物质和相关杂质，提升了回收D-苯甘氨酸的溶液质量，而且实现了母液中D-苯甘氨酸的高效浓缩，大幅提高了回收D-苯甘氨酸产品的收率。
本发明综合回收了酶法氨苄西林结晶母液中的有效成分D-苯甘氨酸、氨苄西林、6-APA、D-苯甘氨酸甲酯，创造了经济效益，同时减少了高浓度废水的排放，实现了环保清洁绿色生产。
具体实施方式
下面，更具体地说明本发明的综合回收酶法氨苄西林结晶母液中有效成分的方法。
在所述步骤(1)中，酶法氨苄西林结晶母液在与氨苄西林晶体分离之后，将其通过大孔吸附树脂，母液中的氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯被吸附在树脂上，而D-苯甘氨酸未被树脂吸附，随母液流穿树脂并被收集为吸附余液；然后，采用解析剂对吸附在树脂上的氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯进行解析，得到解析液，该解析液经纳滤浓缩后直接充当氨苄西林酶法合成过程中的反应底水进而回收套用。
在酶法合成氨苄西林工艺中，6-APA与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐在固定化青霉素酰化酶催化作用下，缩合生成氨苄西林，在氨苄西林晶体分离之后的酶法氨苄西林结晶母液中，D-苯甘氨酸浓度为2.50～3.50g/L，6-APA浓度为1.30～1.60g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为0.50～1.00g/L，氨苄西林浓度为3.20～4.20g/L，且pH值为4.8～5.2。
将所述酶法氨苄西林结晶母液通过大孔吸附树脂，母液中的氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯被吸附在树脂上，而D-苯甘氨酸未被树脂吸附。其中，所述大孔吸附树脂的表面性质为中极性大孔吸附树脂，具体为丙烯酸酯或2-甲基丙烯酸酯类聚合物，更具体地，可选用AmberliteTM XAD系列中XAD-6、XAD-7、XAD-8。
所述大孔吸附树脂通过湿法装柱以圆形树脂柱床的形式应用，将氨苄西林结晶母液以一定的流速通过大孔吸附树脂柱床，优选以每小时1.0～3.0倍树脂总体积的流速经过树脂柱床；圆形树脂柱床的高度与直径比(即高径比)为4或更大；大孔吸附树脂对氨苄西林、6-APA、D-苯甘氨酸甲酯的吸附量与母液中各物质的浓度及树脂的特性相关，在具体实施例中以柱床下端出口处上述三种物质之一被检出为依据，检出时即停止上柱。
D-苯甘氨酸未被大孔吸附树脂柱床吸附，随母液流穿树脂并被收集为吸附余液，该吸附余液中无D-苯甘氨酸甲酯和氨苄西林，D-苯甘氨酸浓度为2.50～3.50g/L，6-APA浓度为0～0.10g/L，电导率为170～190ms/cm。
氨苄西林、6-APA、D-苯甘氨酸甲酯被吸附在树脂柱床上，采用解析剂对吸附在树脂柱床上的氨苄西林、6-APA、D-苯甘氨酸甲酯进行解析。所用解析剂为酸水溶液与醇以一定的比例混合而成的混合液，其中，所用酸可以为盐酸或者硫酸，所用醇可以为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物；所用解析剂的pH为0.5～2.0，优选为1.0；以体积比计，基于解析剂总体积，所用醇的比例为大于0且小于等于40％，优选10％～30％，且最优选20％；解析时，解析剂的流速控制为每小时为0.5～1.0倍树脂总体积，优选每小时0.75倍树脂总体积；解析开始后，采用高效液相色谱法检测树脂柱出口流出液中氨苄西林，当收集到出口流出液中氨苄西林浓度低于0.30g/L时停止收集，此部分收集到的流出液即为解析液，其中，D-苯甘氨酸浓度为0～0.05g/L，6-APA浓度为2.50～5.00g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为1.00～3.00g/L，氨苄西林浓度为6.00～12.00g/L。
然后，采用截留分子量为150～300道尔顿的纳滤膜，优选截留分子量为150～200道尔顿的纳滤膜，一般在5～8℃低温条件下将解析液浓缩，该过程可以去除部分无机盐和大部分醇类物质，避免后续套用过程中对合成用酶的抑制，而氨苄西林、6-APA、D-苯甘氨酸甲酯均被截留在浓缩液中，且三种物质的纯度(高效液相色谱法)之和大于90％，该浓缩液可以直接充当氨苄西林酶法合成过程中的反应底水。
在所述纳滤浓缩液中无D-苯甘氨酸，6-APA浓度为15.00～20.00g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为6.00～12.00g/L，氨苄西林浓度为35.00～50.00g/L。
在所述步骤(2)中，首先，利用电渗析装置对上述步骤(1)得到的吸附余液除盐，电渗析装置，例如，由上海凯鑫分离技术有限公司提供，使用的膜堆由20对均相阴离子交换膜和均相阳离子交换膜组成，膜的基材为聚偏氟乙烯，离子交换膜长×宽×高为400mm×200mm×0.2mm。
将上述步骤(1)得到的吸附余液导入电渗析装置的淡室中，采用批量循环式脱盐流程，在5～10A/cm2恒定电流密度条件下电渗析脱盐处理至电压稳定为20V，在20V稳压条件下电渗析脱盐处理至电导率为2～5ms/cm，即得到除盐液。吸附余液经过电渗析淡化除盐后，不仅提高了除盐液的料液质量，而且后续步骤的反渗透浓缩倍数有了大幅的提高。
然后，使用碱将除盐液pH调节至8.8～9.5，优选9.0～9.5，所用碱可以为氢氧化钠或氨水。在该pH范围内，能够保证D-苯甘氨酸的溶解度较大，从而使得浓缩倍数非常高。然后，采用截留分子量为100～200道尔顿的反渗透膜，更优选截留分子量为100～150道尔顿的反渗透膜，最优选截留分子量为100道尔顿的反渗透膜，将上述除盐液浓缩，最终得到浓缩的D-苯甘氨酸溶液。
在所得到的D-苯甘氨酸浓缩液中，一般D-苯甘氨酸的浓度为40.00～50.00g/L，6-APA的浓度为0～2.00g/L。
在所述步骤(2)D-苯甘氨酸结晶中，在30℃～45℃，优选35℃～40℃条件下，可以用浓盐酸将浓缩的D-苯甘氨酸溶液的pH值缓慢调节至4.5～5.5，优选4.8～5.2，D-对羟基苯甘氨酸结晶析出，缓慢降温至0℃～10℃，优选0℃～5℃，经过养晶、过滤、洗涤和干燥后，即得到质量符合标准的D-苯甘氨酸产品。其中的结晶母液可以循环至上述步骤(2)中套用回收，从而提高D-苯甘氨酸的收率。
下面通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的保护范围不局限于这些实施例中。
实施例1
按如下步骤综合回收氨苄西林结晶母液中的有效成分：
(1)氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯的吸附与解析
取氨苄西林结晶分离之后的酶法氨苄西林结晶母液，其中，D-苯甘氨酸浓度为2.67g/L，6-APA浓度为1.44g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为0.89g/L，氨苄西林浓度为4.08g/L，pH值为4.95。该母液以每小时4L的流速通过大孔吸附树脂柱床(树脂型号为XAD-6，装量2L，高径比为4)，氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯被吸附在树脂上，而D-苯甘氨酸未被树脂吸附，随母液流穿树脂并被收集为吸附余液。当柱床下端出口处流出液中检出氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯中之一时，停止上柱。在收集到的吸附余液中，D-苯甘氨酸浓度为2.62g/L，6-APA浓度为0.07g/L，电导率为177ms/cm，体积24L。
在吸附结束后，母液进料体积共计为24L。然后，采用pH为1.0的盐酸/甲醇混合液(其中甲醇占解析剂体积的20％)作为解析剂，以每小时2.0L的流速解析，当收集到出口流出液中氨苄西林浓度低于0.3g/L时停止收集，此部分收集到的流出液共计12L，即为解析液，其中，D-苯甘氨酸浓度为0.01g/L、6-APA浓度为2.74g/L、D-苯甘氨酸甲酯浓度为1.73g/L、氨苄西林浓度为7.51g/L；
然后，使用截留分子量为160道尔顿的纳滤膜在5～8℃浓缩解析液，得浓缩液，其中，6-APA浓度为15.89g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为9.34g/L，氨苄西林浓度为42.81g/L，且高效液相色谱检测结果显示6-APA、D-苯甘氨酸甲酯和氨苄西林三种物质的液相纯度之和为94.2％，该浓缩液可以直接充当氨苄西林酶法合成过程中的反应底水进而回收套用。
(2)采用电渗析、反渗透、结晶制备D-苯甘氨酸
利用电渗析装置将上述步骤(1)得到的吸附余液进行除盐，在5A/cm2恒定电流密度条件下电渗析脱盐处理至电压稳定为20V，电导率为2.7ms/cm，得到除盐液。
然后，使用40wt％的氢氧化钠溶液将除盐液pH调节至9.0，采用截留分子量为100道尔顿的反渗透膜将该除盐液浓缩，得到D-苯甘氨酸浓缩液，其中，D-苯甘氨酸的浓度为46.24g/L，6-APA的浓度为1.17g/L。
在35℃条件下，用15％(v/v)的盐酸将D-苯甘氨酸浓缩液的pH值调节至4.8，D-苯甘氨酸结晶逐渐析出，降温至5℃，经过养晶、过滤、洗涤和干燥后，得到D-苯甘氨酸56.50g，D-苯甘氨酸收率88.17％，含量为99.50％。
实施例2
按如下步骤综合回收氨苄西林结晶母液中的有效成分：
(1)氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯的吸附与解析
取氨苄西林结晶分离之后的酶法氨苄西林结晶母液，其中，D-苯甘氨酸浓度为3.11g/L，6-APA浓度为1.55g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为0.96g/L，氨苄西林浓度为4.15g/L，pH值为5.05。该母液以每小时4L的流速通过大孔吸附树脂柱床(树脂型号为XAD-8，装量2L，高径比为8)，氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯被吸附在树脂上，而D-苯甘氨酸未被树脂吸附，随母液流穿树脂并被收集为吸附余液。当柱床下端出口处流出液中检出氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯中之一时，停止上柱。在收集到的吸附余液中，D-苯甘氨酸浓度为3.05g/L，6-APA浓度为0.05g/L，电导率为181ms/cm，体积24L。
在吸附结束后，母料进料体积共计为24L。然后，采用pH为1.0的盐酸/甲醇混合液(其中甲醇占解析剂体积的40％)作为解析剂，以每小时2.0L的流速解析，当收集到出口流出液中氨苄西林浓度低于0.3g/L时停止收集，此部分收集到的流出液共计8L，即为解析液，其中，D-苯甘氨酸浓度为0.02g/L，6-APA浓度为4.46g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为2.82g/L，氨苄西林浓度为11.70g/L。
然后，使用截留分子量为160道尔顿的纳滤膜在5～8℃浓缩解析液，得浓缩液，其中，6-APA浓度为16.95g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为10.15g/L，氨苄西林浓度为43.29g/L，且高效液相色谱检测结果显示6-APA、D-苯甘氨酸甲酯和氨苄西林三种物质的液相纯度之和为93.7％，该浓缩液可以直接充当氨苄西林酶法合成过程中的反应底水进而回收套用。
(2)采用电渗析、反渗透、结晶制备D-苯甘氨酸
利用电渗析装置将上述步骤(1)得到的吸附余液进行除盐，在5A/cm2恒定电流密度条件下电渗析脱盐处理至电压稳定为20V，电导率为3.0ms/cm，得到除盐液。
然后，使用40wt％的氢氧化钠溶液将除盐液pH调节至9.2，采用截留分子量为100道尔顿的反渗透膜将该除盐液浓缩，得到D-苯甘氨酸浓缩液，其中，D-苯甘氨酸的浓度为48.37g/L，6-APA的浓度为0.05g/L。
在35℃条件下，用15％(v/v)的盐酸将D-苯甘氨酸浓缩液的pH值调节至5.2，D-苯甘氨酸结晶逐渐析出，降温至5℃，养晶、过滤、洗涤和干燥后，得到D-苯甘氨酸63.23g，D-苯甘氨酸收率84.71％，含量为99.20％。
实施例3
按如下步骤综合回收氨苄西林结晶母液中的有效成分：
(1)氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯的吸附与解析
取氨苄西林结晶分离之后的酶法氨苄西林结晶母液，其中，D-苯甘氨酸浓度为3.45g/L、6-APA浓度为1.55g/L、D-苯甘氨酸甲酯浓度为0.97g/L、氨苄西林浓度为3.24g/L，pH值为4.99。该母液以每小时4L的流速通过大孔吸附树脂柱床(树脂型号为XAD-6，装量2L，高径比为8)，氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯被吸附在树脂上，而D-苯甘氨酸未被树脂吸附，随母液流穿树脂并被收集为吸附余液。当柱床下端出口处流出液中检出氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯中之一时，停止上柱。在收集到的吸附余液中，D-苯甘氨酸浓度为3.40g/L，6-APA浓度为0.02g/L，电导率为175ms/cm，体积26L。
在吸附结束后，母液进料体积共计为26L。然后，采用pH为1.0的盐酸/甲醇混合液(其中甲醇占解析剂体积的20％)作为解析剂，以每小时2.0L的流速解析，当收集到出口流出液中氨苄西林浓度低于0.3g/L时停止收集，此部分收集到的流出液共计12L即为解析液，其中，D-苯甘氨酸浓度为0.02g/L，6-APA浓度为3.36g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为2.04g/L，氨苄西林浓度为6.46g/L。
然后，使用截留分子量为160道尔顿的纳滤膜浓缩解析液，得浓缩液，其中，6-APA浓度为18.48g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为11.02g/L，氨苄西林浓度为35.53g/L，且高效液相色谱检测结果显示6-APA、D-苯甘氨酸甲酯和氨苄西林三种物质的液相纯度之和为94.9％，该浓缩液可以直接充当氨苄西林酶法合成过程中的反应底水进而回收套用。
(2)采用电渗析、反渗透、结晶制备D-苯甘氨酸
利用电渗析装置将上述步骤(1)得到的吸附余液进行除盐，在5A/cm2恒定电流密度条件下电渗析脱盐处理至电压稳定为20V，电导率为3.5ms/cm，得到除盐液。
然后，使用40wt％氢氧化钠溶液将除盐液pH调节至9.5，采用截留分子量为100道尔顿的反渗透膜将该除盐液浓缩，得到D-苯甘氨酸浓缩液，其中，D-苯甘氨酸的浓度为49.30g/L，6-APA的浓度为0.60g/L。
在40℃条件下，用15％(v/v)的盐酸将D-苯甘氨酸浓缩液的pH值调节至5.0，D-苯甘氨酸结晶逐渐析出，降温至3℃，养晶、过滤、洗涤和干燥后，得到D-苯甘氨酸79.30g，D-苯甘氨酸收率88.40％，含量为99.45％。

Claims (9)

1.一种酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法，包括如下步骤：
(1)氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯的吸附与解析
酶法氨苄西林结晶母液在与氨苄西林晶体分离之后，将其通过大孔吸附树脂，母液中的氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯被吸附在树脂上，而D-苯甘氨酸未被树脂吸附，随母液流穿树脂并被收集为吸附余液；
然后，采用解析剂对吸附在树脂上的氨苄西林、6-APA和D-苯甘氨酸甲酯进行解析，得到解析液，该解析液经纳滤浓缩后直接充当氨苄西林酶法合成过程中的反应底水进而回收套用；
(2)采用电渗析、反渗透、结晶制备D-苯甘氨酸
利用电渗析装置将上述步骤(1)得到的吸附余液进行除盐，得到除盐液；
然后使用碱将除盐液pH调节至8.8～9.5，采用截留分子量为100～200道尔顿的反渗透膜将该除盐液浓缩，得到D-苯甘氨酸浓缩液，其中，D-苯甘氨酸的浓度为40.00～50.00g/L，6-APA的浓度为0～2.00g/L；
在30℃～45℃条件下，用酸将D-苯甘氨酸浓缩液的pH值调节至4.5～5.5，D-苯甘氨酸结晶逐渐析出，降温至0℃～10℃，养晶，过滤，干燥，得到D-苯甘氨酸，
其中，在所述步骤(1)中，在所述酶法氨苄西林结晶母液中，D-苯甘氨酸浓度为2.50～3.50g/L，6-APA浓度为1.30～1.60g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为0.50～1.00g/L，氨苄西林浓度为3.20～4.20g/L，且pH值为4.8～5.2；
所述大孔吸附树脂的表面性质为中极性大孔吸附树脂，且为丙烯酸酯或2-甲基丙烯酸酯类聚合物；
所述解析剂为酸水溶液与醇的混合液，其中，所用酸为盐酸或者硫酸，所用醇为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物；所用解析剂的pH为0.5～2.0；以体积比计，基于解析剂总体积，所用醇的比例为大于0且小于等于40％。
2.如权利要求1所述的酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法，其特征是，在所述步骤(1)中，所述大孔吸附树脂选自AmberliteTM XAD系列中的XAD-6、XAD-7和XAD-8。
3.如权利要求1所述的酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法，其特征是，在所述步骤(1)中，所述大孔吸附树脂通过湿法装柱以圆形树脂柱床的形式应用，圆形树脂柱床的高度与直径比即高径比为4或更大。
4.如权利要求3所述的酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法，其特征是，在所述步骤(1)中，将氨苄西林结晶母液以每小时1.0～3.0倍树脂总体积的流速经过树脂柱床，在收集到的吸附余液中，D-苯甘氨酸浓度为2.50～3.50g/L，6-APA浓度为0～0.10g/L，电导率为170～190ms/cm。
5.如权利要求1所述的酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法，其特征是，在所述步骤(1)中，所述解析剂以体积比计，基于解析剂总体积，所用醇的比例为10％～30％。
6.如权利要求1所述的酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法，其特征是，在所述步骤(1)中，解析时，解析剂的流速控制为每小时为0.5～1.0倍树脂总体积；解析开始后，采用高效液相色谱法检测树脂柱出口流出液中氨苄西林，当收集到出口流出液中氨苄西林浓度低于0.30g/L时停止收集，此部分收集到的流出液即为解析液，其中，D-苯甘氨酸浓度为0～0.05g/L，6-APA浓度为2.50～5.00g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为1.00～3.00g/L，氨苄西林浓度为6.00～12.00g/L。
7.如权利要求1所述的酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法，其特征是，在所述步骤(1)中，采用截留分子量为150～300道尔顿的纳滤膜，在5～8℃低温条件下将解析液浓缩，得到纳滤浓缩液；在该纳滤浓缩液中无D-苯甘氨酸，6-APA浓度为15.00～20.00g/L，D-苯甘氨酸甲酯浓度为6.00～12.00g/L，氨苄西林浓度为35.00～50.00g/L。
8.如权利要求1所述的酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法，其特征是，在所述步骤(2)中，将上述步骤(1)得到的吸附余液导入电渗析装置的淡室中，采用批量循环式脱盐流程，在5～10A/cm2恒定电流密度条件下电渗析脱盐处理至电压稳定为20V，在20V稳压条件下电渗析脱盐处理至电导率为2～5ms/cm，即得到除盐液。
9.如权利要求1所述的酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法，其特征是，在所述步骤(2)中，使用碱将除盐液pH调节至9.0～9.5，所用碱为氢氧化钠或氨水；然后，采用截留分子量为100～150道尔顿的反渗透膜，将上述除盐液浓缩，得到浓缩的D-苯甘氨酸溶液。
CN201710743701.8A 2017-08-25 2017-08-25 酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法 Active CN107698607B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710743701.8A CN107698607B (zh) 2017-08-25 2017-08-25 酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710743701.8A CN107698607B (zh) 2017-08-25 2017-08-25 酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107698607A CN107698607A (zh) 2018-02-16
CN107698607B true CN107698607B (zh) 2019-09-06

Family

ID=61169830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710743701.8A Active CN107698607B (zh) 2017-08-25 2017-08-25 酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107698607B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108773924B (zh) * 2018-05-03 2021-08-03 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸萃残液中有效成分的综合回收方法
CN111393315B (zh) * 2020-02-20 2023-04-07 国药集团威奇达药业有限公司 酶法合成d-对羟基苯甘氨酸结晶母液中d-对羟基苯甘氨酸的回收方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102816803A (zh) * 2012-09-10 2012-12-12 华北制药集团先泰药业有限公司 一种酶法合成阿莫西林母液中有效成分的回收利用方法
CN104357528A (zh) * 2014-10-29 2015-02-18 国药集团威奇达药业有限公司 综合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法
CN105254520A (zh) * 2015-10-12 2016-01-20 国药集团威奇达药业有限公司 酶法合成阿莫西林结晶母液中d-对羟基苯甘氨酸的回收方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102816803A (zh) * 2012-09-10 2012-12-12 华北制药集团先泰药业有限公司 一种酶法合成阿莫西林母液中有效成分的回收利用方法
CN104357528A (zh) * 2014-10-29 2015-02-18 国药集团威奇达药业有限公司 综合回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法
CN105254520A (zh) * 2015-10-12 2016-01-20 国药集团威奇达药业有限公司 酶法合成阿莫西林结晶母液中d-对羟基苯甘氨酸的回收方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107698607A (zh) 2018-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105254520B (zh) 酶法合成阿莫西林结晶母液中d‑对羟基苯甘氨酸的回收方法
CN100469760C (zh) 制备甜菜碱的工艺方法
CN102040638B (zh) 一种高纯度那他霉素的非溶剂制备方法
CN107698607B (zh) 酶法合成氨苄西林结晶母液中有效成分的综合回收方法
CN109081844B (zh) 一种从发酵培养物中提取大观霉素的方法
CN105669560A (zh) 一种从发酵液中分离提取四氢嘧啶的方法
CN101020649A (zh) 一种天然茶氨酸的分离纯化方法
CN103664989A (zh) 一种用尼莫克汀发酵液制备莫西克汀的方法
CN109320400B (zh) 一种从罗汉果甜苷生产废液中提取天然甘露醇的方法
CN102329340A (zh) 一种d-甘露糖制备方法
CN102557970A (zh) 一种无水甜菜碱的制备方法
EP4215538A1 (en) Method for purifying sucralose
CN105132513A (zh) 全水相直通制备阿莫西林或氨苄西林的方法
CN111362860B (zh) 一种从发酵液中提取色氨酸的方法
CN106279197B (zh) 异山梨醇反应溶液的纯化及结晶工艺
CN105238841B (zh) 头孢菌素c吸附废液中dcpc的回收与转化方法
CN110698472B (zh) 一种吡咯喹啉醌的纯化方法
CN107365337A (zh) 橙皮甙以及其提取工艺
CN102603603B (zh) 一种制备（s）-奥拉西坦的方法
CN102827012A (zh) 甜菜碱生产工艺
CN101709038A (zh) 一种从发酵液中提取l-苯丙氨酸的方法
CN106554273B (zh) 一种发酵液中长链二羧酸的提纯方法
CN110540570A (zh) 一种通过离子交换树脂分离纯化夫西地酸的方法
CN107586310B (zh) 一种黄霉素的提取工艺
CN117050021B (zh) 一种从发酵液中分离提取四氢嘧啶的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant