CN107683398B - 使用带电介质加热的喷雾冷冻和搅拌干燥的散装冷冻干燥 - Google Patents

Abstract

冷冻干燥器处理无菌散装粉末产品。冷冻干燥器通过将产品的雾化喷雾与无菌液氮混合来冷冻产品以产生冷冻粉末。通过使用诸如微波辐射或红外辐射之类的电磁辐射来电介质加热冷冻粉末以将冷冻粉末在容器中冷冻干燥，并使用诸如一系列振动搁板之类的可灭菌装置来连续搅拌冷冻粉末以保持均匀加热并且防止凝聚。

Description

使用带电介质加热的喷雾冷冻和搅拌干燥的散装冷冻干燥

优先权要求

本申请要求于2015年6月1日提交的题为“Microwave Bulk Freeze Drying UsingSpray Freezing and Agitated Drying”的美国临时申请号62/169,098的权益，其该临时申请的全部内容通过引用并入本申请。

本申请也是于2015年4月3日提交的题为“Bulk Freeze Drying Using SprayFreezing and Agitated Drying”的同时待审的美国专利申请序号14/678,385的部分继续。而该同时待审的美国专利申请又是于2013年1月24日提交的题为“Bulk Freeze DryingUsing Spray Freezing and Stirred Drying”(现在是发布于2015年6月9日的美国专利号9,052,138，这是于2010年4月8日提交的题为“Bulk Freeze Drying Using SprayFreezing and Stirred Drying”的国际申请号PCT/US2010/002167的根据371节的美国国家阶段申请)的同时待审的美国专利申请序号13/811,937的部分继续，所有这些公开内容均通过引用整体并入本申请。

技术领域

本公开总体涉及使用真空和低温从产品中移除湿气的冷冻干燥方法和设备。更具体地，本发明涉及散装粉末特别是药物产品和其它散装粉末产品(包括需要无菌处理的产品)的冷冻干燥。

背景技术

冷冻干燥是从产品中移除溶剂或悬浮液(通常为水)的过程。虽然本公开使用水作为示例性溶剂，但也可以用冷冻干燥过程并且可以用本公开的方法和装置移除诸如醇之类的其它溶剂。

在用于移除水的冷冻干燥过程中，产品中的水被冷冻成冰，并且在真空下冰被升华且蒸气流入冷凝器。水蒸汽在冷凝器上冷凝成冰，随后从冷凝器中被移除。冷冻干燥在制药工业中特别有用，因为在冷冻干燥过程期间保留了产品的完整性，并且可以在较长时间内保证产品的稳定性。冻干产品通常是但不必须是生物物质。

药物冷冻干燥时常是在冷冻干燥室内需要无菌条件的无菌过程。确保冷冻干燥***与产品接触的所有组件都是无菌的，这一点至关重要。

在无菌条件下的大部分散装冷冻干燥是在冷冻干燥器中进行的，其中散装产品放在托盘中。在图1所示的现有技术的冷冻干燥***100的一个示例中，将一批产品112放置在冷冻干燥室110内的冷冻干燥器托盘121中。冷冻干燥器搁板123用于支撑托盘121并根据过程要求将热量传递到托盘和产品或从托盘和产品中传递出去。流过搁板123内的导管的传热流体可用于移除或增加热。

在真空下，冷冻产品112被稍微加热以引起产品内的冰升华。由冰升华产生的水蒸汽流过通道115进入冷凝室120，其中冷凝室120包含保持在水蒸气冷凝温度之下的冷凝线圈或其他表面122。冷却剂通过线圈122以移除热量，从而引起水蒸气在线圈上冷凝成冰。

冷冻干燥室110和冷凝室120在该过程中都通过与冷凝室120的排气装置连接的真空泵150而保持在真空下。包含在腔室110、120中的不可冷凝气体被真空泵150移除并在高压力出口152处排放。

托盘干燥器通常设计用于无菌小瓶干燥，并且不被优化来处理散装产品。散装产品必须手动装入托盘、冷干然后从托盘手动移除。处理托盘很困难，并且会造成液体泄漏的风险。产品与托盘之间以及托盘与搁板之间的传热阻力有时会引起不规律的传热。干燥产品在处理后必须从托盘中移除，从而导致产品处理损失。

由于该过程对大量产品进行，因此经常发生凝聚成“饼”的情况，并且需要研磨以获得合适的粉末和均匀的粒度。由于大量产品对加热的阻力以及在托盘、产品和搁板之间的很差的传热特性，周期时间可能会长于必要的时间。

已经尝试了各种替代托盘干燥器，它们通常涉及在真空干燥器内移动部件。这些布置无菌应用中存在问题，原因是诸如滑动或滚动之类的金属对金属移动接触产生不容易灭菌的小金属颗粒，而且诸如轴承和衬套之类的移动机械元件已经隐藏了表面并且难以灭菌。

需要一种用于处理未包含在小瓶中的大量散装无菌材料的改进型技术。该技术应该将该过程保持在无菌环境下，并最大限度地减少产品在托盘中的具有潜在泄漏的处理。该过程应该避免诸如研磨以产生均匀的粒度之类的二次操作。该过程应该避免与托盘上的干燥散装产品相关联的传热问题。该过程应该尽可能连续，从而避免在可能的情况下在设备之间的产品转移。

发明内容

本公开通过提供用于冷冻干燥散装产品的冷冻干燥***来满足上述需要。该***包括冷冻室和至少一个指向冷冻室内部的喷嘴。连接所述至少一个喷嘴来喷射散装产品和冷冻剂以产生喷雾冷冻粉末。

该***还包括真空干燥室以及冷冻室与真空干燥室之间的连接件，用于转移喷雾冷冻粉末并将冷冻室与真空干燥室进行压力隔离。搅拌机构通过使喷雾冷冻粉末的颗粒相对于相邻的颗粒连续移动来搅动真空干燥室中的喷雾冷冻粉末。

热源通过电介质加热喷雾冷冻粉末。该冷冻干燥***还包括用于对真空干燥室内的搅拌机构的部件进行灭菌的灭菌***。连接真空泵来抽真空干燥室。

搅拌机构可以包括：多个搁板，其布置在真空干燥室内，用于将喷雾冷冻粉末逐个搁板地传递；以及振动机构，其位于真空干燥室外部，并且联接成用于将振动传递到搁板以将相对于搁板传输喷雾冷冻粉末。

本发明的另一个实施例是用于冷冻干燥包含液体的散装产品的方法。该方法包括将散装产品和冷冻剂喷射到冷冻室中，所述冷冻室处于第一压力下，所述冷冻剂与所喷射的散装产品混合，以冷冻散装产品中所包含的液体，从而在冷冻室中形成喷雾冷冻粉末。

然后将喷雾冷冻粉末从冷冻室转移到真空干燥室中的多个搁板上，并使真空干燥室经受到低于所述第一压力的真空压力。通过使用位于真空干燥室外部的振动机构振动所述多个搁板来引起喷雾冷冻粉末逐个搁板地前进，来在真空干燥室中的真空压力下搅拌喷雾冷冻粉末，以使喷雾冷冻粉末的颗粒相对于相邻的颗粒连续移动。

在真空干燥室中的真空压力下搅拌喷雾冷冻粉末的操作期间，将喷雾冷冻粉末通过电介质加热以引起冷冻液体升华，从而形成冻干产品。从真空干燥室中移除冻干产品，并且将真空干燥室内的部件灭菌。

将冷冻粉末转移到真空干燥室中可以包括从冷冻室转移到真空干燥室中的多个搁板上。在那种情况下，可以通过使用位于真空干燥室外部的振动机构振动所述多个搁板来引起喷雾冷冻粉末逐个搁板地前进，来进行搅拌。

附图说明

图1是现有技术的冷冻干燥***的示意图。

图2是根据本公开的一个实施例的冷冻干燥***的示意图。

图3是根据本公开的一个实施例的具有多个真空干燥室的冷冻干燥器的示意图。

图4是示出根据本公开的一个方面的方法的流程图。

图5是根据本公开的一个方面的冷冻干燥***的示意图。

图5a是根据本公开的一个方面的机械振动搁板布置的示意图。

图5b是根据本公开的一个方面的磁振动搁板布置的示意图。

图6是根据本公开的一个方面的产品转移***的示意图。

图7是根据本公开的一个方面的冷冻干燥***的示意图。

具体实施方式

本公开描述了用于以有效方式冷冻干燥无菌散装产品的***和方法，而不损害产品的无菌性质。更具体地说，本公开的***和方法涉及一种散装粉末冷冻干燥器，其被优化成冷冻和干燥粉末形式的产品。

该方法和装置可有利地用于干燥需要无菌或灭菌加工的药物产品，例如注射剂。然而，该方法和装置也可以用于加工不需要无菌加工但需要在保留结构的同时移除水分并且要求得到的干燥产品具有粉末形式的材料。例如，可以使用所公开的技术来生产用作超导体或用于形成纳米颗粒或微电路散热器的陶瓷/金属产品。

本文所描述的方法可以部分地由与下述加工设备结合使用的工业控制器和/或计算机来执行。该设备由可编程逻辑控制器(PLC)控制，该控制器具有用于阀门、电机等的操作逻辑。经由PC提供与PLC的接口。PC将用户定义的配方或程序加载到PLC来运行。PLC将从运行中上传到PC的历史数据中进行存储。PC也可用于手动控制器件、适当地操作特定步骤(例如冷冻、除霜、汽化等)。

PLC和PC包括中央处理单元(CPU)和存储器，以及通过总线连接到CPU的输入/输出接口。PLC经由输入/输出接口连接到处理设备，以从监控设备的各种状态(诸如温度、位置、速度、流量等)的传感器接收数据。PLC也连接到操作作为设备一部分的器件。

存储器可以包括随机存取存储器(RAM)和只读存储器(ROM)。存储器也可以包括可移动介质，例如磁盘驱动器、磁带驱动器等，或其组合。RAM可以用作存储在CPU中执行程序期间使用的数据的数据存储器，并且用作工作区域。ROM可以用作用于存储包括在CPU中执行的步骤的程序的程序存储器。该程序可以驻留在ROM上，并且可以存储在可移动介质或PLC或PC中的任何其他非易失性计算机可用介质上，作为存储在其上的计算机可读指令，以供CPU或其他处理器执行来实现本文所公开的方法。

当前所描述的方法和装置通过将雾化液体产品(通过喷嘴)与雾化液氮(LN2)或其他冷冻剂组合来利用喷雾冷冻。在当前所描述的***和方法用于加工需要灭菌或无菌加工的产品的情况下，使用无菌LN2。用于生产无菌液氮的一种技术描述在转让给美国新泽西州的默里山市的Linde公司的PCT国际公开号WO 2009/029749A1中。

根据一个所公开的实施例的示例性***200被示出在图2中。喷嘴212连接到液体产品的源211。喷嘴被布置成在冷冻干燥容器210内雾化产品。液体产品可以是生物固体在水或其他液体中的溶液或悬浮液。产品的雾化导致细颗粒在冷冻干燥容器210内的分散。

颗粒的尺寸和颗粒尺寸的分布都取决于喷射技术。例如，腔室内的喷嘴几何形状、产品流速和喷嘴位置都可能会影响这些过程输出。颗粒尺寸和尺寸分布对于产品的应用很重要。例如，对于粉末处理，优选具有大于100微米的粒度，而对于肺部应用，粒度应为约5-30微米。

布置另一组喷嘴214来将无菌冷冻剂(如无菌LN2)的喷雾与雾化液体产品混合。当无菌LN2蒸发并从冷冻干燥容器210内的液体产品吸收热量时，雾化液体产品冷冻。喷嘴214连接到无菌冷冻剂的源213。在所示的实施例中，使用已灭菌的LN2。使用无菌LN2作为冷源可使无菌雾化产品与冷源或冷冻剂直接接触，而不会污染。本领域技术人员将认识到，可以使用其它冷冻剂(例如冷无菌气态氮或其他冷无菌气体)来代替LN2。

冷冻室的尺寸使得允许产品与冷冻剂接触足够长的时间，从而允许产品在到达腔室底部之前冷冻。在图2所示的实施例中，喷雾冷冻液体产品作为冷冻粉末收集在冷冻干燥容器210的底部，而气体冷冻剂从容器排放。可以在冷冻干燥容器中使用挡板来允许颗粒沉降到底部而不会变成夹带在通风气体中。喷雾冷冻过程产生快速冷冻的产品的小颗粒，因为较小的颗粒具有大得多的表面积与质量比，因此具有最小的传热阻力。该属性也会加速干燥过程。

已经提出了喷雾冷冻干燥法，其中将液体物质喷射到低温、低压环境中，并且通过将下落的颗粒暴露给来自腔室壁的辐射热来使得到的冷冻颗粒中的水升华(例如参见美国专利号3,300,868)。该过程限于可以快速从其中移除水而颗粒是空气传播的材料，并且在低温环境中需要辐射加热器，从而降低效率。冷冻和干燥在单一压力下进行，从而防止了两种操作的优化。

冷冻干燥容器210可以预冷却，以防止冷冻颗粒在与容器壁或辅助部件接触时解冻。因为附加产品在容器中喷射并冷冻，所以冷冻干燥容器210也可以在喷雾和后续步骤期间冷却，以将粉末保持为冷冻形式。可以至少部分地通过使用来自生产冷冻剂所排放的气体将冷却的热交换流体(例如油)通过冷却的热交换器，来冷却容器。该容器还可以具有锥形下截面，以便于处理产品。当足够量的液体产品被喷雾冷冻并且已经作为冷冻产品收集在容器210的下部时，冷冻步骤完成。然后将真空施加到冷冻干燥容器210。真空泵260可以与冷凝器250连通，冷凝器250又可以通过打开阀门256连接到冷冻干燥容器210。在这种情况下，通过操作真空泵260并打开在冷凝器250和冷冻干燥容器210之间的阀门256来使冷冻干燥容器210经受真空压力。因此，干燥操作可以在比在冷冻操作中使用的压力低得多的压力下进行。

在腔室被抽真空之后，冷冻产品稍微通过电介质加热以引起升华。在所示的实施例中，激活电磁能的源237，从而使冷冻产品经受电磁场。在实施例中，该场可以是微波场。在其它实施例中，该场可以是红外场。本领域技术人员将认识到，在不脱离本公开的范围的情况下，可以使用其它频率的电磁场。电磁能的源237外部地安装在容器210上，并且可以使用波导(未示出)来将电磁辐射引导通过容器壁中的孔到达容器210的内部。电磁辐射源可如下面参考图5所述那样，替代地安装在容器内。

为了使冷冻产品的颗粒相对于彼此移动以均匀加热，同时防止产品凝聚发生，搅拌冷冻粉末。在一个实施例中，振动诱导元件239附接到冷冻干燥容器210的壁上并且引起容器的壁振动，从而引起冷冻粉末朝向和远离容器壁循环。振动诱发元件例如可以是气动活塞冲击振动器，也可以是由电动机驱动的偏移质量块。该振动诱发元件可替代地安装在冷冻干燥容器的支撑腿(未示出)上。在另一个实施例中，容器被翻滚，从而引起粉末循环。

当产品中的冷冻液体升华时，蒸气通过阀门256进入冷凝容器250进行。冷凝容器中的冷却的冷凝表面257收集已冷凝的蒸气。在水蒸气的情况下，蒸气冷凝为冰。已冷凝的冰从冷凝容器周期性地移除。

干燥步骤完成后，冷冻干燥容器210返回到大气压，并且在干燥室底部的阀门245打开，以允许干燥产品通过收集阀或板移动到可移除收集罐240。与传统托盘冷冻干燥器***不同，冻干产品的处理最小化，并且从容器到收集罐的转移可能发生在受控无菌环境中。

冷冻干燥***200提供具有比以前的冷冻干燥溶液更大的生产量和更容易的产品收集的散装冷冻干燥器(诸如托盘式干燥器)。该技术允许产品在无菌冷冻干燥操作下喷雾冷冻。没有熟知的现有技术的无菌冷冻干燥方法使用喷雾冷冻。

随着喷嘴旋转，洗涤喷嘴218将液体灭菌剂引导到内部容器壁和部件上。容器210的整个内部可以经由热水/蒸汽、已蒸发的过氧化氢(VHP)或其他灭菌剂灭菌。因为接触产品的所有部件都被封闭在冷冻干燥容器内，并且在每个周期之后不需要打开容器，所以在每个周期之后可能不需要灭菌。电磁能的源237和振动诱导元件239均作为位于容器210外部的构成部件被示出在图2中。这些元件中的一个或两个可以包括位于容器210内的部件，在这种情况下，容器内的部件使用洗涤喷嘴218进行灭菌。位于容器210内的部件具有便于灭菌的特征。这些特征可以包括暴露的产品接触表面、光滑的表面光洁度和耐热或化学灭菌剂的耐受性。

所公开的冷冻干燥器的另一个实施例300(如图3所示)包括单独的冷冻容器310，该冷冻容器310供给并列布置的多个干燥容器380a、380b、380c。冷冻容器310以与上面参考图2所述的方式类似的方式操作。喷嘴312连接到液体产品的源311。喷嘴312布置成雾化冷冻容器310内的产品。另外一组喷嘴314被布置成将无菌冷冻剂(例如无菌LN2)的喷雾与雾化液体产品混合。在产品到达冷冻干燥容器310的底部之前，雾化产品中的液体因为无菌LN2蒸发并从产品中吸收热量而冷冻。喷嘴312连接到无菌冷冻剂的源313。冷冻容器310可以使用冷却剂319进行冷却，冷却剂319使用来自冷冻剂生产排放的气体变冷。

每个干燥容器380a、380b、380c选择性地通过相应的通道381a、381b、381c与冷冻容器310互连。可以通过打开在相应通道的每个端部处的阀门来选择干燥容器用于从冷冻容器310接收冷冻产品。例如，通过打开在通道381a的每个端部处的阀门382、383来选择干燥容器380a。当干燥容器380a从冷冻容器310接收产品时，剩余通道381b、381c中的阀门保持关闭，而其他干燥容器380b、380c经受真空干燥和卸载。选择其它干燥容器380b、380c以与关于干燥容器380a所述的方式类似的方式接收产品。

干燥容器380a、380b、380c的功能如上参照图2所述。例如，关于干燥容器380a，定位电磁能量源337，用于通过电介质加热冷冻粉末。振动诱发元件339相对于彼此移动冷冻产品的颗粒以便均匀加热，同时防止产品凝聚发生。

一个或多个冷凝容器390通过导管391a、391b、391c与干燥容器连通。真空泵(未示出)连接到冷凝容器，并在处理期间将选定的干燥容器保持在真空压力下。在所公开的***的优选实施例中，在***中使用至少两个并列的冷凝容器390，每个干燥容器380a、380b、380c可交替地连接到多于一个的冷凝容器。这种布置允许冷凝容器离线以便脱水，同时连续将来自干燥容器的流出物引导至交替的冷凝容器。

干燥周期完成后，可以通过通道384a、384b、384c将产品释放到共同收集容器340。每个通道在端部具有用于选择性地将收集容器340与特定干燥容器连接起来的阀门385、386。作为替代，每个干燥容器380a、380b、380c可以具有专用的收集容器(未示出)。

因为干燥是比冷冻更耗时的步骤，所以由冷冻干燥***300处理的各个批次处于不同的干燥阶段。例如，当一批冷冻产品正在从冷冻容器310转移到干燥容器380a时，已经较早转移到干燥容器380b的另一批产品可能在干燥容器中正在经受电介质加热/升华，而已经更早地转移到干燥容器380c的另一批次可能已经完成干燥和再压制，并且处于转移到收集容器340的过程中。以这种方式，冷冻容器输出以交错的批次进行处理，从而允许充分利用冷冻容器和干燥容器。

冷冻干燥***300允许冷冻干燥过程半连续运行，其中喷雾冷冻过程连续操作并且干燥过程被划到处理连续的交错批次的并列容器中，从而导致连续填充收集容器。冷凝容器可以离线并脱水，而不会中断连续过程。在一个示例中，产生批次部分的冷冻粉末并将其从冷冻室转移到第一真空干燥室，并且在第一真空干燥室中使冷冻粉末经受真空，并被搅拌和加热。产生第二批次的冷冻粉末并且将其从冷冻室转移到第二真空干燥室，并且在第二真空干燥室中使其经受真空，并被搅拌和加热。在第一和第二真空干燥室中的处理交错进行以从冷冻容器顺序地抽出。可以使用足够数量的附加干燥容器来保持冷冻容器连续操作。

也在图4中公开并示意性地示出了用于在无菌条件下干燥包含液体溶剂的散装产品的独特的冷冻干燥方法400。液体溶剂可以是水、醇或其它溶剂。散装产品在操作410中以第一压力与冷冻剂一起被喷射到冷冻室中。冷冻剂可能是无菌LN2。散装产品和冷冻剂混合，并且液体冷冻剂快速蒸发，从而从喷射的散装产品中吸收热量并引起散装产品中的溶剂冷冻。在散装产品到达冷冻室的下部之前，形成喷雾冷冻粉末。散装产品和冷冻剂可以从单独的喷嘴中被喷射以在冷冻室中混合，也可以在从单个喷嘴喷射之前被组合。

然后在操作420将喷雾冷冻粉末从冷冻室转移到真空干燥室以经受附加操作。在实施例中，如下面参考图5所述，喷雾冷冻粉末被转移到真空干燥室中的多个搁板中。然后在操作430中，真空干燥室经受低于第一压力的真空压力。

在操作440中，使用搅拌机构在真空干燥室中的真空压力下搅拌喷雾冷冻粉末，以连续地将喷雾冷冻粉末的颗粒相对于相邻的颗粒移动。在实施例中，搅拌喷雾冷冻粉末还包括：将产品支撑在多个搁板上；并且使用位于真空干燥室外部的振动机构振动多个搁板，以引起喷雾冷冻粉末逐个搁板地前进。当喷雾冷冻粉末被搅动时，在操作450中使用电磁辐射将其通过电介质加热，以引起冷冻液体升华来形成冻干产品。电磁辐射源可以位于真空干燥室内。

在操作460中，将冻干产品从真空干燥室中移除，并且在操作470中将真空干燥室内的搅拌机构的部件表面灭菌。

图5中示出了根据本公开的实施例的示例性***500。***500利用上面参考图2和3所公开的几个部件和布置，并且还利用包括一系列搁板545的改进型搅拌机构来引导喷雾冷冻粉末通过干燥室580中的电磁场538。

喷嘴512布置成雾化产品以及与诸如无菌LN2之类的无菌冷冻剂。来自源511的产品和来自源513的冷冻剂可以如图所示地从一个或多个喷嘴512中的每个中一起喷射，冷冻剂和产品中的每个也可以从诸如如图2所示的喷嘴212、214之类的单独的喷嘴喷射。雾化液体产品在冷冻室510中冷冻。喷雾冷冻产品作为冷冻粉末落到冷冻室的底部。

可选择性关闭的通道或管道581将冷冻室510与干燥室580互连。通道581可借助于阀门582或当其关闭时能够在冷冻室510和干燥室580之间保持压力差的其他装置来选择性关闭。当打开时，通道581允许喷雾冷冻粉末借助重力、或机械装置(例如螺旋钻或传送器)、或夹带在气流中、或这些技术或其他技术的组合而从一个腔室移动到另一个腔室。当关闭时，可选择性关闭的导管允许在两个腔室510、580中进行不同的并行操作。例如，当在冷冻室510中进行喷雾或灭菌时，可以在干燥室580中进行干燥操作。

在一些实施例中，连接冷冻室510与真空干燥室580的可选择性关闭的导管可以在关闭构型和打开构型之间切换。在这种情况下，产品可能积聚在冷冻室510的下部，而通道581在冷冻过程期间保持关闭。然后打开导管以允许在足够量的产品被喷雾冷冻之后将产品转移到干燥室580。转移可以使用类似于图5所示的布置借助于重力来进行，也可以经由诸如螺旋钻或振动传送器之类的活动产品转移器件来进行。在冷冻步骤期间，阀门582保持关闭。在冷冻步骤之后，阀门582可以瞬间打开，以在中断或不中断干燥操作的情况下允许冷冻产品通过通道581进入干燥室580。

参考图6讨论用于将冷冻产品从冷冻室610转移到真空干燥室680的另一可选择性关闭的导管布置600。转移盘640在其周边上具有一个或多个转移空腔641。转移盘的周边用密封块642密封，以使得大气冷冻室610与真空压力冷冻室680隔离。当冷冻产品落到冷冻室的底部时，产品进入转移空腔641。转移盘旋转，以使得转移空腔与抽空通道646连通，该抽空通道646将空腔中的压力降低至接近真空干燥室680的压力。转移盘继续旋转，以使得空腔与真空干燥室680连通并将冷冻产品转移到腔室中。当空腔返回以与冷冻室610连通时，其可以被加压通道645再加压。布置600允许在不同压力下连续进行冷冻和干燥操作。当冷冻室610保持在大气压下时，干燥室680可以保持在足够低的压力下以促进升华。在一个示例中，真空干燥室中的压力保持在小于500mTorr下。可以使用其他压力而不脱离本公开的范围。

返回图5，干燥室580通过可与冷凝器550连通的真空泵560经受真空，而该冷凝器550又连接到干燥室580。来自干燥室580的已升华溶剂在冷凝器550中固化并周期性地被移除。

使用电磁辐射源537将热量直接引入冷冻粉末中来在真空干燥室580的内部产生电磁场538，从而引起冷冻产品中的溶剂的电介质加热并开始升华。电磁场可以是红外场、微波场或包括电磁波的其他场。

与图2所示的***200不同，图5所示的***500包括位于真空干燥室580内的电磁辐射源537。通过将电磁辐射源537放置在干燥室内，来在冷冻产品的电介质加热中使用较大比例的辐射能量，从而提高处理效率。此外，消除了与波导相关联的损耗。与外部地安装的电磁辐射源相比，额外减少了对波导部件的需求。

将电磁辐射源537定位在真空干燥室580内还允许更好地调节辐射波长以选择性地加热冷冻产品而不过度加热真空干燥室内的部件。将在调谐辐射波长方面另外需要折中的因素(例如波通过真空干燥室的壁穿透性和波导性能)大大降低。

在微波频谱中的电磁场538的情况下，电磁辐射源537可以是包括空腔阳极、中心阴极和电磁体的磁控管真空管。微波频谱通常被定义为具有在1毫米和1米之间的波长的那部分电磁波谱。本说明书的实施例利用具有接近120mm的波长的微波，其使水分子的电介质加热最大化。可以提供波导(未示出)以引导干燥室580内的电磁辐射来加热冷冻产品并引起溶剂升华。电磁场538提供了一种有效的方法来缩短干燥周期并且潜在地使该过程连续。

作为替代，电磁场538也可以是红外频谱下的辐射。红外辐射是具有比可见光的波长更长的波长的电磁辐射，从700纳米的可见频谱的标称红色边缘延伸到约1毫米。电磁辐射源537可以是使用金属或陶瓷元件的辐射红外加热器。

当冷冻粉末经受电磁场538时，搅拌机构539使干燥室580内的颗粒相对于彼此并且相对于电磁场移动。搅拌为改进型加热和质量转移做准备，同时也防止凝聚。通过相对于电磁场移动产品，减少了场中不均匀电磁场、“热点”和驻波的影响。

已经建议在将散装产品在带式传送器上移动通过干燥室的同时让散装产品经受微波能量(参见美国专利号4,033,048)。然而，带式传送器不能对于药物应用进行充分灭菌，并且所需要的轴承通常不适用于无菌真空环境。由于带子和轴承涉及摩擦滑动和滚动部件，因此它们产生在无菌环境中不可接受的小颗粒。另外，带式传送器也不会在散装产品在带子上传输时持续搅拌；相反，散装产品的颗粒在带子上传输时相对于带子和彼此保持静止。

图5所示的冷冻干燥***500利用包括振动元件539和一系列搁板545的搅拌机构。在图5所示的实施例中，搁板545直接安装在干燥室580的壁上，振动致动器将振动施加到壁和搁板上。可以用平坦而暴露的耐腐蚀表面构造的搁板位于真空干燥室内，在那里可以对其进行灭菌。振动致动器539可以包括具有封闭的多孔或回旋表面的气动、液压、电磁或电子部件并且处于在真空干燥器外部，并且不需要灭菌。

可替代地，振动搁板545可以以将振动与真空干燥室的壁隔离的方式支撑在真空干燥室580内。例如，在图5a所示的实施例中，搁板由搁板支撑构件547支撑，而搁板支撑构件547用支撑弹簧585与真空干燥室580隔离。支撑弹簧585可以是板簧、盘簧或其他设计，并且可与搁板支撑构件547和搁板545一起灭菌。振动元件549安装在真空干燥室580的外部，并经由传递由振动元件549所产生的振动的机械振动联接构件571而机械地连接到搁板支撑构件547。可以使用诸如不锈钢波纹管之类的波纹管572来腔室580中保持真空并将振动元件549与腔室的内部无菌隔离。

虽然图5a的布置以用于支撑所有搁板545的单个搁板支撑构件547示出，但其它布置也是可能的。例如，各种独特的搁板支撑构件和各种独特的振动元件549都可以与相应的机械振动联接构件和波纹管一起用于振动每个搁板545。

在图5b所示的另一个实施例中，使用磁性元件573、574将搁板支撑构件547磁性地联接到振动元件549。在这种布置中，由振动元件549引起的磁性元件573的振动引起附接到搁板支撑件547上的磁性元件574的振动。因为磁场穿过腔室580的壁，所以如图5a的布置中那样，不需要在壁中有孔，也不需要波纹管。

返回到图5，连续布置搁板545，其中顶层搁板从通道581接纳冷冻产品。每个搁板可以适度地倾斜，使得搁板的振动引起冷冻产品沿搁板前进。在示例性布置中，搁板相对于水平面倾斜超过5度。在更优选的布置中，搁板相对于水平面的倾斜度介于8度至12度之间。目前最优选介于9到10度的倾斜度。搁置搁板被布置成使得冷冻产品在到达给定搁板上的最低点时落到后面的搁板上并重复该过程。

当冷冻产品借助重力和振动沿搁板前进时，产品颗粒借助于相对于彼此的振动而移动到搁板。以这种方式，冷冻产品在其深度上不断重新布置，从而在冷冻产品床的表面上呈现不同的颗粒。冷冻产品颗粒的不断重新布置有助于将电磁能量均匀连续地施加到产品上。

搅拌机构的搁板545位于无菌环境(例如用于冷冻干燥药物产品的无菌环境)中。为此，搁板545容易在周期之间使用灭菌剂或热量灭菌，并且在干燥室内没有难以或不可能灭菌的元件(例如轴承、马达、链条、链轮、带子等)。此外，搁板不涉及在暴露部件之间的摩擦滑动或滚动运动，因此不会产生在无菌过程中不可接受的过量金属或其它颗粒。

用于对冷冻室510和真空干燥室580的内部进行灭菌的灭菌***可以包括类似于图2所示的喷嘴218的灭菌剂喷嘴。可以使用多个喷嘴。在一个示例中，一个或多个热水清洁喷嘴被构造成用于将已灭菌的热水喷射在冷冻室和干燥室内的部件上，同时使用相同或附加的喷嘴来蒸汽干燥部件。

在另一个示例中，通过将诸如无菌氮之类的无菌气体引入到产品中来产生流化床并使产品循环来进行搅拌。与使用振动搅拌的实施例一样，真空干燥室内的所有部件可以通过蒸汽、VHP或其它已知的灭菌剂灭菌。冷冻产品的流化床可以在真空干燥室780的底部处的区域中产生(如图7所示)，也可以在搁板538上产生(图5)，以引起产品逐个搁板地流动并引起产品颗粒在产品床中相对于彼此移动。无菌气体可以通过无菌气体引入***790(如图7的***700中所示)的喷嘴引入到喷雾冷冻产品床中。

在另一个实施例中，在没有图5所示的搁板布置的情况下使用振动致动器539。致动器在干燥室580的壁中引起振动，从而引起腔室580底部处的喷雾冷冻粉末床朝向和远离腔室壁循环。

产品在产品床厚度内的连续运动确保了整个产品厚度上的均匀干燥。上述搅拌机构中的每个使产品朝向和远离产品床的表面连续移动，并且使冷冻产品的颗粒相对于彼此连续移动。产品在产品厚度内连续移动或循环到不断变化的深度。因为电磁波对产品的穿透性取决于厚度以及电磁场可能不均匀，所以连续搅拌的干燥床更有效并产生更均匀的结果。

在干燥操作完成后，容器返回到大气压，并且在干燥室底部处的阀门545打开以允许移除产品。作为替代，类似于图6所示的布置600的密封布置可以用于连续地从真空干燥器中卸载冻干产品而不用中断干燥过程。

虽然图5的***500包括单个干燥室580，当可以并入多个干燥室(例如在图3的***300中所示的那些干燥室)。每个干燥室可以具有电磁辐射源537，并且可以经由单独的通道581和阀门582连接到冷冻室510。在这种情况下，冷冻室510可以基本连续地操作，而在多个干燥室中进行各种阶段的干燥周期。

使用与冷冻容器510分离并隔离的干燥容器580允许两个容器被特别设计用于在适当的压力和温度条件下的其特定目的，而不用折中。此外，两个容器可以并行使用，从而显着提高该方法的效率。此外，这样的设计允许对具有均匀的产品特性和简单的产品处理的较大的批次量进行更容易的增大。

前面的具体实施方式应当理解为在各方面都是说明性和示例性而不是限制性的，并且本文公开的本发明的范围不是根据本发明的具体实施方式来确定的，而是根据专利法允许的全部宽度所解释的权利要求来确定的。应当理解，本文示出和描述的实施例仅仅是本发明的原理的说明，并且在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本领域技术人员可以实现各种修改。

Claims (27)

1.一种用于冷冻干燥散装产品的冷冻干燥***，包括：

冷冻室；

至少一个喷嘴，其指向冷冻室的内部，所述至少一个喷嘴被连接成用于喷射散装产品和冷冻剂以产生喷雾冷冻粉末；

真空干燥室；

冷冻室和真空干燥室之间的连接件，用于转移喷雾冷冻粉末并将冷冻室与真空干燥室进行压力隔离；

搅拌机构，用于通过使喷雾冷冻粉末的颗粒相对于相邻的颗粒连续移动来搅拌真空干燥室中的喷雾冷冻粉末，所述搅拌机构包括：连续地布置在所述真空干燥室内的多个倾斜搁板，用于将所述喷雾冷冻粉末逐个倾斜搁板地传输；搁板支撑构件，所述搁板支撑构件支撑所述多个倾斜搁板中的至少两个倾斜搁板；和振动机构，其位于所述真空干燥室外部，并且被联接到所述搁板支撑构件以用于经由所述搁板支撑构件将振动传递到所述至少两个倾斜搁板，以相对于所述至少两个倾斜搁板传输所述喷雾冷冻粉末，所述振动机构与所述真空干燥室隔离；

热源，用于加热喷雾冷冻粉末；

灭菌***，用于对真空干燥室内的搅拌机构的部件进行灭菌；以及

真空泵，被连接成用于抽空真空干燥室。

2.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中所述多个倾斜搁板中的每个倾斜搁板相对于水平面倾斜超过5度。

3.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中所述振动机构与所述搁板支撑构件磁性联接。

4.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中所述振动机构通过从所述振动机构延伸到所述搁板支撑构件的机械联接件联接到所述搁板支撑构件，所述机械联接件通过波纹管与所述真空干燥室隔离。

5.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中所述热源是位于所述真空干燥室内的电介质加热热源。

6.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中所述灭菌***包括：

至少一个热水清洁喷嘴，其被构造成用于将已灭菌的热水喷射到所述真空干燥室内的至少所述搅拌机构的部件上；以及

至少一个蒸汽喷嘴，用于蒸发干燥真空干燥室内的至少搅拌机构的部件。

7.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中所述连接件还包括：

可旋转转移盘，其在所述冷冻室和所述真空干燥室之间形成压力密封，所述转移盘在其周边上具有在所述可旋转转移盘旋转时交替地暴露给所述冷冻室和所述真空干燥室的至少一个产品转移空腔；

加压通道，其与所述至少一个产品转移空腔间歇地连通，以在暴露给所述冷冻室之前对所述产品转移空腔加压；以及

抽空通道，其与所述至少一个产品转移空腔间歇地连通，以在暴露给所述真空干燥室之前对所述至少一个产品转移空腔进行抽空。

8.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，还包括控制器，所述控制器包括存储程序的存储器，所述程序当由所述控制器执行时使所述冷冻干燥***执行：

无菌喷雾冷冻操作，其中所述散装产品和所述冷冻剂从至少一个喷嘴喷射，以在处于第一压力的所述冷冻室中产生喷雾冷冻粉末；

转移操作，其中将所述喷雾冷冻粉末经由所述连接件转移到所述真空干燥室；

无菌真空冷冻干燥操作，其中所述真空泵将所述真空干燥室抽空至低于所述第一压力的真空压力，所述热源加热所述真空干燥室内的所述喷雾冷冻粉末，而所述搅拌机构搅拌所述喷雾冷冻粉末；以及

灭菌操作，其中所述真空干燥室内的部件被所述干燥室灭菌***灭菌。

9.根据权利要求8所述的冷冻干燥***，其中所述无菌喷雾冷冻操作和所述无菌真空冷冻干燥操作同时进行。

10.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中所述热源包括磁控管，用于发射在微波频谱下的电磁辐射。

11.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中所述至少一个喷嘴中的每个都被连接到散装产品的源以及连接到冷冻剂的源用于直接接触地从每个喷嘴一起喷射所述散装产品和所述冷冻剂。

12.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中所述至少一个喷嘴包括被连接成用于仅喷射所述散装产品的至少一个喷嘴和被连接成用于仅喷射所述冷冻剂的至少一个喷嘴。

13.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，还包括：

冷凝室，其介于所述真空干燥室和所述真空泵之间，并且包括用于冷凝来自从所述真空干燥室接收到的废气的蒸汽的表面。

14.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，还包括：

多个真空干燥室；

多个连接件，每个连接件用于将所述多个真空干燥室中的一个与所述冷冻室连接。

15.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中所述热源用于电介质加热所述喷雾冷冻粉末，以引起冷冻液体升华。

16.一种用于冷冻干燥包含液体的散装产品的方法，包括：

将散装产品和冷冻剂喷射到冷冻室中，所述冷冻室处于第一压力下，所述冷冻剂与所喷射的散装产品混合来冷冻包含在散装产品中的液体，以在所述冷冻室中形成喷雾冷冻粉末；

将所述喷雾冷冻粉末从所述冷冻室转移到连续地布置在真空干燥室中的多个搁板；

让所述真空干燥室经受低于所述第一压力的真空压力；

在所述真空干燥室中在所述真空压力下搅拌所述喷雾冷冻粉末，以使所述喷雾冷冻粉末的颗粒相对于相邻的颗粒连续移动，所述搅拌包括使用振动机构来振动所述多个搁板，所述振动机构位于所述真空干燥室外部，所述多个搁板中的至少两个搁板通过搁板支撑构件被支撑，所述振动机构联接到所述搁板支撑构件以用于经由所述搁板支撑构件将振动传递到所述至少两个搁板，所述振动与所述真空干燥室隔离，所述振动机构使喷雾冷冻粉末沿着所述多个搁板中的给定的搁板前进并且落到所述多个搁板中的后面的搁板上；

在所述真空干燥室内在所述真空压力下搅拌所述喷雾冷冻粉末期间，加热所述喷雾冷冻粉末，以引起冷冻液体升华来形成冻干产品；

从所述真空干燥室中移除所述冻干产品；和

对所述真空干燥室内的部件灭菌。

17.根据权利要求16所述的方法，其中将所述喷雾冷冻粉末转移到多个搁板包括将所述喷雾冷冻粉末转移到各自具有与水平面成大于5度的倾斜度的多个搁板，所述搁板的倾斜度引起所述喷雾冷冻粉末前进。

18.根据权利要求16所述的方法，其中振动所述多个搁板还包括：

使用与所述所述搁板支撑构件磁性联接的振动机构。

19.根据权利要求16所述的方法，其中振动所述多个搁板还包括：

使用通过从振动机构延伸到所述搁板支撑构件的机械联接件联接到所述搁板支撑构件的所述振动机构，所述机械联接件通过波纹管与所述真空干燥室隔离。

20.根据权利要求16所述的方法，其中加热所述喷雾冷冻粉末还包括：

使用位于所述真空干燥室内的电磁辐射源。

21.根据权利要求16所述的方法，其中对所述真空干燥室内的部件灭菌还包括：

将已灭菌的热水喷射在所述真空干燥室内的部件上；并

蒸发干燥所述真空干燥室内的部件。

22.根据权利要求16所述的方法，其中将所述喷雾冷冻粉末从所述冷冻室转移到真空干燥室还包括：

将一定量的所述冷冻产品从所述冷冻室转移到在所述冷冻室和所述真空干燥室之间形成压力密封的转移盘的产品转移空腔中，所述产品转移空腔在转移盘旋转时交替地暴露给所述冷冻室和所述真空干燥室；

旋转所述产品转移盘；

降低所述产品转移空腔在暴露给所述冷冻室和暴露给所述真空干燥室之间的压力；并

将所述一定量的冷冻产品从所述转移盘的所述产品转移空腔转移到所述真空干燥室中。

23.根据权利要求16所述的方法，其中喷射所述冷冻剂包括喷射无菌液氮。

24.根据权利要求16所述的方法，其中加热所述喷雾冷冻粉末来引起冷冻液体的升华以形成冻干产品还包括使用在微波频谱下的电磁辐射。

25.根据权利要求16所述的方法，其中加热所述喷雾冷冻粉末来引起冷冻液体的升华以形成冻干产品还包括使用在红外频谱下的电磁辐射。

26.根据权利要求16所述的方法，其中：

将所述喷雾冷冻粉末从所述冷冻室转移到真空干燥室还包括转移到多个真空干燥室；并且

其中在所述多个真空干燥室中的每一个中进行所述经受、搅拌、加热、移除和灭菌操作。

27.根据权利要求16所述的方法，其中加热所述喷雾冷冻粉末以引起冷冻液体升华还包括电介质加热所述喷雾冷冻粉末。

Images