CN111373217A - 基质上的喷雾冷冻干燥 - Google Patents

Abstract

冷冻干燥机处理包括液体的散装材料并且产生包括承载在基质上的包括冻干材料的产品。该材料以撞击在基质上的液滴流的形式被引入冷冻室。材料中的液体在接触基质后被冷冻。承载有该材料的基质被传送通过真空锁送达到真空干燥室，在所述真空干燥室中冷冻的液体在真空和热量作用下升华。

Description

基质上的喷雾冷冻干燥

技术领域

本发明总体上涉及用于使用升华从产品去除水分的冷冻干燥处理和设备。更具体地，本发明涉及用于生产包括承载在基质上的冻干物质的产品的处理和设备。

背景技术

冷冻干燥是从产品中去除溶剂或悬浮介质(通常是水)的处理。尽管本公开使用水作为示例性溶剂，但是也可以在冷冻干燥处理中去除其他溶剂，例如乙醇，并且可以通过本公开的方法和设备去除其它溶剂。

在用于去除水的冷冻干燥处理中，产品中的水被冷冻以形成冰，并且在真空下冰被升华且蒸气流向冷凝器。水蒸气被转移到冷凝器，随后作为冰被从冷凝器中除去。冷冻干燥在制药工业中特别有用，这是因为在冷冻干燥处理中保持产品的完整性并且可以在相对较长的时间内保证产品的稳定性。冻干产品通常但不一定是生物物质。

药物冷冻干燥通常是无菌处理，所述无菌处理需要冷冻干燥***内的无菌条件。在这种情况下，至关重要的是要确保冷冻干燥***中与产品接触的所有部件均为无菌的。

在图1所示的现有技术的冷冻干燥***100的一个示例中，将一批产品112放置在冷冻干燥室110内的冷冻干燥机托盘121中。冷冻干燥机搁架123用于支撑托盘121并且根据该处理需要将热量传递至托盘和产品以及从托盘和产品传递热量。流经搁架123内的导管的传热流体用于去除或增加热量。

在真空条件下，将冷冻的产品112稍微加热以使产品内的冰升华。由冰的升华产生的水蒸气流动通过通道115进入冷凝室120中，该冷凝室120容纳保持在水蒸气的冷凝温度之下的冷凝盘管或其他表面122。冷却剂穿过盘管122以去除热量，从而导致水蒸气在盘管上冷凝为冰。

在该处理中，冷冻干燥室110和冷凝室120都通过连接到冷凝室120的排气口的真空泵150保持处于真空下。室110、120中容纳的不可冷凝的气体被真空泵150去除并且在更高压力的出口152处被排出。

要在托盘干燥机中冷冻干燥的散装产品必须手动装入托盘中，进行冷冻干燥，然后从托盘中手动取出。搬运托盘很困难并且有造成液体溢出的风险。随后必须将已经在托盘干燥机中冷冻干燥的散装产品处理以进行包装，从而导致产品处理损失。

已经提出了喷雾冷冻干燥，其中将液体物质喷雾到低温环境中，并且通过将下落的颗粒暴露于辐射热而升华所得冷冻颗粒中的水(参见例如美国专利No.3,300,868)。该处理仅限于可以在空气中传播颗粒的同时从其迅速去除水的材料，并且该处理需要在低温环境中的辐射加热器，从而降低了效率。后处理和包装是必要的。喷雾机构难以消毒，由此使得实施具有挑战性。

需要可以以无菌方式处理散装材料并且最小化用于包装的产品的后处理的冷冻干燥技术和设备。该处理应尽可能连续，从而尽可能避免在设备之间转移产品以及最小化人为干预。

发明内容

本公开通过提供一种冷冻干燥***来解决上述需求，该冷冻干燥***用于冷冻干燥包含液体的散装产品。该***包括：冷冻室；至少一个散装产品入口，其指向冷冻室的内部。所述至少一个散装产品入口连接到所述散装产品的源，并且所述至少一个散装产品入口被构造成在所述冷冻室的内部中产生所述散装产品的至少一个液滴流。

该***还包括至少一个基质供给机构，该至少一个基质供给机构构造成将基质供给到冷冻室内部的第一位置，在该第一位置处，至少一个液滴流撞击在基质上。基质冷却器被构造为在第一位置处将基质冷却至液体的冰点以下，由此在至少一个液滴流撞击到基质上之后液体冷冻而形成冷冻液体。

所述***另外包括真空干燥室和使得冷冻室与真空干燥室互连的第一真空锁。至少一个基质供给机构还被构造为将基质通过第一真空锁供给到真空干燥室的内部。真空泵与真空干燥室连通，以维持真空干燥室中的真空压力以促进冷冻液体的升华。真空干燥室中的加热器可以将热量引导至基质，以进一步促进升华。

本发明的另一个实施例是一种用于冷冻干燥包含液体的散装产品的方法。散装产品的至少一个液滴流形成在冷冻室的内部。将基质供给到冷冻室内部中的第一位置，在该第一位置处，至少一个液滴流撞击在基质上。

在第一位置处将基质冷却至液体的冰点之下，从而在至少一个液滴流撞击在基质上之后，液体冷冻以在基质上产生冷冻液体。将基质通过真空锁供给到真空干燥室中，并且对真空干燥室中的基质施加真空压力以促进冷冻液体的升华。可以将热量引导至基质以进一步促进升华。

附图说明

图1是现有技术的冷冻干燥***的示意图。

图2是根据本公开的一个实施例的入口或喷嘴***的示意图。

图3是根据本公开的另一实施例的冷冻干燥***的示意图。

图3a是图3的冷冻干燥***的示意性局部平面图，其示出了根据本公开的实施例的一个入口或喷嘴布置。

图4是根据本公开的另一实施例的冷冻干燥***的示意图。

图4a是图4的冷冻干燥***的示意性局部平面图，其示出了根据本公开实施例的替代传送装置。

图4b是图4的冷冻干燥***的示意性局部平面图，其示出了根据本公开的实施例的另一个替代传送装置。

图5是根据本公开的一个实施例的喷雾***的示意图。

图6是示出根据本公开的一个方面的方法的流程图。

具体实施方式

当前描述的处理和设备旨在将冻干的材料施加到基质上以产生最终产品。例如，口服药物可以采取沉积在可食用基质(例如可食用的亲水纸或可溶性聚合物膜)上的冻干的药物材料的形式。基质可以承载单一精确剂量的单一药物。可以针对特定患者或医疗状况定制剂量。可以在基质的可分离节段，例如穿孔节段上承载多个剂量。在另一个示例中，可以在为单个患者定制的单个可食用基质上承载多种药物的剂量。对多种药物使用单一的输送***简化了配量。

在另一个示例中，可以将冻干的实验室测试试剂沉积在孔板基质上的测试孔阵列中。这样的孔板可用于诊断测试，其中将多种试剂用于分析单个样品。孔板基质可能会非常小，从而使所需的样本尺寸最小化。

在另一个示例中，可以将药物或诊断材料施加到“贴剂”基质上以粘附到患者的皮肤上用于透皮使用。基质可以包括用于固定到皮肤的粘合剂。施加到基质的材料可以是以精确剂量施加以通过皮肤吸收的一种或多种药物材料。替代地，该材料可以是以阵列或图案布置的一种或多种试剂，以与通过皮肤接收的物质反应。例如，试剂可根据所接收物质的特性改变颜色。

本公开描述了***和方法，其中将散装材料冷冻干燥与将这些材料施加到基质结合在一起。那些***和方法极大地减少了中间材料处理步骤，否则该中间材料处理步骤是将冻干的材料施加到基质上所必需的。在某些实施例中，因为在通过升华除去液体之前将散装材料施加到基质上，所以散装材料可以被吸收性基质吸收或直接在膜状基质的表面上干燥，从而使得散装产品与基质结合在一起。

所述处理和设备可以有利地用于干燥需要无菌或灭菌处理的药物产品，例如试剂和口服或透皮药物。然而，该方法和设备也可以用于处理不需要无菌处理但需要除湿且同时在将冻干材料施加到基质上时保留冻干材料的结构的材料。例如，公开的技术可以用于处理用作超导体或用于形成纳米颗粒或微电路散热器的陶瓷/金属产品。

本文描述的***和方法可以部分地由与以下描述的处理设备结合使用的工业控制器和/或计算机来执行。该设备由可编程逻辑控制器(PLC)控制，该控制器具有用于阀、电动机等的操作逻辑。经由PC提供与PLC连接的接口。PC将用户定义的配方或程序加载到PLC上以运行。PLC将运行中的历史数据上传到PC进行存储。PC也可用于手动控制装置，执行特定步骤，例如冷冻、除霜、在线蒸汽等。

PLC和PC包括中央处理单元(CPU)和存储器以及通过总线连接到CPU的输入/输出接口。PLC通过输入/输出接口连接到处理设备，以从传感器接收数据，所述传感器监测设备的各种状况(例如温度、压力、位置、速度、流量等)。PLC还连接到作为设备的一部分的操作装置。

存储器可以包括随机存取存储器(RAM)和只读存储器(ROM)。存储器还可以包括诸如存储棒等的可移除介质。RAM可以用作数据存储器，该数据存储器存储在CPU中执行程序期间使用的数据并且用作工作区。ROM可以用作用于存储包括在CPU中执行的步骤的程序的程序存储器。该程序可以驻留在ROM上并且可以存储在PLC、PC或远程访问服务器中的可移除介质或任何其他非易失性计算机可用介质上，作为存储在其上的可由CPU或其它处理器执行以实施在此公开的方法的计算机可读指令。

当前描述的方法和设备可以利用压电喷嘴***，诸如图2所示的***200。该***可以包括柔性聚合物管210，以将要冷冻干燥的散装材料从散装材料的源引导到冷冻室中。由压电叠堆214致动的活塞212改变柔性聚合物管210的内部容积以使管变形。散装材料被以液滴220的形式从管中喷出，液滴220撞击在基质238上。通过改变经过管210的材料的流速以及控制器216致动压电叠堆214的频率，可以精确控制液滴220的大小和频率。这种喷嘴***可从德国弗莱堡Engesserstr.4a，79108的BioFluidics有限责任公司获得。

喷嘴或入口***200可以构造成允许在卫生或无菌条件下轻易更换柔性聚合物管210。相对便宜的柔性聚合物管210是***200中接触散装产品并延伸到冷冻室中的唯一部件。因此，可以在批次之间或特定产品的运行之间更换管，从而允许***200用于冷冻干燥需要卫生或无菌条件的材料。

在替代实施例中，可通过不锈钢或其他金属毛细管将散装材料引入冷冻室中，该不锈钢或其他金属毛细管由压电或其他致动器振动以产生液滴流。在又一个实施例中，可以使用孔口型喷嘴或超声雾化喷嘴将散装产品喷雾到冷冻室中。这些实施例在批次之间或运行之间进行蒸汽灭菌。

在图3中示出了根据一个公开实施例的示例性***300。***300包括冷冻室310和干燥室360。包括要从散装产品中去除的液体的散装产品通过一个或多个入口或喷嘴312从源311被引入冷冻室310中。

形成散装产品的各个液滴313的入口312可以是参考图2所述的喷嘴装置200。替代地，可以通过诸如喷墨打印技术中常用的按需液滴***来形成液滴。这些***包括喷嘴，在所述喷嘴中通过使用压电致动器移动体积来喷射材料。按需液滴***还包括热印头，在该热印头中，通过在限定的体积内蒸发而喷射出材料。尽管按需液滴***在保持无菌或卫生环境以及保持冻干产品的完整性方面存在挑战性，但它们在关于下落轨迹的准确性和对体积输出的控制方面比图2的喷嘴装置200具有优势。

液体散装产品在冷冻室内310形成液滴313，液滴313撞击在室310内的基质338的区域314上。在图3所示的实施例300中，基质338是呈幅材形式的柔性基质，所述柔性基质被从源辊331供给到卷取辊332。基质338可以是例如吸收剂、可食用纸或聚合物膜，多种药物物质中的一种沉积在所述吸收剂、可食用纸或聚合物膜上。药物物质与基质一起可以被患者摄取。多个喷嘴312可将多种药物物质沉积在单个基质上，以产生包含多种药品的定制产品，以供特定患者按照单剂量服用。

图3a中示出的喷嘴阵列3l2a…312η可以用于增加产量并且允许在冷冻室310内的基质上创建一种或多种冻干材料的二维图案。可以通过阀371的布置或通过按需液滴***控制将散装产品从源311供应到喷嘴，以在基质338上形成图案370。当散装产品沉积在基质338上的区域314中时，基质沿方向390移动或转位。

尽管喷嘴3l2a…312η示出连接到散装产品的公共源311，但是喷嘴可以替代地由不同的源供应并且承载不同的散装产品。在那种情况下，可以将多种不同的散装产品以图案沉积在基质上。

返回图3，冷冻室310包括温度控制器319和压力控制器318，用于监测室310内的状况并且相应地调节温度和压力。在一个实施例中，将清洁的冷空气或无菌氮气在接近大气压的压力下保持在室内。冷冻室中的空气温度保持高到足以防止液滴313在从喷嘴312行进到基质338上的区域314时冷冻。保持这种温度可以使得冷冻颗粒从基质弹起所造成的浪费最少并且由冷冻产品引起的喷嘴堵塞最少。在基质是亲水性材料的情况下，液体散装材料被基质吸收，从而导致完全结合的最终产物。在基质是聚合物膜或吸收性较小的材料的情况下，液体散装材料保持与基质部分或完全分离并且可以是基质表面上的沉积物。

基质可以以连续运动从源辊331供给到卷取辊332或者可以间歇地转位以允许在基质静止时液滴313沉积。为了使液滴在与基质接触之后冷冻，冷却基质338。可以例如通过使用靠近基质338的歧管316向基质施加冷氮气315或液氮喷雾来完成基质的冷却。可以使用无菌液氮(LN2)。使用无菌LN2作为冷源可以使无菌基质直接与冷源或冷冻剂接触而不会造成污染。

基质可以在其到达液滴313撞击的区域314之前被冷却，从而导致液滴在接触时冷冻。在那种情况下，可在液滴到达基质之前将基质冷却至例如﹣50℃或更低。可替代地，可以在区域314的下游冷却基质，从而将液滴的冷冻延迟到液滴被基质吸收或沉淀在基质上之后。

在图3所示的实施例300中，基质幅材338必须通过室壁中的开口322、323进入和离开冷冻室310。在需要无菌环境的情况下，源辊331被容纳在干净的外壳中，该外壳连接至冷冻室310或封闭冷冻室310并且保护进入和离开冷冻室310的基质幅材338免受污染。

***300另外包括真空干燥室360，在所述真空干燥室360中发生冷冻液体的升华。为了促进升华，真空泵350将真空干燥室360保持在真空压力下。在真空泵350和室360之间是冷凝室320。由液体升华形成的蒸气被真空泵350移动到冷凝室320中，在该冷凝室320中，液体被冷凝为冰并且被周期性地去除。容纳在真空干燥室360和冷凝室320中的不可冷凝气体被真空泵550去除并且被排出。

由压力测量装置321监测真空干燥室360内的压力。在一个实施例中，真空泵350是以恒定速度运行的粗抽真空泵。如果室360中的压力太低，则将无菌氮气317或另一种清洁气体放出到室中以将压力维持在预定范围内。

基质幅材338通过诸如真空室密封件361、362之类的真空锁进入和离开真空干燥室360，以维持室内部和外部之间的压力差。在本文中使用的术语“真空锁”是指这样的装置，所述装置使真空干燥室内部的压力与外界外部压力隔离开，同时允许基质进入或离开真空室。真空室密封件361、362可以是例如导辊类型的真空密封件，其中，通过幅材与一个或多个导辊接触而形成密封。其他密封技术是已知的。

除了使冷冻产品经受真空压力之外，热量363通过传热装置364被添加到真空室内的冷冻产品中以促进升华。在一个示例中，红外辐射形式的辐射热通过红外源施加到基质上。在另一个示例中，加热的流体循环通过靠近基质的热交换器。在另一个示例中，诸如微波之类的射频波或其他电磁辐射可用于加热基质。

防潮密封件365可以被施加到基质上，以当冻干产品离开真空干燥室360时防止水分返回到冻干产品。防潮密封件可以例如是喷涂的疏水涂层或者可以是密封的外包装，在产品从真空干燥室出来之前，先将其施加在产品上。在将透皮产品沉积在贴剂材料上的情况下，可以类似地施加皮肤粘合剂。

在根据本公开的如图4所示的另一***400中，来自源411的液体散装产品作为液滴413沉积在各个基质元件438上。各个基质元件438可以是例如孔板，用于保持一种或多种冻干试剂的阵列，以用于诊断测试。孔板可以包括具有凹口阵列的聚合物板，在所述凹口阵列中沉积冻干试剂。最终的孔板产品还包括外包装和/或箔覆盖物，以防止生物污染并用作防潮层。

在***400中，从基质堆437供给各个基质元件438。可以由诸如传送带配置(如图4所示)或另一种传送装置(例如，振动传送机)之类的传送装置430供给各个基质元件438。各个基质元件438进入冷冻室410，在该冷冻室410中，液体散装产品被引导通过入口412以形成液滴413，液滴413撞击在各个基质元件438的区域414上。

如上所述，液滴可以作为液体到达基质，并且在与基质接触之后冷冻。冷冻室中的气氛可以维持足够高的温度以推迟冷冻直到液滴到达基质之后，并且可以通过冷却设备416冷却基质以促进基质上的散装产品冷冻。

使用诸如传送带的传送装置431使各个基质元件438移动通过冷冻室410。可以使用替代性的传送装置(例如图4a中所示的振动传送机440)。在那种情况下，振动发生器441位于冷冻室410的外部并且通过磁耦合将振动传递到室内的元件442。由此使搁架443或其他支撑元件振动，从而将各个基质元件438传送通过冷冻室410并且经过散装产品入口412。

图4b所示的另一振动传送装置490使用波纹管494，以将振动发生器491和机械振动传递元件495与冷冻室410的内部分开。机械振动传递元件495将搁架493和隔板492机械连接到振动发生器491。由此使搁架493振动，从而将各个基质元件438移动通过冷冻室410。

***400可以包括多个入口412，用于将多个散装产品的液滴或同一散装产品的液滴引导成单个基质上的一条线，如3a所示。在一个示例中，将多种待冷冻干燥的试剂引导到孔板上的一行凹口上。各个基质元件438可以转位通过冷冻室410，在入口与基质上的目标位置(例如孔板的孔)对准的位置处停止。

参照图3如上所述散装产品的液滴在冷冻室的基质上被冷冻。然后，将具有冷冻散装产品的各个基质元件438转移到包括传送装置432的真空锁(例如真空锁室435)中。真空锁室435包括压力屏障444、445，例如门，所述门可以选择性地开闭以使真空锁室435中的压力与冷冻室410的大气压力或真空干燥室460的真空压力相等。在关闭压力屏障444并打开压力屏障445以排空真空锁室435之后，各个基质元件438均被转移到真空干燥室460中。基质元件可以单独地移动通过真空锁室，或者可替代地，可以仅在多个单独基质元件积聚在真空锁室中之后才操作真空锁室门。

由通过冷凝室420连接到真空干燥室460的真空泵450产生真空干燥室460中的真空压力。各个基质元件438通过诸如如图4a所示的传送带或振动传送机的传送装置433传送通过真空干燥室。如上所述，由压力测量装置421和无菌氮气放气部417控制真空干燥室460内的真空压力。

当各个基质元件438位于真空干燥室内时，通过传热装置464施加热量以促进升华，如以上参照图3所述。然后，将各个基质元件438与冷冻干燥的散装产品一起转移到包括传送装置434的第二个真空锁室436中。压力屏障446、447的操作类似于压力屏障444、445，以将各个基质元件438从真空压力转移回到大气压。

在锁中的压力与大气压相等之前，可以在真空锁室436内施加防潮密封件465。通过将密封件施加在真空锁室内，而不是如图3所示将密封件施加在真空干燥室中，降低了真空干燥室内的复杂性并且不需要在真空下将防潮密封件送入真空干燥室内。例如，可以在大气压下将诸如外包装的防潮密封件送入真空锁436中。随后排空真空锁室以从真空干燥室460接收各个基质元件438。然后在使得真空锁室恢复成大气压之前，将防潮密封件施加到真空锁室436中的基质元件上。

图5示出了另一种用于在基质上进行喷雾冷冻干燥的***500。从位于冷冻室510内的源辊531供给幅材形式的基质548。基质幅材548由冷却设备516冷却，以促进散装产品在基质上的冷冻。在从源辊531上展开基质548之后，可以将基质548作为幅材冷却。替代地，可以在展开之前冷却源辊531本身。如上所述，控制冷冻室510内的温度以延迟散装产品液滴513的冷冻，直到它们撞击在基质幅材548上。

通过入口512从一个或多个源511供给包括液体的散装产品，以在冷冻室510内形成液滴513。液滴513撞击在幅材的区域514上。在幅材离开冷冻室之前，液滴在幅材上冷冻。液滴可以在幅材上形成二维图案。

在离开冷冻室之前，幅材548通过幅材切割装置544，幅材切割装置544可包括砧辊543和带有刀532的切割辊541。切割装置544将基质幅材548分离成分离的基质片538。分离的基质片可以例如是承载有冷冻药物产品的可食用剂量片，已经在产品的各组之间分开所述片。替代地，分离的片538可以是与孔板的卷状幅材分离并且容纳冷冻试剂的孔板或者是承载有冷冻药物或诊断材料的透皮贴剂。

承载有冷冻材料的单独片被转移到真空锁，例如真空锁室535，所述真空锁包括传送装置532和用于与真空干燥室560均衡压力的压力屏障。真空锁室535针对每个分离的片538可循环一次。可替代地，在使用压力屏障平衡与真空干燥室的压力之前，可以在真空锁室中积累多个分离的片538。

在真空锁室535和真空干燥室560之间的压力均等之后，基质的分离的片538被转移到真空干燥室中的传送装置536。与图4的传送装置433相同，图5的传送装置533可以是皮带传送机，也可以是从真空干燥室外部被磁力激活的振动传送机。传热装置564将热量施加到分离的片538上，以触发散装产品中包含的液体的升华。如上所述，真空干燥室560内的真空压力由压力测量装置421和无菌氮气放气部517控制。然后，将分离的片538转移到第二真空锁室536并且在压力等于大气压之后通过传送装置537将分离的片排出。如上所述，在真空干燥室560或真空锁室536中将防潮密封剂565、外包装和/或皮肤粘合剂施加到产品上。

冷冻干燥***300、400、500提供了在基质上生产冻干产品的能力，而同时又无需任何将产品转移到基质上的辅助操作。当前公开的***和方法提高了效率并降低了污染产品的可能性。

因为干燥是比冷冻更耗时的步骤，所以真空干燥室360、460、560可被构造成具有比冷冻室310、420、530更大的容量。例如，在传送幅材通过真空干燥室的实施例中，幅材在离开之前可遵循通过真空干燥室的多条平行路径，从而延长了干燥时间。对于其中单独的基质节段被传送通过真空干燥室的实施例，可以在真空干燥室中设置平行的传送装置以使得多个基质节段比在冷冻室中更慢的速率移动。

在图6中还公开并示意性地示出了独特的冷冻干燥方法600，用于在基质上冷冻干燥含液体的散装产品。在操作610中，在冷冻室的内部形成散装产品的至少一个液滴流。可以通过使用压电致动器驱动改变供应毛细管的横截面积的活塞来形成液滴流。至少一个液滴流可以包括至少两种不同的散装产品的液滴流。

在操作620中，将基质供给到冷冻室内部的第一位置。至少一个液滴流在第一位置处撞击在基质上。可以控制散装产品的至少一个液滴流的形成以及基质到冷冻室内部中的第一位置的供给，以使至少一个液滴流撞击在基质上形成预定义图案。

基质可以是在第一位置处的连续的柔性基质并且可以从辊供给。在至少一个液滴流撞击在基质上之后可以将连续的柔性基质切成节段。基质可以可替代地是分离的节段，使用诸如振动装置或传送带的传送装置将所述分离的节段供给通过冷冻室。

在操作630中将基质冷却至液体的冰点以下，由此在至少一个液滴流撞击到基质上之后液体冷冻。冷冻室内的环境温度可以保持在足够高的温度，以防止散装产品在撞击到基质上之前冷冻。冷冻室内部的环境压力可以维持在基本大气压条件下。

在操作640中，将基质经过第一真空锁供给到真空干燥室中。在基质包括分离的节段的情况下，第一真空锁可以包括真空锁室，该真空锁室具有选择性地可关闭的压力屏障，该压力屏障连接到冷冻室和真空干燥室。

在操作650中，使基质上的冷冻的液体在真空干燥室中受到真空压力以促进冷冻的液体的升华。可以将热量引导至真空干燥室中的基质，以进一步促进散装产品中的冷冻液体升华。

在冷冻液体升华之后，可以将诸如密封包装或涂层的防潮屏障施加至基质和散装产品。施加防潮屏障的密封机构可位于真空干燥室内。

该方法还可包括在真空干燥室和真空泵之间的冷凝室中冷凝由冷冻液体的升华所产生的蒸气。

在冷冻液体升华之后，可以将基质和散装产品接收在第二真空锁中。然后，在第二真空锁中，将基质和散装产品从真空压力恢复到大气压。在冷冻液体升华之后，可以将防潮屏障施加在第二真空锁的真空锁室内的基质和散装产品上。

前述详细描述应在各个方面理解为说明性和示例性，而非限制性，并且本文中公开的本发明的范围并非由发明说明书确定，而是由权利要求书确定。根据专利法允许的全部专利保护宽度进行解释。应当理解的是本文所示和所述的实施例仅是本发明原理的示例并且本领域技术人员可以在不脱离本发明的范围和精神的情况下进行各种修改。

Claims (35)

1.一种冷冻干燥***，所述冷冻干燥***用于冷冻干燥包含液体的散装产品，所述冷冻干燥***包括：

冷冻室；

至少一个散装产品入口，所述散装产品入口指向所述冷冻室的内部，所述至少一个散装产品入口连接到所述散装产品的源，所述至少一个散装产品入口构造成在所述冷冻室的内部产生至少一个所述散装产品的液滴流；

至少一个基质供给机构，所述基质供给机构被构造为将基质供给到所述冷冻室的内部中的第一位置，在所述第一位置处，所述至少一个液滴流撞击在所述基质上；

基质冷却器，所述基质冷却器构造成在所述第一位置处将所述基质冷却至所述液体的冰点以下，从而在所述至少一个液滴流撞击到所述基质上之后所述液体冷冻以形成冷冻液体；

真空干燥室；

第一真空锁，所述第一真空锁使得所述冷冻室与所述真空干燥室互连，所述至少一个基质供给机构还被构造成通过所述第一真空锁将所述基质供给到所述真空干燥室的内部；和

真空泵，所述真空泵与所述真空干燥室连通，用于保持所述真空干燥室中的真空压力以促进所述冷冻液体的升华。

2.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，所述冷冻干燥***还包括：

冷冻室温度控制器，所述冷冻室温度控制器被构造为将所述冷冻室内的环境温度维持在足够高的温度，以防止所述散装产品在撞击到所述基质上之前冷冻。

3.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，所述冷冻干燥***还包括：

冷冻室压力控制器，所述冷冻室压力控制器被构造为将所述冷冻室内部的环境压力维持在基本大气压。

4.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中，指向所述冷冻室的内部的所述至少一个散装产品入口还包括：

活塞，所述活塞由压电致动器驱动，以改变供应毛细管的横截面积并产生所述液滴流。

5.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中，所述至少一个基质供给机构将连续的柔性基质供给经过所述第一位置。

6.根据权利要求5所述的冷冻干燥***，其中，所述至少一个基质供给机构还包括：

位于所述冷冻室内的切割机构，所述切割机构构造成用于将所述连续的柔性基质切割成多个节段。

7.根据权利要求6所述的冷冻干燥***，其中，所述至少一个基质供给机构还被构造为通过所述第一真空锁将所述多个节段供给到所述真空干燥室的内部。

8.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，所述冷冻干燥***还包括：

所述真空干燥室中的加热器，所述加热器构造成将热量引导至所述基质，以进一步促进所述散装产品中的冷冻液体升华。

9.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，所述冷冻干燥***还包括：

密封机构，其用于在所述冷冻液体升华后向所述基质和所述散装产品施加防潮屏障。

10.根据权利要求9所述的冷冻干燥***，其中，所述防潮屏障是密封包装。

11.根据权利要求9所述的冷冻干燥***，其中，所述防潮屏障是涂层。

12.根据权利要求9所述的冷冻干燥***，其中，所述密封机构位于所述真空干燥室内。

13.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，所述冷冻干燥***还包括：

第二真空锁，所述第二真空锁包括真空锁室，所述第二真空锁定位成在所述冷冻液体升华之后接收所述基质和所述散装产品，并且构造成用于使所述基质和所述散装产品从所述真空压力恢复成大气压。

14.根据权利要求13所述的冷冻干燥***，所述冷冻干燥***还包括：

密封机构，所述密封机构位于所述第二真空锁的所述真空锁室内，用于在所述冷冻液体升华后向所述基质和所述散装产品施加防潮屏障。

15.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，所述冷冻干燥***还包括：

在真空干燥室和所述真空泵之间的冷凝室，用于冷凝由所述冷冻液体升华产生的蒸气。

16.根据权利要求1所述的冷冻干燥***：

其中，指向所述冷冻室的内部的所述至少一个散装产品入口包括散装产品入口的阵列；和

控制器，所述控制器被构造为控制所述散装产品入口的阵列和所述至少一个基质供给机构，由此所述至少一个液滴流撞击在所述基质上而形成预定图案。

17.根据权利要求1所述的冷冻干燥***，其中，所述至少一个散装产品入口包括构造成产生第一散装产品的液滴流的第一散装产品入口和构造成产生第二散装产品的液滴流的第二散装产品入口。

18.一种冷冻干燥含有液体的散装产品的方法，所述方法包括：

在冷冻室的内部形成所述散装产品的至少一个液滴流；

将基质供给到所述冷冻室内部的第一位置，在所述第一位置，所述至少一个液滴流撞击在所述基质上；

在所述第一位置处将所述基质冷却至所述液体的冰点之下，从而在所述至少一个液滴流撞击到所述基质上之后，所述液体冷冻以在所述基质上产生冷冻液体；

通过第一真空锁将所述基质供给到真空干燥室中；和

使所述真空干燥室中的所述基质受到真空压力以促进所述冷冻液体的升华。

19.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括：

保持所述冷冻室内的环境温度足够高，以防止所述散装产品在撞击到所述基质上之前冷冻。

20.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括：

保持所述冷冻室内的环境压力基本为大气压。

21.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括：

通过压电致动器驱动活塞以改变供应毛细管的横截面积以产生所述散装产品的所述至少一个液滴流。

22.根据权利要求18所述的方法，其中，所述基质在所述第一位置处是连续的柔性基质。

23.根据权利要求22所述的方法，所述方法还包括：

在所述至少一个液滴流撞击到所述基质上之后，将所述连续的柔性基质切成多个节段。

24.根据权利要求23所述的方法，所述方法还包括：

通过所述第一真空锁将所述多个节段供给到所述真空干燥室中。

25.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括：

将热量引导至所述真空干燥室中的所述基质，以进一步促进所述散装产品中冷冻液体的升华。

26.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括：

在所述冷冻液体升华后，向所述基质和所述散装产品施加防潮屏障。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述防潮屏障是密封包装。

28.根据权利要求26所述的方法，其中，所述防潮屏障是涂层。

29.根据权利要求26所述的方法，其中，所述密封机构位于所述真空干燥室内。

30.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括：

在所述冷冻液体升华之后，在包括真空锁室的第二真空锁中接收所述基质和所述散装产品；和

在所述第二真空锁的所述真空锁室中将所述基质和所述散装产品从所述真空压力恢复成大气压。

31.根据权利要求30所述的方法，所述方法还包括：

在所述第二真空锁的所述真空锁室内向所述基质和所述散装产品施加防潮屏障。

32.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括：

在所述真空干燥室和真空泵之间的冷凝室中冷凝通过将所述冷冻液体升华而产生的蒸汽。

33.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括：

控制所述散装产品的所述至少一个液滴流的形成并且控制将所述基质供给到所述冷冻室内部的第一位置，由此将所述至少一个液滴流撞击在所述基质上而形成预定图案。

34.根据权利要求18所述的方法，其中形成所述散装产品的所述至少一个液滴流还包括：

形成第一产品的第一液滴流；和

形成第二产品的第二液滴流。

35.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括：

通过以基本恒定的速度旋转与所述真空干燥室连通的真空泵，同时控制向所述真空干燥室中排放氮气，来控制所述真空干燥室中的真空压力。

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