CN107652348B - 一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途 - Google Patents

一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107652348B
CN107652348B CN201710873788.0A CN201710873788A CN107652348B CN 107652348 B CN107652348 B CN 107652348B CN 201710873788 A CN201710873788 A CN 201710873788A CN 107652348 B CN107652348 B CN 107652348B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cholesterol
product
dissolving
anhydrous
pyrophosphate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710873788.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107652348A (zh
Inventor
钟志容
刘中兵
李春红
郝娜
林燕
周美玲
王述蓉
王丽
孙小端
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southwest Medical University
Original Assignee
Southwest Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southwest Medical University filed Critical Southwest Medical University
Priority to CN201710873788.0A priority Critical patent/CN107652348B/zh
Publication of CN107652348A publication Critical patent/CN107652348A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107652348B publication Critical patent/CN107652348B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/321—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds
    • C08G65/327—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds containing phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/335—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing phosphorus
    • C08G65/3356—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing phosphorus having nitrogen in addition to phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
    • C08G73/0605—Polycondensates containing five-membered rings, not condensed with other rings, with nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterized by the type of post-polymerisation functionalisation
    • C08G2650/04—End-capping
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
    • C08G2650/50—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type containing nitrogen, e.g. polyetheramines or Jeffamines(r)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途。本发明通过点击化学连接胆固醇与焦磷酸盐，将胆固醇在药物制剂中的广泛应用与焦磷酸盐的骨靶向性二者相结合，制备出对骨具有强亲和力的靶向辅料—焦磷酸盐化胆固醇(PPi‑Chol)，大大提升骨靶向剂型方面的研究进展，提升骨相关疾病的治疗效果。

Description

一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途。
背景技术
点击化学(Click Chemistry)是指一组反应快速，操作简单，容易提纯，反应灵活，配向性好，且产物产率高的一组反应。如叠氮化1,3-偶极环加成反应、末端炔烃偶极环加成反应等。在材料科学、高分子化学，医药科学中应用广泛，比如生物偶联，纳米颗粒表面改性，以及与制药相关的高分子化学。
自1999年，在第217届美国化学学会年会上由巴里·夏普勒斯博士团队首次提出以来，如今点击化学已经成为一个非常热门的话题，相应的出版物以近乎指数级别增长。在2007年12月31日统计的通过SciFinder
Figure BDA0001417671080000011
进行的文献搜索显示,共有788个含有“点击化学”或“点击反应”关键词的出版物。
一、点击化学目前主要分为以下四类：
1、环加成反应：主要指1,3-偶极环加成，也包括异狄尔斯-阿尔德加成。
2、亲核开环反应：指连接紧密的杂环亲电试剂的开环，如氮杂环丙烷、环氧化合物、环硫酸盐，氮化铵离子，附子离子等。
3、非醛类的羰基化学反应：如尿素酶、硫脲、腙、肟、醚类、酰胺、芳香杂环化合物的合成。
4、增加碳碳多键的反应：如环氧化反应、氮丙啶二羟基化反应、硫酰卤加成、,亚硝酰卤加成和某些迈克尔加成。
二、点击化学在药物科学中的应用主要体现在以下一些方面：
1、点击化学与聚合物治疗：包括用点击化学合成阻滞共聚物、点击化学与聚合物胶束、点击化学和线性多功能聚合物运载***等。
2、点击化学和纳米颗粒递送***：金和磁性纳米颗粒以及脂质体等。
3、生物偶联：放射性标记、标记的大肠杆菌、标记豇豆花叶病毒、DNA探针标记、偶联多糖等。
药物靶向纳米颗粒输送***有以下优点：减少用药剂量，最小化副作用，保护药物免于降解和增加药物稳定性。通过点击化学对这些药物表面进行修饰，对其理化性质和治疗作用有显著的影响。如改变Zeta电位，疏水性，靶向性等。
胆固醇作为一些新兴剂型的乳化剂，在药物制剂中得到广发的应用。比如脂质体、聚合物胶束等。三(四丁基铵)氢焦磷酸钾盐(TBAP)分子式(Bu4N)3(HO)P2O6，是一种焦磷酸盐衍生物，TBAP对骨骼主要矿物成分—羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)有非常好的亲和力，体现出较强靶向性。因此，将TBAP作为骨疾病方面的治疗的靶向介导因子，有助于加强药物的治疗效果。
胆固醇是构成动物细胞膜的必需成分，具有重要的生理作用，是人体不可缺少的物质。早在18世纪，人们已从胆石中发现了胆固醇，1816年，化学家费歇尔将这种具脂类性质的物质命名为“胆固醇”。胆固醇亦称胆甾醇，是人类最早发现的一种甾体化合物。胆固醇是以环戊烷多氢菲核为骨架的27碳化合物。
这类小分子物质以游离或酯(软脂酸、硬脂酸、油酸)的形式广泛存在于一切动物组织中，尤以脑和神经组织中最为丰富，在肾、脾、皮肤、肝和胆汁中含量也高。植物组织中不含或含有极少量的胆固醇。胆固醇是构成动物细胞膜的必需成分，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料，具有重要的生理作用，同时也是人体必需的营养成分。胆固醇的溶解性与脂肪类似，不溶于水，易溶于***、氯仿等溶剂。研究发现，适量的胆固醇对维持人体正常的生理功能具有重要的意义，但体内堆积过多的胆固醇也会影响人体自身的健康。
胆固醇作为一些新兴剂型的乳化剂，可调节磷脂双分子层膜的流动性，使膜通透性降低，减少药物渗漏。同时可使脂膜维持一定柔韧性，增强药物载体囊泡抗击外部条件变化的能力。并对磷脂的氧化有一定保护作用。在药物制剂中得到广发的应用。比如脂质体、聚合物胶束等。
三(四丁基铵)氢焦磷酸钾盐(TBAP)分子式(Bu4N)3(HO)P2O6，是一种焦磷酸盐衍生物，TBAP对骨骼主要矿物成分—羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)有非常好的亲和力，二者主要通过分子间氢键相互结合，体现出较强靶向性。因此，将TBAP作为骨疾病方面的治疗的靶向介导因子，有助于加强药物的治疗效果。
发明内容
本发明目的在于提供一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途。
本发明采取的技术方案是：
本发明焦磷酸盐化胆固醇的化学结构式如下：
Figure BDA0001417671080000041
本发明的焦磷酸盐化胆固醇的合成路线如下：
Figure BDA0001417671080000051
所述方法的具体步骤如下：
(1)0℃下，将胆固醇溶解在无水二氯甲烷中，再缓慢加入三乙胺，DMAP，最后缓慢加入对甲苯磺酰氯，室温搅拌过夜；用盐酸洗2次，饱和NaCl溶液洗2次，有机层加无水Na2SO4干燥，真空旋转挥干有机溶剂，过硅胶柱，流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比4:1；得产物2；
(2)产物2溶解在干燥的二恶烷中，加入三甘醇，薄层鉴定反应终点，挥去有机溶剂，反应物溶解在氯仿中，饱和NaHCO3溶液萃取2次，饱和NaCl溶液洗2次，无水Na2SO4干燥，真空旋转蒸发氯仿，过硅胶柱，流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比为1:1；得白色油状固体-产物3；
(3)产物3溶解在无水DCM中，再加入溴乙酸，再在0℃下，加入DCC，DMAP，室温搅拌，过滤，减压蒸干，过硅胶柱，流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比为3:1；得产物4；
(4)TBAP溶解在无水乙腈中，再加入产物4，搅拌，旋转蒸干有机溶剂，残渣溶解在NaCl溶液中，过含有Na+交换树脂的树脂柱，用NaCl溶液冲洗，洗脱液RT旋转蒸干，1H NMR谱中不再有Bu4N的峰为止，用cellulose flash chromatography除去多余的焦磷酸盐，以流动相体积比为4.5:2:3的异丙醇:乙腈:水洗脱，收集洗脱液，室温旋转蒸干，纯净的产物-20℃保存。
本发明的焦磷酸盐化胆固醇可以用于制备治疗骨相关疾病药物。
本发明的积极效果如下：
本发明通过点击化学连接胆固醇与焦磷酸盐，降胆固醇在药物制剂中的广泛应用于焦磷酸盐的骨靶向性二者相结合，制备出对骨具有强亲和力的靶向辅料—焦磷酸盐化胆固醇(PPi-Chol)，大大提升骨靶向剂型方面的研究进展，提升骨相关疾病的治疗效果。
附图说明
图1是体外靶向于HA能力
图2是体外靶向于HA动力学
图3是体外靶向于HA动力学
图4是体外靶向于HA能力动力学
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。
实施例1
1、 0℃下，胆固醇(1.933g,5mmol)溶解在40mL的无水二氯甲烷中，再缓慢加入三乙胺(1.125mL,7.5mmol)，DMAP(60mg,0.5mmol)，最后缓慢加入对甲苯磺酰氯(1.43g,7.5mmol)，室温搅拌过夜。1mol/L盐酸洗2次，每次40mL，饱和NaCl溶液洗2次，每次40mL。有机层加适量无水Na2SO4干燥。真空旋转挥干有机溶剂。过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯4:1)。
2、产物2，(2.16g,4mmol)溶解在30mL干燥的二恶烷中，加入(15mL,111mmol)三甘醇。(薄层鉴定反应终点)。挥去有机溶剂，反应物溶解在50mL氯仿中，饱和NaHCO3溶液萃取2次，每次50mL，饱和NaCl溶液洗2次，每次50mL。适量无水Na2SO4干燥。真空旋转蒸发氯仿，过硅胶柱，(石油醚:乙酸乙酯1:1)得白色油状固体。
3、产物3溶解在适量无水DCM中，再加入溴乙酸(1:1.3mol/mol)。再在0℃下，加入DCC 1.1eq，DMAP 0.1eq，室温搅拌4h，过滤，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯3:1)
4、 1eq TBAP溶解在适量无水乙腈中，再加入0.5eq产物4，搅拌2h，旋转蒸干有机溶剂，残渣溶解在适量25mM的NaCl溶液中，过含有30eq Na+交换树脂的树脂柱，用25mM的NaCl溶液以15min一柱的速率冲洗。洗脱液RT旋转蒸干，1H NMR谱中不再有Bu4N的峰为止，用cellulose flash chromatography除去多余的焦磷酸盐。以(异丙醇:乙腈:水4.5:2:3)洗脱，收集洗脱液，室温旋转蒸干，纯净的产物-20℃保存。
产物的核磁数据如下：(Brooker 400NMR Spectrometer):1H NMR(400MHz,D2O)δ＝5.34(d,1H,J＝4.9Hz),4.59(d,J＝8.8Hz,2H),4.16(t,2H,J＝4.9Hz),3.69(t,2H,J＝4.9Hz),3.61–3.59(m,8H),3.18–3.15(m,1H),2.95(br,1H)；2.37–2.34(m,1H),2.22–2.19(m,1H),2.02–1.01(m,26H),0.99(s,3H),0.91(d,3H,J＝6.3Hz),0.86(dd,6H,J1＝6.3Hz,J2＝2.2Hz),0.67(s,3H)；13C NMR(125MHz,D2O)δ＝167,79.4,70.9,70.7,70.5,69.2,68.6,67.2,56.7,56.1,50.1,44.3,42.3,39.7,39.5,39.0,37.2,36.8,36.1,35.7,31.9,31.8,28.3,28.2,28.0,24.2,23.8,22.8,22.5,21.6,21.0,18.7,11.8.31P NMR(202MHz,D2O)δ＝-10.55(d,J＝20.2Hz,1P),-11.45(d,J＝20.2Hz,1P).
药效学参数
一、体外靶向于HA能力研究
在与骨、牙齿主要成分—羟基磷灰石(HA)共同孵育30min后，通过荧光显微镜可以看出载有荧光素钠的靶向脂质体(磷脂:胆固醇:PPi-TEG-Chol 70:20:10)(图1b)显示出极强的靶向性，明显高于普通脂质体(磷脂:胆固醇:PPi-TEG-Chol 70:30:0)(图1a)。
二、体外靶向于HA动力学研究
图2的体外靶向动力学显示，在与羟基磷灰石(HA)共同孵育10min后，载有淫羊藿苷的靶向脂质体(磷脂:胆固醇:PPi-TEG-Chol 70:20:10)显示出极强的靶向性(>70％)，而载有淫羊藿苷的普通脂质体(磷脂:胆固醇:PPi-TEG-Chol 70:30:0)显示出极微弱的靶向性(<10％)。
实施例2
(1)、2,2-双-(溴甲基)丙烷-1,3-二醇和叠氮化钠适量溶解在二甲基甲酰胺中，120℃搅拌过夜，过滤，除去有机溶剂，残留物标准***/NaCl水溶液萃取，，粗产物过硅胶柱，用氯仿:甲醇＝20:1洗脱，用进一步纯化，纯化得到的产物与溴乙酸(1:1.3,mol/mol)加入适量无水二氯甲烷中。上述溶液在零度下加入二环己基碳二亚胺(DCC)1.1当量，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.1当量，室温搅拌4h，过滤，减压蒸干，过硅胶柱(环己烷:乙酸乙酯3:1)得产物1.
(2)、三(四丁基铵)氢焦磷酸钾盐1当量和粗产物10.5当量溶解在适量无水乙腈中，室温搅拌2h，旋转蒸干有机溶剂，残渣溶解在适量25mmol/L的NaCl溶液中，过含有30当量Na+交换树脂的树脂柱，用25mmol/L的NaCl溶液以15min一柱的速率冲洗。洗脱液室温旋转蒸干，至1H NMR谱中不再有Bu4N的峰为止，用快速纤维素柱色谱除去多余的焦磷酸盐。以(异丙醇:乙腈:水4.5:2:3)洗脱，收集洗脱液，室温旋转蒸干，得产物2
(3)、聚乙二醇2000或聚乙二醇600溶解在适量无水甲苯中，回流，旋转蒸干除去其中水分，20％的碳酰氯甲苯溶液在搅拌下加入到上述聚乙二醇溶液中，通风橱里反映过夜，真空干燥除去多余的碳酰氯，残留物溶解在适量无水二氯甲烷中，加入炔丙基胺，室温反应7-8h，产物用***清洗三次，过LH-20柱，水透析得产物3。
(4)、产物2、产物3以1:1mol/mol和0.1当量CuSO4·5H2O溶解在适量水溶液中，逐滴加入抗坏血酸钠溶液，反应在氩气保护下室温反应4h，旋转蒸干多余水，用EDTA除去Cu2+，得最终产物。
合成路线如下：
Figure BDA0001417671080000101
体外靶向于HA动力学研究：
图3可以明显看出，含有PPi-PEG的聚合物，不管是高分子量还是低分子量都比不含PPi-PEG的聚合物显示出更强的靶向于HA的能力。
实施例3
合成路线如下：
Figure BDA0001417671080000111
合成双L-磷酸丝氨酸聚丙二醇环氧乙烷加聚物(a)和焦磷酸盐聚丙二醇环氧乙烷加聚物(b)
体外靶向于HA动力学研究：
牙齿靶向聚合物胶束在HA上的靶向动力学，用从图4中可以看出用双L-磷酸丝氨酸聚丙二醇环氧乙烷加聚物制备的牙齿靶向聚合物胶束(DPS-TBM)的靶向能力不及由焦磷酸盐聚丙二醇环氧乙烷加聚物制备的牙齿靶向聚合物胶束(PPi-TBM).
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (2)

1.一种制备焦磷酸盐化胆固醇的方法，其特征在于：所述焦磷酸盐化胆固醇的化学结构式如下：
Figure FDA0002189752960000011
；
所述焦磷酸盐化胆固醇的合成路线如下：
Figure FDA0002189752960000012
；
所述方法的具体步骤如下：
(1)0℃下，将胆固醇溶解在无水二氯甲烷中，再缓慢加入三乙胺，DMAP，最后缓慢加入对甲苯磺酰氯，室温搅拌过夜；用盐酸洗2次，饱和NaCl溶液洗2次，有机层加无水Na2SO4干燥，真空旋转挥干有机溶剂，过硅胶柱，流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比4:1；得产物2；
(2)产物2溶解在干燥的1,4-二氧六环中，加入三甘醇，薄层鉴定反应终点，挥去有机溶剂，反应物溶解在氯仿中，饱和NaHCO3溶液萃取2次，饱和NaCl溶液洗2次，无水Na2SO4干燥，真空旋转蒸发氯仿，过硅胶柱，流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比为1:1；得白色油状固体-产物3；
(3)产物3溶解在无水DCM中，再加入溴乙酸，再在0℃下，加入DCC，DMAP，室温搅拌，过滤，减压蒸干，过硅胶柱，流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比为3:1；得产物4；
(4)TBAP溶解在无水乙腈中，再加入产物4，搅拌，旋转蒸干有机溶剂，残渣溶解在NaCl溶液中，过含有Na+交换树脂的树脂柱，用NaCl溶液冲洗，洗脱液RT旋转蒸干，1H NMR谱中不再有Bu4N的峰为止，用纤维素快速色谱除去多余的焦磷酸盐，以流动相体积比为4.5:2:3的异丙醇:乙腈:水洗脱，收集洗脱液，室温旋转蒸干，纯净的产物-20℃保存。
2.如权利要求1所述的焦磷酸盐化胆固醇用于制备治疗骨相关疾病药物的用途。
CN201710873788.0A 2017-09-25 2017-09-25 一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途 Active CN107652348B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710873788.0A CN107652348B (zh) 2017-09-25 2017-09-25 一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710873788.0A CN107652348B (zh) 2017-09-25 2017-09-25 一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107652348A CN107652348A (zh) 2018-02-02
CN107652348B true CN107652348B (zh) 2020-06-05

Family

ID=61130241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710873788.0A Active CN107652348B (zh) 2017-09-25 2017-09-25 一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107652348B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109966508B (zh) * 2019-04-10 2021-11-19 西南医科大学 pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0341961A2 (en) * 1988-05-09 1989-11-15 Merck & Co. Inc. Polymalonic acids as boneaffinity agents
CN101928313A (zh) * 2009-06-23 2010-12-29 北京大学 新型环焦磷酸酯类化合物及其制备方法
CN102811707A (zh) * 2010-02-08 2012-12-05 内布拉斯加大学董事委员会 结合生物矿物和金属的脂质体，它们的合成以及其使用方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089345A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-21 Semafore Pharmaceuticals Inc. Bone targeting of biodegradable drug-containing nanoparticles

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0341961A2 (en) * 1988-05-09 1989-11-15 Merck & Co. Inc. Polymalonic acids as boneaffinity agents
CN101928313A (zh) * 2009-06-23 2010-12-29 北京大学 新型环焦磷酸酯类化合物及其制备方法
CN102811707A (zh) * 2010-02-08 2012-12-05 内布拉斯加大学董事委员会 结合生物矿物和金属的脂质体，它们的合成以及其使用方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bone targeting potential of bisphosphonate-targeted liposomes Preparation, characterization and hydroxyapatite binding in vitro;V. Hengst etal.;《International Journal of Pharmaceutics》;20061112;第331卷;第225页图1，第226页图2 *
Effect of Pyrophosphate on Hydroxyapatite and its Implications in Calcium Homeostasis;Dr. H. Fleisch etal.;《Nature》;19661126(第5065期);第902页图1，第903页右栏第2-4段 *
Prevention of Orthopedic Device-Associated Osteomyelitis Using Oxacillin-Containing Biomineral-Binding Liposomes;Xin-Ming Liu etal.;《Pharm Res.》;20120626;第29卷;第3169页摘要，第3170页图1 *
SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF A CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE FOR LIPOSOMAL PREPARATIONS;CĂTĂLINA IONESCU etal.;《FARMACIA》;20131231;第61卷(第4期);725-735 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107652348A (zh) 2018-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108349943A (zh) 杂环受限三环磺酰胺作为抗癌试剂
CN107936058A (zh) 多西紫杉醇衍生物及其制备方法和应用
CN107652348B (zh) 一种焦磷酸盐化胆固醇及其制备方法和用途
CN106554497B (zh) 水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用
CN108586551A (zh) IR780-LA/CPT-ss-CPT纳米粒的制备与应用
CN111471080B (zh) ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法
CN103864791B (zh) 一种恩替卡韦衍生物及其制备方法
CN107043345B (zh) 联苯乙酮腙-吲哚啉-2,3-二酮西弗碱的制备、结构和用途
CN114437128B (zh) 一种胆碱磷酸修饰的紫杉醇药物及其制备方法和应用
JPH09506640A (ja) ヘテロアリール基置換デオキシグリセロ−ホスホエタノールアミン
EP3763391A1 (en) Ketone carbonyl-containing hydrophobic antitumor drug and conjugate thereof as well as nano preparation containing conjugate, preparation method therefor, and application thereof
CN106543148B (zh) 一种取代氧化吲哚—苯并咪唑盐类化合物及其制备方法
CN108558685B (zh) 2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物及应用
CN112138001A (zh) 一种槲皮素-低分子肝素-紫杉醇结合物、制备方法及应用
CN110075314A (zh) 一种两亲性药药缀合物及其纳米颗粒制剂制备方法
CN105732758B (zh) 胆酸‑α‑氨基膦酸酯衍生物及其合成方法
CN114835769B (zh) 20-酰胺-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物及其制备方法
CN112961337B (zh) 甘氨双唑钠聚乙二醇聚天冬氨酸聚合物及其制备方法
CN114835770B (zh) 3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物及其制备方法和应用
WO2016206138A1 (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
CN114644673B (zh) 一种***衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN107674196A (zh) 一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药及制备方法
CN102702297A (zh) 胆酸-萘酰亚胺类化合物的制备方法
CN107233309B (zh) 基于阿霉素前药和基因共载的混合胶束药物及其制备方法
CN103897040B (zh) 新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant