CN107641095A - 一种7‑甲氧基异吲哚‑1‑酮的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及7‑甲氧基异吲哚‑1‑酮的合成方法。主要解决现有合成方法利用氢气还原卤代物存在危险性的技术问题。本发明的技术方案为：一种7‑甲氧基异吲哚‑1‑酮的合成方法，包括以下步骤：将4‑溴‑7‑甲氧基异吲哚‑1‑酮溶于NMP(N‑甲基吡咯烷酮)溶液中，加入PdCl₂，滴加三乙基硅烷搅拌反应，倒入水中析出固体、过滤、重结晶得到7‑甲氧基异吲哚‑1‑酮。本发明产物是HER2/EGFR激酶抑制剂的关键中间体。

Description

一种7-甲氧基异吲哚-1-酮的合成方法

技术领域

本发明涉及7-甲氧基异吲哚-1-酮的合成方法。

背景技术

7-甲氧基异吲哚-1-酮是HER2/EGFR激酶抑制剂的关键中间体，也是药物小分子中常用的结构片段。目前文献报道的该片段的合成是通过氢气氢化4-溴-7-甲氧基异吲哚-1-酮脱卤素来实现的。利用氢气氢化脱卤素存在一定的危险性，对实验设备有特殊的要求。

申请人在研究中接触到氯化钯催化的硅烷的还原方法。这种方法具有产率高，选择性好，适用性强，反应条件温和等优点。硅烷是一种廉价的、稳定的、安全的化工原料。此工艺安全性高，操作简单，可通过普通的化工设备来实现。是否可以将氯化钯催化的硅烷的还原方法应用到7-甲氧基异吲哚-1-酮的合成中，来解决氢化脱卤存在的危险性呢，由于是不同化合物合成方法应用，这是本发明创新的关键点。

发明内容

本发明主要解决利用氢气还原卤代物的危险性，设备的特殊性，提供一种新的制备7-甲氧基异吲哚-1-酮的方法。

本发明的技术方案为：一种7-甲氧基异吲哚-1-酮的合成方法，包括以下步骤：将4-溴-7-甲氧基异吲哚-1-酮溶于NMP(N-甲基吡咯烷酮)溶液中，加入PdCl₂ ，滴加三乙基硅烷搅拌反应，倒入水中析出固体、过滤、重结晶得到7-甲氧基异吲哚-1-酮。反应式如下：

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研究意外发现NMP作为反应溶剂，在-10~60 ℃之间均可反应，优选室温（20-30℃）反应，三乙基硅烷当量数在8~20 eq.之间均可，用PdCl₂做为反应催化剂。

本发明的有益效果：利用NMP作为反应溶剂，硅烷代替氢气作为还原剂，PdCl₂做为反应催化剂，提高了反应产率，改善工艺的安全性，降低了对设备的要求，降低成本。

具体实施方式

实施例1，将a (2.0 g, 8.3 mmol)溶于20 mL NMP溶液中，加入PdCl₂ (90 mg,0.5 mmol)，滴加三乙基硅烷（11.5 g, 99 mmol）。室温搅拌1小时。待反应完毕，加入水中，过滤，滤饼重结晶，得到产品1.3 g，产率96%。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=8.19(1H,s), 7.53-7.49(1H, m), 7.09-7.07(1H, d), 7.00-6.98(1H, d), 4.28(2H, s), 3.83(3H, s). MS (M+1):164.

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实施例2，反应温度室温，三乙基硅烷当量数为8，收率83%，其余同实施例1。

实施例3，反应温度室温，三乙基硅烷当量数为20，收率95%，其余同实施例1。

实施例4，反应温度-10-0℃，三乙基硅烷当量数为12，收率92%，其余同实施例1。

实施例5，反应温度50-60℃，三乙基硅烷当量数为12，收率95%，其余同实施例1。

比较例1，反应温度室温，三乙基硅烷当量数为17，溶剂为2-Me-THF，其余同实施例1，收率为0%。

比较例2，反应温度室温，三乙基硅烷当量数为17，溶剂为DCM，其余同实施例1，收率为0%。

Claims (4)

1.一种7-甲氧基异吲哚-1-酮的合成方法，其特征是：包括以下步骤：将4-溴-7-甲氧基异吲哚-1-酮溶于N-甲基吡咯烷酮溶液中，加入PdCl₂ ，滴加三乙基硅烷搅拌反应，倒入水中，过滤，重结晶得到7-甲氧基异吲哚-1-酮，反应式如下：

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2.根据权利要求1所述的一种7-甲氧基异吲哚-1-酮的合成方法，其特征是：反应温度为-10~60 ℃。

3.根据权利要求2所述的一种7-甲氧基异吲哚-1-酮的合成方法，其特征是：反应温度为室温。

4.根据权利要求1所述的一种7-甲氧基异吲哚-1-酮的合成方法，其特征是：三乙基硅烷当量数为8~20 eq.。