CN107638612A - 一种抗凝血抗菌型留置针套管及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗凝血抗菌型留置针套管及其制备方法,抗凝血抗菌型留置针套管包括留置针套管和通过光引发接枝到留置针套管上的抗凝血抗菌涂层;涂层包括肝素钠和具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐。抽氢型季铵盐与留置针套管基体表面、肝素分子发生抽氢和重组反应,使得涂层粘附性较高,粘附稳定性好,具有较强普适性和实用性;具有非释放型的抗凝血和抗菌效果,在套管刺入、输液、血流冲刷等过程中不发生涂层成分解离脱落,抗凝血和抗菌效果持久,且避免了解离沥出的季铵盐进入静脉后存在引发全身毒性的风险。式Ⅰ;R选自 或R1和R2独立地选自H或C1~C4烷基;R3选自C8~C16烷基;X‑选自Cl‑、Br‑或I‑。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械领域,尤其涉及一种抗凝血抗菌型留置针套管及其制备方法。
背景技术
静脉留置针又称套管针,由钢针、套管、针座等主要部件构成。它是一种在穿刺时将针芯和套管一起刺入血管中,而抽出针芯时将套管滞留在血管中的输液工具。静脉留置针摒弃了传统每日静脉穿刺的缺点,可以长时间留置在静脉中,既减少患者因反复穿刺造成的血管损伤及精神痛苦,又减轻护理人员的静脉穿刺方面的工作负担,节约护士的操作时间。尤其在抢救病情危重患者时,可定时、多次给药,输液时间长、输液量大,优势更加明显。据统计30~80%的住院病人使用静脉留置针,因此该类产品应用广泛。
然而在实际使用过程中,静脉留置针存在易发生静脉炎、细菌感染、套管阻塞等问题,缩短了留置针的使用时间。这是因为留置针套管与血液接触后,会引起血浆蛋白质在导管表面的吸附和变性,接着引发内源性凝血级联反应,导致导管介入部位附近的局部血栓的产生,严重危害患者的健康。此外,留置针套管在储存、介入人体等过程中,细菌易在导管表面粘附,并很快增殖形成细菌生物膜,进而会发生医疗感染事故,严重者导致患者死亡。事实上,器械实验中的细菌粘附感染和凝血反应会相互促进产生病发症,致使4~6%器械失效或缩短寿命,涉及上数百万患者健康,甚至导致患者死亡。综上所述,同步改善静脉留置针套管的表面抗凝血和抗菌性能,具有极其重要的意义。
为了赋予静脉留置针套管表面抗感染和抗凝血的性能,需要有针对性地在导管表面构建抗菌和抗凝血功能层。目前有大量的文献及专利报道了实现表面抗凝血抗菌功能的一种简便有效的方法,通过将肝素与季铵盐物质复配形成肝素复合物,选择适当的有机溶剂溶解复合物并通过浸渍或喷涂方式实现其在医疗器械表面的负载。研究表明,涂层中的肝素可以有效提高表面的血液相容性,并赋予医疗器械抗凝血性能。另外,具有抗菌性的季铵盐物质也相应地赋予涂层抗感染功能。然而采用这种方式对留置针套管进行表面改性,套管表面的抗凝血抗菌涂层易在导管刺入、药液运输、血流冲刷等过程中发生解离脱落,从而导致留置针套管的抗凝血和抗菌效果急剧缩短。另外,解离沥出的肝素进入静脉后容易引发失血、过敏、血小板减少等副作用;而释放的季铵盐表面活性剂则会对周围细胞和组织造成生物毒性,甚至存在引发全身毒性。
近年来发展的几个专利报道了显著提高该类涂层的稳定性。如中国专利Zl03116747.0通过在肝素季铵盐复合物中添加丙烯酸酯类和高温固化的方式来实现涂层内部的交联。中国专利200910069886.4利用双功能基团试剂戊二醛浸泡处理以交联肝素季铵盐涂层。虽然上述专利通过构建交联网络的方式有效提高了涂层内部的稳定性,但由于肝素和季铵盐成分中可反应性官能团的缺失,该类涂层的可释放性的实质没有改变。其次,上述涂层与基底材料间的相互作用方式依旧为物理性作用,二者之间的结合强度弱、受环境影响大,存在涂层整体脱落的风险。另外,现有研究主要侧重于对涂层抗凝血功能的声明,对涂层的抗菌功能探索较少。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种抗凝血抗菌型留置针套管及其制备方法,该抗凝血抗菌型留置针套管的涂层粘附性较高。
本发明提供了一种抗凝血抗菌型留置针套管,包括留置针套管和通过光引发接枝到留置针套管上的抗凝血抗菌涂层;
所述抗凝血抗菌涂层包括肝素钠和抽氢型季铵盐;
所述抽氢型季铵盐具有式Ⅰ结构:
式Ⅰ中,R独立地选自
R1和R2独立地选自H或C1~C4的烷基;R3独立地选自C8~C16的烷基;
X-独立地选自Cl-、Br-或I-。
优选地,所述抗凝血抗菌涂层占留置针套管质量的0.1~20%。
优选地,所述肝素钠的分子量为3000~25000g/mol。
优选地,所述R1和R2独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7或-C4H9;R3独立地选自-C8H17、-C10H21、-C12H25、-C14H19或-C16H33。
优选地,所述抽氢型季铵盐具体选自N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵、4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N,N-二乙基-N-辛基苯基碘化铵、N,N-二甲基-N-辛基-9-氧-9H-硫杂蒽-3-溴化铵和N-癸基-N,N-二甲基-9,10-双氧-9,10-二氢蒽-2-氯化铵中的一种或多种。
优选地,所述肝素钠中的黏多糖硫酸脂重复单元与抽氢型季铵盐的摩尔比为100:5~120。
本发明提供了一种上述技术方案所述抗凝血抗菌型留置针套管的制备方法,包括以下步骤:
A)将具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐溶液和肝素钠溶液反应,得到抽氢型季铵盐肝素复合物;
式Ⅰ中,R选自
R1和R2独立地选自H或C1~C4的烷基;R3选自C8~C16的烷基;
X-选自Cl-、Br-或I-;
B)将所述步骤A)得到的抽氢型季铵盐肝素复合物溶于有机溶剂,然后将得到的复合物溶液负载在留置针套管上;
C)将所述步骤B)得到的附着有复合物的留置针套管进行紫外固化处理,得到抗凝血抗菌留置针套管。
优选地,所述紫外固化处理采用的紫外光的主透过波长为180~420nm;所述紫外固化处理的时间为1~10min。
优选地,所述复合物溶液的浓度为0.01~20g/mL;
所述具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐溶液的浓度为1~30g/mL;
所述肝素钠溶液的浓度为1~50g/mL。
优选地,所述有机溶剂选自三氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和二甲亚砜中的一种或多种。
本发明提供了一种上述技术方案所述抗凝血抗菌型留置针套管的制备方法,包括以下步骤:
A)将具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐溶液和肝素钠溶液反应,得到抽氢型季铵盐肝素复合物;
式Ⅰ中,R选自
R1和R2独立地选自H或C1~C4的烷基;R3选自C8~C16的烷基;
X-选自Cl-、Br-或I-;
B)将所述步骤A)得到的抽氢型季铵盐肝素复合物溶于有机溶剂,然后将得到的复合物溶液负载在留置针套管上;
C)将所述步骤B)得到的附着有复合物的留置针套管进行紫外固化处理,得到抗凝血抗菌留置针套管。
优选地,所述紫外固化处理采用的紫外光的主透过波长为180~420nm;所述紫外固化处理的时间为1~10min。
优选地,所述复合物溶液的浓度为0.01~20g/mL;
所述具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐溶液的浓度为1~30g/mL;
所述肝素钠溶液的浓度为1~50g/mL。
优选地,所述负载的方式选自浸渍、喷雾、旋涂或擦拭。
优选地,所述有机溶剂选自三氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和二甲亚砜中的一种或多种。
本发明提供了一种抗凝血抗菌型留置针套管,包括留置针套管和通过光引发接枝到留置针套管上的抗凝血抗菌涂层;所述抗凝血抗菌涂层包括肝素钠和抽氢型季铵盐;所述抽氢型季铵盐具有式Ⅰ结构。抗凝血抗菌型留置针套管中的具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐可与留置针套管基体表面、肝素分子发生抽氢和重组反应,实现涂层在基体表面的共价接枝和涂层自身的内部交联,使得涂层粘附性较高,粘附稳定性好,适用于各种表面性质和复杂形状的医疗器械,具有较强的普适性和实用性。另外,本发明提供的抗凝血抗菌型留置针套管具有非释放型的抗凝血和抗菌效果,在套管刺入、输液、血流冲刷等过程中不发生涂层成分解离脱落,抗凝血和抗菌效果持久,且避免了解离沥出的季铵盐表面活性剂进入静脉后存在引发全身毒性的风险。实验结果表明:该抗凝血抗菌型留置针套管的涂层存留率在超声10min、60min后分别高达99.6%、99.3%;抗菌型留置针套管表面的细菌细菌膜呈现干瘪、消融的破损形态,为明显的死亡状态;对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌率分别高达98.8%和99.9%,杀菌效率高,杀菌范围广;抗菌型留置针套管表面的粘附有少数的血小板,且血小板呈现圆形、梭形的未激活状态,说明可以减少凝血现象的发生概率;溶血率低至0.1%。
附图说明
图1为未抗菌处理套管表面的细菌形貌照片;
图2为本发明实施例1得到的抗菌型留置针套管表面的细菌形貌照片;
图3为未抗凝血处理套管表面的血小板形貌照片;
图4为本发明实施例1得到的抗凝血抗菌型留置针套管表面的血小板形貌照片。
具体实施方式
本发明提供了一种抗凝血抗菌型留置针套管,包括留置针套管和通过光引发接枝到留置针套管上的抗凝血抗菌涂层;
所述抗凝血抗菌涂层包括肝素钠和抽氢型季铵盐;
所述抽氢型季铵盐具有式Ⅰ结构:
式Ⅰ中,R独立地选自
R1和R2独立地选自H或C1~C4的烷基;R3独立地选自C8~C16的烷基;
X-独立地选自Cl-、Br-或I-。
抗凝血抗菌型留置针套管中的具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐可与留置针套管基体表面、肝素发生抽氢和重组反应,实现涂层在基体表面的共价接枝和涂层自身的内部交联,使得涂层粘附性较高,粘附稳定性好,适用于各种表面性质和复杂形状的医疗器械,具有较强的普适性和实用性。另外,本发明提供的抗凝血抗菌型留置针套管具有非释放型的抗凝血和抗菌效果,在刺入、输液、血流冲刷等过程中不发生涂层成分解离脱落,抗凝血和抗菌效果持久,且避免了解离沥出的季铵盐表面活性剂进入静脉后存在引发全身毒性的风险。
本发明提供的抗凝血抗菌型留置针套管包括留置针套管。所述留置针套管的基体材料材料为本领域技术人员熟知的医用高分子材料。本发明对所采用的医用高分子材料的种类和其物化性能没有特别限定,采用本领域技术人员熟知的可用于医疗领域的高分子材料即可。在本发明提供的一个实施例中,所述医用高分子材料包括聚氨酯弹性体、尼龙弹性体、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、氟化乙丙共聚物和硅橡胶中的一种或多种。本发明对所述抗凝血抗菌型留置针套管的具体结构和尺寸没有特别限定,本领域技术人员根据实际需求设计留置针套管的结构和选择留置针套管的尺寸即可。
本发明提供的抗凝血抗菌型留置针套管包括通过光引发接枝到留置针套管上的抗凝血抗菌涂层。所述抗凝血抗菌涂层的作用为使本发明提供的留置针套管具有抗凝血的效果,同时减少细菌感染发生的概率,延长留置针套管的使用周期。所述抗凝血抗菌涂层包括肝素钠和抽氢型季铵盐。
在本发明中,所述抽氢型季铵盐中二苯甲酮、硫杂蒽酮和蒽醌等官能团可与留置针套管基体表面、肝素中C-H基团夺取氢,发生Norrish II反应和重组反应形成C-C键的特性,实现涂层在基体表面的共价接枝和涂层自身的内部交联,涂层粘附性高,粘附稳定性好;所述抽氢型季铵盐的接触杀菌特性,使得到的抗凝血抗菌涂层具有较高的抗感染特性,其减少了对周围组织的生物毒性。
所述抽氢型季铵盐具有式Ⅰ结构:
式Ⅰ中,R选自
R选择的基团中,横线表示连接键;
其中,以-CH2-为连接基团。
R1和R2独立地选自H或C1~C4的烷基;优选地,R1和R2独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH3;
R3选自C8~C16的烷基;优选地,R3独立地选自-C8H17、-C10H21、-C12H25、-C14H19或-C16H33。
X-选自Cl-、Br-或I-。
在本发明中,所述抽氢型季铵盐具体优选选自N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵、4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N,N-二乙基-N-辛基苯基碘化铵、N,N-二甲基-N-辛基-9-氧-9H-硫杂蒽-3-溴化铵和N-癸基-N,N-二甲基-9,10-双氧-9,10-二氢蒽-2-氯化铵中的一种或多种。本发明对上述抽氢型季铵盐的来源没有特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的上述种类的抽氢型季铵盐即可,如可以采用其市售商品。
所述N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵的结构式为:
其中,所述4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N,N-二乙基-N-辛基苯基碘化铵的结构式为:
其中,所述N,N-二甲基-N-辛基-9-氧-9H-硫杂蒽-3-溴化铵结构式为:
其中,所述N-癸基-N,N-二甲基-9,10-双氧-9,10-二氢蒽-2-氯化铵结构式为:
本发明对所述肝素钠的来源没有特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的肝素钠即可,如可以采用其市售商品。所述肝素钠的分子量优选为3000~25000g/mol,更优选为5000~22000g/mol,最优选为7500~20000g/mol。
在本发明中,所述肝素钠中的黏多糖硫酸脂重复单元与抽氢型季铵盐的摩尔比优选为100:5~120,更优选为100:25~110,最优选为100:50~100。
所述抗凝血抗菌涂层优选占留置针套管质量的0.1~20%,更优选为5~10%。
本发明提供了一种上述技术方案所述抗凝血抗菌型留置针套管的制备方法,包括以下步骤:
A)将具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐溶液和肝素钠溶液反应,得到抽氢型季铵盐肝素复合物;
式Ⅰ中,R选自
R1和R2独立地选自H或C1~C4的烷基;R3选自C8~C16的烷基;
X-选自Cl-、Br-或I-;
B)将所述步骤A)得到的抽氢型季铵盐肝素复合物溶于有机溶剂,然后将得到的复合物溶液负载在留置针套管上;
C)将所述步骤B)得到的附着有复合物的留置针套管进行紫外固化处理,得到抗凝血抗菌留置针套管。
本发明将具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐溶液和肝素钠溶液反应,得到抽氢型季铵盐肝素复合物。该过程优选具体包括:
将抽氢型季铵盐溶液滴加到肝素钠溶液中,直至有大量白色或淡黄色沉淀从溶液中析出,用蒸馏水或超纯水洗涤沉淀物,干燥后得到抽氢型季铵盐肝素复合物。
在本发明中,所述具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐溶液的浓度优选为1~30g/mL;所述肝素钠溶液的浓度优选为1~50g/mL。本发明对所述抽氢型季铵盐溶液和肝素钠的用量没有特殊的限制,能够将所述反应产物沉淀完全即可。
本发明将所述抽氢型季铵盐肝素复合物溶于有机溶剂,然后将得到的复合物溶液负载在留置针套管上。该过程优选具体包括:
将抽氢型季铵盐肝素复合物溶于有机溶剂,用浸渍、喷雾、旋涂和擦拭的方式使复合物附着于留置针套管表面,得到中间体涂层。
在本发明中,所述有机溶剂选自三氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和二甲亚砜中的一种或多种。所述复合物溶液的浓度优选为0.01~20g/mL;更优选为0.1~15g/mL。
所述负载的方式优选选自浸渍、喷雾、旋涂或擦拭。
得到的附着有复合物的留置针套管后,本发明将所述附着有复合物的留置针套管进行紫外固化处理,得到抗凝血抗菌留置针套管。
在本发明中,所述紫外光的光源优选为低压汞灯、中压汞灯、高压汞灯、碘钨灯和加滤光片中的一种或几种。所述抽氢型季铵盐在紫外线的激发作用下同时与基体表面和肝素钠分子发生结合反应,得到交联的抗凝血抗菌涂层。所述紫外固化处理采用的紫外光的主透过波长优选为180~420nm,更优选为200~400nm;所述紫外固化处理的时间优选为1~10min,更优选为2~8min。
紫外固化处理后,本发明优选将紫外固化处理产物依次进行清洗和干燥。本发明优选在水浴振荡的条件下,依次采用乙醇和去离子水进行清洗,得到清洗后的涂层。在本发明中,所述水浴振荡的频率优选为100~150Hz,更优选为120~130Hz;所述乙醇清洗的时间优选为20~50min,更优选为25~40min;所述去离子水清洗的时间优选为20~50min,更优选为25~40min。本发明对所述清洗用的乙醇和去离子水的用量没有特殊的限制。在本发明中,所述干燥优选为真空干燥,所述干燥的时间优选为20~30小时,更优选为24~28小时;所述干燥的温度优选为40~80℃,更优选为60~70℃。
本发明提供了一种抗凝血抗菌型留置针套管,包括留置针套管和通过光引发接枝到留置针套管上的抗凝血抗菌涂层;所述抗凝血抗菌涂层包括肝素钠和抽氢型季铵盐;所述抽氢型季铵盐具有式Ⅰ结构。抗凝血抗菌型留置针套管中的具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐可与留置针套管基体表面、肝素发生抽氢和重组反应,实现涂层在基体表面的共价接枝和涂层自身的内部交联,使得涂层粘附性较高,粘附稳定性好,适用于各种表面性质和复杂形状的医疗器械,具有较强的普适性和实用性。另外,本发明提供的抗凝血抗菌型留置针套管具有非释放型的抗凝血和抗菌效果,在输液、血流冲刷等过程中不发生涂层成分解离脱落,抗凝血和抗菌效果持久,且避免了解离沥出的季铵盐表面活性剂进入静脉后存在引发全身毒性的风险。实验结果表明:该抗凝血抗菌型留置针套管的涂层存留率在超声10min、60min后分别高达99.6%、99.3%;抗菌型留置针套管表面的细菌细菌膜呈现干瘪、消融的破损形态,为明显的死亡状态;对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌率分别高达98.8%和99.9%,杀菌效率高,杀菌范围广;抗菌型留置针套管表面的粘附有少数的血小板,且血小板呈现圆形、梭形的未激活状态,说明可以减少凝血现象的发生概率;溶血率低至0.1%。
为了进一步说明本发明,下面结合实施例对本发明提供的一种抗凝血抗菌型留置针套管及其制备方法进行详细地描述,但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
在以下实施例中,留置针套管采用威海洁瑞医用制品有限公司生产的22G留置针套管。
实施例1
制备抗凝血抗菌型留置针套管
A)将N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵溶于超纯水中,配制成浓度为0.1g/ml的抽氢型季铵盐溶液;将肝素钠(分子量7500~20000g/mol)溶于超纯水中,配制成浓度为0.1g/ml的肝素钠溶液;将上述抽氢型季铵盐溶液逐滴滴加到5ml的肝素钠溶液中,直至有大量白色沉淀从溶液中析出,静置30min后,减压过滤得到白色沉淀物。用超纯水洗涤沉淀物三次,冷冻干燥后得到抽氢型季铵盐肝素复合物。
B)将所述步骤A)得到的抽氢型季铵盐肝素复合物溶于三氯甲烷,制备的浓度为2%的抽氢型季铵盐肝素复合物溶液;将留置针套管(重量为W0)在上述复合物溶液中浸渍30min,然后室温下将溶剂挥发至干,得到负载抽氢型季铵盐肝素复合物中间体涂层的留置针套管(重量W1)。
C)将负载有抽氢型季铵盐肝素复合物的留置针套管置于300W高压汞灯下照射5min,抽氢型季铵盐在紫外线的激发作用下同时与基体表面和肝素钠分子发生结合反应,在留置针套管表面得到交联的抗凝血抗菌涂层。随后将留置针套管在120Hz的水浴振荡条件下,先后采用乙醇、去离子水各清洗25min后,在60℃下,真空干燥24h后得到抗凝血抗菌型留置针套管(重量为W2)。
实施例2
A)将4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N,N-二乙基-N-辛基苯基碘化铵溶于超纯水中,配制成浓度为0.125g/ml的抽氢型季铵盐溶液;将肝素钠(分子量7500~20000g/mol)溶于超纯水中,配制成浓度为0.125g/ml的肝素钠溶液;将上述抽氢型季铵盐溶液逐滴滴加到5ml的肝素钠溶液中,直至有大量白色沉淀从溶液中析出。静置30min后,减压过滤得到白色沉淀物。用超纯水洗涤沉淀物三次,冷冻干燥后得到抽氢型季铵盐肝素复合物。
B)将所述步骤A)得到的抽氢型季铵盐肝素复合物溶于三氯甲烷,制备的浓度为2%的抽氢型季铵盐肝素复合物溶液;将留置针套管(重量为W0)在上述复合物溶液中浸渍30min,然后室温下将溶剂挥发至干,得到负载抽氢型季铵盐肝素复合物中间体涂层的留置针套管(重量W1)。
C)将负载有抽氢型季铵盐肝素复合物的留置针套管置于300W高压汞灯下照射8min,抽氢型季铵盐在紫外线的激发作用下同时与基体表面和肝素钠分子发生结合反应,在留置针套管表面得到交联的抗凝血抗菌涂层。随后将留置针套管在120Hz的水浴振荡条件下,先后采用乙醇、去离子水各清洗25min后,在60℃下,真空干燥24h后得到抗凝血抗菌型留置针套管(重量为W2)。
实施例3
A)将N,N-二甲基-N-辛基-9-氧-9H-硫杂蒽-3-溴化铵溶于超纯水中,配制成浓度为0.1g/mL的抽氢型季铵盐溶液;将肝素钠(分子量7500~20000g/mol)溶于超纯水中,配制成浓度为0.15g/ml的肝素钠溶液;将上述抽氢型季铵盐溶液逐滴滴加到5ml的肝素钠溶液中,直至有大量白色沉淀从溶液中析出。静置30min后,减压过滤得到白色沉淀物。用超纯水洗涤沉淀物三次,冷冻干燥后得到抽氢型季铵盐肝素复合物。
B)将所述步骤A)得到的抽氢型季铵盐肝素复合物溶于三氯甲烷,制备的浓度为2%的抽氢型季铵盐肝素复合物溶液;将留置针套管(重量为W0)在上述复合物溶液中浸渍15min,然后室温下将溶剂挥发至干,得到负载抽氢型季铵盐肝素复合物中间体涂层的留置针套管(重量W1)。
C)将负载有抽氢型季铵盐肝素复合物的留置针套管置于300W高压汞灯下照射6min,抽氢型季铵盐在紫外线的激发作用下同时与基体表面和肝素钠分子发生结合反应,在留置针套管表面得到交联的抗凝血抗菌涂层。随后将留置针套管在120Hz的水浴振荡条件下,先后采用乙醇、去离子水各清洗25min后,在60℃下,真空干燥24h后得到抗凝血抗菌型留置针套管(重量为W2)。
实施例4
A)将N-癸基-N,N-二甲基-9,10-双氧-9,10-二氢蒽-2-氯化铵溶于超纯水中,配制成浓度为0.1g/ml的抽氢型季铵盐溶液;将肝素钠(分子量7500~20000g/mol)溶于超纯水中,配制成浓度为0.15g/ml的肝素钠溶液;将上述抽氢型季铵盐溶液逐滴滴加到5ml的肝素钠溶液中,直至有大量白色沉淀从溶液中析出。静置30min后,减压过滤得到白色沉淀物。用超纯水洗涤沉淀物三次,冷冻干燥后得到抽氢型季铵盐肝素复合物。
B)将所述步骤A)得到的抽氢型季铵盐肝素复合物溶于三氯甲烷,制备的浓度为2%的抽氢型季铵盐肝素复合物溶液;将留置针套管(重量为W0)在上述复合物溶液中浸渍15min,然后室温下将溶剂挥发至干,得到负载抽氢型季铵盐肝素复合物中间体涂层的留置针套管(重量W1)。
C)将负载有抽氢型季铵盐肝素复合物的留置针套管置于300W高压汞灯下照射10min,抽氢型季铵盐在紫外线的激发作用下同时与基体表面和肝素钠分子发生结合反应,在留置针套管表面得到交联的抗凝血抗菌涂层。随后将留置针套管在120Hz的水浴振荡条件下,先后采用乙醇、去离子水各清洗25min后,在60℃下,真空干燥24h后得到抗凝血抗菌型留置针套管(重量为W2)。
实施例5性能测试
1)涂层存留率测试:
将实施例1~4制得的负载中间体涂层的留置针套管(重量W1)和抗凝血抗菌型留置针套管(重量W2)分别在超声波清洗机中处理10min和60min后,在60℃下,真空干燥24h后,称重(重量即为W3和W4)。计算涂层存留率,对于中间体涂层留置针套管其计算公式为:涂层留存率(%)=(W3-W0/W1-W0)×100%;对于抗凝血抗菌型留置针套管其计算公式为:涂层留存率(%)=(W4-W0/W2-W0)×100%。结果如表1所示,表1为本发明实施例1~4得到的抗凝血抗菌型留置针套管的涂层存留率。
表1本发明实施例1~4得到的抗凝血抗菌型留置针套管的涂层存留率
由表1可以看出,本发明采用了光引发接枝技术的抗凝血抗菌型留置针套管的涂层存留率在超声10min、60min后分别高达99.6%、99.3%,而仅以物理方式负载的中间体涂层的留置针套管涂层存留率分别为43.5%、24.6%,说明本发明提供的新型抗凝血抗菌涂层具有更高的基体附着力和涂层自身的稳定性。
2)抗菌性测试:
将实施例1~4制得的新型抗凝血抗菌型留置针套管在1mL含有细菌浓度为107Cells/mL的LB营养液中培养24h后,采用扫描电子显微镜拍摄留置针套管表面细菌形貌变化;采用超声处理-稀释-平板培养的方式测定留置针套管;采用酶标仪测定留置针套管所在细菌溶液的OD值(溶液光密度)。为确保实验真实、可靠,减少实验偶然误差,须用3次重复实验的平均值来得出数据,测试结果计算:杀菌率=(对照组平均菌落数-试验组平均菌落数)/对照组平均菌落数×100%,其中,对照组为未进行抗菌处理的留置针套管(厂家:威海洁瑞医用制品有限公司、碧迪医疗器械有限公司)。结果如图1~2和表2~3所示,图1为未抗菌处理套管表面的细菌形貌照片,图2为本发明实施例1得到的抗菌型留置针套管表面的细菌形貌照片,表2为本发明实施例1~4的到的抗凝血抗菌型留置针套管的杀菌率,表3为本发明实施例1~4得到的留置针套管和对照样所在细菌溶液的OD值。
由图1~2可以看出,未抗菌处理留置针套管表面滋生大量细菌,且细菌呈现饱满的、未损伤的状态。本发明实施例1得到的抗菌型留置针套管表面的细菌细菌膜呈现干瘪、消融的破损形态,为明显的死亡状态。
表2抗凝血抗菌型留置针套管的杀菌率
由表2可以看出,本发明提供的抗凝血抗菌型留置针套管的对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌率分别高达98.8%和99.9%,说明本发明提供的抗凝血抗菌型留置针套管杀菌效率高,杀菌范围广。
表3本发明实施例1~4得到的留置针套管和对照样所在细菌溶液的OD值
对比表2和表3可以看出,本发明提供的抗凝血抗菌型留置针套管的抗菌机理为接触型杀菌(contact-killing)模式而非传统的释放型(releasing)杀菌,仅对留置针套管表面的细菌有杀伤作用,而不会释放到周围环境中,这将有效避免游离季铵盐分子带来的生物毒性扩散。
3)抗凝血性测试:
将实施例1~4制得的新型抗凝血抗菌型留置针套管在新鲜制得的富含血小板血浆中37℃孵化60min后,采用扫描电子显微镜拍摄置针套管表面的血小板形貌。为确保实验真实、可靠,减少实验偶然误差,须用3次重复实验的平均值来得出数据,其中,对照组为未进行抗凝血处理的留置针套管(厂家:山东威高集团医用高分子制品股份有限公司)。结果如图3~4所示,图3为未抗凝血处理套管表面的血小板形貌照片,图4为本发明实施例1得到的抗凝血抗菌型留置针套管表面的血小板形貌照片。
由图3~4可以看出,未抗凝血处理留置针套管表面粘附有大量血小板,且血小板呈现铺展、完全铺展的激活状态。本发明实施例1得到的抗菌型留置针套管表面的粘附有少数的血小板,且血小板呈现圆形、梭形的未激活状态。考虑血小板粘附和激活在凝血过程中发挥着重要作用,说明本发明提供的抗凝血抗菌型留置针套管可以减少凝血现象的发生概率。
4)溶血性测试:
将实施例1~4制得的新型抗凝血抗菌型留置针套管在新鲜制得的2%红细胞悬浮液中37℃孵化60min后,采用酶标仪测定离心后上清液的OD值。测试结果计算:溶血率=(测试样品溶液OD值-阴性参比溶液OD值)/(阳性参比溶液OD值-阴性参比溶液OD值)×100%,其中阳性参比为红细胞加入到去离子水中,阴性参比选择红细胞加入到PBS溶液中。为了说明光引发接枝技术对留置针套管溶血性的影响,本实验选择实施例1~4制得的物理负载有中间体涂层的留置针套分别作为对比例1~4。结果如表4所示,表4为本发明实施例1~4得到的留置针套管和对比例的溶血率。
表4本发明实施例1~4得到的留置针套管和对比例的溶血率
对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | |
溶血率(%) | 3.1 | 2.7 | 2.4 | 2.8 |
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
溶血率(%) | 0.3 | 0.2 | 0.1 | 0.3 |
由表4可以看出,本发明采用了光引发接枝技术的抗凝血抗菌型留置针套管的溶血率低至0.1%,而仅以物理方式负载的中间体涂层的留置针套管涂层的溶血率可高达3.1%,说明本发明提供的新型抗凝血抗菌涂层在紫外照射作用下,可牢固地将易引发溶血的季铵盐表面活性剂化学固定在基体表面和涂层内部,从而显著降低了留置针套管的溶血率。
由以上实施例可知,本发明提供了一种抗凝血抗菌型留置针套管,包括留置针套管和通过光引发接枝到留置针套管上的抗凝血抗菌涂层;所述抗凝血抗菌涂层包括肝素钠和抽氢型季铵盐;所述抽氢型季铵盐具有式Ⅰ结构。抗凝血抗菌型留置针套管中的具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐可与留置针套管基体表面、肝素发生抽氢和重组反应,实现涂层在基体表面的共价接枝和涂层自身的内部交联,使得涂层粘附性较高,粘附稳定性好,适用于各种表面性质和复杂形状的医疗器械,具有较强的普适性和实用性。另外,本发明提供的抗凝血抗菌型留置针套管具有非释放型的抗凝血和抗菌效果,在刺入、输液、血流冲刷等过程中不发生涂层成分解离脱落,抗凝血和抗菌效果持久,且避免了解离沥出的季铵盐表面活性剂进入静脉后存在引发全身毒性的风险。实验结果表明:该抗凝血抗菌型留置针套管的涂层存留率在超声10min、60min后分别高达99.6%、99.3%;抗菌型留置针套管表面的细菌细菌膜呈现干瘪、消融的破损形态,为明显的死亡状态;对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌率分别高达98.8%和99.9%,杀菌效率高,杀菌范围广;抗菌型留置针套管表面的粘附有少数的血小板,且血小板呈现圆形、梭形的未激活状态,说明可以减少凝血现象的发生概率;溶血率低至0.1%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种抗凝血抗菌型留置针套管,包括留置针套管和通过光引发接枝到留置针套管上的抗凝血抗菌涂层;
所述抗凝血抗菌涂层包括肝素钠和抽氢型季铵盐;
所述抽氢型季铵盐具有式Ⅰ结构:
式Ⅰ中,R选自
R1和R2独立地选自H或C1~C4的烷基;R3选自C8~C16的烷基;
X-选自Cl-、Br-或I-。
2.根据权利要求1所述的抗凝血抗菌型留置针套管,其特征在于,所述抗凝血抗菌涂层占留置针套管质量的0.1~20%。
3.根据权利要求1所述的抗凝血抗菌型留置针套管,其特征在于,所述肝素钠的分子量为3000~25000g/mol。
4.根据权利要求1所述的抗凝血抗菌型留置针套管,其特征在于,所述R1和R2独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7或-C4H9;R3选自-C8H17、-C10H21、-C12H25、-C14H19或-C16H33。
5.根据权利要求1所述的抗凝血抗菌型留置针套管,其特征在于,所述抽氢型季铵盐具体选自N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵、4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N,N-二乙基-N-辛基苯基碘化铵、N,N-二甲基-N-辛基-9-氧-9H-硫杂蒽-3-溴化铵和N-癸基-N,N-二甲基-9,10-双氧-9,10-二氢蒽-2-氯化铵中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的抗凝血抗菌型留置针套管,其特征在于,所述肝素钠中的黏多糖硫酸脂重复单元与抽氢型季铵盐的摩尔比为100:5~120。
7.一种权利要求1~6任意一项所述抗凝血抗菌型留置针套管的制备方法,包括以下步骤:
A)将具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐溶液和肝素钠溶液反应,得到抽氢型季铵盐肝素复合物;
式Ⅰ中,R独立地选自
R1和R2独立地选自H或C1~C4的烷基;R3独立地选自C8~C16的烷基;
X-独立地选自Cl-、Br-或I-;
B)将所述步骤A)得到的抽氢型季铵盐肝素复合物溶于有机溶剂,然后将得到的复合物溶液负载在留置针套管上;
C)将所述步骤B)得到的附着有复合物的留置针套管进行紫外固化处理,得到抗凝血抗菌留置针套管。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述紫外固化处理采用的紫外光的主透过波长为180~420nm;所述紫外固化处理的时间为1~10min。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述复合物溶液的浓度为0.01~20g/mL;
所述具有式Ⅰ结构的抽氢型季铵盐溶液的浓度为1~30g/mL;
所述肝素钠溶液的浓度为1~50g/mL。
10.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自三氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和二甲亚砜中的一种或多种。
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