CN105218428A - 一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，纯化后的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-？N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下反应生成得到？(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，通过丙酮和乙醇混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿普斯特。本发明的优点在于：本发明通过更换溶剂、添加催化剂，大大缩短了反应时间，并且制得手性纯度高达99.8%的阿普斯特。

Description

一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高手性纯度的阿普斯特
的制备方法。
背景技术
阿普斯特化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，其化学结构式为：
阿普斯特于2014年3月25日获美国FDA批准上市，商品名为Otezla，用于治疗银屑病关节炎。阿普斯特是首个获批上市的磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂类新型小分子口服药，由新泽西州Summit的Celgene公司制造，具有良好的疗效和高安全性，改变了全球银屑病关节炎的治疗现状。
但是现有的(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮由3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐和（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺在醋酸为溶剂的情况下回流过夜反应生成，反应时间长，并且阿普斯特的手性纯度降低。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，现提供一种高手性纯度
的阿普斯特的制备方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，其创新点在于：所述制备方法如下：将化合物2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，纯化后的化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下反应生成得到化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，通过丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿普斯特。
进一步的，所述化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体制备方法为：在反应温度为65～70℃，选用280～420ml的甲醇作为溶剂的条件下，将40～60g化合物2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与16～22g化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到40～60g化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
进一步的，所述化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体纯化方法为：在反应温度为65～70℃，选用220～420ml甲醇作为溶剂，回流温度下精制得到纯化的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，所述回流温度为65～70℃。
进一步的，所述化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的具体制备方法为：选用320～480ml甲苯为溶剂，32～48ml醋酸为催化剂，将纯化后的16～24g化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐与8～12g化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在回流温度下反应2～3h，得到16～24g化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，所述回流温度为110～120℃。
进一步的，所述高手性纯度的阿普斯特的制备方法具体为：将16～24g化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮放入溶剂中，在50～60℃条件下重结晶得到高纯度阿普斯特，所述溶剂为64～96ml丙酮和126～192ml乙醇的混合物。
本发明的有益效果如下：本发明通过更换溶剂、添加催化剂，大大缩短了反应时间，制得阿普斯特粗品，再经过丙酮和乙醇混合溶剂重结晶，能够有效抑制阿普斯特合成过程中手性中心的翻转，从而制得手性纯度高达99.6%的阿普斯特。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
本发明的反应方程如下：
实施例1
一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，将化合物2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，纯化后的化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下反应生成得到化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，通过丙酮和乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿普斯特。
化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体制备方法为：在反应温度为65～70℃，选用280ml的甲醇作为溶剂的条件下，将40g化合物2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与16g化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到40g化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体纯化方法为：在反应温度为65～70℃，选用220ml甲醇作为溶剂，回流温度下精制得到纯化的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，回流温度为65℃。
化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的具体制备方法为：选用320ml甲苯为溶剂，32ml醋酸为催化剂，将纯化后的16g化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐与8g化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在回流温度下反应2～3h，得到16g化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，回流温度为110℃。
高手性纯度的阿普斯特的制备方法具体为：将16g化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮放入溶剂中，在50～60℃条件下重结晶得到高纯度阿普斯特，溶剂为64ml丙酮和126ml乙醇的混合物。
本实施例制得的阿普斯特的手性纯度高达99.6%。
实施例2
一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，将化合物2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，纯化后的化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下反应生成得到化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，通过丙酮和乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿普斯特。
化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体制备方法为：在反应温度为65～70℃，选用420ml的甲醇作为溶剂的条件下，将60g化合物2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与22g化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到60g化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体纯化方法为：在反应温度为65～70℃，选用420ml甲醇作为溶剂，回流温度下精制得到纯化的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，回流温度为70℃。
化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的具体制备方法为：选用480ml甲苯为溶剂，48ml醋酸为催化剂，将纯化后的24g化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐与12g化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在回流温度下反应2～3h，得到24g化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，回流温度为120℃。
高手性纯度的阿普斯特的制备方法具体为：将24g化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮放入溶剂中，在50～60℃条件下重结晶得到高纯度阿普斯特，溶剂为96ml丙酮和192ml乙醇的混合物。
本实施例制得的阿普斯特的手性纯度高达99.6%。
实施例3
一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，将化合物2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，纯化后的化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下反应生成得到化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，通过丙酮和乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿普斯特。
化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体制备方法为：在反应温度为65～70℃，选用350ml的甲醇作为溶剂的条件下，将50g化合物2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与19g化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到50g化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体纯化方法为：在反应温度为65～70℃，选用320ml甲醇作为溶剂，回流温度下精制得到纯化的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，回流温度为67℃。
化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的具体制备方法为：选用400ml甲苯为溶剂，40ml醋酸为催化剂，将纯化后的20g化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐与10g化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在回流温度下反应2～3h，得到20g化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，回流温度为115℃。
高手性纯度的阿普斯特的制备方法具体为：将20g化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮放入溶剂中，在50～60℃条件下重结晶得到高纯度阿普斯特，溶剂为80ml丙酮和159ml乙醇的混合物。
本实施例制得的阿普斯特的手性纯度高达99.8%。
本发明通过更换溶剂、添加催化剂，大大缩短了反应时间，制得阿普斯特粗品，在经过丙酮和乙醇混合溶剂重结晶，能够有效抑制阿普斯特合成过程中手性中心的翻转，从而制得手性纯度高达99.8%的阿普斯特。
上述实施例只是本发明的较佳实施例，并不是对本发明技术方案的限制，只要是不经过创造性劳动即可在上述实施例的基础上实现的技术方案，均应视为落入本发明专利的权利保护范围内。

Claims (5)

1.一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，其特征在于：所述制备方法如下：将化合物2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，纯化后的化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐再与化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在甲苯和醋酸存在的条件下反应生成得到化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，通过丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶得到立体异构体较纯的阿普斯特。
2.根据权利要求1所述的一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，其特征在于：所述化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体制备方法为：在反应温度为65～70℃，选用280～420ml的甲醇作为溶剂的条件下，将40～60g化合物2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺与16～22g化合物N-乙酰基-L-亮氨酸成盐反应得到40～60g化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
3.根据权利要求1所述的一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，其特征在于：所述化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的具体纯化方法为：在反应温度为65～70℃，选用220～420ml甲醇作为溶剂，回流温度下精制得到纯化的（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐，所述回流温度为65～70℃。
4.根据权利要求1所述的一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法，其特征在于：所述化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的具体制备方法为：选用320～480ml甲苯为溶剂，32～48ml醋酸为催化剂，将纯化后的16～24g化合物（S）-2-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-（甲磺酰基）-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐与8～12g化合物3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在回流温度下反应2～3h，得到16～24g化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，所述回流温度为110～120℃。
5.根据权利要求1所述的一种制备高手性纯度的阿普斯特的制备方法，其特征在于：所述高手性纯度的阿普斯特的制备方法具体为：将16～24g化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮放入溶剂中，在50～60℃条件下重结晶得到高纯度阿普斯特，所述溶剂为64～96ml丙酮和126～192ml乙醇的混合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187857A (zh) * 2016-06-30 2016-12-07 浙江华海药业股份有限公司 一种制备阿普斯特的方法
CN106995401A (zh) * 2016-01-29 2017-08-01 浙江京新药业股份有限公司 一种制备高光学纯度阿普斯特的方法
CN107628983A (zh) * 2017-05-19 2018-01-26 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 高手性纯度的阿普斯特

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101683334A (zh) * 2002-03-20 2010-03-31 细胞基因公司 (+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮、其合成方法及其组合物
WO2010147922A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated i soindoline- i, 3-dione derivatives as pde4 and tnf-alpha inhibitors
CN102046167A (zh) * 2008-03-27 2011-05-04 细胞基因公司 包含(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的固体形式、其组合物及其用途
CN102558022A (zh) * 2010-12-22 2012-07-11 康塞特医药品有限公司 取代的异吲哚啉-1,3二酮衍生物
CN102781443A (zh) * 2009-11-19 2012-11-14 细胞基因公司 用于治疗结节病的阿普斯特
US20130217919A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-22 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds
CN103442698A (zh) * 2010-12-16 2013-12-11 细胞基因公司 难溶性药物的控释口服剂量形式及其用途
CN104478790A (zh) * 2014-12-16 2015-04-01 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种s型阿普斯特的制备方法
CN104529869A (zh) * 2014-12-19 2015-04-22 苏州亚宝药物研发有限公司 一种 (s)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮异构体的制备方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101683334A (zh) * 2002-03-20 2010-03-31 细胞基因公司 (+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮、其合成方法及其组合物
CN102046167A (zh) * 2008-03-27 2011-05-04 细胞基因公司 包含(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的固体形式、其组合物及其用途
WO2010147922A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated i soindoline- i, 3-dione derivatives as pde4 and tnf-alpha inhibitors
CN102781443A (zh) * 2009-11-19 2012-11-14 细胞基因公司 用于治疗结节病的阿普斯特
CN103442698A (zh) * 2010-12-16 2013-12-11 细胞基因公司 难溶性药物的控释口服剂量形式及其用途
CN102558022A (zh) * 2010-12-22 2012-07-11 康塞特医药品有限公司 取代的异吲哚啉-1,3二酮衍生物
US20130217919A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-22 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds
CN104478790A (zh) * 2014-12-16 2015-04-01 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种s型阿普斯特的制备方法
CN104529869A (zh) * 2014-12-19 2015-04-22 苏州亚宝药物研发有限公司 一种 (s)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮异构体的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALEXANDER L. RUCHELMAN,等: "Enantioselective synthesis of the apremilast aminosulfone using catalytic asymmetric hydrogenation", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *
HON-WAH MAN,等: "Discovery of (S)-N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxy phenyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide (Apremilast),a Potent and Orally Active Phosphodiesterase 4 and Tumor Necrosis Factor-a Inhibitor", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
江珊,等: "阿普司特的合成工艺研究", 《广州化工》 *
赵倩,等: "磷酸二酯酶-4抑制剂阿普司特", 《现代药物与临床》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106995401A (zh) * 2016-01-29 2017-08-01 浙江京新药业股份有限公司 一种制备高光学纯度阿普斯特的方法
CN106995401B (zh) * 2016-01-29 2019-07-26 浙江京新药业股份有限公司 一种制备高光学纯度阿普斯特的方法
CN106187857A (zh) * 2016-06-30 2016-12-07 浙江华海药业股份有限公司 一种制备阿普斯特的方法
WO2018001353A1 (zh) * 2016-06-30 2018-01-04 浙江华海药业股份有限公司 一种制备阿普斯特的方法
US10781173B2 (en) 2016-06-30 2020-09-22 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd Method for preparing apremilast
CN107628983A (zh) * 2017-05-19 2018-01-26 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 高手性纯度的阿普斯特

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