CN107602571A - 枸橼酸艾地那非晶体及其制备方法和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的枸橼酸艾地那非晶体，该晶体的X‑射线粉末衍射谱图、示差扫描量热分析图谱、红外光谱、熔程均不同于现有技术所制备的晶体，该晶体对温度、湿度均稳定；本发明还涉及该晶体的制备方法，该方法采用水、乙二醇二甲醚混合溶剂对枸橼酸酸艾地那非粗品进行结晶得到本发明所公开的枸橼酸艾地那非晶体；本发明还涉及含有该枸橼酸艾地那非晶体的药物组合物及其制成的片剂。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及枸橼酸艾地那非晶体及其制备方法和药物组合物。
背景技术
枸橼酸艾地那非(Aildenafil citrate)，化学名为1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-3，5-甲基哌嗪枸橼酸盐，其结构如式1所示：
枸橼酸艾地那非是枸橼酸西地那非的新型衍生物，是一种5型磷酸二酯酶(Phosphodieseterase 5，PDE5)抑制剂，用于治疗男性***功能障碍(ED)。目前，数种不同晶型的枸橼酸艾地那非已被发现，如：中国发明专利公开申请CN101671337A公开了一种枸橼酸艾地那非晶体A，并公开了这种晶体的制备方法；又如：美国专利公开申请US2013165448A公开了一种枸橼酸艾地那非晶体O，并公开了这种晶体的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种不同于所有现有技术的新型的枸橼酸艾地那非晶体，这种枸橼酸艾地那非晶体在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在6.99±0.20°、9.85±0.20°、11.23±0.20°、12.68±0.20°、15.69±0.20°、17.02±0.20°、17.95±0.20°、19.93±0.20°、21.47±0.20°、23.13±0.20°、25.65±0.20°、26.38±0.20°和30.14±0.20°具有特征衍射峰；在示差扫描量热分析图谱上，在162.8±0.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰；通过熔点仪测定，熔程为161～165℃；在红外光谱上，在3233.5±10cm-1、2951.1±10cm-1、2939.2±10cm-1、2449.9±10cm-1、1646.7±10cm-1、1551.4±10cm-1、1476.1±10cm-1、1310.6±10cm-1、1249.3±10cm-1、1229.7±10cm-1、1132.5±10cm-1、757.0±10cm-1处具有特征吸收峰。
本发明还提供了上述枸橼酸艾地那非晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：
a、将枸橼酸艾地那非固体溶解于水中，加热到80℃，加入乙二醇二甲醚；
b、梯度降温至-5～5℃，析出晶体；
c、过滤出晶体，干燥，得到所述枸橼酸艾地那非晶体。
其中，上述制备方法中，步骤a所述水与枸橼酸艾地那非固体的体积重量比为10～20∶1。
其中，上述制备方法中，步骤a所述乙二醇二甲醚与枸橼酸艾地那非固体固体的体积重量比为20～100∶1。
其中，上述制备方法中，步骤b所述梯度降温的速度为每小时下降2～10℃。
其中，上述制备方法中，步骤c所述的干燥是指在真空干燥箱中干燥，干燥温度为室温～60℃，干燥至恒重。
本发明还提供了上述方法所制备的枸橼酸艾地那非晶体的药物组合物，该组合物由枸橼酸艾地那非晶体与一种或多种药学可接受的辅料组成，具体组成成分为：枸橼酸艾地那非晶体50毫克、羧甲基纤维素钠20毫克、硬脂酸镁0.5毫克、乳糖55毫克、微晶纤维素12毫克。
本发明还提供了一种上述药物组合物制成的片剂。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种现有技术未见报道的枸橼酸艾地那非晶体，这种晶体对于湿度、温度稳定，便于长期储存；本发明提供了一种枸橼酸艾地那非晶体的制备方法，采用这种结晶制备的枸橼酸艾地那非晶体色谱纯度高达99.9％以上。
附图说明
图1：本发明提供的枸橼酸艾地那非晶体的X-射线衍射图谱。
图2：本发明提供的枸橼酸艾地那非晶体的示差扫描量热图谱。
图3：本发明提供的枸橼酸艾地那非晶体的红外光谱。
具体实施方式
本发明提供了一种枸橼酸艾地那非晶体及其制备方法，同时提供了一种含有该枸橼酸艾地那非晶体的药物组合物及由该组合物制成的片剂。下面，通过实施例对本发明的内容进行进一步说明。
实施例1 枸橼酸艾地那非晶体的制备
将枸橼酸艾地那非市售品固体10克在搅拌下加入到100毫升去离子水中，加热至80℃，待固体全部溶解，保持80℃滴加乙二醇二甲醚200毫升，加完后，按照2℃/小时的降温速度将温度降到-5℃，减压过滤，用少量冷却到-5℃的去离子水∶乙二醇二甲醚＝1∶2的混合溶剂洗涤，固体在室温下置于真空干燥箱中减压干燥到恒重，得到白色结晶性粉末9.79克，即为枸橼酸艾地那非晶体，液相色谱纯度(归一化法)为99.98％，该晶体具有以下特征：在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在6.99±0.20°、9.85±0.20°、11.23±0.20°、12.68±0.20°、15.69±0.20°、17.02±0.20°、17.95±0.20°、19.93±0.20°、21.47±0.20°、23.13±0.20°、25.65±0.20°、26.38±0.20°和30.14±0.20°具有特征衍射峰；在示差扫描量热分析图谱上，在162.8±0.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰；通过熔点仪测定，熔程为161～165℃；在红外光谱上，在3233.5±10cm-1、2951.1±10cm-1、2939.2±10cm-1、2449.9±10cm-1、1646.7±10cm-1、1551.4±10cm-1、1476.1±10cm-1、1310.6±10cm-1、1249.3±10cm-1、1229.7±10cm-1、1132.5±10cm-1、757.0±10cm-1处具有特征吸收峰。
实施例2 枸橼酸艾地那非晶体的制备
将枸橼酸艾地那非市售品固体10克在搅拌下加入到150毫升去离子水中，加热至80℃，待固体全部溶解，保持80℃滴加乙二醇二甲醚500毫升，加完后，按照5℃/小时的降温速度将温度降到0℃，减压过滤，用少量冷却到0℃的去离子水∶乙二醇二甲醚＝3∶5的混合溶剂洗涤，固体在40℃下置于真空干燥箱中减压干燥到恒重，得到白色结晶性粉末9.54克，即为枸橼酸艾地那非晶体，液相色谱纯度(归一化法)为99.99％，该晶体具有以下特征：在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在6.99±0.20°、9.85±0.20°、11.23±0.20°、12.68±0.20°、15.69±0.20°、17.02±0.20°、17.95±0.20°、19.93±0.20°、21.47±0.20°、23.13±0.20°、25.65±0.20°、26.38±0.20°和30.14±0.20°具有特征衍射峰；在示差扫描量热分析图谱上，在162.8±0.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰；通过熔点仪测定，熔程为161～165℃；在红外光谱上，在3233.5±10cm-1、2951.1±10cm-1、2939.2±10cm-1、2449.9±10cm-1、1646.7±10cm-1、1551.4±10cm-1、1476.1±10cm-1、1310.6±10cm-1、1249.3±10cm-1、1229.7±10cm-1、1132.5±10cm-1、757.0±10cm-1处具有特征吸收峰。
实施例3 枸橼酸艾地那非晶体的制备
将枸橼酸艾地那非市售品固体10克在搅拌下加入到200毫升去离子水中，加热至80℃，待固体全部溶解，保持80℃滴加乙二醇二甲醚1000毫升，加完后，按照10℃/小时的降温速度将温度降到5℃，减压过滤，用少量冷却到5℃的去离子水∶乙二醇二甲醚＝1∶5的混合溶剂洗涤，固体在60℃下置于真空干燥箱中减压干燥到恒重，得到白色结晶性粉末9.83克，即为枸橼酸艾地那非晶体，液相色谱纯度(归一化法)为99.98％，该晶体具有以下特征：在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在6.99±0.20°、9.85±0.20°、11.23±0.20°、12.68±0.20°、15.69±0.20°、17.02±0.20°、17.95±0.20°、19.93±0.20°、21.47±0.20°、23.13±0.20°、25.65±0.20°、26.38±0.20°和30.14±0.20°具有特征衍射峰；在示差扫描量热分析图谱上，在162.8±0.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰；通过熔点仪测定，熔程为161～165℃；在红外光谱上，在3233.5±10cm-1、2951.1±10cm-1、2939.2±10cm-1、2449.9±10cm-1、1646.7±10cm-1、1551.4±10cm-1、1476.1±10cm-1、1310.6±10cm-1、1249.3±10cm-1、1229.7±10cm-1、1132.5±10cm-1、757.0±10cm-1处具有特征吸收峰。
实施例4 枸橼酸艾地那非晶体的制备
将枸橼酸艾地那非市售品固体10公斤在搅拌下加入到200升去离子水中，加热至80℃，待固体全部溶解，保持80℃滴加乙二醇二甲醚1000升，加完后，按照10℃/小时的降温速度将温度降到5℃，减压过滤，用少量冷却到5℃的去离子水∶乙二醇二甲醚＝1∶5的混合溶剂洗涤，固体在60℃下置于真空干燥箱中减压干燥到恒重，得到白色结晶性粉末9.86公斤，即为枸橼酸艾地那非晶体，液相色谱纯度(归一化法)为99.99％，该晶体具有以下特征：在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在6.99±0.20°、9.85±0.20°、11.23±0.20°、12.68±0.20°、15.69±0.20°、17.02±0.20°、17.95±0.20°、19.93±0.20°、21.47±0.20°、23.13±0.20°、25.65±0.20°、26.38±0.20°和30.14±0.20°具有特征衍射峰；在示差扫描量热分析图谱上，在162.8±0.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰；通过熔点仪测定，熔程为161～165℃；在红外光谱上，在3233.5±10cm-1、2951.1±10cm-1、2939.2±10cm-1、2449.9±10cm-1、1646.7±10cm-1、1551.4±10cm-1、1476.1±10cm-1、1310.6±10cm-1、1249.3±10cm-1、1229.7±10cm-1、1132.5±10cm-1、757.0±10cm-1处具有特征吸收峰。
实施例5 枸橼酸艾地那非晶体X-射线衍射实验
以实施例1～3所得到的枸橼酸艾地那非晶体为样本，采用X’Pert Pro MRD X-射线衍射仪，(PANalytical，Netherland)，Cu Kα1辐射(0.154056nm)，石墨单色器，管电压40kV，管电流40mA，2θ扫描范围0°～60°，扫描速率0.01°/s，步长0.01°。得到了枸橼酸艾地那非晶体X-射线衍射图谱(附图：图1)，由图1可知：在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，样品在6.99±0.20°、9.85±0.20°、11.23±0.20°、12.68±0.20°、15.69±0.20°、17.02±0.20°、17.95±0.20°、19.93±0.20°、21.47±0.20°、23.13±0.20°、25.65±0.20°、26.38±0.20°和30.14±0.20°具有特征衍射峰，与现有技术所公开的所有枸橼酸艾地那非晶体的X-射线衍射图谱不相同。
实施例6 枸橼酸艾地那非晶体示差扫描量热分析实验
以实施例1～3所得到的枸橼酸艾地那非晶体为样本，采用DSC-7(Perkin-Elmer)示差扫描量热仪，升温速度为10℃/分钟，升温范围为室温至200℃。得到了枸橼酸艾地那非晶体的示差扫描量热图谱(附图：图2)，从图谱可以看出：样品在162.8±0.5℃具有晶体熔融引起的吸热峰。
实施例7 枸橼酸艾地那非晶体红外光谱分析实验
以实施例1～3所得到的枸橼酸艾地那非晶体为样本，采用SPECTRUM ONE(Perkin-Elmer)红外光谱仪进行实验，溴化钾压片。得到了枸橼酸艾地那非晶体的红外光谱(附图：图3)，从图谱可以看出：样品在3233.5±10cm-1、2951.1±10cm-1、2939.2±10cm-1、2449.9±10cm-1、1646.7±10cm-1、1551.4±10cm-1、1476.1±10cm-1、1310.6±10cm-1、1249.3±10cm-1、1229.7±10cm-1、1132.5±10cm-1、757.0±10cm-1处具有特征吸收峰，与现有技术所公开的所有枸橼酸艾地那非晶体的红外光谱不相同。
实施例8 枸橼酸艾地那非晶体温度稳定性考察
以实施例1～3所得到的枸橼酸艾地那非晶体以及枸橼酸艾地那非市售品为样本，放置于60℃的恒温箱内进行稳定性实验，分别于第0、5、10、30、60日取样进行液相色谱分析，测定结果见表1，由液相色谱分析数据可见，本发明所制备的枸橼酸艾地那非晶体不仅纯度更高，而且对高温的稳定性更好。
表1 枸橼酸艾地那非晶体温度稳定性数据(HPLC归一化法)
实施例9 枸橼酸艾地那非晶体湿度稳定性考察
以实施例1～3所得到的枸橼酸艾地那非晶体以及枸橼酸艾地那非市售品为样本，放置于温度25℃，湿度90％的恒温箱内进行稳定性实验，分别于第0、1、3、7、10日取样进行液相色谱分析，测定结果见表2，由液相色谱分析数据可见，本发明所制备的枸橼酸艾地那非晶体不仅纯度更高，而且对湿度的稳定性更好。
表2 枸橼酸艾地那非晶体湿度稳定性数据(HPLC归一化法)
实施例10 含有枸橼酸艾地那非晶体的药物组合物及其制备的片剂
药物组合物处方：
实施例4所制备的枸橼酸艾地那非晶体500克、羧甲基纤维素钠200克、硬脂酸镁5克、乳糖550克、微晶纤维素120克。
制备方法：
(1)将处方量的枸橼酸艾地那非晶体以及辅料加入配制罐中搅拌均匀，即得到药物组合物；
(2)将上述药物组合物进行压片，片重调节为0.1375克，即可得到10000片每片含有枸橼酸艾地那非晶体50毫克的片剂。
Claims (11)
1.一种枸橼酸艾地那非晶体，其特征在于：所述枸橼酸艾地那非晶体在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在6.99±0.20°、9.85±0.20°、11.23±0.20°、12.68±0.20°、15.69±0.20°、17.02±0.20°、17.95±0.20°、19.93±0.20°、21.47±0.20°、23.13±0.20°、25.65±0.20°、26.38±0.20°和30.14±0.20°具有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸艾地那非晶体，其特征在于：所述枸橼酸艾地那非晶体在示差扫描量热分析图谱上，在162.8℃具有晶体熔融引起的吸热峰；通过熔点仪测定，所述枸橼酸艾地那非晶体的熔程为161～165℃。
3.根据权利要求1所述的枸橼酸艾地那非晶体，其特征在于：所述枸橼酸艾地那非晶体在红外光谱上，在3233.5±10cm-1、2951.1±10cm-1、2939.2±10cm-1、2449.9±10cm-1、1646.7±10cm-1、1551.4±10cm-1、1476.1±10cm-1、1310.6±10cm-1、1249.3±10cm-1、1229.7±10cm-1、1132.5±10cm-1、757.0±10cm-1处具有特征吸收峰。
4.一种权利要求1至3中任一项所述的枸橼酸艾地那非晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：
a、将枸橼酸艾地那非固体溶解于水中，加热到80℃，加入乙二醇二甲醚；
b、梯度降温至-5～5℃，析出晶体；
c、过滤出晶体，干燥，得到枸橼酸艾地那非晶体。
5.根据权利要求4所述的枸橼酸艾地那非晶体的制备方法，其特征在于：步骤a所述水与枸橼酸艾地那非固体固体的体积重量比为10～20∶1。
6.根据权利要求4所述的枸橼酸艾地那非晶体的制备方法，其特征在于：步骤a所述乙二醇二甲醚与枸橼酸艾地那非固体固体的体积重量比为20～100∶1。
7.根据权利要求4所述的枸橼酸艾地那非晶体的制备方法，其特征在于：步骤b所述梯度降温的速度为每小时下降2～10℃。
8.根据权利要求4所述的枸橼酸艾地那非晶体的制备方法，其特征在于：步骤c所述的干燥是指在真空干燥箱中干燥，干燥温度为室温～60℃，干燥至恒重。
9.一种含有权利要求1至3中任一项所述枸橼酸艾地那非晶体的药物组合物，其特征在于：该组合物由权利要求1至3中任一项所述枸橼酸艾地那非晶体与一种或多种药学可接受的辅料组成。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：该药物组合物的组成成分为：枸橼酸艾地那非晶体50毫克、羧甲基纤维素钠20毫克、硬脂酸镁0.5毫克、乳糖55毫克、微晶纤维素12毫克。
11.一种由权利要求9所述的药物组合物制成的片剂。
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| CN112745323A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-04 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 枸橼酸爱地那非晶型h及其制备方法和用途 |
| CN115919867A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-04-07 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种枸橼酸爱地那非口服缓释制剂及其制备方法和用途 |
| CN115919867B (zh) * | 2022-12-13 | 2024-05-24 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种枸橼酸爱地那非口服缓释制剂及其制备方法和用途 |
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