CN113929630B - 一种吉非替尼药物共晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种吉非替尼药物共晶体及其制备方法，本发明具体提供了吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体、吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体、吉非替尼：大黄素：甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体，本发明提供的吉非替尼药物共晶体具有较高的溶解度和良好的溶解性，有助于改善生物利用度，对吉非替尼制剂的优化和开发具有重要价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及吉非替尼药物共晶体及其制备方法。
背景技术
吉非替尼，商品名为易瑞沙(Iressa)，化学名为4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉，是阿斯利康公司开发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛化学治疗无效或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，它是第1个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂类靶向抗癌药物，2005年2月经批准正式在中国上市。
目前有很多文献都报道了吉非替尼存在多晶型问题，由于药物的不同晶型会直接影响药物在体内的溶解度、溶出度、与靶点的作用等进而影响药效的发挥，鉴于吉非替尼治疗作用的重要性和不菲的价格，虽然可药用的吉非替尼已经上市多年，但是对其优势药用晶型的研究报道从未间断。
专利WO9633980A1首次公开了吉非替尼化合物的制备方法，但该专利没有具体公开所制备的化合物是结晶型还是非晶型，也没有具体公开所述化合物是否可以以溶剂化的形式存在。
专利CN100404032C公开了吉非替尼Form 1(多晶型物)、Form 2(甲醇溶剂合物)、Form 3(DMSO溶剂合物)、Form 5(三水合物)四种晶型及其制备方法，该专利指出用溶剂或溶剂混合物洗涤Form 3、Form 2或Form 5后，分离即可获得Form 1多晶型物，研究发现Form1稳定性好，适合吉非替尼的固体制剂如片剂和胶囊剂，但在实际制备过程中，Form1的获得存在重现性差的现象。Form 2甲醇溶剂合物和Form 3DMSO溶剂合物的稳定性都低于Form1，并且Form 2晶型中甲醇的含量约为药典限度的10倍(药典限度为0.3％)，Form3晶型中DMSO的含量约为药典限度的30倍(药典限度为0.5％)，可见Form 2和Form 3形式的晶型也比较容易制备，但是过多的溶剂残留使其并不适合作为药用晶型。Form 5三水合物的稳定性同样不如Form 1好，仅仅在水中十分稳定，适合以水性混悬剂的剂型给药，这也极大的限制Form 5晶型的应用。
专利WO2006090413A1公开了吉非替尼Form 6晶型及制备方法，其制备方法为将无水吉非替尼与水混合，环境温度下搅拌18-20h，过滤空气干燥得到Form 6，该晶型为单水合物晶型，稳定性低于Form 1，并且同样存在与Form 5晶型相似的应用受限的问题。
专利CN103896863B公开了吉非替尼的新晶型Form 7形式及其制备方法，并且研究了该晶型在大鼠体内的药代动力学，结果表明该晶型与市售Form 1晶型的药代动力学参数并无显著差异，但是并未对该晶型的其它性质进行研究。
专利申请CN103896861A公开了无定形吉非替尼即Form8形式及其制备方法，但是由于无定形物存在的理化缺陷，一般并不会被选为药用晶型。专利CN104693127B公开了一种吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法，但是研究发现晶体中乙二醇的含量约为药典限度的300倍(0.062％)，如此高的有机溶剂残留量致该晶型同样不适合作为药用晶型。
专利WO2014016848虽然有提到吉非替尼与对羟基苯甲酸可以形成共晶，但是并未给出相应的制备方法，更没有对该共晶的性质进行研究，发明人在在研究中尝试多种方法均未成功获得该专利所述的吉非替尼与对羟基苯甲酸的共晶。
专利WO2015170345提到了吉非替尼与丙二酸的共晶，但是研究发现其制备方法重复性差，并且该专利报道的共晶相比于现有的吉非替尼晶型溶解度特性差。
虽然现有文献已经公开了众多的吉非替尼晶型，但是对其晶型的***研究还是有待完善，尤其是关于吉非替尼共晶化合物的全面研究尚未见报道。药物共晶新盐型是指通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF)，在氢键的作用力下与药物活性有效成分(API)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。由于在溶出、渗透、吸湿和稳定性等方面具有潜在的优势，药物共晶体在药物制备领域引起越来越多研究者的兴趣。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种吉非替尼药物共晶体及这些共晶体的制备方法，以及包括一种共晶体的组合物。
本发明的第一方面，提供一种吉非替尼药物共晶体，所述共晶体由吉非替尼和选自丙二酸、丁二酸、大黄素的共晶形成物构成。
为了便于引用，本文中所述的不同共晶体在这个申请中始终如一地表示为吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体、吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体、吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体。
吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体
在一个实施方案中，本发明涉及吉非替尼与丙二酸结合构成的共晶体，具体为吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体，在本文中称为吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体。基于其物理特性，吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体是一种晶型。
吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种：
(a)具有包括6.26±0.2°，7.59±0.2°，7.83±0.2°，11.57±0.2°，19.05±0.2°，25.64±0.2°的2θ处的X射线衍射峰，或包括6.26±0.2°，7.59±0.2°，11.57±0.2°，19.05±0.2°，25.64±0.2°的2θ处的X射线衍射峰，或包括6.26±0.2°，7.83±0.2°，11.57±0.2°，19.05±0.2°，25.64±0.2°的2θ处的X射线衍射峰(使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱)；优选地，包括选自由6.26±0.2°，7.59±0.2°，7.83±0.2°，11.57±0.2°，14.18±0.2°，16.15±0.2°，19.05±0.2°，19.99±0.2°，21.48±0.2°，24.22±0.2°，25.64±0.2°，26.74±0.2°，27.04±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰，或包括选自由6.26±0.2°，7.59±0.2°，7.83±0.2°，11.57±0.2°，14.18±0.2°，16.15±0.2°，19.05±0.2°，19.99±0.2°，21.48±0.2°，24.22±0.2°，25.64±0.2°，27.04±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰，或包括选自由6.26±0.2°，7.59±0.2°，7.83±0.2°，11.57±0.2°，14.18±0.2°，16.15±0.2°，19.05±0.2°，19.99±0.2°，21.48±0.2°，24.22±0.2°，25.64±0.2°，26.74±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰；进一步优选地，具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱；
(b)具有晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为： α＝64.4281(18)°，β＝77.124(3)°，γ＝79.788(2)°，晶胞体积/>的晶胞结构；
(c)具有温度范围为187.25～200.68℃的吸热峰，其峰值为189.62℃的差示扫描量热图谱。
吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体
在一个实施方案中，本发明涉及吉非替尼与丁二酸结合构成的共晶体，具体为吉非替尼与丁二酸以摩尔以比4：1构成的共晶体，在本文中称为吉非替尼与丁二酸以摩尔以比4：1构成的共晶体。基于其物理特性，吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体是一种晶型。
吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种：
(a)具有包括5.85±0.2°，6.46±0.2°，9.99±0.2°，13.07±0.2°，18.39±0.2°的2θ处的X射线衍射峰(使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱)，优选地，包括选自由5.85±0.2°，6.46±0.2°，7.85±0.2°，9.99±0.2°，13.07±0.2°，18.39±0.2°，19.32±0.2°，21.72±0.2°，24.82±0.2°，26.59±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰，进一步优选地，具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱；
(b)具有晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为： α＝91.5500(10)°，β＝109.8010(10)°，γ＝95.9810(10)°，晶胞体积/>的晶胞结构；
(c)具有温度范围为191.50～213.36℃的吸热峰，其峰值为194.21℃的差示扫描量热图谱。
吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体
在一个实施方案中，本发明涉及吉非替尼与大黄素和甲醇结合构成的共晶体，在本文中称为吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体。基于其物理特性，吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体是一种晶型。
吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种：
(a)具有包括4.83±0.2°，6.10±0.2°，7.05±0.2°，8.33±0.2°，8.86±0.2°，9.33±0.2°，9.70±0.2°，17.81±0.2°的2θ处的X射线衍射峰(使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱)，优选地，包括选自由4.83±0.2°，6.10±0.2°，7.05±0.2°，8.33±0.2°，8.86±0.2°，9.33±0.2°，9.70±0.2°，10.91±0.2°，13.18±0.2°，14.16±0.2°，14.76±0.2°，16.74±0.2°，17.81±0.2°，19.60±0.2°，23.12±0.2°，24.66±0.2°，25.10±0.2°，25.58±0.2°，26.25±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰，或包括选自由4.83±0.2°，6.10±0.2°，7.05±0.2°，8.33±0.2°，8.86±0.2°，9.33±0.2°，9.70±0.2°，10.91±0.2°，13.18±0.2°，14.16±0.2°，14.76±0.2°，16.74±0.2°，17.81±0.2°，19.60±0.2°，23.12±0.2°，24.66±0.2°，25.10±0.2°，25.58±0.2°，26.79±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰，或包括选自由4.83±0.2°，6.10±0.2°，7.05±0.2°，8.33±0.2°，8.86±0.2°，9.33±0.2°，9.70±0.2°，10.91±0.2°，13.18±0.2°，14.16±0.2°，14.76±0.2°，16.74±0.2°，17.81±0.2°，19.60±0.2°，23.12±0.2°，24.66±0.2°，25.10±0.2°，25.58±0.2°，26.25±0.2°，26.79±0.2°处的衍射峰组成的五个或更多个衍射峰，进一步优选地，具有如图3所示的X射线粉末衍射图谱；
(b)具有晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c；晶胞参数为： α＝90°，β＝96.3038(6)°，γ＝90°，晶胞体积/>的晶胞结构；
(c)具有两组温度范围分别为145.52～172.11℃的吸热峰和184.09～202.94℃的吸热峰的差示扫描量热图谱。
吉非替尼药物共晶体的制备和表征
可以使用多种方法来合成吉非替尼或者通过市售获得。合成吉非替尼的代表性方法见专利CN1882569B。
可以用于制备吉非替尼药物共晶体的方法描述在实施例1-9中，其中，实施例1-3描述了吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体的制备方法，实施例4-6描述了吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体的制备方法，实施例7-9描述了吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体的制备方法。
进行了多种试验以便在物理上表征吉非替尼药物共晶体，包括X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)。用于检验吉非替尼药物共晶体溶解度的方法描述在实施例10～11中。
吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体
吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体可以通过在多晶型物筛选过程中所使用的多种溶剂和在各种结晶条件下结晶来制备(例如，快和慢的蒸发、饱和溶液的冷却、研磨法、溶剂和抗溶剂添加)。实施例1-3总结了一种制备吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体的方法。例如，通过将吉非替尼和丙二酸放入研钵中，加入有机溶剂A研磨至白色粉末，再加入有机溶剂A研磨至溶解，静置控温析晶，过滤，真空干燥即得。
优选地，所述的有机溶剂A选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇中的一种或其组合。
进一步优选地，所述有机溶剂A为乙醇、甲醇中的一种或其组合。
优选地，所述的吉非替尼与第一次研磨所需有机溶剂A的质量体积比为50～80：1，其中质量以mg计，体积以ml计。
优选地，所述的吉非替尼与丙二酸的摩尔比1:1.95～2.5。
进一步优选地，所述的吉非替尼和丙二酸的摩尔比1:2.0～2.2。
优选地，所述的第一次研磨的时间为20～50min。
优选地，所述的第一次研磨所需有机溶剂A与第二次研磨所需有机溶剂A的体积比为1：3～10。
优选地，所述的控温析晶温度为0～10℃。
进一步优选地，所述的控温析晶温度为0～5℃。
优选地，所述的析晶时间为48～72小时。
优选地，所述的干燥温度为50～60℃，干燥时间为8～10小时。
通过XRPD，TGA，DSC来表征吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体。
图1示出了吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体的特征性XRPD光谱(CuKα，)。XRPD图案证实了吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体是晶体。表示为2θ的主要的X射线衍射及其相对强度总结在表1中。
表1.吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体的特征性XRPD峰(CuKα)
上述的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体。
图4是吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体的DSC/TGA图，TGA分析表明，在从148.91～212.69℃时，吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体表现出一个较大的重量损失，表明吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体在熔融的同时进行了分解，DSC检测谱图显示该共晶有一个吸热峰，温度范围为187.25～200.68℃，峰值为189.62℃。
吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体
吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体可以通过在多晶型物筛选过程中所使用的多种溶剂和在各种结晶条件下结晶来制备(例如，快和慢的蒸发、饱和溶液的冷却、溶剂和抗溶剂添加)。实施例4-6总结了一种制备吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体的方法。例如，将吉非替尼和丁二酸溶于甲醇和有机溶剂B的混合溶剂中，超声加热至固体完全溶解，静置析晶，过滤，干燥即得。
优选地，有机溶剂B选自丙酮、乙醇、异丙醇、乙腈、水中的一种或几种。
优选地，所述的混合溶剂中甲醇的体积分数为11％～100％。
优选地，所述吉非替尼与丁二酸的摩尔比3.5～4.2:1。
进一步优选地，所述吉非替尼和丁二酸的摩尔比3.9～4.1:1。
优选地，所述的加热温度为40～60℃。
优选地，所述吉非替尼与混合溶剂的质量体积比为8～20:1，其中质量以mg计，体积以mL计。
进一步优选地，所述吉非替尼与混合溶剂的质量体积比为10～15:1；其中质量以mg计，体积以mL计。
优选地，所述析晶时间为24～72小时。
优选地，所述的析晶温度15～40℃。
优选地，所述的干燥温度为26～55℃，干燥时间为8～24小时。
以下内容进一步详述本发明吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体的制备方法：
将摩尔比3.9～4.1:1的吉非替尼和丁二酸溶于甲醇和有机溶剂B的混合溶剂中，开启超声使溶液加热至40～60℃，待吉非替尼和丁二酸溶解后过滤，滤液静置析晶，过滤得晶体，干燥8～24小时即得。
优选地，有机溶剂B选自水、乙醇、丙酮和乙腈中的一种或几种。
图2示出了吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体的特征性XRPD光谱(CuKα，)。XRPD图案证实了吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体是晶体。表示为2θ的主要的X射线衍射及其相对强度总结在表2中。
表2.吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体的特征性XRPD峰(CuKα)
上述的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体。
图5是吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体的DSC/TGA图，TGA分析表明，在从185.2～300.97℃时，吉非替尼与丁二酸以摩尔比4:1构成的共晶体表现出一个较大的重量损失，表明吉非替尼与丁二酸以摩尔比4:1构成的共晶体在熔融的同时进行了分解，DSC检测谱图显示该共晶有一个吸热峰，温度范围为191.50～213.36℃，其峰值为194.21℃。
吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体
吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体可以通过在多晶型物筛选过程中所使用的多种溶剂和在各种结晶条件下结晶来制备(例如，快和慢的蒸发、饱和溶液的冷却、溶剂和抗溶剂添加)。实施例7-9总结了一种制备吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体的方法。例如：将吉非替尼和大黄素加入到甲醇中，加热反应，过滤，滤液静置析晶，过滤，真空干燥即得。
优选地，所述的吉非替尼与大黄素的摩尔比1：0.9～1.5。
进一步优选地，吉非替尼与大黄素的摩尔比1:1。
所述体系中吉非替尼和甲醇的质量体积比为5～10:1，其中质量以mg计，体积以ml计。
所述的加热温度为45～60℃。
所述的加热反应的时间为3～5小时。
所述的静置析晶的温度为室温。
优选地，静置析晶方式为溶剂挥发析晶。
图3示出了吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体的特征性XRPD光谱(CuKα，)。XRPD图案证实了吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体是晶体。表示为2θ的主要的X射线衍射及其相对强度总结在表3中。
表3吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体主要的XRD峰
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上述的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体。
图6是吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体的DSC/TGA图，其具有两组温度范围分别为145.52～172.11℃和184.09～202.94℃的吸热峰，峰值分别为157.99℃、190.11℃。
本发明第三方面，提供一种含有本发明所述的吉非替尼药物共晶体的药物组合物。
本发明的药物组合物制备方法可以如下：使用标准和常规的技术，使本发明吉非替尼药物共晶体与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
本发明的药物组合物包括喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂及其它药学上可用的剂型。
本发明的第四方面，提供一种吉非替尼药物共晶作为活性成分用于制备治疗无效或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌药物的应用。
吉非替尼药物共晶体结构的确认：
本发明提供的吉非替尼药物共晶体，对其进行X-射线单晶衍射测试分析。本发明所涉及的X-射线单晶衍射仪器及测试条件为：理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪，测试温度293(2)K或者102.63(10)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体所得晶体学数据见表4，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为： α＝64.4281(18)°，β＝77.124(3)°，γ＝79.788(2)°，晶胞体积/> 本发明中吉非替尼与丙二酸结合的共晶ORTEP图表明，一分子吉非替尼结合两分子丙二酸，如图7所示，本发明中吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体的堆积图如图10所示。
表4吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体的主要晶体学数据
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测试及解析本发明制备的吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体所得晶体学数据见表5，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为： α＝91.5500(10)°，β＝109.8010(10)°，γ＝95.9810(10)°，晶胞体积/>本发明中吉非替尼与丁二酸结合的共晶ORTEP图表明，四分子吉非替尼结合一分子丁二酸，如图8所示，本发明中吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体的堆积图如图11所示。
表5吉非替尼与丁二酸的摩尔比4：1构成的共晶体的主要晶体学数据
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测试及解析本发明制备的吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体所得晶体学数据见表6，其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c；晶胞参数为： α＝90°，β＝96.3038(6)°，γ＝90°，晶胞体积/> 本发明中吉非替尼与大黄素、甲醇结合的共晶ORTEP图表明一分子吉非替尼结合两分子大黄素和一分子甲醇，如图9所示。
表6吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体的主要晶体学数据
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本发明中所涉及的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪：PANalytical EMPYREAN；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路：BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝：1/4；防散射狭缝：1；索拉狭缝：0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。
本发明所述方法制备的吉非替尼药物共晶体相对于目前报道的吉非替尼晶型具有以下优势：
(1)溶解度高。吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体在水中、pH＝1.2的盐酸、pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中的溶解度均较高，吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体在pH＝1.2的盐酸溶液中的溶解度高达27.41mg/ml。
(2)溶解特性好。吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体、吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体在pH＝3的盐酸溶液中，溶解浓度高，且均匀释放，溶解速率稳定，适合制备成制剂。
附图说明
图1：吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体的X射线粉末衍射图谱；
图2：吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体的X射线粉末衍射图谱；
图3：吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体的X射线粉末衍射图谱；
图4：吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体的DSC/TGA图；
图5：吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体的DSC/TGA图；
图6：吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体的DSC/TGA图,；
图7：吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体的ORTEP图；
图8：吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体的ORTEP图；
图9：吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体的ORTEP图；
图10：吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体的堆积图；
图11：吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体的堆积图；
图12：吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体的堆积图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
一、吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体的制备方法：
实施例1
将60.0mg吉非替尼和27.9mg丙二酸放入研钵中，向其中滴加1mL甲醇，充分研磨35min，再加入5mL甲醇继续研磨15min，得到澄清溶液，控温0～5℃，静置析晶48小时，过滤，50.5℃下真空干燥8h，得到吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体，收率94.32％，HPLC纯度99.96％。
实施例2
将50.0mg吉非替尼和23.9mg丙二酸放入研钵中，向其中滴加1mL的乙醇，充分研磨30min，再加入3mL的乙醇继续研磨10min，得到澄清溶液，控温5～10℃，静置析晶52小时，过滤，55℃下真空干燥10h，得到吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体，收率95.76％，HPLC纯度99.97％。
实施例3
将80.0mg吉非替尼和41.0mg丙二酸放入研钵中，向其中滴加1mL的甲醇，充分研磨50min，再加入10mL的乙醇继续研磨20min，得到澄清溶液，控温0～5℃，静置析晶72小时，过滤，60℃下真空干燥9h，得到吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体，收率94.14％，HPLC纯度99.95％。
二、吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体的制备方法：
实施例4
将吉非替尼178.8mg和丁二酸11.8mg溶于15mL混合溶剂(10mL甲醇+2mL纯化水+3mL丙酮)中，超声加热至50℃，待固体溶解，过滤，滤液于15～20℃环境下，静置析晶40～45小时，过滤，26～30℃干燥10小时，得吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体。收率94.48％，HPLC纯度99.96％。
实施例5
将吉非替尼178.8mg和丁二酸11.5mg溶于18mL混合溶剂(10mL甲醇+4mL纯化水+4mL乙醇)中，超声加热至40℃，待固体溶解，过滤，滤液于20～25℃环境下，静置析晶45～50小时，过滤，30～35℃干燥15小时，得吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体。收率94.12％，HPLC纯度99.93％。
实施例6
将吉非替尼178.8mg和丁二酸12.1mg溶于12mL混合溶剂(6mL甲醇+6mL纯化水)中，超声加热至60℃，待固体溶解，过滤，滤液于25～30℃环境下，静置析晶50～55小时，过滤，35～40℃干燥8小时，得吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体。收率93.75％，HPLC纯度99.90％。
三、吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体的制备方法
实施例7
将44.6mg吉非替尼和27.0mg大黄素加入单口圆底烧瓶中，加入6.0mL甲醇，加热至50℃，反应4h，过滤，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤，减压干燥得吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体，HPLC纯度：99.98％。
实施例8
将44.6mg吉非替尼和24.3mg大黄素加入单口圆底烧瓶中，加入5.0mL甲醇，加热至60℃，反应3h，过滤，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤，减压干燥得吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体，HPLC纯度：99.96％。
实施例9
将44.6mg吉非替尼和40.5mg大黄素加入单口圆底烧瓶中，加入9.0mL甲醇，加热至45℃，反应5h，过滤，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤，减压干燥得吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体，HPLC纯度：99.94％。
实施例10：溶解度试验
参照药典的方法，为节约物料，同比例缩小用量，配制成pH值分别为1.2的盐酸溶液、pH6.8的磷酸盐缓冲液和水，分别取适量的吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体、吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体、吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体依次放入有水、pH＝1.2的盐酸溶液、pH＝6.8的磷酸盐缓冲液的具塞试管内，将样品放入水浴恒温振荡器中，于37℃，200r/min条件下平衡24h，在制定时间取样，0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，用水稀释至线性范围，以水溶液为空白溶液，在波长254nm测定吸光度，至吸光度不再发生变化为止。本实验结果均以测量的吉非替尼平衡溶解度计。试验结果见表7。
表7吉非替尼药物共晶体的溶解度
结果表明本发明制备的吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体在水、pH＝1.2的盐酸溶液、pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中的溶解度均较高；吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体在pH＝1.2的盐酸溶液中的溶解度高达27.41mg/ml；吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体在水中和pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中具有较高的溶解度。
实施例11：特性溶出速率试验
使用USP认证的Electrolab TDL-08片剂溶出度仪，在37℃和50rpm/min，在pH＝3的HCl溶液中研究了吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体、吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体、吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体的特性溶出速率。在特定的时间间隔取出等分试样(1毫升)，并用等量的新鲜pH溶液补充，以保持恒定的体积。通过UV分光光度计(UV-1601PC，Shimadzu Scientific Instrument)在波长254nm下分析这些等分试样，并与标准校准曲线比较。结果示于表8中。
表8特性溶出速率试验结果
本发明制备的所有同一种类的吉非替尼药物共晶体均具有相同的溶解特性。
结果表明，本发明制备的吉非替尼与丙二酸以摩尔比1：2构成的共晶体、吉非替尼与丁二酸以摩尔比4：1构成的共晶体在pH＝3的盐酸溶液中，均匀释放，溶解速率稳定，适合制备成制剂。
Claims (5)
1.一种吉非替尼药物共晶体，其特征在于，所述的共晶体是由吉非替尼与大黄素和甲醇按摩尔比1:2:1结合构成的共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.83±0 .2°，6.10±0.2°，7.05±0.2°，8.33±0.2°，8.86±0.2°，9.33±0.2°，9.70±0.2°，17.81±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的吉非替尼药物共晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，特征峰符合如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
3.一种权利要求1-2任一项所述吉非替尼药物共晶体的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：将吉非替尼和大黄素加入到甲醇中，加热反应，过滤，滤液静置析晶，过滤，真空干燥即得。
4.一种药物组合物，其包含权利要求1-2中任一项所述的吉非替尼药物共晶体，并包含药学上可接受的其他辅料组分。
5.权利要求1-2中任一项所述的吉非替尼药物共晶体作为活性成分用于制备治疗无效或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌药物的应用。
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