CN106749098A - 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的绿色工艺 - Google Patents
一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的绿色工艺 Download PDFInfo
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Abstract
一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的绿色工艺,其属于医药中间体技术领域。该工艺以氧气作为氧化剂,采用醋酸钯作为催化剂,经过一系列的反应可以得到目标产物盐酸二氧丙嗪,生产流程大为简化,并且中间体的产率要比使用双氧水为氧化剂高出很多,整个氧化过程不需要硫酸和双氧水的加入,最终的产品为白色至微黄色的粉末或结晶性粉末,无臭,味苦,纯度非常高。采用这种改进的合成路线,具有产率大幅度提高,降低了成本,提高安全性,节省能源等诸多优点,符合绿色反应的现代化工生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的绿色工艺, 其属于医药中间体技术领域。
背景技术
盐酸二氧丙嗪具有镇咳并平喘、祛痰、抗胆胺和局麻作用,镇咳作用较强,与可待因相当。临床用于镇咳、祛痰,用于急慢性气管炎和各种疾病引起的咳嗽。目前,该药物主要生产途径是以盐酸异丙嗪为起始合成原料经碱化、氧化、成盐、脱色压滤、结晶分离、真空干燥、粉碎、过筛、混合、内包、外包而得成品(盐酸二氧丙嗪原料药)。
但是该方法的氧化步骤中需要使用浓硫酸,双氧水等强腐蚀性或有毒液体,生产安全性差和废液后处理工作难度大为增加,且生产流程较为复杂,增加了生产的成本,所以,流程中主要的氧化工艺步骤需要得到建设性的改进。
发明内容
本发明的目的是以传统的原料盐酸异丙嗪为底物,碱性水解后,得到异丙嗪,采用目前制备盐酸二氧丙嗪未曾报道的清洁能源氧气作为氧化剂,醋酸钯作为催化剂,温和的温度下,制备出高纯度,高产率的盐酸二氧丙嗪,流程大为简化,生产成本得到降低,实验安全性大幅提高,并且符合绿色现代化生产要求。
本发明所采用的技术方案是:
一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的绿色工艺,盐酸二氧丙嗪的结构式如下:
该方法包括如下步骤:
(1) 在三口烧瓶里,依次加入称量好的纯净水、盐酸异丙嗪,在磁力搅拌器上搅拌10min,直至物料全部溶解。全溶后,缓慢流加配制好的碱液(600g氢氧化钠+1400g饮用水)调pH=12~14,温度控制在20-30℃,液体滴加速度每分钟为50-60滴,继续搅拌至pH稳定。加入二氯甲烷萃取反应液中的异丙嗪,反复重复水洗萃取操作3次,无水硫酸镁干燥后,减压抽出溶剂,粗产品进行柱层析提纯,得白色固体异丙嗪,此过程收率:90~100%。
(2)
a)称取底物异丙嗪、碳酸钠、醋酸钯于干燥的两口烧瓶里,加入无水甲苯作为反应溶剂,通入氧气(流速为6-10m/s,管径面积为9×10-6m2),加热至60-85℃反应18小时;所述底物异丙嗪:三苯基膦:无水碳酸钠的摩尔比为1:0.5:4,所述醋酸钯的用量为底物异丙嗪的2mol%;
b)反应结束后,减压抽出溶剂后,二氯甲烷萃取三次反应液,合并萃取液并用无水硫酸镁干燥,旋干溶剂,烘干;粗产品进行柱层析提纯,得目标产物C,此过程产率为90~100%。
(3) 在三口烧瓶里加入二氧丙嗪和丙酮,在磁力搅拌器上搅拌,直至物料全部溶解。投料结束,降温至18~24℃。保持液温18~24℃缓慢滴加预先配制好的丙酮氯化氢溶液(保持液温18~24℃,将300g盐酸气体缓慢(约1h通完)通入900g丙酮中待用),至pH=4~5,搅拌至pH稳定,得灰白色悬浊的盐酸二氧丙嗪丙酮溶液,加入活性炭,搅拌脱色30-40分钟,脱色完毕后,滤除活性炭,活性炭滤饼用丙酮淋洗,洗液并入盐酸二氧丙酮脱色液中。减压抽出溶剂,粗产品进行柱层析提纯,得白色粉末固体盐酸二氧丙嗪,此过程产率为90~100%。
所述的盐酸二氧丙嗪用于医疗卫生领域。
本发明的有益效果是:氧气是一种简单易得,成本低廉,环保健康的物料,我们通过引入清洁物料氧气作为氧化剂,采用醋酸钯作为催化剂,温和的温度下,成功制备出高纯度,高产率的盐酸二氧丙嗪。流程大为简化,生产成本得到降低,实验安全性大幅提高,并且符合绿色现代化生产要求。此反应总产率高达90.1%,使用氧气作为氧化剂成本:使用双氧水作为氧化剂成本之比为:1:2.3,盐酸二氧丙嗪含量≥98.8%。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明,目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1:中间体B的合成
在250ml三口烧瓶里,依次加入称量好的纯净水100ml、2.0g盐酸异丙嗪A,在磁力搅拌器上搅拌10min,直至物料全部溶解。全溶后,缓慢流加配制好的碱液((600g氢氧化钠+1400g饮用水))调pH=12,温度控制在25℃,液体滴加速度每分钟为60滴,继续搅拌至pH稳定。加入20ml二氯甲烷萃取反应液中的异丙嗪,反复重复水洗萃取操作3次,无水硫酸镁干燥后,抽出溶剂,粗产品进行柱层析提纯,得白色固体异丙嗪1.69g,此过程收率:95.1%。MS(EI): m/z:284.1349 ([M]+)。
实施例2:中间体C的合成
称取底物1.78g异丙嗪, 0.28g醋酸钯, 2.65g碳酸钠、于干燥的250ml两口烧瓶里,加入100ml无水甲苯作为反应溶剂,通入氧气(流速为8m/s,管径面积为9×10-6m2),加热至80℃反应18小时;所述底物异丙嗪:三苯基膦:无水碳酸钠的摩尔比为1:0.5:4,所述醋酸钯的用量为底物异丙嗪的2mol%,反应结束后,减压抽出溶剂后,二氯甲烷萃取三次反应液,合并萃取液并用无水硫酸镁干燥,旋干溶剂,烘干;粗产品进行柱层析提纯,得目标产物C1.78g,此过程产率为90.2。MS (EI): m/z:316.1245 ([M]+)。
实施例3:目标产物盐酸二氧丙嗪D的合成
在500ml三口烧瓶里加入二1.78g氧丙嗪,加入丙酮作为溶剂,在磁力搅拌器上搅拌,直至物料全部溶解。投料结束,降温至20℃。(保持液温20℃,将300g盐酸气体缓慢(约1h通完)通入500ml丙酮中待用),缓慢滴加预先配制好的丙酮氯化氢溶液(保持液温20℃,将300g盐酸气体缓慢(约1h通完)通入900g丙酮中待用),至pH=4,搅拌至pH稳定,得灰白色悬浊的盐酸二氧丙嗪丙酮溶液,加入活性炭,搅拌脱色35分钟,脱色完毕后,滤除活性炭,活性炭滤饼用200ml丙酮淋洗,洗液并入盐酸二氧丙酮脱色液中。减压抽出溶剂,粗产品进行柱层析提纯,得白色粉末固体盐酸二氧丙嗪1.98g,产率92.3%。MS (EI): m/z:352.1015 ([M]+)。
实施例4:该新工艺与传统工艺对比
传统工艺氧化步骤:
在250ml玻璃罐中,依次加入称量好的冰乙酸104.6g、异丙嗪16.8g,启动搅拌。升温至40℃搅拌至全部溶解。降温至25℃。缓慢流加浓硫酸3.7g,控制加料速度,约10分钟加完,同时保持液温在25℃,加毕于25℃反应10分钟。控制液温在25℃,缓慢流加过氧化氢溶液16.8g,约1小时加完。同时保持液温在25℃保温反应0.5小时。缓慢升温至68℃。同时保持液温在68℃保温反应10小时。降温至25℃时,加入50.4g饮用水。保持液温在25℃,缓慢流加配制好的碱液(79.0g氢氧化钠+100.8g饮用水)调pH=13。加入168g甲苯,完毕,搅拌提取10分钟,静止10分钟后分层分出水层。甲苯层加入33.6g×3的饮用水,水洗(三次)至pH=7为止,分净水层。将二氧丙嗪的甲苯溶液抽入蒸馏罐中,开启搅拌,减压回收甲苯,温度控制在110℃以下,真空度在0.090~0.1MPa,蒸馏至不流为止,蒸出甲苯约151.2g。得微黄色或类白色蜡状二氧丙嗪12.7g,产率为68.5%。
表1. 新工艺与传统工艺多项数据对比
由上表可知,传统工艺中氧化步骤中需要使用浓硫酸,双氧水等强腐蚀性或有毒液体,生产安全性差和废液后处理工作难度大为增加,且生产流程较为复杂,增加了生产的成本。而本申请中工艺采用氧气作为氧化剂,提高了产物的收率和纯度,并且流程简单操作安全,工艺过程绿色环保。
Claims (1)
1.一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的绿色工艺,其特征在于:该工艺包括以下步骤:
在三口烧瓶里,依次加入纯净水和盐酸异丙嗪,搅拌至物料全部溶解;以每分钟为50-60滴速度滴加氢氧化钠水溶液,温度控制在20-30℃,调pH为12~14,继续搅拌至pH稳定;加入二氯甲烷萃取反应液中的异丙嗪,反复水洗萃取操作3次,无水硫酸镁干燥后,抽出溶剂,粗产品进行柱层析提纯,得白色固体异丙嗪;所述氢氧化钠水溶液由600g氢氧化钠和1400g饮用水配制而成;
a)将底物异丙嗪、无水碳酸钠、醋酸钯、三苯基膦加入干燥的两口烧瓶里,加入无水甲苯作为反应溶剂,按流速为6-10m/s通入氧气,氧气管管径面积为9×10-6m2,加热至60-85℃反应18小时;所述底物异丙嗪:三苯基膦:无水碳酸钠的摩尔比为1:0.5:4,所述醋酸钯的用量为底物异丙嗪的2mol%;
b)反应结束减压抽出溶剂后,二氯甲烷萃取三次反应液,合并萃取液并用无水硫酸镁干燥,减压旋干溶剂,烘干;粗产品进行柱层析提纯,得目标产物C;
在三口烧瓶里加入二氧丙嗪和丙酮,搅拌至物料全部溶解,降温至18~24℃;保持液温18~24℃缓慢滴加丙酮氯化氢溶液,至pH=4~5,搅拌至pH稳定,得灰白色悬浊的盐酸二氧丙嗪丙酮溶液;所述丙酮氯化氢溶液由300g盐酸气体缓慢通入900g丙酮中制成,制备过程保持液温18~24℃;加入活性炭,搅拌脱色30-40分钟后,滤除活性炭;活性炭滤饼用丙酮淋洗,洗液并入盐酸二氧丙酮脱色液中;减压抽出溶剂,粗产品进行柱层析提纯,得白色粉末固体盐酸二氧丙嗪。
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