CN107540688B - 抗肿瘤药物的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤药物的合成方法。该抗肿瘤药物的合成方法采用六甲基二硅基胺基锂和4,4‑二甲基‑环己‑2‑烯‑1‑酮作为起始反应物，并结合高效的分子内[4+2]环加成反应和关键的硝酸铈铵氧化[3+2]反应快速地构建了分子的骨架结构，得到结构式为

Description

抗肿瘤药物的合成方法

技术领域

本发明涉及药物的合成领域，尤其涉及一种抗肿瘤药物的合成方法。

背景技术

结构式为的(-)-Hypocrolide A从云南苍山上采集的由隔担耳感染的锯盾蚧属昆虫中分离出来的肉座菌中以3.7mg的总量被分离出来后，研究发现其对人类肿瘤细胞株HeLa,A549,and MCF-7具有良好的细胞毒性，IC50值分别为11.8,22.0和20.4μM(顺铂对这三种细胞株的IC50值分别为4.7,7.8和4.9μM)。

然而，从由隔担耳感染的锯盾蚧属昆虫中分离出来的肉座菌分离出(-)-Hypocrolide A的产率较低，在一定程度上限制了其应用，且由隔担耳感染的锯盾蚧属昆虫中分离出来的肉座菌本身价格昂贵，使得(-)-Hypocrolide A的价格昂贵，有限制了其应用。

发明内容

基于此，有必要提供一种抗肿瘤药物的合成方法，以通过化学合成的方法的得到高产率的(-)-Hypocrolide A，以利于降低其生产成本。

一种抗肿瘤药物的合成方法，包括如下步骤：

在-78℃的条件下，按照摩尔比为1.3～1.5:1将六甲基二硅基胺基锂和4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮于第一有机溶剂中混合，并在0℃的条件下反应0.5～1小时，得到第一反应液，在所述第一反应液中加入碘甲烷，并在室温下反应0.5～1小时，再在-78℃的条件下加入与所述4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的摩尔比为1.3～1.5:1的六甲基二硅基胺基锂，接着在0℃的条件下反应0.5～1小时，然后加入多聚甲醛在室温下反应，得到结构式为的化合物A，其中，所述碘甲烷与所述4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的摩尔比为1.5～2.0:1，所述多聚甲醛与所述4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的摩尔比为2.0～3.0:1，Me为甲基；

在室温条件下，将所述化合物A、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑和4-二甲氨基吡啶在第二有机溶剂中反应，得到结构式为的化合物B，其中，所述叔丁基二甲基氯硅烷与所述化合物A的摩尔比为1.0～1.5:1，所述咪唑与所述化合物A的摩尔比为1.0～1.5:1，所述4-二甲氨基吡啶与所述化合物A的摩尔比为0.05～0.20:1，OTBS为叔丁基二甲基硅氧基；

在-10～0℃条件下，将双氧水、所述化合物B和氢氧化钠在第三有机溶剂中混合反应，得到结构式为的化合物C，其中，所述双氧水与所述化合物B的摩尔比为3.0～4.0:1，所述氢氧化钠与所述化合物B的摩尔比为1.0～1.5:1；

在室温条件下，将所述化合物C、盐酸氨基脲和乙酸钠在水和醇的混合液中反应，得到结构式为的粗产物，其中，所述盐酸氨基脲与所述化合物C的摩尔比为5.0～10.0:1，所述乙酸钠与所述化合物C的摩尔比为2.0～3.0:1；

在无水和-10～0℃的条件下，将四乙酸铅和所述粗产物在二氯甲烷中反应，得到结构式为的化合物E，其中，所述四乙酸铅与所述化合物C的摩尔比为1.0～1.5；

在无水和-78℃条件下，将正丁基锂和(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯在第四有机溶剂中混合，并在0℃下反应0.5～1小时，接着加入所述化合物E继续反应0.5～1小时，再在-78℃的条件下加入二异丙基氨基锂，并在0℃的条件下反应0.5～1小时，然后加入二碳酸二叔丁酯继续反应，得到结构式为的化合物F，其中，所述正丁基锂与所述化合物E的摩尔比为2.0～3.0:1，所述(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯与所述化合物E的摩尔比为2.0～3.0:1，所述二异丙基氨基锂与所述化合物E的摩尔比为1.2～1.5:1，所述二碳酸二叔丁酯与所述化合物E的摩尔比为2.0～3.0:1；

在室温条件下，将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体和所述化合物F在2,2,2-三氟乙醇中反应，得到结构式为的化合物G，其中，所述(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体与所述化合物F的摩尔比为0.01～0.02:1；

在无水条件下，将碳酸钾、对甲氧基苄基氯和2,6-二羟基苯乙酮在第五有机溶剂中于60～80℃反应，得到结构式为的化合物H，其中，所述碳酸钾与所述2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为2.0～3.0:1，所述对甲氧基苄基氯与所述2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为1.5～2.0:1，OPMB为对甲氧基苄基氧基；

在无水条件下，将氢化钠和所述化合物H的在第六有机溶剂混合，接着回流反应10～40小时，再加入碳酸二甲酯在继续回流反应，得到第二反应液，在所述第二反应液中加入水和***，再从所述第二反应液中分离出水相，调节所述水相的pH值至1～2，得到结构式为的化合物J，其中，所述氢化钠与所述化合物H的摩尔比为7.0～10.0:1，所述碳酸二甲酯与所述化合物H的摩尔比为3.0～5.0:1；

在保护性气体的条件下，将硝酸铈铵、乙酸铜、结构式为的化合物G1和所述化合物J在乙酸中反应，得到结构式为的化合物K，其中，所述硝酸铈铵与所述化合物G1的摩尔比为2.0～3.0:1，所述乙酸铜与所述化合物G1的摩尔比为2.0～3.0:1，所述化合物J与所述化合物G1的摩尔比为2.0～3.0:1；

在无水条件下，将四氢锂铝与所述化合物K在第七有机溶剂中于-10～0℃反应，得到结构式为的化合物L，其中，所述四氢锂铝与所述化合物K的摩尔比为2.0～3.0:1；

在-78℃和保护性气体的条件下，将草酰氯和二甲亚砜在二氯甲烷中反应0.5～1小时，接着加入所述化合物L继续反应0.5～1小时，再加入三乙胺，反应后得到结构式为的化合物M，其中，所述草酰氯与所述化合物L的摩尔比为2.5～5.0:1，所述二甲亚砜与所述化合物L的摩尔比为3.5～6.0:1，所述三乙胺与所述化合物L的摩尔比为6.0～10.0:1；

在0℃条件下将三氟乙酸与所述化合物M在二氯甲烷中混合，接着在室温下反应10～20小时，再加入甲醇继续反应，得到第四反应液，经分离，得到结构式为的抗肿瘤药物，其中，所述三氟乙酸与所述化合物M的摩尔比为8.0～12.0:1。

在其中一个实施例中，所述第一有机溶剂为四氢呋喃或***；所述第二有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；所述第三有机溶剂为甲醇或乙醇；所述第四有机溶剂为四氢呋喃或***；所述第五有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述第六有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述第七有机溶剂为***或四氢呋喃。

在其中一个实施例中，所述水和醇的混合液中，所述醇和水的体积比为1～2:1，所述醇为乙醇或甲醇。

在其中一个实施例中，将所述双氧水、所述化合物B和所述氢氧化钠在所述第三有机溶剂中混合的步骤为：将所述化合物B溶解于所述第三有机溶剂中，得到化合物B的有机溶液；将双氧水的水溶液加入到所述化合物B的有机溶液中，接着加入氢氧化钠的水溶液；其中，所述双氧水的水溶液的质量百分浓度为29～32％，所述氢氧化钠的水溶液的摩尔浓度为1～4mol/L。

在其中一个实施例中，从所述第二反应液中分离出所述水相的步骤为：在所述第二反应液中加入水和***以使所述水相和有机相分离，并取出水相。

在其中一个实施例中，将所述三氟乙酸与所述化合物M在所述二氯甲烷中混合的混合液在室温反应的步骤之前，在加入所述甲醇继续反应的步骤之前，还包括将所述三氟乙酸与所述化合物M在所述二氯甲烷中混合的混合液在室温反应得到的反应液真空浓缩的步骤。

在其中一个实施例中，还包括从所述第四反应液中分离得到结构式为的化合物N的步骤及将所述化合物N反应得到所述抗肿瘤药物的步骤，其中，将所述化合物N反应得到所述抗肿瘤药物的步骤具体为：在0℃条件下，将三氟乙酸与所述化合物N在二氯甲烷中混合，再在室温下反应0.5～1小时，接着加入甲醇继续反应，再经分离，得到所述抗肿瘤药物，所述三氟乙酸与所述化合物N的摩尔比为8.0～12.0:1。

在其中一个实施例中，还包括所述化合物J的分离纯化步骤：将调节pH值至1～2的所述水相采用二氯甲烷萃取得到有机相，使用无水硫酸钠干燥所述有机相，过滤去除所述无水硫酸钠，将过滤后的所述有机相真空浓缩，再用二氯甲烷和水重结晶，得到纯化的所述化合物J。

在其中一个实施例中，将所述硝酸铈铵、所述乙酸铜、所述化合物G和所述化合物J在所述乙酸中反应的步骤之后，还包括加入碳酸钾进行中和反应的步骤。

在其中一个实施例中，将所述四氢锂铝与所述化合物K在第所述七有机溶剂中于0℃反应的步骤之后，采用氢氧化钠的水溶液淬灭反应。

上述抗肿瘤药物的合成方法通过上述化学步骤就能实现化学合成的方法制备得到天然产物(-)-Hypocrolide A结构相同的天然产物，同时，还具有较高的产率，避免了从由隔担耳感染的锯盾蚧属昆虫中分离出来的肉座菌中提取(-)-Hypocrolide A而导致的价格昂贵且产率低的问题，上述抗肿瘤药物不仅有利于降低(-)-Hypocrolide A的成本，还增加了其来源，有利于其更加广泛的应用。

具体实施方式

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

一实施方式的抗肿瘤药物的合成方法，包括如下步骤(其中，本文的Me代表的是甲基)：

步骤S110：在-78℃的条件下，按照摩尔比为1.3～1.5:1将六甲基二硅基胺基锂和4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮于第一有机溶剂中混合，并在0℃的条件下反应0.5～1小时，得到第一反应液，在第一反应液中加入碘甲烷，并在室温下反应0.5～1小时，再在-78℃的条件下加入与4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的摩尔比为1.3～1.5:1的六甲基二硅基胺基锂，接着在0℃的条件下反应0.5～1小时，然后加入多聚甲醛在室温下反应，得到结构式为的化合物A。

其中，第一有机溶剂为四氢呋喃或***。

其中，碘甲烷与4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的摩尔比为1.5～2.0:1。

其中，多聚甲醛与4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的摩尔比为2.0～3.0:1。

其中，步骤S110中，在加入多聚甲醛在室温下反应后使用饱和氯化铵的水溶液淬灭反应。

其中，还包括化合物A的纯化步骤：将淬灭反应后的反应液用乙酸乙酯萃取，再依次经干燥和真空浓缩，最后用硅胶柱层析，得到纯化的化合物B。

步骤S120：在室温条件下，将化合物A、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑和4-二甲氨基吡啶在第二有机溶剂中反应，得到结构式为

的化合物B。

其中，叔丁基二甲基氯硅烷与化合物A的摩尔比为1.0～1.5:1；咪唑与化合物A的摩尔比为1.0～1.5:1；4-二甲氨基吡啶与化合物A的摩尔比为0.05～0.20:1；OTBS为叔丁基二甲基硅氧基。

其中，第二有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。

其中，步骤S120中，将化合物A、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑和4-二甲氨基吡啶在第二有机溶剂中反应的步骤之后使用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应。

其中，还包括化合物B的纯化步骤：将淬灭反应后的反应液用二氯甲烷萃取，依次经无水硫酸铜干燥、过滤和真空浓缩，再用硅胶柱层析，得到纯化的化合物B。

步骤S130：在-10～0℃条件下，将双氧水、化合物B和氢氧化钠在第三有机溶剂中混合反应，得到结构式为的化合物C。

其中，双氧水与化合物B的摩尔比为3.0～4.0:1；氢氧化钠与化合物B的摩尔比为1.0～1.5:1。

其中，第三有机溶剂为甲醇或乙醇。

具体的，将双氧水、化合物B和氢氧化钠在第三有机溶剂中混合的步骤为：将化合物B溶解于第三有机溶剂中，得到化合物B的有机溶液；将双氧水的水溶液加入到化合物B的有机溶液中，接着加入氢氧化钠的水溶液；其中，双氧水的水溶液的质量百分浓度为29～32％，氢氧化钠的水溶液的摩尔浓度为1～4mol/L。

其中，将双氧水、化合物B和氢氧化钠在第三有机溶剂中混合反应的步骤之后使用亚硫酸钠的饱和溶液淬灭反应。

其中，还包括化合物C的纯化步骤：将淬灭反应后的反应液用乙酸乙酯萃取，在依次经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓浓缩，最后用硅胶柱层析，得到纯化的化合物C。

步骤S140：在室温条件下，将化合物C、盐酸氨基脲和乙酸钠在水和醇的混合液中反应，得到粗产物。

其中，盐酸氨基脲与化合物C的摩尔比为5.0～10.0:1；乙酸钠与化合物C的摩尔比为2.0～3.0:1。

其中，粗产物中含有结构式为的化合物。

其中，水和醇的混合液中，醇和水的体积比为1～2:1，醇为乙醇或甲醇。

步骤S150：在无水和-10～0℃的条件下，将四乙酸铅和粗产物在二氯甲烷中反应，得到结构式为的化合物E。

其中，四乙酸铅与所述化合物C的摩尔比为1.0～1.5。

其中，步骤S150中，将四乙酸铅和粗产物在二氯甲烷中反应的步骤后采用水淬灭反应。

其中，还包括化合物E的纯化步骤：将淬灭反应后的反应液用二氯甲烷萃取，在依次经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓浓缩，最后用硅胶柱层析，得到纯化的化合物E。

步骤S160：在无水和-78℃条件下，将正丁基锂和(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯在第四有机溶剂中混合，并在0℃下反应0.5～1小时，接着加入化合物E继续反应0.5～1小时，再在-78℃的条件下加入二异丙基氨基锂，并在0℃的条件下反应0.5～1小时，然后加入二碳酸二叔丁酯继续反应，得到结构式为的化合物F。

其中，正丁基锂与化合物E的摩尔比为2.0～3.0:1；(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯与化合物E的摩尔比为2.0～3.0:1；二异丙基氨基锂与化合物E的摩尔比为1.2～1.5:1；二碳酸二叔丁酯与化合物E的摩尔比为2.0～3.0:1。

其中，步骤S170中，加入二碳酸二叔丁酯反应的步骤之后使用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应。

具体的，还包括化合物F的纯化步骤：将淬灭反应后的反应液用二氯甲烷萃取，再依次经无水硫酸铜干燥、过滤和真空浓缩，最后用硅胶柱层析，得到纯化的化合物F。

步骤S170：在室温条件下，将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体和化合物F在2,2,2-三氟乙醇中反应，得到结构式为的化合物G。

其中，(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体与化合物F的摩尔比为0.01～0.02:1。

其中，还包括化合物G的纯化步骤：将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体和化合物F在2,2,2-三氟乙醇中反应后的反应液真空浓缩，然后用硅胶柱层析，得到纯化的化合物G。

步骤S180：在无水条件下，将碳酸钾、对甲氧基苄基氯和2,6-二羟基苯乙酮在第五有机溶剂中于60～80℃反应，得到结构式为的化合物H。

其中，碳酸钾与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为2.0～3.0:1；对甲氧基苄基氯与2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为1.5～2.0:1。

其中，第五有机溶剂为四氢呋喃或***。OPMB为对甲氧基苄基氧基。

其中，步骤S170中，在将碳酸钾、对甲氧基苄基氯和2,6-二羟基苯乙酮在第五有机溶剂中于60～80℃反应的步骤之后采用水淬灭反应。

其中，还包括化合物H的纯化步骤：将淬灭反应后的反应液用***萃取，再依次经无水硫酸铜干燥、过滤和真空浓缩，最后经硅胶柱层析，得到纯化的化合物H。

步骤S180：在无水条件下，将氢化钠和化合物H的在第六有机溶剂混合，接着回流反应10～40分钟，再加入碳酸二甲酯继续回流反应，得到第二反应液，从第二反应液中分离出水相，调节水相的pH值至1～2，得到结构式为的化合物J。

其中，氢化钠与化合物H的摩尔比为7.0～10.0:1。碳酸二甲酯与化合物H的摩尔比为3.0～5.0:1。

具体的，从第二反应液中分离出水相的步骤为：在第二反应液中加入水和***以使水相和有机相分离，并取出水相。

其中，第六有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

具体的，调节水相的pH值至1～2的步骤中使用的试剂为盐酸；其中，盐酸的摩尔浓度为2～6mol/L。

具体的，还包括化合物J的纯化步骤：将调节pH值至1～2的水相采用二氯甲烷萃取得到有机相，使用无水硫酸钠干燥有机相，过滤去除无水硫酸钠，将过滤后的有机相真空浓缩，再用二氯甲烷和水重结晶，得到纯化的化合物J。

板状S190：在保护性气体的条件下，将硝酸铈铵、乙酸铜、结构式为的化合物G1和化合物J在乙酸中反应，得到结构式为的化合物K。

其中，硝酸铈铵与所述化合物G1的摩尔比为2.0～3.0:1；乙酸铜与化合物G1的摩尔比为2.0～3.0:1；化合物J与化合物G1的摩尔比为2.0～3.0:1。

其中，保护性气体为氮气或氩气。

其中，将硝酸铈铵、乙酸铜、化合物G1和化合物J在乙酸中反应的步骤之后，还包括加入碳酸钾进行中和反应的步骤，以便于后续分离有机相。

具体的，还包括化合物K的纯化步骤：将中和反应后的反应液用二氯己烷萃取得到有机相，采用无水硫酸钠干燥有机相，过滤去除硫酸钠，将过滤后的有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析，得到纯化的化合物K。

步骤S210：在无水条件下，将四氢锂铝与化合物K在第七有机溶剂中于-10～0℃反应，得到结构式为的化合物L。

其中，四氢锂铝与化合物K的摩尔比为2.0～3.0:1。

其中，第七有机溶剂为***或四氢呋喃。

具体的，步骤S210中，将四氢锂铝与化合物K在第七有机溶剂中于0℃反应的步骤之后，采用氢氧化钠的水溶液淬灭反应。其中，氢氧化钠的水溶液的摩尔浓度为1～4mol/L。

具体的，还包括化合物L的纯化步骤：将淬灭反应后的反应液用硅藻土过滤，再经真空浓缩，最后经硅胶柱层析，得到纯化的化合物L。

步骤S220：在-78℃和保护性气体的条件下，将草酰氯和二甲亚砜在二氯甲烷中反应0.5～1小时，接着加入化合物L继续反应0.5～1小时，再加入三乙胺，反应后得到结构式为的化合物M。

其中，草酰氯与化合物L的摩尔比为2.5～5.0:1；二甲亚砜与化合物L的摩尔比为3.5～6.0:1；三乙胺与化合物L的摩尔比为6.0～10.0:1。

其中，步骤S220中，加入三乙胺反应的步骤之后，使用盐酸淬灭反应。

具体的，还包括化合物M的纯化步骤：将淬灭反应后的反应液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，再将有机相真空浓缩，最后经硅胶柱层析，得到纯化的化合物M。

步骤S230：在0℃条件下将三氟乙酸与所化合物M在二氯甲烷中混合，接着在室温下反应10～20小时，再加入甲醇继续反应，得到第四反应液，经分离，得到结构式为的抗肿瘤药物。

其中，三氟乙酸与化合物M的摩尔比为8.0～12.0:1。

具体的，将三氟乙酸与化合物M在二氯甲烷中混合的混合液在室温反应的步骤之前，在加入甲醇继续反应的步骤之前，还包括将三氟乙酸与化合物M在二氯甲烷中混合的混合液在室温反应得到的反应液真空浓缩的步骤。

其中，步骤S230中加入的甲醇为过量的。

具体的，步骤S230的分离步骤为：将第四反应液真空浓缩，再经硅胶柱层析，得到抗肿瘤药物。

其中，还包括从第四反应液中分离得到结构式为的化合物N的步骤和将化合物N反应得到抗肿瘤药物的步骤，其中麻将化合物N得到抗肿瘤药物的步骤具体为：在0℃条件下，将三氟乙酸与化合物N在二氯甲烷中混合，再在室温下反应10～20小时，接着加入甲醇继续反应，再经分离，得到抗肿瘤药物，从而增加抗肿瘤药物的产率。其中，三氟乙酸与化合物N的摩尔比为8.0～12.0:1。

其中，采用硅胶柱层析将化合物N从第四反应液中分离。且在将三氟乙酸与化合物N在二氯甲烷中混合，再在室温下反应0.5～1小时，接着加入甲醇继续反应的步骤中，甲醇的量为过量的。

上述抗肿瘤药物的合成方法通过上述化学步骤就能实现化学合成的方法制备得到天然产物(-)-Hypocrolide A结构相同的天然产物，同时，还具有较高的产率，避免了从由隔担耳感染的锯盾蚧属昆虫中分离出来的肉座菌中提取(-)-Hypocrolide A而导致的价格昂贵且产率较低的问题，上述抗肿瘤药物不仅有利于降低(-)-Hypocrolide A的成本，还增加其来源，有利于其更加广泛的应用。

且上述合成方法结合高效的分子内[4+2]环加成反应和关键的硝酸铈铵氧化[3+2]反应快速地构建了分子的骨架结构，从而得到了与天然产物结构相同的(-)-Hypocrolide A，有利于人们对(-)-Hypocrolide A进行生物活性研究，且通过上述合成方法很容易对其结构进行修饰，从而有助于对其进行药物活性研究。

以下为具体实施例部分：其中，反应检测时使用的是0.25mm青岛海洋化工厂生产的薄层色谱硅胶板(60F-254)。柱层析使用青岛海洋化工产生产的200-300目硅胶，使用石油醚沸程为60～90℃。所有红外数据均是由以下仪器测得：Shimadzu IR Prestige21；所有核磁共振均由以下仪器测得：Brüker Advance 500，400，300；所有的高分辨数据均由以下仪器测得：Bruker Apex IV FTMS；所有的旋光数据均由以下仪器测得：Rudolph autopol Iautomatic polarimeter；使用TMS或氘代有机溶剂中残留的未氘代有机溶剂做内标。

实施例1

本实施例的抗肿瘤药物的合成过程如下：

(1)将4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮(80.6mmol)溶解于四氢呋喃中，得到4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的四氢呋喃溶液；在-78℃条件下，将六甲基二硅基胺基锂(104.78mmol)加入4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的四氢呋喃溶液中搅拌混合0.5小时，然后升温至0℃搅拌反应0.5小时，得到第一反应液，随后第一反应液中加入碘甲烷(120.9mmol)，升温至室温反应0.5小时，再将该反应体系降温至-78℃，并加入六甲基二硅基胺基锂(120.9mmol)搅拌混合0.5小时，然后升温至0℃反应0.5小时，接着加入多聚甲醛(161.2mmol)在室温下反应1小时，得到的反应液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，使用乙酸乙酯萃取反应体系，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，过滤后的有机相经真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到9.2g化合物A，产率68％。其中，化合物A的检测数据如下：

IR(film)λ_max 3460,2963,2358,1732,1456,1261,1094,1022,864,798；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.62(dd,J＝10.1,1.7Hz,1H),5.80(d,J＝10.1Hz,1H),3.44–3.56(m,2H),2.73(s,1H),1.97(d,J＝14.2Hz,1H),1.56(dd,J＝14.2,1.7Hz,1H),1.27(s,3H),1.24(s,3H),1.15(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ205.7,158.9,125.1,69.3,45.4,43.6,33.0,32.4,29.0,22.3；HRMS(ESI)C₁₀H₁₆NaO₂[M+Na]⁺分子量计算值:191.1042；分子量实测值:191.1043.

化合物A的合成路径如下：

(2)在室温条件下，将化合物A(233.6mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(280.3mmol)、咪唑(233.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(11.68mmol)溶解于二氯甲烷中，搅拌反应2.0小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，萃取得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，再将有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到68.0g化合物B，产率98％。其中，化合物B的检测数据如下：

IR(film)λ_max 2959,2928,2857,2359,1678,1472,1361,1260,1096,1026,862,837,804；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.58(d,J＝10.1Hz,1H),5.80(d,J＝10.1Hz,1H),3.77(d,J＝9.5Hz,1H),3.34(d,J＝9.5Hz,1H),2.20(d,J＝14.2Hz,1H),1.58(dd,J＝14.2,0.6Hz,1H),1.19(s,3H),1.17(s,3H),1.11(s,3H),0.86(s,9H),0.02(s,3H),0.01(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ203.0,158.2,125.8,68.6,46.6,43.1,32.8,30.8,30.4,25.8,22.8,18.2,-5.6,-5.6；HRMS(ESI)C₁₆H₃₀O₂NaSi[M+Na]⁺分子量计算值:305.1907；分子量实测值:305.1905.

化合物B的合成路径如下：

(3)将化合物B(159.5mmol)溶解于甲醇中，得到化合物B的甲醇溶液；在0℃条件下，将质量百分浓度为29％的双氧水(53.2mL，478.5mmol)的水溶液加入化合物B的甲醇溶液中，然后加入2mol/L的氢氧化钠(80mL，159.5mmol)的水溶液，搅拌反应5.0小时，然后饱和的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，接着真空浓缩有机相，最后用硅胶柱层析纯化，得到25.8g化合物C，产率90％。其中，化合物C的检测数据如下：

IR(film)λ_max 2958,2931,2858,1733,1699,1464,1456,1260,1108,935,836；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.47(dd,J＝23.9,9.2Hz,2H),3.28(d,J＝4.3Hz,1H),3.19–3.21(m,1H),2.04(d,J＝14.0Hz,1H),1.16(s,3H),1.10(dd,J＝14.0,1.6Hz,1H),1.06(s,3H),1.02(s,3H),0.86(s,9H),-0.01(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ210.5,70.2,65.6,56.5,47.2,41.5,32.0,28.5,25.7,24.7,23.3,18.2,-5.6,-5.6；HRMS(ESI)C₁₆H₃₀O₃NaSi⁺[M+Na]⁺分子量计算值:321.1856；分子量实测值:321.1856.

化合物C的合成路径如下：

(4)在室温条件下，将盐酸氨基脲(352mmol)和乙酸钠(140.8mmol)溶解于250mL水中，然后加入500mL乙醇和化合物C(70.4mmol)，搅拌过夜，得到的反应液用二氯甲烷萃取，将有机相干燥，得到含有结构为的化合物的粗产物。将粗产物溶解于无水二氯甲烷中，得到粗产物的二氯甲烷溶液；在0℃下，将四乙酸铅(70.4mmol)加入粗产物的二氯甲烷溶液中，反应1小时，用水淬灭反应，得到的反应液用二氯甲烷萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，再将有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到11.6g化合物E，产率58％。其中，化合物E的检测数据如下：

IR(film)λ_max 2956,2929,2857.59,1728,1472,1363,1251,1098,1006,837,776,669,636；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.56(s,1H),3.49(d,J＝9.5Hz,1H),3.38(d,J＝9.5Hz,1H),2.11(s,1H),1.95(d,J＝14.6Hz,1H),1.70(d,J＝14.6Hz,1H),1.18(s,3H),1.16(s,3H),1.14(s,3H),0.89(d,J＝2.9Hz,9H),0.05(s,6H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ206.4,88.6,71.8,70.4,46.2,44.0,35.9,29.7,25.9,25.8,23.5,23.1,18.3；HRMS(ESI)calcdfor C₁₆H₃₀O₂NaSi⁺[M+Na]⁺分子量计算值:305.1907；分子量实测值:305.1908.

化合物E的合成路径如下：

(5)将(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯(9.6mmol)溶解于无水四氢呋喃中，得到(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯的四氢呋喃溶液；在-78℃条件下，将正丁基锂(9.6mmol)加入(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯的四氢呋喃溶液中，搅拌0.5小时后升温至0℃继续搅拌0.5小时，然后加入化合物E(3.2mmol)，反应0.5小时后，降温至-78℃，加入二异丙基氨基锂(4.8mmol)，搅拌0.5小时后升温至0℃继续搅拌0.5小时，然后加入二碳酸二叔丁酯(6.4mmol)，反应0.5小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到1.05g化合物F，产率81％。其中，化合物F的检测数据如下：

IR(film)λ_max 2957,2926,2855,2361,2332,1811,1757,1709,1458,1373,1260,1119,1078,1020,800；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.26(ddd,J＝15.5,10.8,0.9Hz,1H),6.06–5.93(m,1H),5.79(d,J＝15.5Hz,1H),5.34–5.40(m,1H),3.46(dd,J＝25.4,9.4Hz,2H),1.77–1.69(m,4H),1.54(d,J＝14.3Hz,1H),1.47(s,9H),1.20(s,3H),1.17(d,J＝3.2Hz,6H),0.90(s,9H),0.04(s,6H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ153.1,144.3,130.0,124.0,120.9,91.6,82.5,76.8,70.2,48.7,36.9,36.9,29.3,29.1,28.0,25.9,25.0,18.3,13.4,-5.4,-5.5；HRMS(ESI)C₂₅H₄₄O₃NaSi⁺[M+Na]⁺分子量计算值:443.2952；分子量实测值:443.2953.

化合物F的合成路径如下：

(6)将化合物F(7.1mmol)溶解于2,2,2-三氟乙醇中，得到化合物F的2,2,2-三氟乙醇溶液；在室温条件下，将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(0.071mmol)加入化合物F的2,2,2-三氟乙醇溶液中，反应2.0小时，得到的反应液真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化，得到2.38g化合物G和0.50g化合物1，产率分别为79％和16％。其中，化合物G和化合物1的检测数据分别如下：

化合物G：IR(film)λ_max 2957,2928,2859,2361,1717,1462,1391,1368,1252,11589,1094,1069,837,804,775；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ5.70–5.74(m,1H),5.54–5.56(m,1H),3.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.44(d,J＝8.7Hz,1H),3.26–3.10(m,1H),2.75–2.58(m,1H),2.10(d,J＝12.8Hz,1H),1.50(s,9H),1.23(d,J＝12.7Hz,1H),1.13(s,3H),1.08(s,3H),1.00(d,J＝7.0Hz,3H),0.90–0.85(m,9H),0.71(s,3H),0.03(s,6H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ169.6,149.8,130.79,129.2,122.8,80.4,71.3,52.9,51.9,46.0,38.8,34.9,28.1,27.5,25.9,24.2,23.1,21.0,18.1,-5.3,-5.4；HRMS(ESI)C₂₅H₄₄O₃NaSi⁺[M+Na]⁺分子量实测值:443.2952；分子量计算值:443.2953.

化合物1:IR(film)λ_max 2957,2928,2857,2359,1713,1634,1464,1368,1252,1165,1088,1057,837,776；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ5.70–5.74(m,1H),5.61–5.54(m,1H),3.72(d,J＝9.1Hz,1H),3.38(d,J＝9.1Hz,1H),3.21–3.10(m,1H),2.77–2.79(m,2.5Hz,1H),2.04(d,J＝13.5Hz,1H),1.51(s,9H),1.32(s,3H),1.23(d,J＝13.5Hz,1H),1.08(s,3H),1.02(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.67(s,3H),0.01(s,6H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ169.9,148.6,130.9,128.8,122.5,80.6,67.5,51.0,50.9,46.2,39.0,34.9,28.1,28.0,27.0,25.9,23.7,20.6,18.2,-5.3,-5.4；HRMS(ESI)c C₂₅H₄₄O₃NaSi⁺[M+Na]⁺分子量实测值:443.2952；分子量计算值:443.2953.

化合物G和化合物1的合成路径如下：

(7)将2,6-二羟基苯乙酮(131.6mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，得到2,6-二羟基苯乙酮的N,N-二甲基甲酰胺溶液；在无水条件下，将碳酸钾(263.2mol)加入2,6-二羟基苯乙酮的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，升温至60℃搅拌反应1.0小时，随后加入对甲氧基苄基氯(263.2mmol)继续反应3.0小时，接着用水溶液淬灭，得到的反应液用***萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到20.0g化合物H，产率56％。其中，化合物H的检测数据如下：

IR(film)λ_max 2994,1767,1612,1458,1373,1242,1057,495；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ13.27(s,1H),7.32–7.36(m,3H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.53(dd,J＝41.3,8.3Hz,2H),5.05(s,2H),3.83(s,3H),2.58(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ205.2,164.7,160.7,159.7,136.1,129.7,127.7,114.1,111.5,110.8,102.1,70.8,55.3,34.1；HRMS(ESI)C₁₆H₁₆NaO₄[M+Na]⁺分子量计算值:295.0941；分子量实测值:295.0942.

化合物H的合成路径如下：

(8)将化合物H(73.5mmol)溶解于无水四氢呋喃中，得到化合物H的四氢呋喃溶液；在无水条件下，将氢化钠(600mmol)加入化合物H的四氢呋喃溶液中，加热到60℃搅拌反应10分钟，然后加入碳酸二甲酯(220.5mmol)在相同的温度下回流3小时，得到第二反应液，在第二反应液中加入250mL水和50mL***，分离出水相，用6mol/L的盐酸调节水相的pH至1.5，接着用二氯甲烷萃取反应体系，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，再用二氯甲烷和水重结晶，得到18.0g化合物J，产率82％。其中，化合物J的检测数据如下：

IR(film)λ_max 2932,2361,1767,1721,1651,1612,1466,1242,1065,818,748；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.65(s,1H),7.55–7.30(m,3H),7.08–6.83(m,4H),5.62(s,1H),5.18(s,2H),3.83(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.0,160.4,155.4,155.0,132.5,130.0,125.8,114.5,111.3,106.8,105.1,99.9,92.8,72.5,55.3；HRMS(ESI)C₁₇H₁₄NaO₅[M+Na]⁺分子量计算值:321.0733；分子量实测值:321.0735.

化合物J的合成路径如下：

(9)将化合物G1(2.12mmol)和化合物J(4.24mmol)溶解在乙酸中，得到化合物G和化合物J的乙酸溶液；在氮气氛围下，将硝酸铈铵(6.36mmol)和乙酸铜(6.36mmol)加入化合物G1和化合物J的乙酸溶液中，室温搅拌过夜。得到的反应液用40g碳酸钾中和，中和后的反应液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到470mg化合物K和180mg的化合物2，产率分别为43％，和16％。其中，化合物K和化合物2的检测数据如下：

化合物K:IR(film)λ_max 2924,2338,1767,1612,1466,1373,1242,1049,918,756；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.47(t,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(dd,J＝24.2,10.3Hz,2H),4.01(s,2H),3.84(d,J＝5.6Hz,3H),3.35(dd,J＝10.1,5.0Hz,1H),2.80–2.82(m,1H),2.06–2.12(m,1H),1.82–1.72(m,1H),1.60(s,1H),1.35(d,J＝13.6Hz,1H),1.06(d,J＝7.1Hz,3H),1.03(s,3H),0.97(s,3H),0.84(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ165.6,163.3,159.9,156.6,155.9,155.1,132.8,130.6,129.8,127.7,114.1,109.7,106.4,106.2,103.4,99.5,97.6,77.6,71.3,55.4,47.6,45.4,37.1,33.7,32.4,26.1,25.4,22.8,22.5,18.1；HRMS(ESI)C₃₂H₃₃O₇[M+H]⁺分子量计算值:529.2221；分子量实测值:529.2224.

化合物2:IR(film)λ_max 3672,2924,1759,1573,1458,1381,1242,1049,956,856,756；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ12.81(s,1H),7.45(t,J＝8.3Hz,1H),6.85(ddd,J＝13.9,8.3,0.9Hz,2H),4.15(dd,J＝24.5,10.6Hz,2H),3.58(dd,J＝9.8,5.0Hz,1H),2.90(dd,J＝11.7,4.7Hz,1H),2.18–2.10(m,1H),1.97(d,J＝13.8Hz,1H),1.95–1.85(m,1H),1.61(d,J＝13.8Hz,1H),1.46(s,3H),1.15(s,3H),1.13(d,J＝7.1Hz,3H),1.05(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ179.9,168.3,162.9,161.1,153.7,153.66,133.7,131.4,112.9,109.7,106.9,99.6,98.7,77.6,47.9,45.4,37.3,34.2,32.1,26.3,25.6,24.0,22.0,18.1；HRMS(ESI)C₂₄H₂₄NaO₆[M+Na]⁺分子量计算值:409.1646；分子量实测值:431.1462.

化合物K和化合物2的合成路径如下：

(10)将化合物K(0.19mmol)溶解于***中，得到化合物K的***溶液；在无水条件下，将四氢锂铝(0.38mmol)加入化合物K的***溶液中，在0℃反应2小时，接着用3mol/L的氢氧化钠淬灭反应，得到的反应液用硅藻土过滤，真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化，得到87g化合物L，产率89％。其中，化合物L的检测数据如下：

IR(film)λ_max 2927,2338,1767,1697,1612,1466,1373,1250,1096,1034,895,756；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.41(t,J＝8.4Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),6.95(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),6.93–6.87(m,2H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),5.01(dd,J＝34.1,10.7Hz,2H),4.25(d,J＝11.3Hz,1H),4.01(d,J＝11.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.64(d,J＝11.6Hz,1H),3.56(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H),3.48(d,J＝11.6Hz,1H),2.84(s,1H),2.54–2.57(m,1H),2.28–2.33(m,1H),2.22(s,1H),1.63(q,J＝13.0Hz,2H),1.32–1.38(m,1H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(s,6H),0.84(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ166.7,160.4,159.8,156.4,155.9,143.1,141.4,132.3,130.1,128.0,114.0,109.6,106.4,106.0,104.0,103.1,71.6,70.9,59.5,55.4,52.2,45.5,41.9,36.3,33.7,29.7,25.8,24.1,21.3,18.4；HRMS(ESI)C₃₂H₃₆NaO₇[M+Na]⁺分子量计算值:555.2353；分子量测量值:555.2354.

化合物L的合成路径如下：

(11)在-78℃和氮气氛围下，将草酰氯(0.95mmol)和二甲亚砜(1.44mmol)加入二氯甲烷中，反应0.5小时后加入化合物L(0.38mmol)，继续反应0.5小时后加入三乙胺(2.51mmol)，搅拌0.5小时后升温至0℃，加入10mL 3.0mol/L的盐酸淬灭反应，得到的反应液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩再用硅胶柱层析纯化，得到165mg化合物M，产率83％。其中，化合物M的检测数据如下：

IR(film)λ_max 2361,1767,1612,1512,1366,1258,1026,756；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.58(s,1H),9.53(s,1H),7.47(t,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),5.00(dd,J＝27.7,10.3Hz,2H),3.83(s,3H),3.56(t,J＝5.4Hz,1H),1.79(s,1H),1.66(d,J＝7.6Hz,1H),1.59(s,3H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(s,3H),0.99(s,3H),0.87(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ200.2,191.6,165.8,160.0,159.9,156.5,155.9,153.3,143.1,132.8,130.5,127.7,114.1,109.7,106.4,104.4,103.5,103.2,71.1,55.4,53.7,49.0,43.6,34.7,33.2,26.3,23.5,23.1,20.7,19.1；HRMS(ESI)C₃₂H₃₃O₇[M+H]⁺分子量计算值:529.2221；分子量实测值:529.2219.

化合物M的合成路径如下：

(13)将化合物M(0.57mmol)溶解于150mL的二氯甲烷中，得到化合物M的二氯甲烷溶液；在0℃条件下，将三氟乙酸(5.70mmol)加入化合物M的二氯甲烷溶液中，然后升至室温反应过夜后，浓缩反应液，并加入50mL甲醇溶液，室温搅拌12小时，得到第四反应液，将第四反应液真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化，再用大赛璐AD-H手性柱进行手性分离得到65mg的抗肿瘤药物(-)-Hypocrolide A和70mg化合物N，产率分别为28％和27％。其中，(-)-Hypocrolide A和化合物N的检测数据如下：

(-)-Hypocrolide A:(c＝0.50在CHCl₃)R_f＝0.45(hexane/ethylacetate＝3/1)；IR(film)λ_max 3487,3449,2924,1721,1628,1466,1350,1265,1018,794,748；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(t,J＝8.3Hz,1H),7.21(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),5.07(s,1H),4.50(s,1H),3.56(s,3H),3.54(s,3H),3.45(dd,J＝9.4,5.0Hz,1H),2.37(dd,J＝11.9,7.2Hz,1H),2.06–1.96(m,1H),1.88(ddd,J＝13.4,9.4,4.3Hz,1H),1.81(d,J＝14.1Hz,1H),1.73(d,J＝14.2Hz,1H),1.28(s,3H),1.16(d,J＝7.1Hz,3H),1.04(s,3H),0.96(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ164.6,159.9,155.5,153.4,138.9,137.9,133.5,110.9,108.9,106.0,105.6,101.8,101.2,100.3,56.9,55.9,47.6,45.3,41.7,35.4,33.4,28.4,27.1,22.9,21.3,17.9；HRMS(ESI)C₂₆H₃₀NaO₇[M+Na]⁺分子量计算值:477.1884；分子量实测值:477.1882.

化合物N:IR(film)λ_max 3500,2993,2361,1767,1628,1466,1373,1242,1049,756；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(t,J＝8.3Hz,1H),7.21(s,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),5.20(s,1H),4.63(s,1H),3.48(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),3.45(s,3H),3.43(s,3H),2.46–2.50(m,1H),2.08–1.99(m,2H),1.97–1.88(m,1H),1.63(d,J＝13.4Hz,1H),1.43(s,3H),1.08(d,J＝7.1Hz,3H),1.06(s,3H),0.98(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ164.5,159.9,155.3,153.3,137.3,135.7,133.3,110.7,108.7,106.4,106.1,105.2,101.3,94.0,55.7,54.3,47.5,44.1,41.1,34.0,33.6,29.3,26.2,25.2,23.2,17.1；HRMS(ESI)C₂₆H₃₀NaO₇[M+Na]⁺分子量计算值:477.1884；分子量实测值:477.1882。

(-)-Hypocrolide A和化合物N的合成路径如下：

(13)将化合物N(0.17mmol)溶解于二氯甲烷中，得到化合物N的二氯甲烷溶液；接着在0℃条件下，将三氟乙酸(1.7mmol)加入化合物N的二氯甲烷溶液中，升至室温反应10分钟，浓缩反应液，并加入50mL的甲醇，室温搅拌12小时，再真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化，然后使用硅胶柱层析纯化，再用大赛璐AD-H手性柱进行手性分离得到16mg抗肿瘤药物(-)-Hypocrolide A和70mg化合物N，产率分别为21％和42％。

实施例2

本实施例的抗肿瘤药物的合成过程如下(本实施例的各物质的合成路线和检测数据与实施例1基本相同，因此，此处不再赘述)：

(1)将4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮(80.6mmol)溶解于***中，得到4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的***溶液；在-78℃条件下，将六甲基二硅基胺基锂(120.9mmol)加入4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的***溶液中搅拌混合0.5小时，然后升温至0℃搅拌反应1小时，得到第一反应液，随后第一反应液中加入碘甲烷(161.2mmol)，升温至室温反应1小时，再将该反应体系降温至-78℃，并加入六甲基二硅基胺基锂(104.78mmol)搅拌混合1小时，然后升温至0℃反应0.5小时，接着加入多聚甲醛(241.8mmol)在室温下反应0.5小时，得到的反应液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，使用乙酸乙酯萃取反应体系，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，过滤后的有机相经真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到9.0g化合物A，产率66％。

(2)在室温条件下，将化合物A(233.6mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(233.6mmol)、咪唑(350.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(46.72mmol)溶解于四氢呋喃中，搅拌反应2.0小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，萃取得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，再将有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到65.0g化合物B，产率94％。

(3)将化合物B(159.5mmol)溶解于乙醇中，得到化合物B的乙醇溶液；在-10℃条件下，将质量百分浓度为32％的双氧水(53.2mL，638mmol)的水溶液加入化合物B的乙醇溶液中，然后加入4mol/L的氢氧化钠(80mL，239.25mmol)的水溶液，搅拌反应5.0小时，然后饱和的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，接着真空浓缩有机相，最后用硅胶柱层析纯化，得到24g化合物C，产率84％。

(4)在室温条件下，将盐酸氨基脲(704mmol)和乙酸钠(211.2mmol)溶解于500mL水中，然后加入500mL乙醇和化合物C(70.4mmol)，搅拌过夜，得到的反应液用二氯甲烷萃取，将有机相干燥得到含有结构式为的化合物的粗产物。将粗产物溶解于无水二氯甲烷中，得到粗产物的二氯甲烷溶液；在-5℃下，将四乙酸铅(105.6mmol)加入粗产物的二氯甲烷溶液中，反应1小时，用水淬灭反应，得到的反应液用二氯甲烷萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，再将有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到12g化合物E，产率60％。

(5)将(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯(6.4mmol)溶解于无水***中，得到(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯的***溶液；在无水和-78℃条件下，将正丁基锂(6.4mmol)加入(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯的***溶液中，搅拌混合0.5小时后升温至0℃继续搅拌1小时，然后加入化合物E(3.2mmol)，反应1小时后，降温至-78℃，加入二异丙基氨基锂(3.84mmol)，搅拌0.5小时后升温至0℃继续搅拌1小时，然后加入二碳酸二叔丁酯(9.6mmol)，反应1小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到1.0g化合物F，产率77％。

(6)将化合物F(7.1mmol)溶解于2,2,2-三氟乙醇中，得到化合物F的2,2,2-三氟乙醇溶液；在室温条件下，将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(0.142mmol)加入化合物F的2,2,2-三氟乙醇溶液中，反应2.0小时，得到的反应液真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化，得到2.1g化合物G和0.40g化合物1，产率分别为70％和13％。

(7)将2,6-二羟基苯乙酮(131.6mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，得到2,6-二羟基苯乙酮的N,N-二甲基甲酰胺溶液；在无水条件下，将碳酸钾(394.8mol)加入2,6-二羟基苯乙酮的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，升温至60℃搅拌反应1.0小时，随后加入对甲氧基苄基氯(197.4mmol)继续反应3.0小时，接着用水溶液淬灭，得到的反应液用***萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到20.5g化合物H，产率57％。

(8)将化合物H(73.5mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中，得到化合物H的N,N-二甲基甲酰胺溶液；在无水条件下，将氢化钠(514.5mmol)加入化合物N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加热到80℃搅拌回流反应40分钟，然后加入碳酸二甲酯(367.5mmol)在80℃下回流3小时，得到第二反应液，在第二反应液中加入250mL水和50mL***，分离出水相，用摩尔浓度为2mol/L的盐酸调节水相的pH至1，接着用二氯甲烷萃取反应体系，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，再用二氯甲烷和水重结晶，得到18.5g化合物J，产率84％。

(9)将化合物G1(2.12mmol)和化合物J(6.36mmol)溶解在乙酸中，得到化合物G1和化合物J的乙酸溶液；在氩气氛围下，将硝酸铈铵(4.24mmol)和乙酸铜(4.24mmol)加入化合物G1和化合物J的乙酸溶液中，室温搅拌过夜。得到的反应液用40g碳酸钾中和，中和后的反应液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到470mg化合物K和180mg的化合物2，产率分别为43％和16％。

(10)将化合物K(0.19mmol)溶解于***中，得到化合物K的四氢呋喃溶液；在无水条件下，将四氢锂铝(0.57mmol)加入化合物K的四氢呋喃溶液中，在0℃反应2小时，接着用1mol/L的氢氧化钠淬灭反应，得到的反应液用硅藻土过滤，真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化，得到80mg化合物L，产率82％。

(11)在-78℃和氮气氛围下，将草酰氯(1.9mmol)和二甲亚砜(1.33mmol)加入二氯甲烷中反应1小时后加入化合物L(0.38mmol)，继续反应1小时后加入三乙胺(2.28mmol)，搅拌0.5小时后升温至-10℃，加入10mL 3.0mol/L的盐酸淬灭反应，得到的反应液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩再用硅胶柱层析纯化，得到160mg化合物M，产率80％。

(12)将化合物M(0.57mmol)溶解于150mL的二氯甲烷中，得到化合物M的二氯甲烷溶液；在0℃条件下，将三氟乙酸(4.56mmol)加入化合物M的二氯甲烷溶液中，然后升至室温反应过夜后，浓缩反应液，并加入50mL甲醇溶液，室温搅拌10小时，得到第四反应液，将第四反应液真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化，然后使用硅胶柱层析纯化，再用大赛璐AD-H手性柱进行手性分离得到32mg抗肿瘤药物(-)-Hypocrolide A和70mg化合物N，产率分别为14％和27％。

(13)将化合物N(0.17mmol)溶解于二氯甲烷中，得到化合物N的二氯甲烷溶液；接着在0℃条件下，将三氟乙酸(2.312mmol)加入化合物N的二氯甲烷溶液中，升至室温反应10分钟，浓缩反应液，并加入50mL的甲醇，室温搅拌12小时，再真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化，再用大赛璐AD-H手性柱进行手性分离得到17mg抗肿瘤药物(-)-Hypocrolide A和34mg化合物N，产率分别为23％和46％。

实施例3

本实施例的抗肿瘤药物的合成过程如下(本实施例的各物质的合成路线和检测数据与实施例1基本相同，因此，此处不再赘述)：

(1)将4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮(80.6mmol)溶解于四氢呋喃中，得到4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的四氢呋喃溶液；在-78℃条件下，将六甲基二硅基胺基锂(112.84mmol)加入4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的四氢呋喃溶液中搅拌混合0.5小时，然后升温至0℃搅拌反应0.5小时，得到第一反应液，随后第一反应液中加入碘甲烷(145.08mmol)，升温至室温反应0.5小时，再将该反应体系降温至-78℃，并加入六甲基二硅基胺基锂(806mmol)搅拌混合0.5小时，然后升温至0℃反应0.5小时，接着加入多聚甲醛(241.8mmol)在室温下反应1小时，得到的反应液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，使用乙酸乙酯萃取反应体系，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，过滤后的有机相经真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到9.4g化合物A，产率69％。

(2)在室温条件下，将化合物A(233.6mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(280.32mmol)、咪唑(280.32mmol)和4-二甲氨基吡啶(23.36mmol)溶解于二氯甲烷中，搅拌反应2.0小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，萃取得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，再将有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到66g化合物B，产率95％。

(3)将化合物B(159.5mmol)溶解于甲醇中，得到化合物B的甲醇溶液；在-5℃条件下，将质量百分浓度为30％的双氧水(94mL，638mmol)的水溶液加入化合物B的甲醇溶液中，然后加入1mol/L的氢氧化钠(239.25mL，239.25mmol)的水溶液，搅拌反应5.0小时，然后饱和的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，接着真空浓缩有机相，最后用硅胶柱层析纯化，得到26g化合物C，产率91％。

(4)在室温条件下，将盐酸氨基脲(704mmol)和乙酸钠(211.2mmol)溶解于500mL水中，然后加入500mL乙醇和化合物C(70.4mmol)，搅拌过夜，得到的反应液用二氯甲烷萃取，将有机相干燥，得到含有结构式为的化合物的粗产物。将粗产物溶解于无水二氯甲烷中，得到粗产物的二氯甲烷溶液；在-10℃下，将四乙酸铅(105.6mmol)加入粗产物的二氯甲烷溶液中，反应1小时，用水淬灭反应，得到的反应液用二氯甲烷萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，再将有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到10g化合物E，产率50％。

(5)将(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯(6.4mmol)溶解于无水四氢呋喃中，得到(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯的四氢呋喃溶液；在-78℃条件下，将正丁基锂(6.4mmol)加入(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯的四氢呋喃溶液中，搅拌0.5小时后升温至0℃继续搅拌0.5小时，然后加入化合物E(3.2mmol)，反应0.5小时后，降温至-78℃，加入二异丙基氨基锂(3.84mmol)，搅拌0.5小时后升温至0℃继续搅拌0.5小时，然后加入二碳酸二叔丁酯(9.6mmol)，反应0.5小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到1.2g化合物F，产率93％。

(6)将化合物F(7.1mmol)溶解于2,2,2-三氟乙醇中，得到化合物F的2,2,2-三氟乙醇溶液；在室温条件下，将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(0.142mmol)加入化合物F的2,2,2-三氟乙醇溶液中，反应2.0小时，得到的反应液真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化，得到2.38g化合物G和0.50g化合物1，产率分别为79％和16％。

(7)将2,6-二羟基苯乙酮(131.6mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，得到2,6-二羟基苯乙酮的N,N-二甲基甲酰胺溶液；在无水条件下，将碳酸钾(394.8mol)加入2,6-二羟基苯乙酮的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，升温至60℃搅拌反应1.0小时，随后加入对甲氧基苄基氯(197.4mmol)继续反应3.0小时，接着用水溶液淬灭，得到的反应液用***萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到21.5g化合物H，产率60.2％。

(8)将化合物H(73.5mmol)溶解于无水四氢呋喃中，得到化合物H的四氢呋喃溶液；在无水条件下，将氢化钠(735mmol)加入化合物H的四氢呋喃溶液中，加热到70℃搅拌反应30分钟，然后加入碳酸二甲酯(367.5mmol)在相同的温度下回流3小时，得到第二反应液，在第二反应液中加入250mL水和50mL***，分离出水相，用摩尔浓度为6mol/L的盐酸调节水相的pH至2，接着用二氯甲烷萃取反应体系，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，再用二氯甲烷和水重结晶，得到17.5g化合物J，产率80％。

(9)将化合物G1(2.12mmol)和化合物J(6.36mmol)溶解在乙酸中，得到化合物G1和化合物J的乙酸溶液；在氮气氛围下，将硝酸铈铵(4.24mmol)和乙酸铜(4.24mmol)加入化合物G1和化合物J的乙酸溶液中，室温搅拌过夜。得到的反应液用40g碳酸钾中和，中和后的反应液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后用硅胶柱层析纯化，得到500mg化合物K和188mg的化合物2，产率分别为46％和17％。

(10)将化合物K(0.19mmol)溶解于***中，得到化合物K的***溶液；在无水条件下，将四氢锂铝(0.57mmol)加入化合物K的***溶液中，在0℃反应2小时，接着用4mol/L的氢氧化钠淬灭反应，得到的反应液用硅藻土过滤，真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化，得到85g化合物L，产率87％。

(11)在-78℃和氮气氛围下，将草酰氯(1.14mmol)和二甲亚砜(2.28mmol)加入二氯甲烷中，反应0.5小时后加入化合物L(0.38mmol)，继续反应0.5小时后加入三乙胺(3.8mmol)，搅拌0.5小时后升温至0℃，加入10mL 3.0mol/L的盐酸淬灭反应，得到的反应液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩再用硅胶柱层析纯化，得到140mg化合物M，产率70％。

(12)将化合物M(0.57mmol)溶解于150mL的二氯甲烷中，得到化合物M的二氯甲烷溶液；在0℃条件下，将三氟乙酸(6.84mmol)加入化合物M的二氯甲烷溶液中，然后升至室温反应过夜后，浓缩反应液，并加入50mL甲醇溶液，室温搅拌20小时，得到第四反应液，将第四反应液真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化，然后使用硅胶柱层析纯化，再用大赛璐AD-H手性柱进行手性分离得到30mg抗肿瘤药物(-)-Hypocrolide A和72mg化合物N，产率分别为13％和28％。

(13)将化合物N(0.17mmol)溶解于二氯甲烷中，得到化合物N的二氯甲烷溶液；接着在0℃条件下，将三氟乙酸(2.04mmol)加入化合物N的二氯甲烷溶液中，升至室温反应10分钟，浓缩反应液，并加入50mL的甲醇，室温搅拌12小时，再真空浓缩，然后用硅胶柱层析纯化，再用大赛璐AD-H手性柱进行手性分离得到15mg抗肿瘤药物(-)-Hypocrolide A和30mg化合物N，产率分别为18％和39％。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

在-78℃的条件下，按照摩尔比为1.3～1.5:1将六甲基二硅基胺基锂和4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮于第一有机溶剂中混合，并在0℃的条件下反应0.5～1小时，得到第一反应液，在所述第一反应液中加入碘甲烷，并在室温下反应0.5～1小时，再在-78℃的条件下加入与所述4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的摩尔比为1.3～1.5:1的六甲基二硅基胺基锂，接着在0℃的条件下反应0.5～1小时，然后加入多聚甲醛在室温下反应，得到结构式为的化合物A，其中，所述碘甲烷与所述4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的摩尔比为1.5～2.0:1，所述多聚甲醛与所述4,4-二甲基-环己-2-烯-1-酮的摩尔比为2.0～3.0:1，Me为甲基；

在室温条件下，将所述化合物A、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑和4-二甲氨基吡啶在第二有机溶剂中反应，得到结构式为的化合物B，其中，所述叔丁基二甲基氯硅烷与所述化合物A的摩尔比为1.0～1.5:1，所述咪唑与所述化合物A的摩尔比为1.0～1.5:1，所述4-二甲氨基吡啶与所述化合物A的摩尔比为0.05～0.20:1，OTBS为叔丁基二甲基硅氧基；

在-10～0℃条件下，将双氧水、所述化合物B和氢氧化钠在第三有机溶剂中混合反应，得到结构式为的化合物C，其中，所述双氧水与所述化合物B的摩尔比为3.0～4.0:1，所述氢氧化钠与所述化合物B的摩尔比为1.0～1.5:1；

在室温条件下，将所述化合物C、盐酸氨基脲和乙酸钠在水和醇的混合液中反应，得到粗产物，其中，所述盐酸氨基脲与所述化合物C的摩尔比为5.0～10.0:1，所述乙酸钠与所述化合物C的摩尔比为2.0～3.0:1；

在无水和-10～0℃的条件下，将四乙酸铅和所述粗产物在二氯甲烷中反应，得到结构式为的化合物E，其中，所述四乙酸铅与所述化合物C的摩尔比为1.0～1.5；

在无水和-78℃条件下，将正丁基锂和(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯在第四有机溶剂中混合，并在0℃下反应0.5～1小时，接着加入所述化合物E继续反应0.5～1小时，再在-78℃的条件下加入二异丙基氨基锂，并在0℃的条件下反应0.5～1小时，然后加入二碳酸二叔丁酯继续反应，得到结构式为的化合物F，其中，所述正丁基锂与所述化合物E的摩尔比为2.0～3.0:1，所述(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯与所述化合物E的摩尔比为2.0～3.0:1，所述二异丙基氨基锂与所述化合物E的摩尔比为1.2～1.5:1，所述二碳酸二叔丁酯与所述化合物E的摩尔比为2.0～3.0:1；

在室温条件下，将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体和所述化合物F在2,2,2-三氟乙醇中反应，得到结构式为的化合物G，其中，所述(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体与所述化合物F的摩尔比为0.01～0.02:1；

在无水条件下，将碳酸钾、对甲氧基苄基氯和2,6-二羟基苯乙酮在第五有机溶剂中于60～80℃反应，得到结构式为的化合物H，其中，所述碳酸钾与所述2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为2.0～3.0:1，所述对甲氧基苄基氯与所述2,6-二羟基苯乙酮的摩尔比为1.5～2.0:1，OPMB为对甲氧基苄基氧基；

在无水条件下，将氢化钠和所述化合物H的在第六有机溶剂混合，接着回流反应10～40小时，再加入碳酸二甲酯继续回流反应，得到第二反应液，在所述第二反应液中加入水和***，再从所述第二反应液中分离出水相，调节所述水相的pH值至1～2，得到结构式为的化合物J，其中，所述氢化钠与所述化合物H的摩尔比为7.0～10.0:1，所述碳酸二甲酯与所述化合物H的摩尔比为3.0～5.0:1；

在保护性气体的条件下，将硝酸铈铵、乙酸铜、结构式为的化合物G1和所述化合物J在乙酸中反应，得到结构式为的化合物K，其中，所述硝酸铈铵与所述化合物G1的摩尔比为2.0～3.0:1，所述乙酸铜与所述化合物G1的摩尔比为2.0～3.0:1，所述化合物J与所述化合物G1的摩尔比为2.0～3.0:1；

在无水条件下，将四氢锂铝与所述化合物K在第七有机溶剂中于-10～0℃反应，得到结构式为的化合物L，其中，所述四氢锂铝与所述化合物K的摩尔比为2.0～3.0:1；

在-78℃和保护性气体的条件下，将草酰氯和二甲亚砜在二氯甲烷中反应0.5～1小时，接着加入所述化合物L继续反应0.5～1小时，再加入三乙胺，反应后得到结构式为的化合物M，其中，所述草酰氯与所述化合物L的摩尔比为2.5～5.0:1，所述二甲亚砜与所述化合物L的摩尔比为3.5～6.0:1，所述三乙胺与所述化合物L的摩尔比为6.0～10.0:1；

在0℃条件下将三氟乙酸与所述化合物M在二氯甲烷中混合，接着在室温下反应10～20小时，再加入甲醇继续反应，得到第四反应液，经分离，得到结构式为的抗肿瘤药物，其中，所述三氟乙酸与所述化合物M的摩尔比为8.0～12.0:1。

2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为四氢呋喃或***；所述第二有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；所述第三有机溶剂为甲醇或乙醇；所述第四有机溶剂为四氢呋喃或***；所述第五有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述第六有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述第七有机溶剂为***或四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，所述水和醇的混合液中，所述醇和水的体积比为1～2:1，所述醇为乙醇或甲醇。

4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，将所述双氧水、所述化合物B和所述氢氧化钠在所述第三有机溶剂中混合的步骤为：将所述化合物B溶解于所述第三有机溶剂中，得到化合物B的有机溶液；将双氧水的水溶液加入到所述化合物B的有机溶液中，接着加入氢氧化钠的水溶液；其中，所述双氧水的水溶液的质量百分浓度为29～32％，所述氢氧化钠的水溶液的摩尔浓度为1～4mol/L。

5.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，所述在0℃条件下将三氟乙酸与所述化合物M在二氯甲烷中混合，接着在室温下反应10～20小时的步骤之后，所述再加入甲醇继续反应的步骤之前，还包括将所述室温下反应10～20小时后得到的反应液真空浓缩的步骤。

6.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，还包括从所述第四反应液中分离得到结构式为的化合物N的步骤及将所述化合物N反应得到所述抗肿瘤药物的步骤，其中，将所述化合物N反应得到所述抗肿瘤药物的步骤具体为：在0℃条件下，将三氟乙酸与所述化合物N在二氯甲烷中混合，再在室温下反应0.5～1小时，接着加入甲醇继续反应，再经分离，得到所述抗肿瘤药物，所述三氟乙酸与所述化合物N的摩尔比为8.0～12.0:1。

7.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，还包括所述化合物J的分离纯化步骤：将调节pH值至1～2的所述水相采用二氯甲烷萃取得到有机相，使用无水硫酸钠干燥所述有机相，过滤去除所述无水硫酸钠，将过滤后的所述有机相真空浓缩，再用二氯甲烷和水重结晶，得到纯化的所述化合物J。

8.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，将所述硝酸铈铵、所述乙酸铜、所述化合物G和所述化合物J在所述乙酸中反应的步骤之后，还包括加入碳酸钾进行中和反应的步骤。

9.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物的合成方法，其特征在于，将所述四氢锂铝与所述化合物K在第所述七有机溶剂中于0℃反应的步骤之后，采用氢氧化钠的水溶液淬灭反应。