CN107531694A - 用于治疗炎性疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I化合物或其可药用药或其溶剂合物或其溶剂合物的盐、包含它们的药物组合物和通过施用式I化合物进行的使用它们来治疗炎性病症的治疗方法。

Description

用于治疗炎性疾病的方法
发明领域
本发明涉及式I的本发明化合物在治疗炎性病症中的医疗用途。特别地，该化合物抑制JAK(酪氨酸激酶家族)、更特别是JAK1。本发明还提供了预防和/或治疗疾病、包括炎性疾病的方法，该方法通过施用式I的本发明化合物来进行。
Janus激酶(JAK)是将细胞因子信号传导从膜受体转导至STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。记载了四种JAK家族成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，继之以STAT磷酸化，然后STAT迁移至细胞核以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导服务于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker等人,2008)。
JAK1是免疫-炎性疾病领域的靶点。JAK1与其它JAK杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，JAK1抑制对于具有使用JAK1信号传导的病理学相关细胞因子如IL-6、IL-4、IL-5、IL-12、IL-13、IL-23或IFNγ的免疫-炎性疾病以及对于其它由JAK介导的信号转导所驱动的疾病是令人感兴趣的。
发明背景
软骨变性是很多疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最突出的。类风湿性关节炎(RA)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受遏制时，其由于关节功能性丧失而导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。因此，RA疗法的目的不仅在于延缓疾病，而且在于获得减轻，从而终止关节破坏。除了疾病结果的严重性，RA的高流行性(全球～0.8％的成年人被侵袭)意味着高的社会经济冲击。(关于RA的综述，我们参考Smolen和Steiner,2003,Lee和Weinblatt,2001,Choy和Panayi,2001,O’Dell,2004和Firestein,2003。
JAK1牵涉在很多细胞因子和激素的细胞内信号转导中。通过JAK1抑制剂可以改善与任意这些细胞因子和激素相关的病变。因此，多种***反应、炎症和自身免疫疾病可能受益于用本发明中所述的化合物进行的治疗，包括类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、幼年型特发性关节炎、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、组织纤维化、嗜酸性炎症、食管炎(eosophagitis)、炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)、移植、移植物抗宿主病、银屑病、肌炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、幼年型特发性关节炎和多发性硬化(Kopf等人,2010)。
银屑病是可侵袭皮肤的疾病。然而，并未完全了解银屑病的原因，据信其是与细胞因子、特别是TNFα(其引起炎症和皮肤细胞快速复制)释放有关的免疫介导相关疾病。该假设已经通过以下观察结果得以证实：免疫抑制药物可清除银屑病斑块(Zenz等人,2005)。
银屑病还可导致关节炎症，其称为银屑病性关节炎。银屑病患者总体中有10-30％还患有银屑病性关节炎(Committee for Medicinal Products for Human Use(CHMP)(2004年11月18日)."Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Productsindicated for the treatment of Psoriasis")。因其长期复发性质，银屑病的治疗是一个挑战。最近已经证实，抑制JAK可成功地改善银屑病病症。(Punwani等人,2012)。
炎性肠病(IBD)是结肠和小肠的一组炎性病症。最近，通过全基因组关联(genome-wide association,GWAS)研究已经发现：T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)是JAK/STAT和生长因子受体磷酸酶，其已经通过GWAS与1型糖尿病、类风湿性关节炎和克罗恩病的发病机制相关联(Zikherman和Weiss,2011)。因此，抑制JAK路径可能提供治疗IBD的途径。
在炎症中，血红蛋白水平低于健康个体，表明与炎性疾病有关的贫血。已经报道：虽然用JAK抑制剂治疗能够解决炎症，预期将解决贫血和导致血红蛋白水平恢复，但是化合物如托法替尼(tofacitinib)和巴瑞克替尼(baricitinib)中的JAK2抑制作用导致贫血，这可限制可用于患者的剂量(Keystone等人,2015；Riese等人,2010)。因此，需要可解决炎症而不引起贫血的选择性JAK1抑制剂。
该问题也在IBD患者中加剧，其中IBD患者中的贫血因胃或肠中的相关失血而加重，这不能与十二指肠铁吸收相匹配，造成负铁平衡。其结果是，尽管新药发展，但是三分之一的IBD患者仍然具有低于12g/dl的血红蛋白水平(Gasche等人,2004)。
现有的疗法不是令人满意的，因此仍然需要识别特定的治疗炎性病症的方法，该方法提供了临床益处，同时使潜在副作用最少。
本发明的化合物环丙烷甲酸{5-[4-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基}-酰胺(化合物1)公开于WO2010/149769(Menet和Smits,2010)中，具有如下所示的化学结构：
化合物1是JAK抑制剂、更特别是JAK1抑制剂，其被公开为可用于治疗炎性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、***反应、移植排斥、涉及软骨更新损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素分泌过多相关的疾病。
化合物1以前在临床测试中在以前没有接受过RA的生物学治疗的患者中施药4周时间，其中患者接受并行的甲氨蝶呤疗法。甲氨蝶呤是炎性病症和自身免疫疾病(例如RA)的完善和可信赖的治疗，特别地，甲氨蝶呤疗法对这些病症的遍在性质已经使得临床试验的权威和伦理委员会反对在测试用于治疗这些病症的新药物的随机临床试验中使用“纯”安慰剂臂(即根本没有治疗)(Kaltsonoudis等人)。出于该原因，归类为甲氨蝶呤无应答者或应答不足者的RA患者的治疗通常是该领域出现新药物的第一挑战。虽然如此，为了改善患者生活状况和依从性，单一活性剂药物治疗是非常期望的。确实，单一治疗可有益于减少药物-药物相互作用，特别是在处于另外疗法的患者中。
而且，据报道，JAK抑制剂具有引起患者贫血的可能性(O’Shea等人,2013)。这种不想要的副作用是类风湿性关节炎的已知的剂量限制问题，另外对于IBD，其将明显地限制治疗窗，因为患者已经处于增加的贫血风险中。因此，需要用于治疗炎性病症的、具有降低的贫血风险或不存在贫血风险的JAK抑制剂。
发明概述
本发明提供了式I的本发明化合物，其当单独或组合给药时以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量口服用于治疗炎性病症、特别是用于治疗类风湿性关节炎或克罗恩病。
本发明还提供了治疗炎性病症的方法，该方法通过以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量口服施用本发明的化合物来进行。
因此，在本发明的第一个方面，提供了用于治疗炎性病症的具有如下所示的式I的本发明化合物：
其中本发明的化合物以25mg-400mg的剂量口服给药，每日施用1次或2次。特别地，本发明的化合物以100mg-250mg的剂量口服给药。更特别地，剂量选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.。
在一个特定方面，提供了用于预防和/或治疗类风湿性关节炎或IBD(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)的本发明的化合物。
在一个特定实施方案中，患者没有与本发明的化合物的施用并行地服用甲氨蝶呤。
在一个特定实施方案中，患者没有与本发明的化合物的施用并行地接受任何其它用于类风湿性关节炎或IBD(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)的治疗。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物作为单一治疗剂给药。
在供选的方面，患者与本发明的化合物的施用并行地服用甲氨蝶呤，特别是5-25mg每周1次甲氨蝶呤，更特别是10-25mg每周1次甲氨蝶呤，历经4周以上的时期。
在供选的方面，患者与本发明的化合物的施用并行地服用甲氨蝶呤，特别是5-25mg每周1次甲氨蝶呤，更特别是10-25mg每周1次甲氨蝶呤，历经8、12、16或20周以上的时期。
在供选的方面，患者与本发明的化合物的施用并行地服用甲氨蝶呤，特别是5-25mg每周1次甲氨蝶呤，更特别是10-25mg每周1次甲氨蝶呤，历经至少24周的时期。
在一个特定方面，提供了用于治疗慢性炎性病症的本发明的化合物，其中本发明的化合物以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量口服给药至少4周。特别地，本发明的化合物给药至少8周。特别地，本发明的化合物给药至少10周。特别地，本发明的化合物给药至少12周。特别地，本发明的化合物给药至少16周。特别地，本发明的化合物给药至少20周。特别地，本发明的化合物给药至少24周。
在另一个方面，提供了用于治疗慢性炎性病症的本发明的化合物，其中本发明的化合物以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量口服给药，其中在至少50％的患者中观察到ACR20响应。
在另一个方面，提供了用于治疗慢性炎性病症的本发明的化合物，其中本发明的化合物以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量口服给药，其中在至少30％的患者中观察到ACR50响应。
在另一个方面，提供了用于治疗慢性炎性病症的本发明的化合物，其中本发明的化合物以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量口服给药，其中在至少10％的患者中观察到ACR70响应。
在另一个方面，提供了用于治疗慢性炎性病症的本发明的化合物，其中本发明的化合物以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量口服给药，其中在至少20％的患者中观察到ACR70响应。在另一个方面，提供了用于治疗慢性炎性病症的本发明的化合物，其中本发明的化合物以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量口服给药，其中在20周后在至少20％的患者中观察到ACR70响应。
在另一个方面，提供了用于治疗慢性炎性病症的本发明的化合物，其中本发明的化合物以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量口服给药，其中在12周治疗后观察到DAS28(CRP)评分减少至少1.8。
在另一个方面，提供了用于治疗慢性炎性病症的本发明的化合物，其中本发明的化合物以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量口服给药，其中在24周治疗后观察到DAS28(CRP)评分减少至少2.0。
在另一个方面，提供了用于治疗克罗恩病的本发明的化合物，其中化合物以200mgq.d.给药，并且其中在10周治疗后观察到CDAI评分减少至少70、至少80、至少90、至少100、至少110、至少120、至少130、至少140、至少150、至少200或至少250。在一个更特定的方面，化合物以200mg q.d.给药，并且患者在2周后、4周后、6周后或10周后实现了临床缓解(CDAI评分<150)。在另一个特定方面，化合物以200mg q.d.给药，并且患者在10周后实现了临床缓解(CDAI评分<150)。
在另一个特定方面，提供了用于治疗克罗恩病的本发明的化合物，其中化合物以200mg q.d.给药，并且其中克罗恩病患者在治疗前显示出至少220点、至少250点、至少300点、至少350点或至少400点的CDAI评分。在一个特定实施方案中，在治疗前，克罗恩病患者显示出至少250点、至少300点或至少350点的CDAI评分。在一个更特定的实施方案中，在治疗前，克罗恩病患者显示出至少250点、至少260点、至少270点、至少280点、至少290点或至少300点的CDAI评分。
在一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗IBD的本发明的化合物，其中患者是TNF初始患者。在一个特定方面，本发明提供了用于预防和/或治疗克罗恩病的本发明的化合物，其中患者是TNF初始患者。
在另一个特定方面，本发明提供了用于预防和/或治疗IBD的本发明的化合物，其中患者是有TNF经历的患者。在另一个更特定的方面，本发明提供了用于预防和/或治疗克罗恩病的本发明的化合物，其中患者是有TNF经历的患者。在另一个更特定的方面，患者是有TNF经历的患者，其中抗-TNF疗法选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗(certolizumab)和培舍珠单抗。
在另一方面，患者在开始本发明的化合物的治疗之前具有10mg/L或更高的血清CRP水平。
在另一方面，在本发明的化合物的治疗之前和/或与之并行地，给患者施用皮质类固醇。特别地，皮质类固醇选自氢化可的松、甲泼尼龙、***、***龙或布***。在一个更特定的实施方案中，患者并行地接受和/或已经接受20至30mg/天***龙/等效物的皮质类固醇日剂量。在一个最特定的实施方案中，患者正在接受20、21、22、23、24或25mg/天***龙/等效物的皮质类固醇日剂量。
在另一个方面，在本发明的化合物的治疗之前和/或与之并行地，患者正在接受采用5-氨基水杨酸进行的治疗。特别地，5-氨基水杨酸选自柳氮磺吡啶和美沙拉嗪。
在本发明的另一方面，本发明提供了治疗患有选自本文列出的病症的患者的方法，该方法包括以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mgq.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d的剂量口服施用本发明的化合物。
在其它方面，本发明公开了合成本发明的化合物的方法，本文稍后公开了代表性的合成方案和路线。
考虑到随后的详细描述，其它目的和优点对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
可以理解，本发明的化合物可以代谢产生生物活性代谢物。
附图简述
图1显示了在研究1中在1、2、4、8和12周治疗时间点实现ACR20响应的患者人群的百分比。y-轴是满足ACR20标准的患者百分比。图1A显示了：安慰剂(浅色实线)、50mg q.d.(虚线)、100mg q.d.(短划线)或200mg q.d.(深色实线)。图1B显示了：安慰剂(浅色实线)、25mg b.i.d.(虚线)、50mg b.i.d.(短划线)或100mg b.i.d.(深色实线)。图中所示的结果采用无应答者结转(non-responder imputation,NRI)计算，无应答者结转(NRI)将无应答数值归为丢失的数据点，即，任何脱离的患者被推定为无应答者(NR)。
图2显示了在研究1中在1、2、4、8和12周治疗时间点实现ACR50响应的患者人群的百分比。y-轴是满足ACR50标准的患者百分比。图2A显示了：安慰剂(浅色实线)、50mg q.d.(虚线)、100mg q.d.(短划线)或200mg q.d.(深色实线)。图2B显示了：安慰剂(浅色实线)、25mg b.i.d.(虚线)、50mg b.i.d.(短划线)或100mg b.i.d.(深色实线)。图中所示的结果采用无应答者结转(NRI)计算，无应答者结转(NRI)将无应答数值归为丢失的数据点，即，任何脱离的患者被推定为无应答者(NR)。
图3显示了在研究1中在1、2、4、8和12周治疗时间点实现ACR70响应的患者人群的百分比。y-轴是满足ACR70标准的患者百分比。图3A显示了：安慰剂(浅色实线)、50mg q.d.(虚线)、100mg q.d.(短划线)或200mg q.d.(深色实线)。图3B显示了：安慰剂(浅色实线)、25mg b.i.d.(虚线)、50mg b.i.d.(短划线)或100mg b.i.d.(深色实线)。图中所示的结果采用无应答者结转(NRI)计算，无应答者结转(NRI)将无应答数值归为丢失的数据点，即，任何脱离的患者被推定为无应答者(NR)。
图4显示了在研究1中对于每个剂量在1、2、4、8和12周时间点在患者人群中DAS28(CRP)评分的降低。图4A显示了安慰剂(浅色实线)、50mg q.d.(虚线)、100mg q.d.(短划线)或200mg q.d.(深色实线)。图4B显示了：安慰剂(浅色实线)、25mg b.i.d.(虚线)、50mgb.i.d.(短划线)或100mg b.i.d.(深色实线)。图中所示的结果采用末次观察值结转(Last-Observation-Carried-Forward,LOCF)计算，末次观察值结转(LOCF)通过将患者最后随访记录的数值归为所有随后错过的随访来处理丢失的数据。
图5显示了在研究1中对于每个剂量在1、2、4、8和12周时间点在患者人群中以mg/L计的血清CRP水平的降低。图5A显示了安慰剂(浅色实线)、50mg q.d.(虚线)、100mg q.d.(短划线)或200mg q.d.(深色实线)。图5B显示了：安慰剂(浅色实线)、25mg b.i.d.(虚线)、50mg b.i.d.(短划线)或100mg b.i.d.(深色实线)。图中所示的结果采用末次观察值结转(LOCF)计算，末次观察值结转(LOCF)通过将患者最后随访记录的数值归为所有随后错过的随访来处理丢失的数据。
图6显示了在研究1中对于每个剂量在1、2、4、8和12周时间点在患者人群中以g/L计的血红蛋白水平的变化。安慰剂(实心圆,实线)，25mg b.i.d.(空心圆,断线)，50mg q.d.(空心三角形,断线),50mg b.i.d.(星号,实线)，100mg q.d.(空心正方形,实线)，100mgb.i.d.(十字形,短划线)，200mg q.d.(空心菱形,短划线)。
图7显示了在研究1中对于每个剂量在1、2、4、8和12周时间点在患者人群中以GI/L计的中性白细胞数量的变化。安慰剂(实心圆,实线)，25mg b.i.d.(空心圆,断线)，50mgq.d.(空心三角形,断线),50mg b.i.d.(星号,实线)，100mg q.d.(空心正方形,实线)，100mg b.i.d.(十字形,短划线)，200mg q.d.(空心菱形,短划线)。
图8显示了在研究1中对于每个剂量在1、2、4、8和12周时间点在患者人群中采用视觉模拟量表(Visual Analog Scale,VAS)进行的受试者整体评价(Subject GlobalAsessment)(其作为ACR测定组的组成部分进行)的降低。标尺是100mm，显示了以mm计的降低。图8A显示了安慰剂(浅色实线)、50mg q.d.(虚线)、100mg q.d.(短划线)或200mg q.d.(深色实线)。图8B显示了：安慰剂(浅色实线)、25mg b.i.d.(虚线)、50mg b.i.d.(短划线)或100mg b.i.d.(深色实线)。图中所示的结果采用末次观察值结转(LOCF)计算，末次观察值结转(LOCF)通过将患者最后随访记录的数值归为所有随后错过的随访来处理丢失的数据。
图9显示了在研究2中在1、2、4、8和12周治疗时间点实现ACR20响应的患者人群的百分比。y-轴是满足ACR20标准的患者百分比。图9显示了：安慰剂(浅色实线)、50mg q.d.(短划线)、100mg q.d.(虚线)或200mg q.d.(深色实线)。图中所示的结果采用无应答者结转(NRI)计算，无应答者结转(NRI)将无应答数值归为丢失的数据点，即，任何脱离的患者被推定为无应答者(NR)。
图10显示了在研究2中在1、2、4、8和12周治疗时间点实现ACR50响应的患者人群的百分比。y-轴是满足ACR50标准的患者百分比。图10显示了：安慰剂(浅色实线)、50mg q.d.(短划线)、100mg q.d.(虚线)或200mg q.d.(深色实线)。图中所示的结果采用无应答者结转(NRI)计算，无应答者结转(NRI)将无应答数值归为丢失的数据点，即，任何脱离的患者被推定为无应答者(NR)。
图11显示了在研究2中在1、2、4、8和12周治疗时间点实现ACR70响应的患者人群的百分比。y-轴是满足ACR70标准的患者百分比。图11显示了：安慰剂(浅色实线)、50mg q.d.(短划线)、100mg q.d.(虚线)或200mg q.d.(深色实线)。图中所示的结果采用无应答者结转(NRI)计算，无应答者结转(NRI)将无应答数值归为丢失的数据点，即，任何脱离的患者被推定为无应答者(NR)。
图12显示了在研究2中对于每个剂量在1、2、4、8和12周时间点在患者人群中DAS28(CRP)评分的降低。图12显示了安慰剂(浅色实线)、50mg q.d.(虚线)、100mg q.d.(短划线)或200mg q.d.(深色实线)。图中所示的结果采用末次观察值结转(LOCF)计算，末次观察值结转(LOCF)通过将患者最后随访记录的数值归为所有随后错过的随访来处理丢失的数据。
图13显示了在研究2中对于每个剂量在1、2、4、8和12周时间点在患者人群中以mg/L计的血清CRP水平的降低。图13显示了安慰剂(浅色实线)、50mg q.d.(虚线)、100mg q.d.(短划线)或200mg q.d.(深色实线)。图中所示的结果采用末次观察值结转(LOCF)计算，末次观察值结转(LOCF)通过将患者最后随访记录的数值归为所有随后错过的随访来处理丢失的数据。
图14显示了在研究2中对于每个剂量在1、2、4、8和12周时间点在患者人群中以g/L计的血红蛋白水平的变化。安慰剂(浅色实线)，50mg q.d.(虚线)，100mg q.d.(短划线)，200mg q.d.(深色实线)。
图15显示了在研究2中对于每个剂量在1、2、4、8和12周时间点在患者人群中以GI/L计的中性白细胞数量的变化。安慰剂(浅色实线)，50mg q.d.(虚线)，100mg q.d.(短划线)，200mg q.d.(深色实线)。
图16显示了在研究2中对于每个剂量在1、2、4、8和12周时间点在患者人群中采用视觉模拟量表(VAS)进行的受试者整体评价(其作为ACR测定组的组成部分进行)的降低。标尺是100mm，显示了以mm计的降低。图16显示了安慰剂(浅色实线)、50mg q.d.(虚线)、100mgq.d.(短划线)或200mg q.d.(深色实线)。图中所示的结果采用末次观察值结转(LOCF)计算，末次观察值结转(LOCF)通过将患者最后随访记录的数值归为所有随后错过的随访来处理丢失的数据。
图17显示了在研究1中在1、2、4、8、12、16、20和24周治疗时间点实现ACR20响应的患者人群的百分比。y-轴是满足ACR20标准的患者百分比。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mgb.i.d.；将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用50mg q.d.的受试者分配到100mgq.d.，将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用25mg b.i.d.的受试者分配到50mgb.i.d.。为了统计分析的目的，将在第12周改变治疗的受试者如同他们在第12周时中断那样进行处理，而其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。因此，第16周至第24周报告的数据仅涉及在第0周到第24周持续进行相同治疗过程的受试者的数据。图17A显示了：安慰剂(菱形)，50mg q.d.(正方形)，100mg q.d.(三角形)或200mg q.d.(斜十字形)。图17B显示了：安慰剂(菱形)，25mg b.i.d.(星号)，50mg b.i.d.(圆形)或100mg b.i.d.(垂直十字形)。图中所示的结果采用无应答者结转(NRI)计算，无应答者结转(NRI)将无应答数值归为丢失的数据点，即，任何脱离的患者被推定为无应答者(NR)。
图18显示了在研究1中在1、2、4、8、12、16、20和24周治疗时间点实现ACR50响应的患者人群的百分比。y-轴是满足ACR50标准的患者百分比。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mgb.i.d.；将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用50mg q.d.的受试者分配到100mgq.d.，将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用25mg b.i.d.的受试者分配到50mgb.i.d.。为了统计分析的目的，将在第12周改变治疗的受试者如同他们在第12周时中断那样进行处理，而其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。因此，第16周至第24周报告的数据仅涉及在第0周到第24周持续进行相同治疗过程的受试者的数据。图18A显示了：安慰剂(菱形)，50mg q.d.(正方形)，100mg q.d.(三角形)或200mg q.d.(斜十字形)。图18B显示了：安慰剂(菱形)，25mg b.i.d.(星号)，50mg b.i.d.(圆形)或100mg b.i.d.(垂直十字形)。图中所示的结果采用无应答者结转(NRI)计算，无应答者结转(NRI)将无应答数值归为丢失的数据点，即，任何脱离的患者被推定为无应答者(NR)。
图19显示了在研究1中在1、2、4、8、12、16、20和24周治疗时间点实现ACR70响应的患者人群的百分比。y-轴是满足ACR70标准的患者百分比。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mgb.i.d.；将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用50mg q.d.的受试者分配到100mgq.d.，将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用25mg b.i.d.的受试者分配到50mgb.i.d.。为了统计分析的目的，将在第12周改变治疗的受试者如同他们在第12周时中断那样进行处理，而其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。因此，第16周至第24周报告的数据仅涉及在第0周到第24周持续进行相同治疗过程的受试者的数据。图19A显示了：安慰剂(菱形)，50mg q.d.(正方形)，100mg q.d.(三角形)或200mg q.d.(斜十字形)。图19B显示了：安慰剂(菱形)，25mg b.i.d.(星号)，50mg b.i.d.(圆形)或100mg b.i.d.(垂直十字形)。图中所示的结果采用无应答者结转(NRI)计算，无应答者结转(NRI)将无应答数值归为丢失的数据点，即，任何脱离的患者被推定为无应答者(NR)。
图20显示了在研究1中对于每个剂量在1、2、4、8、12、16、20和24周时间点在患者人群中DAS28(CRP)评分的降低。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mg b.i.d.；将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用50mg q.d.的受试者分配到100mg q.d.，将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用25mg b.i.d.的受试者分配到50mg b.i.d.。为了统计分析的目的，将在第12周改变治疗的受试者如同他们在第12周时中断那样进行处理，而其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。因此，第16周至第24周报告的数据仅涉及在第0周到第24周持续进行相同治疗过程的受试者的数据。图20A显示了：安慰剂(菱形)，50mg q.d.(正方形)，100mgq.d.(三角形)或200mg q.d.(斜十字形)。图20B显示了：安慰剂(菱形)，25mg b.i.d.(星号)，50mg b.i.d.(圆形)或100mg b.i.d.(垂直十字形)。图中所示的结果采用末次观察值结转(LOCF)计算，末次观察值结转(LOCF)通过将患者最后随访记录的数值归为所有随后错过的随访来处理丢失的数据。
图21显示了在研究1中对于每个剂量在1、2、4、8、12、16、20和24周时间点在患者人群中以g/L计的血红蛋白水平的平均变化。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mg b.i.d.；将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用50mg q.d.的受试者分配到100mg q.d.，将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用25mg b.i.d.的受试者分配到50mg b.i.d.。图21A显示了25mg b.i.d.(2x25mg在应答者中,星号)，50mg b.i.d.(2x50mg,实心圆)，50mg q.d.(50mg在应答者中,实心菱形)，100mg b.i.d.(2x100mg,向上十字形)，100mg q.d.(100mg,实心三角形)，200mg q.d.(200mg,斜十字形)，对比于安慰剂(安慰剂,在应答者中,实心正方形)。图21B显示了从安慰剂改变为100mg q.d.(实心三角形)、从安慰剂改变为50mgb.i.d.(实心圆)、从50mg q.d.改变为100mg q.d.(实心菱形)、从25mg b.i.d.改变为50mgb.i.d.(2x25mg至2x50mg,实心正方形)的改变组的平均变化。
图22显示了在研究1中对于每个剂量在1、2、4、8、12、16、20和24周时间点在患者人群中以GI/L计的中性白细胞数量的平均变化。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mg b.i.d.；将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用50mg q.d.的受试者分配到100mg q.d.，将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用25mg b.i.d.的受试者分配到50mg b.i.d.。图22A显示了25mg b.i.d.(2x25mg在应答者中,星号)，50mg b.i.d.(2x50mg,实心圆)，50mg q.d.(50mg在应答者中,实心菱形)，100mg b.i.d.(2x100mg,向上十字形)，100mg q.d.(100mg,实心三角形)，200mg q.d.(200mg,斜十字形)，对比于安慰剂(安慰剂,在应答者中,实心正方形)。图22B显示了从安慰剂改变为100mg q.d.(实心三角形)、从安慰剂改变为50mgb.i.d.(实心圆)、从50mg q.d.改变为100mg q.d.(实心菱形)、从25mg b.i.d.改变为50mgb.i.d.(2x25mg至2x50mg,实心正方形)的改变组的平均变化。
图23显示了在研究2中在1、2、4、8、12、16、20和24周治疗时间点实现ACR20响应的患者人群的百分比。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mg q.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。因此，在第12周，没有使用安慰剂的受试者，并且仅报告了在整个24周继续他们的初始治疗过程(50mgq.d.、100mg q.d.和200mg q.d.)的应答患者。y-轴是满足ACR20标准的患者百分比。图23显示了以下组：a)安慰剂(实心菱形)，b)50mg q.d.(实心正方形)，c)100mg q.d.(实心三角形)，和d)200mg q.d.(斜十字形)。图中所示的结果采用无应答者结转(NRI)计算，无应答者结转(NRI)将无应答数值归为丢失的数据点，即，任何脱离的患者被推定为无应答者(NR)。
图24显示了在研究2中在1、2、4、8、12、16、20和24周治疗时间点实现ACR50响应的患者人群的百分比。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mg q.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。因此，在第12周，没有使用安慰剂的受试者，并且仅报告了在整个24周继续他们的初始治疗过程(50mgq.d.、100mg q.d.和200mg q.d.)的应答患者。y-轴是满足ACR50标准的患者百分比。图24显示了以下组：a)安慰剂(实心菱形)，b)50mg q.d.(实心正方形)，c)100mg q.d.(实心三角形)，和d)200mg q.d.(斜十字形)。图中所示的结果采用无应答者结转(NRI)计算，无应答者结转(NRI)将无应答数值归为丢失的数据点，即，任何脱离的患者被推定为无应答者(NR)。
图25显示了在研究2中在1、2、4、8、12、16、20和24周治疗时间点实现ACR70响应的患者人群的百分比。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mg q.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。因此，在第12周，没有使用安慰剂的受试者，并且仅报告了在整个24周继续他们的初始治疗过程(50mgq.d.、100mg q.d.和200mg q.d.)的应答患者。y-轴是满足ACR70标准的患者百分比。图25显示了以下组：a)安慰剂(实心菱形)，b)50mg q.d.(实心正方形)，c)100mg q.d.(实心三角形)，和d)200mg q.d.(斜十字形)。图中所示的结果采用无应答者结转(NRI)计算，无应答者结转(NRI)将无应答数值归为丢失的数据点，即，任何脱离的患者被推定为无应答者(NR)。
图26显示了在研究2中对于每个剂量在1、2、4、8、12、16、20和24周治疗时间点在患者人群中DAS28(CRP)评分的降低。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mg q.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。因此，在第12周，没有使用安慰剂的受试者，并且仅报告了在整个24周继续他们的初始治疗过程(50mg q.d.、100mg q.d.和200mg q.d.)的应答患者。图26显示了以下组：a)安慰剂(实心菱形)，b)50mg q.d.(实心正方形)，c)100mg q.d.(实心三角形)，和d)200mg q.d.(斜十字形)。图中所示的结果采用末次观察值结转(LOCF)计算，末次观察值结转(LOCF)通过将患者最后随访记录的数值归为所有随后错过的随访来处理丢失的数据。
图27显示了在研究2中对于每个剂量在1、2、4、8、12、16、20和24周时间点在患者人群中以g/L计的血红蛋白水平的平均变化。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mg q.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。图27显示了以下组：a)安慰剂在第12周改变为100mg q.d.(实心菱形)，b)持续50mgq.d.(实心三角形)，c)无应答者在第12周时从50mg q.d.改变为100mg q.d.(斜十字形)，d)持续100mg q.d.(实心圆)，和d)持续200mg q.d.(星号)。
图28显示了在研究2中对于每个剂量在1、2、4、8、12、16、20和24周时间点在患者人群中以GI/L计的中性白细胞数量的平均变化。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mg q.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。图28显示了以下组：a)安慰剂在第12周改变为100mg q.d.(实心菱形)，b)持续50mgq.d.(实心三角形)，c)无应答者在第12周时从50mg q.d.改变为100mg q.d.(斜十字形)，d)持续100mg q.d.(实心圆)，和d)持续200mg q.d.(星号)。
图29显示了在研究1中对于每个剂量在1、2、4、8、12、16、20和24周时间点在患者人群中以mg/L计的血清CRP水平的降低。图29A显示了安慰剂(实心菱形)、50mg q.d.(实心正方形)、100mg q.d.(实心三角形)或200mg q.d.(斜十字形)。图29B显示了：安慰剂(实心菱形)、25mg b.i.d.(星号)、50mg b.i.d.(实心圆)或100mg b.i.d.(十字形)。图中所示的结果采用末次观察值结转(LOCF)计算，末次观察值结转(LOCF)通过将患者最后随访记录的数值归为所有随后错过的随访来处理丢失的数据。
图30显示了在研究1中对于每个剂量在1、2、4、8和12周时间点在患者人群中采用视觉模拟量表(VAS)进行的受试者整体评价(其作为ACR测定组的组成部分进行)的降低。标尺是100mm，显示了以mm计的降低。图30A显示了安慰剂(实心菱形)、50mg q.d.(实心正方形)、100mg q.d.(实心三角形)或200mg q.d.(斜十字形)。图30B显示了安慰剂(实心菱形)、25mg b.i.d.(星号)、50mg b.i.d.(实心圆)或100mg b.i.d.(十字形)。图中所示的结果采用末次观察值结转(LOCF)计算，末次观察值结转(LOCF)通过将患者最后随访记录的数值归为所有随后错过的随访来处理丢失的数据。
图31：显示了在历经24周的整个研究1中的患者分布。从第0周至第12周，患者被随机化并分入以下组：a)安慰剂，b)50mg q.d.，c)100mg q.d.，d)200mg q.d.，e)25mgb.i.d.，f)50mg b.i.d.和100mg b.i.d.。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mg b.i.d.；将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用50mg q.d.的受试者分配到100mg q.d.，将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用25mg b.i.d.的受试者分配到50mg b.i.d.。为了统计分析的目的，将在第12周改变治疗的受试者如同他们在第12周时中断那样进行处理，而其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。
图32：显示了在历经24周的整个研究2中的患者分布。从第0周至第12周，患者被随机化并分入以下组：a)安慰剂，b)50mg q.d.，c)100mg q.d.，和d)200mg q.d.。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mg q.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。
图33：显示了在历经10周的整个研究3中的患者分布。患者被随机化并分入以下组：a)安慰剂，和b)200mg q.d.，历时10周。
图34：显示了在历经20周的整个研究5中的患者分布。从第0周至第10周，患者被随机化并分入以下组：a)安慰剂，和b)200mg q.d.，在第10周，患者被分类为应答者和无应答者。从第10周至第20周，a)起始安慰剂应答者保持使用安慰剂，和b)起始安慰剂无应答者采用100mg q.d.剂量方案。在起始200mg q.d.组中，应答者被随机分入c)安慰剂、d)100mgq.d.、e)200mg q.d.之间直至第20周，而无应答者被随机分入f)安慰剂和g)200mg q.d.剂量之间直至第20周。
图35显示了在起始(从第0周到第10周)200mg应答者组中从第10周至第20周实现临床缓解(CDAI评分<150点)的应答者％，他们随机分入下组：a)200mg应答者改变为安慰剂(实心菱形)，b)200mg应答者改变为100mg(斜十字形)和200mg应答者持续使用200mg(实心正方形)。图35A显示了NRI结转；而图35B显示了LOCF结转。
图36显示了在起始(从第0周到第10周)200mg应答者组中从第10周至第20周实现临床缓解(CDAI评分<100点)的应答者％，他们随机分入下组：a)200mg应答者改变为安慰剂(实心菱形)，b)200mg应答者改变为100mg(斜十字形)和200mg应答者持续使用200mg(实心正方形)。图36A显示了NRI结转；而图36B显示了LOCF结转。
图37显示了在起始(从第0周到第10周)200mg应答者组中从第10周至第20周实现临床缓解(CDAI评分<70点)的应答者％，他们随机分入下组：a)200mg应答者改变为安慰剂(实心菱形)，b)200mg应答者改变为100mg(斜十字形)和200mg应答者持续使用200mg(实心正方形)。图37A显示了NRI结转；而图37B显示了LOCF结转。
发明详述
定义
以下术语意欲具有下文给出的含义并且可用于理解本发明的描述和预期范围。
当描述本发明(其可以包括化合物、含该化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物的方法)时，以下术语如果存在的话具有下列含义，另有说明除外。还应当理解：当在本文中被描述时，下文定义的任何部分均可以被多个取代基取代，并且各自的定义在如下文给出的范围内意欲包括这类被取代的部分。术语“取代”如下文定义，另有说明除外。还应当理解：当在本文中使用时，术语“基团”和“基”可以被认为是可以互换的。
“该”、“一种”、“一个”和实体等在本文中可用于指一个(种)或多于一个(种)的符合语法的实体。例如，“类似物”指一种类似物或多于一种类似物。
如本文所用的术语“炎性病症”表示包括如下的病症集合：类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型特发性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、变应性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或导致例如慢性心力衰竭的慢性内毒素状态)以及牵涉软骨的相关疾病如关节疾病。特别地，该术语表示类风湿性关节炎、骨关节炎、变应性气道疾病(例如哮喘)和炎性肠病。
“可药用”指联邦或州政府的管理机构或美国之外国家的相应机构已经批准的或可批准的，或者是在美国药典或其它公认的药典中列出用于动物、特别是人的。
“可药用盐”指可药用的并且具有母体化合物的预期药理学活性的本发明的化合物的盐。特别地，这类盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。特别地，这类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸例如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替时形成的盐，所述的金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机碱配位形成的盐，所述的有机碱例如是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。盐还包括例如(仅仅是举例)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等盐；并且当化合物含有碱性官能团时，形成无毒有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“可药用阳离子”表示酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。这类阳离子的示例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
“可药用媒介物”表示与本发明的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
“溶剂合物”表示与溶剂缔合、通常通过溶剂解反应与溶剂缔合的化合物形式。这种物理缔合包括氢键合。常规的溶剂包括水、EtOH、乙酸等。本发明的化合物可以制备成例如结晶形式以及可以溶剂化或水合。适宜的溶剂合物包括可药用溶剂合物如水合物，并且还包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
“受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
“有效量”指本发明的化合物的当施用于受试者或对象来治疗疾病时足以进行对疾病的这类治疗的量。“有效量”可根据化合物、疾病及其严重性以及所治疗受试者或对象的年龄、体重等而变化。
“防止”或“预防”指获得或发展疾病或病症的风险降低，即，使得在可能暴露于致病因素或在疾病发作前易患该疾病的患者中该疾病的至少一种临床症状不出现或发展。
术语“预防”涉及“防止”，指目的在于防止而非治疗或治愈疾病的措施或方法。预防措施的非限制性实例可以包括施用疫苗；给由于例如不运动而存在血栓形成风险的住院患者施用低分子量肝素；以及在前往疟疾流行或感染疟疾风险很高的地理区域前施用抗疟疾药如氯喹。
在一个实施方案中，“治疗”任意疾病或障碍表示改善疾病或障碍(即，阻止疾病或减轻其至少一种临床症状的表现、程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗”表示改善至少一种身体参数，该参数可能是受试者或对象不可察觉的。在另一个实施方案中，“治疗”表示从身体上(例如稳定可察觉的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或从这两者上调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”涉及减缓疾病的进程。
如本文所用的术语“炎性疾病”表示包括如下的病症集合：类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型特发性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、变应性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠病(IBD)(例如克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或导致例如慢性心力衰竭的慢性内毒素状态)以及牵涉软骨的相关疾病如关节疾病。特别地，该术语表示类风湿性关节炎、骨关节炎、变应性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和炎性肠病。更特别地，该术语表示类风湿性关节炎和炎性肠病(IBD)(例如克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)。
如本文所使用的“以前对甲氨蝶呤疗法应答不足的患者”指其中临床医生之前发现他们对治疗的响应未达到预期水平的患者。在一个特定实施方案中，这意味着在开始治疗后三(3)个月没有改善的患者。在供选的实施方案中，这意味着在开始治疗的六(6)个月内未达到低疾病活动性或缓解目标的患者(Smolen等人,2014)。
如本文所用的术语“ACR20”、“ACR50”和“ACR70”是患者的类风湿性关节炎根据美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)设置的标准已经改善多少的评分。ACR评分表示百分比。ACR20评分指一个人的RA已经改善了20％，ACR50评分指它已经改善了50％，ACR70评分指它已经改善了70％。特别地，为了符合ACR20评分，患有RA的人必须具有减少至少20％的触痛关节和减少至少20％的肿胀关节。而且，患者必须在以下5个方面的至少3个中显示出20％的改善：该人对他或她自己的RA的全面(综合)评价，医生对该人的RA的综合评价，该人对他或她自己的疼痛的评价，该人对他或她自己的身体功能的评价，以及红细胞沉降率或C-反应蛋白(CRP)血液检查(两种均为了检测炎症)的结果。ACR50和ACR70评分使用相同的标准，但分别要求改善50％和70％(Felson等人,1993)。在本文给出的数据中，使用了CRP血液检测。
如本文所用的术语“DAS28(CRP)”指用于测定患者的类风湿性关节炎的进展和改善的从2.0到10.0的临床评分，其包括28个触痛和肿胀关节计数、来自血液分析的CRP测量和对视觉模拟量表的一般健康评估。低于2.6的DAS28(CRP)值表示缓解，2.6至3.2的DAS28(CRP)表示低的疾病活动性，3.2至5.1表示中度疾病活动性，而高于5.1的DAS28(CRP)与高疾病活动性相关(Wells等人,2009)。
如本文所用的术语“CRP”指血清中的C-反应蛋白，它是炎症的标志物。特别地，CRP的基准是广泛可获得的，推荐<0.5mg/dL的正常值(Porter,2011)。
如本文所用的“梅奥评分”(Mayo Score)是确定炎性肠病(IBD)如克罗恩病和溃疡性结肠炎的严重程度的临床评分方法。它由4个类别(出血，大便频率，医师评估和内窥镜表现)组成，每个类别分为0-3等级，然后4项评分加和得出0-12的总评分。
“克罗恩病活动性指数(CDAI)”是用于确定克罗恩病严重程度的临床评分方法，其由多个项目组成，然后乘以加权因子得到最终得分。所包括的项目有：液状或极软粪便的数量，腹痛，一般健康状况，克罗恩病的肠外表现，使用Lomotil/Imodium/阿片类药物用于腹泻，腹部包块，血细胞比容(％)和体重(Freeman,2008)。
“溃疡性结肠炎(UC)疾病活动性指数(UC DAI)”是用于确定溃疡性结肠炎严重程度的临床评分方法。该指数评估4个变量，其中包括粪便频率、出血严重程度、结肠粘膜外观和医师对疾病活动性的总体评估。每个变量的评分为0-3，使得总指数评分的范围为0-12；0-2：缓解；3-6：轻度；7-10：中度；>10：重度UC(Tursi等人,2010)。
如本文所用的术语“TNF-初始患者”指以前未暴露于抗-TNF单克隆抗体治疗的患者或以前暴露于用于治疗CD的注册剂量的抗-TNF疗法(例如但不限于英夫利昔单抗、戈利木单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和/或培舍珠单抗)并且在进入研究前已经中断至少8周的受试者或对象。
如本文所用术语“有TNF经历的患者”指在进入研究时正在接受抗-TNF单克隆抗体疗法(例如但不限于英夫利昔单抗、戈利木单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和/或培舍珠单抗)的患者或者已经接受抗-TNF单克隆抗体疗法(例如但不限于英夫利昔单抗、戈利木单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和/或培舍珠单抗)并且对该治疗不再有响应的患者。
如本文所用的术语“抗TNF药物”指用于治疗炎性病症、特别是类风湿性关节炎(RA)、银屑病性关节炎、幼年关节炎、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、强直性脊柱炎和银屑病的药物类别。TNF是由免疫***产生的导致体内炎症的化学物质。在健康个体中，血液中过量的TNF被天然地阻断，但是在那些炎性病症中，血液中较高水平的TNF导致更多的炎症和持续性症状。抗-TNF药物的特定实例包括英夫利昔单抗、戈利木单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和培舍珠单抗。
如本文所用的术语“皮质类固醇”或“糖皮质激素”指通过下调细胞因子产生中所牵涉的促炎基因(例如NF-κB)的转录来发挥作用的药物活性剂。皮质类固醇的特定实例包括氢化可的松、甲泼尼龙、***、***龙或布***。
如本文所用的术语“***龙等效物”指皮质类固醇的剂量测量方法和达到与用***获得的作用相同的作用所需的剂量。作为实例，20mg***等效物指在给定患者中施用以达到与20mg***剂量相同的作用的皮质类固醇剂量(Daley-Yates,P.T.,2015.Inhaled corticosteroids:potency,dose equivalence and therapeuticindex.Br.J.Clin.Pharmacol.80,372-380.doi:10.1111/bcp.12637)。
术语“本发明的化合物”和等同表述意欲包括如本文所述的式I化合物，该表述包括可药用盐和溶剂合物如水合物以及可药用盐的溶剂合物，只要上下文允许。类似地，中间体(无论它们本身是否被要求保护)的称谓意欲包括它们的盐和溶剂合物，只要上下文允许。
如本文所用的术语“同位素变体”指在构成该化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以含有一个或多个非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮(15N)等。可以理解，在进行这类同位素取代的化合物中，下列原子(当存在时)可以改变，从而(例如)任意氢可以是2H/D、任意碳可以是13C或任意氮可以是15N，并且这类原子的存在和安置是本领域技术人员可以确定的。同样，在(例如)所得化合物可用于药物和/或底物组织分布研究的情形中，本发明可包括具有放射性同位素的同位素变体的制备。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)由于易于掺入且检测手段容易而尤其可用于此目的。此外，化合物可以制备成被正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代和将可用于正电子发射断层扫描(PET)研究来检查底物受体占据。
本发明
本发明提供了用于治疗炎性病症的本发明的化合物，其中所述本发明的化合物具有式(I)：
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I化合物的代谢物，所述代谢物具有式II：
在一个实施方案中，本发明的化合物不是同位素变体。
在一个方面，本文所述的实施方案任一项的本发明的化合物作为游离碱存在。
在一个方面，本文所述的实施方案任一项的本发明的化合物是可药用盐。
在一个方面，本文所述的实施方案任一项的本发明的化合物是该化合物的溶剂合物。
在一个方面，本文所述的实施方案任一项的本发明的化合物是化合物的可药用盐的溶剂合物。在一个特定实施方案中，可药用盐的溶剂合物是[式I化合物:HCl:3H2O]加合物。
可以理解，本发明的化合物可以被代谢产生生物活性代谢物。
在一个实施方案中，本发明提供了当以25mg至400mg每日1次或2次施用的剂量口服给药时用于治疗炎性病症的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物。特别地，本发明的化合物以100mg至250mg的剂量口服给药。特别地，剂量选自25mg每日2次(b.i.d.)；50mg每日1次(q.d.)；50mg b.i.d.；100mg q.d.；100mg b.i.d.；和200mg q.d.。特别地，本发明的化合物用于治疗类风湿性关节炎或IBD(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
在一个实施方案中，本发明提供了当以25mg至400mg每日1次或2次施用的剂量口服给药时用于治疗炎性病症的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物。特别地，本发明的化合物以100mg至250mg的剂量口服给药。特别地，在以前对甲氨蝶呤应答不足的患者中，该剂量选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mgq.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量。特别地，本发明的化合物用于治疗类风湿性关节炎或IBD(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备治疗炎性病症的药剂的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其中所述药剂给患者提供了25mg至400mg每日1次或2次的剂量。特别地，所述药剂以100mg至250mg的剂量口服给药。特别地，所述药剂提供了选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mgb.i.d.和200mg q.d.的剂量。特别地，本发明的化合物用于治疗类风湿性关节炎或IBD(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备治疗炎性病症的药剂的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其中所述药剂给患者提供了25mg至400mg每日1次或2次的剂量。特别地，所述药剂以100mg至250mg的剂量口服给药。特别地，在以前对甲氨蝶呤应答不足的患者中，所述药剂提供了选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量。特别地，本发明的化合物用于治疗类风湿性关节炎或IBD(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗患有炎性病症的患者的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明的化合物或一种或多种药物组合物，使得患者接受25-400mg每日1次或2次的剂量。特别地，本发明的化合物以100mg至250mg的剂量口服给药。特别地，该剂量选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mgq.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.。特别地，本发明的化合物用于治疗类风湿性关节炎或IBD(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗患有炎性病症的患者的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明的化合物或一种或多种药物组合物，使得患者接受25-400mg每日1次或2次的剂量。特别地，本发明的化合物以100mg至250mg的剂量口服给药。特别地，剂量选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.、且其中所述患者以前对甲氨蝶呤疗法应答不足。特别地，本发明的化合物用于治疗类风湿性关节炎或IBD(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗IBD的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其中化合物首先以选自100mg每日2次(b.i.d.)或200mg每日1次(q.d.)的诱导剂量施用4-12周时间，然后给予选自50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mgb.i.d.和200mg q.d.的维持剂量至少4周时间。在一个特定实施方案中，诱导剂量施用8-12周、特别是10周。在一个特定实施方案中，本发明的化合物以200mg q.d.的诱导剂量施用10周，然后以100mg q.d.或200mg q.d.的维持剂量施用至少4周。在一个特定实施方案中，IBD选自克罗恩病或溃疡性结肠炎。在一个特定实施方案中，IBD为克罗恩病。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备治疗IBD的药剂的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其中化合物首先以选自100mg每日2次(b.i.d.)或200mg每日1次(q.d.)的诱导剂量施用4-12周时间，然后给予选自50mg b.i.d.、100mgq.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的维持剂量至少4周时间。在一个特定实施方案中，诱导剂量施用8-12周、特别是10周。在一个特定实施方案中，本发明的化合物以200mg q.d.的诱导剂量施用10周，然后以100mg q.d.或200mg q.d.的维持剂量施用至少4周。在一个特定实施方案中，IBD选自克罗恩病或溃疡性结肠炎。在一个特定实施方案中，IBD为克罗恩病。
在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗患有IBD的患者的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明的化合物或一种或多种药物组合物，使得患者接受选自100mg每日2次(b.i.d.)或200mg每日1次(q.d.)的诱导剂量4-12周时间，然后接受选自50mgb.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的维持剂量至少4周时间。在一个特定实施方案中，诱导剂量施用8-12周、特别是10周。在一个特定实施方案中，本发明的化合物以200mg q.d.的诱导剂量施用10周，然后以100mg q.d.或200mg q.d.的维持剂量施用至少4周。在一个特定实施方案中，IBD选自克罗恩病或溃疡性结肠炎。在一个特定实施方案中，IBD为克罗恩病。
在一个实施方案中，就上述用途和方法而言，所述患者并行地给予甲氨蝶呤，特别是他们接受7.5-25mg每周1次的甲氨蝶呤，特别是所述患者接受10-25mg每周1次的甲氨蝶呤。
在供选的实施方案中，就上述用途和方法而言，所述患者不并行地用甲氨蝶呤进行治疗。
在供选的实施方案中，就上述用途和方法而言，所述患者不与本发明的化合物的施用并行地接受任何其它用于类风湿性关节炎或IBD(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)的治疗。
在一个特定实施方案中，就上述用途和方法而言，在类风湿性关节炎患者中，在4周治疗后在患者人群的至少50％中观察到ACR20响应。特别地，在4周治疗后在患者人群的至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％或至少95％中观察到ACR20响应。特别地，在8周治疗后观察到ACR20响应。特别地，在12周治疗后观察到ACR20响应。特别地，在16周治疗后观察到ACR20响应。特别地，在20周治疗后观察到ACR20响应。特别地，在24周治疗后观察到ACR20响应。
在一个特定实施方案中，就上述用途和方法而言，在类风湿性关节炎患者中，在4周治疗后在患者人群的至少30％中观察到ACR50响应。特别地，在4周治疗后在患者人群的至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％或至少75％中观察到ACR50响应。特别地，在8周治疗后观察到ACR50响应。特别地，在12周治疗后观察到ACR50响应。特别地，在16周治疗后观察到ACR50响应。特别地，在20周治疗后观察到ACR50响应。特别地，在24周治疗后观察到ACR50响应。
在一个特定实施方案中，就上述用途和方法而言，在类风湿性关节炎患者中，在4周治疗后在患者人群的至少10％中观察到ACR70响应。特别地，在4周治疗后在患者人群的至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％或至少50％中观察到ACR70响应。特别地，在8周治疗后观察到ACR70响应。特别地，在12周治疗后观察到ACR70响应。特别地，在16周治疗后观察到ACR70响应。特别地，在20周治疗后观察到ACR70响应。特别地，在24周治疗后观察到ACR70响应。
本领域技术人员将理解：可以确定患者疾病的改善，而无需完成评价的全部ACR或DAS28(CRP)方案。因此，在一个特定实施方案中，就上述用途和方法而言，在类风湿关节炎患者中，在患者中可以观察到使用视觉模拟量表确定的受试者整体评价中的减少。特别地，使用100mm的VAS，其中观察到至少20mm的减少。可以理解，如果使用替代长度的VAS，这也相当于减少20％。特别地，采用100mm的VAS，观察到至少25mm、至少30mm、至少35mm或至少40mm的减少。如果使用替代长度的VAS，则这些测量值也可以表示为百分比。因此，特别地，观察到至少25％、至少30％或至少40％的减少。
在一个特定实施方案中，就上述用途和方法而言，在类风湿性关节炎患者中，在患者中观察到DAS28(CRP)评分减少至少1.9。特别地，在患者中观察到至少2.0、至少2.1、至少2.2、至少2.3、至少2.4、至少2.5、至少2.6、至少2.7、至少2.8、至少2.9或至少3.0的减少。在一个特定实施方案中，观察到DAS28(CRP)评分减少至3.2-5.1的值(即中度疾病活动性)。在一个特定实施方案中，观察到DAS28(CRP)评分减少至2.61-3.19的值(即低疾病活动性)。在一个特定实施方案中，观察到DAS28(CRP)评分减少至≤2.6的值(即缓解)。特别地，在4周治疗后观察到DAS28(CRP)评分减少。特别地，在8周治疗后观察到DAS28(CRP)评分减少。特别地，在12周治疗后观察到DAS28(CRP)评分减少。特别地，在16周治疗后观察到DAS28(CRP)评分减少。特别地，在20周治疗后观察到DAS28(CRP)评分减少。特别地，在24周治疗后观察到DAS28(CRP)评分减少。更特别地，在8周治疗后观察到DAS28(CRP)评分减少并维持至少另外4周。更特别地，在8周治疗后观察到DAS28(CRP)评分减少并维持至少另外8周。更特别地，在8周治疗后观察到DAS28(CRP)评分减少并维持至少另外12周。
在一个特定实施方案中，就上述用途和方法而言，在患者中观察到血清CRP水平降低至少5mg/L。特别地，在患者中观察到血清CRP水平降低至少10mg/L、至少12.5mg/L、至少15mg/L、至少17.5mg/L或至少20mg/L。在一个实施方案中，2周治疗后、更特别是4周治疗后、更特别是12周治疗后观察到CRP水平降低。在一个特定实施方案中，在施用100mg b.i.d.或200mg q.d.本发明的化合物的患者中观察到至少15mg/L的降低。
在一个特定实施方案中，就上述用途和方法而言，在IBD中，观察到梅奥评分或疾病活动性指数(DAI)减少至少2点。更特别地，观察到至少3点、至少4点、至少5点、至少6点、至少7点、至少8点、至少9点、至少10点、至少11点或约12点的减少。特别地，在4周治疗后观察到减少。特别地，在8周治疗后观察到减少。特别地，在12周治疗后观察到减少。特别地，在16周治疗后观察到减少。特别地，在20周治疗后观察到减少。特别地，在24周治疗后观察到减少。
在一个特定实施方案中，就上述用途和方法而言，在炎性病症中，在4周治疗后观察到血红蛋白水平增加。特别地，在8周治疗后观察到增加。特别地，在12周治疗后观察到增加。在一个特定实施方案中，观察到至少1g/L的增加，特别是至少1.5g/L、至少2g/L、至少2.5g/L、至少3g/L或至少3.5g/L。在一个特定实施方案中，在施用100mg b.i.d.或200mgq.d.的本发明的化合物的患者中观察到至少3g/L的增加。在一个特定实施方案中，在施用100mg b.i.d.或200mg q.d.的本发明的化合物的患者中观察到至少3.5g/L的增加。在一个特定实施方案中，在显示出ACR20响应的患者中、更特别是在显示出ACR50响应的患者中、更特别是在显示出ACR70响应的患者中观察到所述血红蛋白水平增加。在一个特定实施方案中，在显示出ACR50响应的患者中观察到至少2.5g/L的增加，更特别是在显示出ACR50响应的患者中观察到至少3g/L或3.5g/L的增加。在一个特定实施方案中，在显示出ACR70响应的患者中观察到至少2.5g/L的增加，更特别是在显示出ACR70响应的患者中观察到至少3g/L或3.5g/L的增加。
在一个特定实施方案中，就上述用途和方法而言，在炎性病症中，在4周治疗后观察到血红蛋白水平增加。特别地，在8周治疗后观察到增加。特别地，在12周治疗后观察到增加。特别地，在16周治疗后观察到增加。特别地，在20周治疗后观察到增加。特别地，在24周治疗后观察到增加。在一个特定实施方案中，观察到至少1g/L的增加，特别是至少1.5g/L、至少2g/L、至少2.5g/L、至少3g/L、至少3.5g/L、至少4.0g/L、至少4.5g/L或至少5.0g/L。在一个特定实施方案中，在施用100mg b.i.d.或200mg q.d.的本发明的化合物的患者中观察到至少3g/L的增加。在一个特定实施方案中，在施用100mg b.i.d.或200mg q.d.的本发明的化合物的患者中观察到至少3.5g/L的增加。在一个特定实施方案中，在施用100mgb.i.d.或200mg q.d.的本发明的化合物的患者中观察到至少4.0g/L的增加。在施用100mgb.i.d.或200mg q.d.的本发明的化合物的患者中观察到至少4.5g/L的增加。在一个特定实施方案中，在施用100mg b.i.d.或200mg q.d.的本发明的化合物的患者中观察到至少5.0g/L的增加。在一个特定实施方案中，在显示出ACR20响应的患者中、更特别是在显示出ACR50响应的患者中、更特别是在显示出ACR70响应的患者中，观察到所述血红蛋白水平增加。在一个特定实施方案中，在显示出ACR50响应的患者中观察到至少2.5g/L的增加，更特别是在显示出ACR50响应的患者中观察到至少3g/L、3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L或5.0g/L的增加。在一个特定实施方案中，在显示出ACR70响应的患者中观察到至少2.5g/L的增加，更特别是在显示出ACR70响应的患者中观察到至少3g/L、3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L或5.0g/L的增加。
在一个特定实施方案中，就上述用途和方法而言，在炎性病症中，所述血红蛋白水平增加可以作为从基线变化的百分比(CFB)进行测定。在一个特定实施方案中，观察到至少1％、特别是至少2％、至少3％或至少4％的增加。在一个特定实施方案中，在施用100mgb.i.d.或200mg q.d.的本发明的化合物的患者中观察到至少3％的增加。在一个特定实施方案中，在施用100mg b.i.d.或200mg q.d.的本发明的化合物的患者中观察到至少4％的增加。在一个特定实施方案中，在显示出ACR20响应的患者中、更特别是在显示出ACR50响应的患者中、更特别是在显示出ACR70响应的患者中观察到所述血红蛋白水平增加。在一个特定实施方案中，在显示出ACR50响应的患者中观察到至少2％的增加，更特别是在显示出ACR50响应的患者中观察到至少3％或4％的增加。在一个特定实施方案中，在显示出ACR70响应的患者中观察到至少2％的增加，更特别是在显示出ACR70响应的患者中观察到至少3％或4％的增加。
在一个特定实施方案中，就上述用途和方法而言，在炎性病症中，所述血红蛋白水平增加可以作为从基线变化的百分比(CFB)进行测定。在一个特定实施方案中，观察到至少1％、特别是至少2％、至少3％或至少4％的增加。在一个特定实施方案中，在施用100mgb.i.d.或200mg q.d.的本发明的化合物的患者中观察到至少3％的增加。在一个特定实施方案中，在施用100mg b.i.d.或200mg q.d.的本发明的化合物的患者中观察到至少4％的增加。在施用100mg b.i.d.或200mg q.d.的本发明的化合物的患者中观察到至少4.3％的增加。在一个特定实施方案中，在显示出ACR20响应的患者中，更特别是在显示出ACR50响应的患者中、更特别是在显示出ACR70响应的患者中观察到所述血红蛋白水平增加。在一个特定实施方案中，在显示出ACR50响应的患者中观察到至少2％的增加，更特别是在显示出ACR50响应的患者中观察到至少3％、4％或4.3％的增加。在一个特定实施方案中，在显示出ACR70响应的患者中观察到至少2％的增加，更特别是在显示出ACR70响应的患者中观察到至少3％、4％或4.3％的增加。
在一个实施方案中，就上述用途和方法而言，在炎性病症中，血红蛋白水平增加导致对检查患者血红蛋白水平的需求减少。特别地，血红蛋白检查频率可以减少至每个月不超过1次、每2个月时间1次、每3个月时间1次或每6个月时间1次。
在另一个实施方案中，就上述用途和方法而言，在第一天治疗至第4周观察到中性白细胞数量减少，没有中性白细胞减少症的临床表现。特别地，在第一天治疗至第4周观察到中性白细胞数量减少至少0.5GI/L。特别地，在基线水平和第4周之间观察到中性白细胞数量减少至少1GI/L、至少1.1GI/L、至少1.2GI/L、至少1.3GI/L、至少1.4GI/L或至少1.5GI/L。在一个特定实施方案中，从第一天治疗开始，这种减少维持至少12周。在另一个特定实施方案中，从第一天治疗开始，这种减少维持至少24周。
天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)的水平用作肝健康的临床生物标志物。因此，在一个方面，就上述用途和方法而言，本发明的化合物的施用不会导致AST和/或ALT水平的临床显著增加，特别是AST和/或ALT的水平从治疗前的基线水平开始不会增加超过70％。在一个更特定的实施方案中，AST和/或ALT的水平从治疗前的基线水平开始不会增加超过50％。在一个更特定的实施方案中，AST和/或ALT的水平从治疗前的基线水平开始不会增加超过25％。
血清或尿液中肌酸酐的水平用作肾功能的临床生物标志物。因此，在一个方面，就上述用途和方法而言，本发明的化合物的施用不会导致肌酸酐水平的临床显著变化。在一个特定实施方案中，在本发明的化合物的施用之后，使用基于Jaffé的方法，男性患者的肌酸酐水平约为60-120μmol/L，在女性患者中约为55-100μmol/L。
在另一个实施方案中，就上述用途和方法而言，淋巴细胞水平从基线开始未显示出大于0.6GI/L的变化。
本发明的化合物可以与除甲氨蝶呤以外的其它治疗剂联合施用。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗克罗恩病的本发明的化合物，其中该化合物以200mg q.d.给药，并且其中克罗恩病患者在治疗前显示出至少220点的CDAI评分。在一个特定实施方案中，患者在治疗前显示出至少250点、至少300点、至少350点或至少400点的CDAI评分。在一个特定实施方案中，克罗恩病患者在治疗前显示出至少250点、至少300点或至少350点的CDAI评分。在一个更特定的实施方案中，克罗恩病患者在治疗前显示出至少250点、至少260点、至少270点、至少280点、至少290点或至少300点的CDAI评分。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗克罗恩病的方法，该方法包括以200mgq.d.的剂量施用本发明的化合物，其中克罗恩病患者在治疗前显示出至少220点的CDAI评分。在一个特定实施方案中，患者在治疗前显示出至少250点、至少300点、至少350点或至少400点的CDAI评分。在一个特定实施方案中，克罗恩病患者在治疗前显示出至少250点、至少300点或至少350点的CDAI评分。在一个更特定的实施方案中，克罗恩病患者在治疗前显示出至少250点、至少260点、至少270点、至少280点、至少290点或至少300点的CDAI评分。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗克罗恩病的方法，该方法包括以200mgq.d.的剂量施用本发明的化合物，并且其中在10周治疗后观察到CDAI评分减少至少70点。在一个特定实施方案中，在10周治疗后观察到CDAI评分减少至少80、至少90、至少100、至少110、至少120、至少130、至少140、至少150、至少160、至少170、至少180、至少190、至少200或至少250点。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗克罗恩病的本发明的化合物，其中化合物以200mg q.d.的剂量给药，并且患者在2周后获得临床缓解(CDAI评分<150)。在一个特定实施方案中，患者在4周后、6周后或10周后获得临床缓解。在一个最特定的实施方案中，化合物以200mg q.d.的剂量给药，并且患者在10周后获得临床缓解(CDAI评分<150)。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗IBD的本发明的化合物，其中所述患者是TNF初始患者。在一个特定实施方案中，本发明提供了用于预防和/或治疗克罗恩病的本发明的化合物，其中患者是TNF初始患者。
在另一个更特定的实施方案中，本发明提供了用于预防和/或治疗IBD的本发明的化合物，其中患者是有TNF经历的患者。在另一个更特定的实施方案中，本发明提供了用于预防和/或治疗克罗恩病的本发明的化合物，其中患者是有TNF经历的患者。在供选的方面，患者是有TNF经历的患者，其中抗-TNF疗法选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗和培舍珠单抗。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗克罗恩病的本发明的化合物，其中患者在用本发明的化合物治疗前具有10mg/L的血清CRP水平。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗克罗恩病的本发明的化合物，其中在用本发明的化合物治疗之前和/或与本发明的化合物的治疗并行地，患者正在接受皮质类固醇治疗。特别地，皮质类固醇选自氢化可的松、甲泼尼龙、***、***龙或布***。在一个更特定的实施方案中，患者并行地接受和/或已经接受20至30mg/天***龙/等效物的皮质类固醇日剂量。在一个最特定的实施方案中，患者正在接受20、21、22、23、24或25mg/天***龙/等效物的皮质类固醇日剂量。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗克罗恩病的本发明的化合物，其中在用本发明的化合物治疗之前和/或与本发明的化合物的治疗并行地，患者正在接受5-氨基水杨酸治疗。特别地，5-氨基水杨酸选自柳氮磺吡啶和美沙拉嗪。
在一个实施方案中，本发明的化合物与用于治疗炎性病症的治疗剂组合施用，所述治疗剂选自：免疫调节剂如硫唑嘌呤、皮质类固醇(例如***龙或***)、环磷酰胺、环孢素A、他克莫司、麦考酚酸吗乙酯、莫罗单抗-CD3(OKT3，例如)、ATG、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。
在一个实施方案中，本发明的化合物与用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)的其它治疗剂联合施用，特定的治疗剂包含但不限于镇痛药、非甾体抗炎药(NSAIDS)、类固醇(例如***龙)、合成DMARDS(例如但不限于甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金诺芬、金硫丁二钠、青霉胺、氯喹、羟氯喹、硫唑嘌呤、托法替尼、巴瑞克替尼(baricitinib)、福他替尼(fostamatinib)和环孢素)和生物DMARDS(例如但不限于英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。特定的治疗剂包括类固醇(例如***龙)和NSAID。
在一个实施方案中，本发明的化合物与用于治疗和/或预防炎性肠病(IBD)的其它治疗剂共同施用，特定的治疗剂包括但不限于：糖皮质激素(例如***、布***)、合成疾病修饰免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和环孢素)和生物疾病修饰免疫调节剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
共同施用包括将两种或更多种治疗剂作为同一治疗方案的一部分递送给患者的任意方式，如对于本领域技术人员而言清楚的那样。虽然两种或更多种活性剂可以在单一制剂中同时施用、即作为单一药物组合物施用，但这不是必需的。活性剂可以在不同制剂中和以不同时间施用。
条款
1.用于治疗炎性病症的式I化合物：
或其可药用盐或溶剂合物或溶剂合物的盐或其活性代谢物。
2.用于条款1的用途的溶剂合物的可药用盐，其中所述溶剂合物的盐是[式I化合物:HCl:3H2O]加合物。
3.用于治疗炎性病症的式II化合物：
或其可药用盐或溶剂合物或溶剂合物的盐。
4.用于条款1、2或3的用途的化合物或其可药用盐，其中化合物以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量给药。
5.用于条款1、2、3或4的用途的化合物或其可药用盐，其中化合物每日1次或2次施用至少4周的时间。
6.用于条款5的用途的化合物或其可药用盐，其中化合物每日1次或2次施用至少8周的时间。
7.用于条款7的用途的化合物或其可药用盐，其中化合物每日1次或2次施用至少12周的时间。
8.用于条款1、2或3的用途的化合物或其可药用盐，用于治疗IBD，其中化合物首先以选自100mg每日2次(b.i.d.)或200mg每日1次(q.d.)的诱导剂量施用4-12周时间，然后以选自50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的维持剂量施用至少4周时间。
9.用于条款8的用途的化合物或其可药用盐，其中诱导剂量施用8-12周。
10.用于条款8的用途的化合物或其可药用盐，其中诱导剂量施用10周。
11.用于条款8的用途的化合物或其可药用盐，其中本发明的化合物以200mg q.d.的诱导剂量施用10周，然后以100mg q.d.或200mg q.d.的维持剂量施用至少4周。
12.用于条款1-11任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中所述炎性病症是类风湿性关节炎。
13.用于条款1-11任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中所述炎性病症是炎性肠病(IBD)(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
14.用于条款1-11任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中所述炎性病症是克罗恩病。
15.用于条款1-14任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者以前对甲氨蝶呤应答不足。
16.用于条款1-14任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者以前对甲氨蝶呤应答不足。
17.在以前已经对甲氨蝶呤应答不足的患者中用于条款1-14任一项的用途的化合物或其可药用盐。
18.用于条款1-14任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者并行地用甲氨蝶呤进行治疗。
19.用于条款1-14或16任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者并行地用甲氨蝶呤进行治疗。
20.在并行地用甲氨蝶呤进行治疗的患者中用于条款1-14或17任一项的用途的化合物或其可药用盐。
21.用于条款18的用途的化合物或其可药用盐，其中患者接受7.5-25mg每周1次的甲氨蝶呤。
22.用于条款19或20的用途的化合物或其可药用盐，其中患者接受7.5-25mg每周1次的甲氨蝶呤。
23.用于条款18的用途的化合物或其可药用盐，其中患者接受10-25mg每周1次的甲氨蝶呤。
24.用于条款19或20的用途的化合物或其可药用盐，其中患者接受10-25mg每周1次的甲氨蝶呤。
25.用于条款1-15任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者没有并行地用甲氨蝶呤治疗。
26.用于条款1-14或16任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者没有并行地用甲氨蝶呤治疗。
27.在没有并行地用甲氨蝶呤治疗的患者中用于条款1-14或17任一项的用途的化合物或其可药用盐。
28.用于条款24的用途的化合物或其可药用盐，其中患者没有并行地接受任何另外的用于类风湿性关节炎或IBD(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)的治疗。
29.用于条款25或26的用途的化合物或其可药用盐，其中患者没有并行地接受任何另外的用于类风湿性关节炎或IBD(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)的治疗。
30.用于条款1-28任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中在4周治疗后观察到血红蛋白水平增加。
31.用于条款29的用途的化合物或其可药用盐，其中观察到至少1g/L的增加。
32.用于条款29的用途的化合物或其可药用盐，其中在以100mg b.i.d.或200mgq.d.的剂量施用化合物或其可药用盐的患者中观察到至少3.5g/L的增加。
33.用于条款1-14任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者是TNF初始患者。
34.用于条款1-14任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者是有TNF经历的患者。
35.用于条款1-14任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者是有TNF经历的患者，其中抗-TNF疗法选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培舍珠单抗。
36.用于条款1-14任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者并行地用皮质类固醇治疗。
37.用于条款1-14任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者并行地用选自氢化可的松、甲泼尼龙、***、***龙和布***的皮质类固醇治疗。
38.用于条款1-14任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者并行地接受和/或已经接受20至30mg/天***龙/等效物的皮质类固醇日剂量。
药物组合物
在用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。这类组合物可以以药学领域熟知的方式制备，并且包含至少一种式I的本发明的活性化合物。通常，本发明的化合物以药学有效量进行施用。本发明的化合物的实际施用量通常将由医师根据相关的情况、包括待治疗病症、所选施用途径、实际施用的本发明的化合物、个体患者的年龄、体重和应答、患者症状的严重程度等来确定。
本发明的药物组合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。根据预期的递送途径，本发明的化合物优选配制成可注射组合物或口服组合物或者配制成均用于经皮施用的药膏、乳液或贴剂。
用于口服施用的组合物可以采取散装液体溶液或混悬液或者散装粉末的形式。然而，更通常地，组合物以单位剂量形式呈现以有助于精确给药。术语“单位剂量形式”指适于作为单一剂量用于人个体及其它哺乳动物的物理离散单位，各单位含有经计算可产生预期治疗作用的预定量的活性物质以及适宜的药物赋形剂、媒介物或载体。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预填充、预测定安瓿或注射器或者在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、胶囊剂等。在这类组合物中，式I的本发明化合物通常是次要组分(约0.1重量％至约50重量％或优选约1重量％至约40重量％)，剩余部分是有助于形成预期给药形式的各种媒介物或载体和加工助剂。
适于口服施用的液体形式可包括含缓冲剂、助悬和分散剂、着色剂、矫味剂等的适宜的水性或非水性媒介物。固体形式可以包括例如任意如下成分或者具有相似性质的本发明的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷或橙矫味剂。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如之前那样，这类组合物中的式I的本发明的活性化合物通常是次要组分，经常为约0.05重量％至10重量％，剩余部分是可注射载体等。
经皮组合物通常被配制成含有活性成分的局部用软膏剂或霜剂，所述活性成分的量通常为约0.01重量％至约20重量％、优选约0.1重量％至约20重量％、优选约0.1重量％至约10重量％、更优选约0.5重量％至约15重量％。当配制为软膏剂时，活性成分通常与石蜡或水可混溶软膏基质组合。或者，活性成分可以配制成具有例如水包油霜剂基质的霜剂。这类经皮制剂是本领域熟知的，通常包含另外的成分以增强活性成分或制剂的透皮性或稳定性。所有这类已知的经皮制剂和成分均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也可通过经皮装置施用。因此，经皮施用可以采用贮库或多孔膜型或固体基质类贴片来实现。
用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的上述组分仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington′s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack出版公司,伊斯顿，宾夕法尼亚的第8部分中，该文献引入本文作为参考。
本发明的化合物还可以以缓释形式施用或从缓释药物递送***中施用。代表性的缓释材料的描述可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences。
以下制剂实施例说明了可以按照本发明制备的代表性药物组合物。但是，本发明不限制于以下药物组合物。
制剂1–片剂
可将式I的本发明化合物与干燥明胶粘合剂以约1:2的重量比混合成干燥粉末。可添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。可将混合物在压片机中形成300mg片剂(每片含100mg式I的本发明的活性化合物)。
制剂2–胶囊剂
可将式I的本发明化合物与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合成干燥粉末。可将混合物填充入200mg胶囊(每粒胶囊含100mg式I的本发明的活性化合物)。
制剂3–液体
可将式I的本发明化合物(100mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，将所得混合物掺和，通过10号网目美国筛，然后与之前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)在水中的溶液混合。可用水稀释苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂，在搅拌下添加。然后在搅拌下添加足量水。然后可进一步添加足量水以产生5mL的总体积。
制剂4–片剂
可以将式I的本发明化合物与干燥明胶粘合剂以约1:2的重量比混合为干燥粉末。可以加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。可将混合物在压片机中形成300-600mg片剂(100-200mg式I的本发明的活性化合物)。
制剂5–注射剂
可以将式I的本发明化合物溶解于或混悬于在缓冲无菌盐水注射用水性介质中至约5mg/mL的浓度。
制剂6–局部用制剂
将硬脂醇(250g)和白凡士林(250g)于约75℃熔化，然后可以加入溶于水(约370g)中的式I的本发明化合物(100g)、尼泊金甲酯(0.25g)、尼泊金丙酯(0.15g)、月桂硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)的混合物，将所得混合物搅拌至凝结。
化学合成方法
通用
本发明的化合物可以采用以下通用方法和操作从可容易获得的原料来制备。可以理解：在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)的情况中，也可以使用其它工艺条件，另有说明除外。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而变化，但是这类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
此外，如对于本领域技术人员显而易见的那样，可能需要常规保护基来阻止某些官能团发生不期望的反应。用于特定官能团的适宜保护基以及用于保护和脱保护的适宜条件的选择是本领域熟知的(Greene,T W；Wuts,P G M；,1991)。
给出以下方法以及有关制备如上文定义的本发明的化合物和比较实施例的细节。有机合成领域的技术人员可以由已知或可购买获得的原料和试剂制得本发明的化合物。
除非另有说明，否则所有试剂都是商业级的，未经进一步纯化以接受状态使用。使用可购买获得的无水溶剂在惰性气氛下进行反应。除非另有说明，否则在所有其它情况中均使用试剂级溶剂。柱色谱法在硅胶60(35-70μm)上进行。薄层色谱法采用预涂覆硅胶F-254板(厚度为0.25mm)进行。1H NMR谱在Bruker DPX 400NMR光谱仪(400MHz或BrukerAdvance 300NMR光谱仪(300MHz)上记录。1H NMR谱的化学位移(δ)相对于作为内标的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残余溶剂峰、即CHCl3(δ7.27以百万分数(ppm)报告。峰裂数以单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出。电喷雾MS谱在Waters平台LC/MS光谱仪上或偶联至Waters质量检测器3100光谱仪的Waters AcquityH-Class UPLC上获得。所用柱子：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,2.1mm ID x 50mmL,Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,2.1mm ID x 30mm L，或Waters Xterra MS 5μmC18,100x 4.6mm。所述方法使用MeCN/H2O梯度(H2O含有0.1％TFA或0.1％NH3)或MeOH/H2O梯度(H2O含有0.05％TFA)。微波加热采用Biotage Initiator进行。
表I.实验部分中所用的缩略语名单：
本发明的化合物的合成制备
实施例1.化合物1的制备
1.1.路线1
1.1.1 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-硫吗啉-1,1-二氧化物
在N2气氛中将2-(4-溴甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(1eq)和DIPEA(2eq)溶于DCM/MeOH(5:1v:v)中，分批加入硫吗啉1,1-二氧化物(2eq)。将所得溶液于室温搅拌16h。此后，反应完成。蒸发溶剂。用EtOAc和水萃取化合物，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥。过滤有机层，蒸发。分离最终的化合物，未经进一步纯化。
1.1.2.环丙烷甲酸(5-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)-酰胺
1.1.2.1.步骤i)：1-(6-溴-吡啶-2-基)-3-乙氧羰基-硫脲
历经15分钟向冷却至5℃的2-氨基-6-溴吡啶(1)(253.8g,1.467mol)在DCM(2.5L)中的溶液中滴加异硫氰酸乙氧羰基酯(173.0mL,1.467mol)。然后将反应混合物温热至室温(20℃)，搅拌16h。真空蒸发，得到固体，将其通过过滤收集，用汽油(3x 600mL)充分洗涤，风干，得到预期产物。将该硫脲未经进一步纯化原样用于下一步骤。
1H(400MHz,CDCl3)δ12.03(1H,br s),8.81(1H,d),8.15(1H,br s),7.60(1H,t),7.32(1H,dd),4.31(2H,q),1.35(3H,t).
1.1.2.2.步骤ii)：5-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基胺
向羟胺盐酸盐(101.8g,1.465mol)在EtOH/MeOH(1:1,900mL)中的混悬液中加入N,N-二异丙基乙胺(145.3mL,0.879mol)，将混合物于室温(20℃)搅拌1h。然后加入1-(6-溴-吡啶-2-基)-3-乙氧羰基-硫脲(2)(89.0g,0.293mol)，将混合物缓慢加热至回流(注意：需要漂白剂洗涤剂以淬灭放出的H2S)。回流3h后，将混合物冷却，过滤收集所沉淀的固体。通过将滤液真空蒸发、添加H2O(250mL)和过滤收集另外的产物。依次用H2O(250mL)、EtOH/MeOH(1:1,250mL)和Et2O(250mL)洗涤所合并的固体，真空干燥，得到***并吡啶衍生物(3)，为固体。将化合物未经进一步纯化原样用于下一步骤。
1H(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.34(2H,m,2x芳香族-H),7.24(1H,dd,J 6.8和1.8Hz,芳香族-H),6.30(2H,br,NH2)；m/z 213/215(1:1,M+H+,100％).
1.1.2.3.步骤iii)：环丙烷甲酸(5-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)-酰胺
在5℃向上述步骤中得到的2-氨基-***并吡啶(7.10g,33.3mmol)在干燥MeCN(150mL)中的溶液中加入Et3N(11.6mL,83.3mmol)，然后加入环丙烷羰基氯(83.3mmol)。然后将反应混合物温热至环境温度，搅拌至全部原料耗尽。如果需要，再加入Et3N(4.64mL,33.3mmol)和环丙烷羰基氯(33.3mmol)以确保反应完成。真空蒸发溶剂后，用7N甲醇氨溶液(50mL)处理所得残余物，在环境温度搅拌(1h-16h)以水解双酰化产物。通过真空除去挥发性物质进行产物分离，然后与Et2O(50mL)一起研磨。过滤收集固体，用H2O(2x50mL)、丙酮(50mL)和Et2O(50mL)洗涤，然后真空干燥，得到预期化合物。
1.1.3.化合物1
将4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-硫吗啉-1,1-二氧化物(1.1eq.)加入环丙烷甲酸(5-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)-酰胺在1,4-二噁烷/水(4:1)中的溶液中。向该溶液中加入K2CO3(2eq.)和PdCl2dppf(0.03eq.)。然后将所得混合物在油浴中于90℃在N2气氛中加热16h。加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。用无水MgSO4干燥有机层，真空蒸发。通过快速色谱法纯化后得到最终化合物。
或者，在反应完成后，加入钯清除剂如1,2-双(二苯膦基)乙烷，将反应混合物冷却，进行过滤。将滤饼在适宜溶剂(例如丙酮)中重新制浆，过滤分离固体，再用丙酮洗涤，干燥。将所得固体重新混悬于水中，加入HCl水溶液，于室温搅拌后用硅藻土(Celpure P300)过滤所得溶液。然后向滤液中加入NaOH水溶液，于室温搅拌所得混悬液，过滤分离固体，用水洗涤，通过抽真空干燥。最终将滤饼重新溶于THF/H2O混合物中，用钯清除剂(例如SMOPEX234)于50℃处理，过滤混悬液，蒸发除去有机溶剂，用水和甲醇洗涤所得浆液，干燥，过筛，得到预期化合物，为游离碱。
1.2路线2
1.2.1.步骤1：环丙烷甲酸[5-(4-羟基甲基-苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-酰胺
将4-(羟基甲基)苯基硼酸(1.1eq.)加入到环丙烷甲酸(5-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)-酰胺在1,4-二噁烷/水(4:1)中的溶液中。向该溶液中加入K2CO3(2eq.)和PdCl2dppf(0.03eq.)。然后将所得混合物在油浴中于90℃在N2气氛中加热16h。加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液。用无水MgSO4干燥有机层，真空干燥。将所得化合物未经进一步纯化进行使用。
1.2.2.步骤2：环丙烷甲酸[5-(4-溴甲基-苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-酰胺
向环丙烷甲酸[5-(4-羟基甲基-苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1.0eq)在氯仿中的溶液中缓慢加入三溴化磷(1.0eq.)。将反应混合物于室温搅拌20h，用冰和水(20mL)猝灭，用二氯甲烷萃取。用无水MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩至干。将所得白色残余物在二氯甲烷/***2:1中研磨，得到预期产物。
1.2.3.步骤3:
在N2气氛中将环丙烷甲酸[5-(4-溴甲基-苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1eq)和DIPEA(2eq)溶于DCM/MeOH(5:1v:v)中，滴加硫吗啉1,1-二氧化物(1.1eq)。将所得溶液于室温搅拌16h。此后，反应完成。蒸发溶剂。将化合物溶于DCM中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥。过滤有机层，蒸发。通过使用EtOAc的柱色谱法分离最终的化合物，得到预期产物。
1.3.[化合物1:HCl:3H2O]加合物的制备
化合物1的盐和溶剂合物的鉴定和制备公开在2015年2月4日提交的PCT申请PCT/EP2015/052242中。
1.3.1.方案1
在惰性气体气氛中向化合物1(44kg,1.0eq)中加入水(15rel vol,1000L)，将混合物在50℃搅拌。在55℃的最高温度下历经10-15分钟加入3.5eq.HCl水溶液(5rel vol)。添加完成时，在50℃持续搅拌15min，然后将反应物冷却至15℃，在该温度下搅拌至少12h，但不超过24h。
过滤分离所得固体，用水(2.0rel vol)洗涤滤饼，在氮气气氛中干燥滤饼至少4h，得到预期产物。
1.3.2.方案2
在惰性气体气氛中向化合物1(45g,106mmol,1eq.)中加入DCM(675mL)和甲醇(225mL)。将所得混悬液在搅拌下加热至35℃，加入三巯基三嗪三钠盐的15％水溶液(22.5g,14mmol,0.13eq)，将所得溶液搅拌5h，此后在氮气压力下用0.45μm滤纸过滤该溶液。
向滤液中加入水(50mL)，将所得双相混合物在35℃搅拌15min，此后分离各相，将有机层冷却至20℃，再用50mL水洗涤2次。
将有机层冷却至15-20℃，然后历经30分钟加入HCl 10％的甲醇溶液(42.4g,116mmol,1.10eq.)，导致固体沉淀。将混悬液在20℃进一步搅拌3h，然后过滤分离沉淀，用甲醇(2x50mL)洗涤滤饼，得到预期化合物，在45℃真空干燥3h。然后将滤饼重新混悬于水(220mL)中，在50℃搅拌6h，然后冷却至15-20℃。过滤分离所得固体，用水(2x 30mL)洗涤滤饼，在45℃干燥3h，得到预期产物。
1.3.3.方案3
1.3.3.1.步骤1：化合物1.HCl.MeOH
向混悬于DCM(1.5L)中的化合物1(100g,235mmol,1eq.)中加入MeOH(0.5L)，将所得溶液加热至35℃。加入三巯基三嗪三钠85％(8.7g,3mmol,0.13eq.)的水(42mL)溶液，将所得混合物在35℃搅拌至少5h。然后用0.45μm滤纸在氮气压力下过滤该溶液。
向所得溶液中加入水(150g)，在35℃搅拌15-30min，分离双相混合物。再用水将有机层洗涤2次(2x 150g)。
最终，加入HCl在MeOH(10％w/w)(141g)中的溶液，将混悬液在20℃搅拌3h，过滤分离所得固体，用MeOH(2x 118g)洗涤滤饼，在45℃真空干燥3h，得到化合物1.HCl.MeOH。
1.3.3.2.步骤2：化合物1.HCl.3H2O
向甲酸(200g,1.6eq)在水(36g,0.4eq.)中的溶液中加入上述步骤1中所得的化合物1.HCl.MeOH(100g,1eq.)。将所得混合物在搅拌下加热至55℃，使溶液通过0.45μm过滤柱过滤。加入甲酸85％水溶液(200g)，将混合物在温和搅拌下冷却至28-32℃。
然后加入水(100g)，随后加入化合物1.HCl.3H2O(1g)，导致化合物1.HCl.1.5HCO2H沉淀。
在28-32℃搅拌下以8份100mL、1份200mL和2份500mL逐步加入水(2L)。
然后过滤所得混悬液，用水(2x 100mL)洗涤滤饼，在30-35℃干燥，得到化合物1.HCl.3H2O。
生物学实施例
已经广泛地表征了式I的本发明化合物，数据公开在(Menet和Smits,2010)中。盐的合成和适宜制剂已经描述在PCT/EP2015/052239和PCT/EP2015/052242中。
类似地，已经广泛地表征了式I的本发明化合物，数据公开在WO2013/189771(Vant'Klooster等人,2013)中。
实施例2.临床设置
2.1.研究1–对甲氨蝶呤应答不足的RA患者
2.1.1.研究设计
在对甲氨蝶呤(MTX)(口服或胃肠道外)应答不足的中度至中度活动性RA患者中的双盲、安慰剂对照加载研究。
将595位受试者随机分入化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)的6个剂量方案之一(每日1次或2次施用的3个剂量水平)或高于每个受试者MTX稳定剂量的安慰剂。
2.1.2.研究持续时间
治疗持续时间：24周。
2.1.3.治疗
将化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)给药12周，每日1次(q.d.)(50mg,100mg或200mg)或每日2次(b.i.d.)(25mg,50mg或100mg)；或安慰剂。
在第12周时，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mg b.i.d.；SJC66和TJC68的改善未达到20％的使用50mg q.d.的受试者将分配到100mg q.d.，SJC66和TJC68的改善未达到20％的使用25mg b.i.d.的受试者将分配到50mg b.i.d.。为了统计分析的目的，将在第12周改变治疗的受试者如同他们在第12周时中断那样进行处理，而其它组的受试者将维持其随机治疗至第24周。
2.1.4.参与者
2.1.4.1.主要纳入标准：
●在签署知情同意书的当天年龄≥18岁的男性或女性受试者；
●在筛选前至少6个月诊断为RA，并且符合RA的2010ACR/EULAR标准和ACR功能I-III级(Aletaha等人,2010)；
●在筛选和基线时≥6个肿胀关节(来自66个关节)和≥8个触痛关节(来自68个关节)；
●筛选血清c-反应蛋白(CRP)≥0.7×实验室正常范围(ULN)的上限；
●MTX治疗≥6个月和在筛选前MTX稳定剂量(15至25mg/周)至少4周并在研究持续期间继续他们的现行方案。当有在较高剂量时存在不耐受或安全问题的证据记录时，允许MTX的稳定剂量低至10mg/周。
2.1.4.2.主要排除标准：
●如下的现有疗法：在基线前4周内使用任何除MTX以外的缓解疾病的抗风湿药物(DMARD)、包括口服或可注射金、柳氮磺吡啶、抗疟药、硫唑嘌呤或D-青霉胺，在基线前8周内使用环孢菌素，和在基线前3个月内或者如果在11天标准考来烯胺疗法后在基线前最少4周内使用来氟米特；
●用生物DMARD进行的现有或以前的RA治疗，例外的是，在筛选前在单临床研究设置中施用生物DMARD达6个月以上(对于利妥昔单抗或其它B细胞消耗剂为12个月)，其中生物DMARD是有效的，并且如果中断的话这应当不是由于缺乏功效；
●在筛选之前，在任意时间用除MTX以外的细胞毒剂进行的在先治疗。2.2.研究2-用化合物1进行的RA患者单一疗法
2.2.1.研究目的
随机、双盲、安慰剂对照的多中心IIb期剂量发现研究，其中化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)作为单一疗法施用于具有中度至重度活动性类风湿性关节炎的受试者24周，所述受试者对单独的甲氨蝶呤应答不足。
2.2.2.研究设计
在具有中度至重度活动性RA的受试者中的双盲、安慰剂对照的单一疗法研究，所述受试者对甲氨蝶呤(MTX)(口服或胃肠道外)应答不足。
将280名受试者随机分入化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)的3个剂量之一或分入安慰剂，每日1次(q.d.)给予。
2.2.3.研究周期
治疗持续时间：24周。
2.2.4.治疗
用化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)以50mg、100mg或200mg q.d.或安慰剂进行的12周治疗。在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mgq.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。
2.2.5.参与者
2.2.5.1.主要纳入标准：
采用如下标准来选择纳入本试验的患者：
●在签署知情同意书的当天年龄≥18岁的男性或女性受试者；
●自从在筛选前至少6个月诊断为RA，并且符合RA的2010ACR/EULAR标准和ACR功能I-III级；
●在筛选和基线时≥6个肿胀关节(来自66个关节)和≥8个触痛关节(来自68个关节)；
●筛选血清c-反应蛋白(CRP)≥0.7×实验室(参比)正常范围(ULN)的上限；
●就MTX缺乏效力或毒性而言应答不足；
●在筛选期之前或期间洗脱MTX至少4周的时间。
2.2.5.2.主要排除标准：
采用如下标准来选择从本试验中排除的患者：
●在基线前4周内使用缓解疾病的抗风湿药物(DMARD)、包括口服或可注射金、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤或D-青霉胺，在基线前8周内使用环孢菌素，和在基线前3个月内或者如果在11日历天标准考来烯胺疗法后在基线前最少4周内使用来氟米特，例外的是抗疟药，其在基线前必须是稳定剂量达至少12周；
●用生物DMARD进行的现有或以前的RA治疗，例外的是，在筛选前在单临床研究设置中施用生物DMARD达6个月以上(对于利妥昔单抗或其它B细胞消耗剂为12个月)，并且其中生物DMARD是有效的，并且如果中断的话这应当不是由于缺乏功效；
●在筛选之前，在任意时间用除MTX以外的细胞毒剂进行的在先治疗。2.3.研究3-用化合物1的单一疗法进行的克罗恩病研究
2.3.1.研究目的
双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究，以研究化合物1在患有存在粘膜溃疡形成证据的活动性克罗恩病的受试者中的效力和安全性。
2.3.2.研究设计
这是一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心2期研究，以研究每日1次施用化合物1对于治疗存在粘膜溃疡形成证据的活动性CD的效力和安全性。还表征了化合物1和代谢物在CD中的药物动力学(包括PK亚研究)和药效学。
除了他们的稳定背景治疗(例如皮质类固醇，氨基水杨酸或CD相关抗生素)，将总共180名合格受试者随机接受化合物1或安慰剂。本研究将由2部分组成，总治疗持续时间为20周。第1部分的随机化将根据受试者之前的抗TNF暴露/响应、筛选时的CRP水平和在第1天就诊时的口服皮质类固醇使用来分层次。
在第1部分中前10周治疗后，患者将如下图表所示重新随机分入第2部分，并将根据受试者的临床响应、之前的抗TNF暴露/响应和在第1天就诊时的口服皮质类固醇使用来分层次。
2.3.3.研究持续时间
最长27周：对于筛选至多28天，对于治疗至多20周，对于随访2周(如果适合的话，+5天随访窗)。
2.3.4.治疗
研究设计图表如下表II所示：
表II.研究设计
*-随机化比例
**-CDAI减少100点
2.3.5.参与者
2.3.5.1.主要纳入标准：
受试者应当具有所有以下条件以对于允许进入本研究而言是合格的：
1.在签署知情同意书的当天年龄为18至75岁的男性或女性受试者；
2.通过结肠镜检查评价的并且得到组织学评价支持的回肠、结肠或回肠结肠CD的记录史(在筛选前至少3个月)。
3.在筛选期间的克罗恩病活动性指数(CDAI)评分≥220至≤450。
4.如通过活动性疾病的内窥镜确认(基于中心读数)所证明的在筛选时具有活动性炎症的证据，具有在5个回肠结肠节段的至少1个中有相当于在CD简化内窥镜检查评分(SES CD)的溃疡存在亚评分上的评分1并且总评分为至少7的溃疡形成的证据。
5.口服类固醇治疗(≤30mg***龙等效物/天或布***剂量≤9mg/天)是允许的，如果自研究药物首次剂量前至少2周处于稳定剂量的话。
6.以前未暴露于抗-TNF治疗的受试者(例如TNF-初始)或以前暴露于用于治疗CD的注册剂量的抗-TNF疗法(英夫利昔单抗、阿达木单抗或培舍珠单抗)并且在基线前已经中断至少8周的受试者。受试者由治疗医师认定为原发性或继发性无应答者或对抗-TNF治疗不耐受或抗-TNF治疗应答者，其中也可以包括因其它原因而停止治疗(有TNF经历的)。
7.允许受试者继续用如下活性剂进行的并行治疗：
a.美沙拉嗪和奥沙拉秦，如果在筛选前处于稳定剂量至少4周(在整个研究中将维持相同剂量)。以前暴露于柳氮磺吡啶是允许的，但是在男性受试者中在筛选前至少4周必须中断。
b.克罗恩病相关抗生素，如果在筛选前处于稳定剂量至少4周并且在研究药物首次剂量前14天中无中断。
c.益生菌，如果在研究药物首次剂量前处于稳定剂量2周。
8.以前暴露于免疫调节剂(例如硫嘌呤和甲氨蝶呤)是允许的，但是在研究药物首次剂量前至少25天必须中断(并且得到受试者同意)。在筛选前中断其免疫调节剂(例如硫嘌呤和甲氨蝶呤)的受试者也被允许参与。在这些情况中，应当提供中断原因的记录证据。
9.在筛选期间如下实验室检查的结果必须如下指定：
a)血红蛋白≥9g/dL(国际单位制[SI]：≥90g/L)
b)白血细胞(WBC)≥3.0×109个细胞/L
c)中性白细胞≥2.0×109个细胞/L
d)淋巴细胞≥0.5×109个细胞/L
e)血小板≥100×109个细胞/L
f)血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)≤1.5×ULN
g)总胆红素水平≤1.5×ULN
h)碱性磷酸酶≤1.5×ULN
i)脂酶≤1.5×ULN和淀粉酶≤1.5×ULN
j)肌酸酐清除率>60mL/min。采用Cockroft-Gault公式计算肌酸酐清除率。
10.有生育潜能的女性必须进行阴性血液妊娠试验，除非她们进行了手术绝育、子宫切除术或已经绝经后至少1年(连续12个月无月经)；如有疑问，可进行血清促卵泡激素(FSH)测定，FSH水平>35mIU/mL证实处于绝经状态。
11.在研究药物首次剂量之前、在研究期间以及在研究药物的最后剂量之后至少12周愿意使用高度有效的避孕方法的受试者。
a)如果受试者是具有生育潜能的性活跃女性，要求她和她的男***同时使用如方案第10.4.8.1.2节列出的两种有效的避孕方法。希望使用非激素避孕措施的女性受试者必须在研究药物首次剂量前至少14天照此进行。
b)与具有生育潜力的女***在一起的未切除输精管的男性除了让他们的女***使用如方案第10.4.8.1.3节列出的另一种形式的避孕外还必须愿意使用避孕套。
12.能够并且愿意提供自愿的书面知情同意书，并且在录入本研究之前满足所有的纳入标准且不符合排除标准。受试者在任何研究相关操作之前必须签署知情同意书，并同意评估安排(包括2次结肠镜检查)。
13.除了他们的CD外被判断为健康良好，如研究人员基于筛选期间进行的病史、实验室情况、身体检查、胸部X光检查以及12-导联心电图(ECG)的结果确定的。
2.3.5.2.主要排除标准：
在筛选时表现出任何一种如下情况的受试者对于进行本研究而言是不合格的：
1.诊断为不确定性结肠炎、溃疡性结肠炎(UC)或提示UC的临床发现。
2.气孔、胃或回肠袋、直肠与结肠切除术或全结肠切除术、症状性狭窄或梗阻性狭窄、脓肿或疑似脓肿、肠穿孔史。
3.在过去6个月内进行了手术肠切除术或计划在录入本研究时在任何时间点进行任何切除术的受试者。
4.具有短肠综合征的受试者。
5.接受管饲、规定配方膳食或全胃肠外营养的受试者。
6.在筛选期间艰难梭菌(Clostridium difficile)(C.difficile)毒素粪便测定阳性或粪便培养物的肠病原体、卵子或寄生虫检查阳性的受试者。
7.受试者在筛选前14天内或在筛选期间已经接受非甾体抗炎药(NSAID)。
8.受试者在筛选前7天内或在筛选期间已经接受不是结肠镜检测所要求的治疗性灌肠剂或栓剂。
9.受试者在筛选前14天内或在筛选期间已经接受静脉内皮质类固醇。
10.如果非全身性类固醇正在用于不是CD的病症，则研究人员使用医疗监护仪器讨论后决定可以包括受试者。
11.在筛选前10周内或在筛选期间用环孢菌素、麦考酚酸吗乙酯、他克莫司或干扰素进行的治疗。
12.任何在先的淋巴细胞排除剂(例如[阿仑单抗])治疗。在筛选前12个月内或在筛选期间以前接受过淋巴细胞成分输血或选择性单核细胞粒细胞成分输血(例如)的受试者。
13.以前接受过粪便小型生物群移植物或干细胞移植的受试者。
14.在筛选前4周内或在筛选期间接受在先的研究用化学药剂的受试者。
15.在基线前至少5个半衰期内以前接受过生物研究用药物产品、包括鼠、嵌合或人源化单克隆抗体或趋化因子受体阻滞剂的治疗的受治疗者。用janus激酶抑制剂进行的在先治疗是禁止的。
16.已知对研究药物成分超敏或对任何药物有显著***反应，如通过研究人员确定的，例如需要住院治疗的过敏反应。
17.有胃肠道发育不良(高或低级，扁平或***，包括离散性腺瘤样发育不良或不确定的发育不良)既往史或在筛选结肠镜检查期间进行的任何活组织检查中发现具有上述发育不良的受试者。
18.并发胃肠(GI)恶性病或其它癌症史(除了在初始研究药物施用之前成功治疗5年以上的基底细胞癌或子宫颈原位癌)
19.淋巴组织增生病史；或暗示可能有淋巴组织增生病、包括***病或脾肿大的体征和症状。
20.人免疫缺陷病毒(HIV)1或2或乙型肝炎或丙型肝炎的血清学阳性或者任何原因的HIV或肝炎史，甲型肝炎例外。
21.在筛选就诊的4周内已知的任何类型的活动性感染(不包括甲床的真菌感染)或者要求住院治疗或胃肠道外(肌内或IV)抗感染药(抗生素、抗病毒药、抗真菌药或抗寄生虫药)治疗的任何主要感染发作或者在筛选就诊的2周内完成口服抗感染药(除了克罗恩病相关抗生素)。研究人员认为对于参与本研究而言处于不可接受的风险的免疫受损受试者。
22.在筛选前12周内有症状性带状疱疹或单纯疱疹感染的既往史，或者有弥散性/复杂性带状疱疹感染的病史(多皮区牵涉、眼带状疱疹CNS牵涉或带状疱疹后神经痛)。
23.侵入性感染史(例如利斯特菌病、组织胞浆菌病)。
24.在筛选前4周内大量失血(>500mL)或输注任何血液制品。
25.目前使用任何用于慢性感染(例如肺囊虫、CMV、单纯疱疹、带状疱疹或非典型分枝杆菌)的疗法。
26.如下确定的活动性或潜伏性结核病(TB)感染史：
a.阳性诊断性TB检验结果(如阳性QuantiFERON TB Gold检验所确定)，或
b.在筛选前3个月或在筛选时进行胸部X-射线照片(后-前和侧位视图)并由有资格的放射学专家读取，存在目前活动性TB或陈旧性不活动性TB的证据。
27.在初始研究药物施用之前90天内施用活疫苗或30天内施用减毒疫苗。
28.根据研究人员的观点，在前一年内有药物或酒精滥用史或者目前有证据显示药物或酒精滥用。
29.正在妊娠或母乳喂养或不愿意在最后研究药物施用后维持生育控制方法至少12周。
30.根据研究人员的医学判断，危害受试者理解受试者知情、给出知情同意书、遵守研究方案的要求的能力(可能影响受试者按计划返回就诊)或完成研究的能力的医学、精神病学、认知或其它情况。
31.是否适用于国家或当地法规：在管理或法院命令下加入机构的历史。
32.如研究人员判断的任何可能影响临床安全性或功效数据解释或者阻止受试者安全地完成方案所要求的评估的并发疾病、失能或临床显著异常(包括实验室检查)。
实施例3.体内试验
天冬氨酸氨基转移酶(AST)发现于肝脏、心脏、骨骼肌、肾脏、脑和红血细胞，而丙氨酸氨基转移酶(ALT)发现于血浆和各种身体组织，但在肝脏中最常见。临床上最常测定血清AST和ALT水平及其比例(AST/ALT比)作为肝脏健康的生物标志物。
3.1.天冬氨酸氨基转移酶(AST)
AST水平测定可获自Quest Diagnostics,Clinical Trials,Quest House,125-135Staines Road,豪恩斯洛,密德萨斯,TW3 3JB,英国,目录号#84450。对于研究3，数据在BARC Europe,3B,Industrie Park,Zwijnaarde,B-9052Ghent,比利时得到。
AST催化天冬氨酸和2-酮戊二酸的氨基交换，形成L-谷氨酸盐和草乙酸盐。草乙酸盐通过苹果酸脱氢酶还原成L-苹果酸盐，而NADH转化为NAD+，通过分光光度法测定。AST值的指标已经由Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine,130-132 TooleyStreet伦敦SE1 2TU,英国的协会发布，其中AST值在女性中应当低于34U/L，在男性中应当低于45U/L。如研究1或2各自的研究方案所披露的那样，在第12周，根据他们的治疗结果，受试者可以继续他们的初始治疗过程或以随机设盲方式重新分配至其它治疗组直到第24周。因此，提供12周或24周时间的受试者数量(N)以反映在第12周的这种再分布。
即，在研究1中，在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mg b.i.d.剂量；将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用50mg q.d.的受试者分配到100mg q.d.，将SJC66和TJC68的改善未达到20％的使用25mg b.i.d.的受试者分配到50mg b.i.d.。
在研究2中，在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mg q.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。
表III.研究1-AST平均CFB(IU/L)-12周结果
表IV.研究1-AST平均百分比CFB(％)-12周结果
表V.研究1-AST平均CFB(IU/L)-24周结果
表VI.研究1-AST平均百分比CFB(％)-24周结果
表VII.研究2-AST平均CFB(IU/L)-12周结果
表VIII.研究2-AST平均百分比CFB(％)-12周结果
表IX.研究2-AST平均CFB(IU/L)-24周结果
表X.研究2-AST平均百分比CFB(％)-24周结果
表XI.研究3-AST平均CFB(IU/L)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.0 0.0
2 0.6 3.0
4 1.0 1.5
6 0.8 1.3
10 2.5 5.4
表XII.研究3-AST平均百分比CFB(％)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.00 0.00
2 11.2 20.1
4 13.6 13.4
6 12.1 12.0
10 30.4 38.7
表XIII.研究3-AST平均CFB(IU/L)-20周结果
表XIV.研究3-AST平均百分比CFB(％)-20周结果
3.2.丙氨酸氨基转移酶(ALT)
ALT水平测定可获自Quest Diagnostics，Clinical Trials，Quest House，125-135 Staines Road，豪恩斯洛，密德萨斯，TW3 3JB，英国，目录号#84460。
ALT催化丙氨酸的氨基与2-酮戊二酸的氧代基团的交换，形成丙酮酸盐和谷氨酸盐。在乳酸脱氢酶的存在下，丙酮酸盐与NADH反应形成NAD+，通过分光光度法测定。有关ALT值的指标由Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine,130-132 Tooley Street伦敦SE1 2TU,英国的协会发布，其中ALT值在女性中应当低于34U/l，在男性中应当低于52U/L。
如研究1或2各自的研究方案所披露的那样，在第12周，根据他们的治疗结果，受试者可以继续他们的初始治疗过程或以随机设盲方式重新分配至其它治疗组直到第24周。因此，提供12周或24周时间的受试者数量(N)以反映在第12周的这种再分布。
即，在研究1中，在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mg b.i.d.剂量；将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用50mg q.d.的受试者分配到100mg q.d.，将SJC66和TJC68的改善未达到20％的使用25mg b.i.d.的受试者分配到50mg b.i.d.。
在研究2中，在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mg q.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。
表XV.研究1-ALT平均CFB(IU/L)-12周结果
表XVI.研究1-ALT平均百分比CFB(％)-12周结果
表XVII.研究1-ALT平均CFB(IU/L)-24周结果
表XVIII.研究1-ALT平均百分比CFB(％)-24周结果
表XIX.研究2-ALT平均CFB(IU/L)-12周结果
表XX.研究2-ALT平均百分比CFB(％)-12周结果
周 安慰剂(N＝72) 50mg q.d.(N＝72) 100mg q.d.(N＝70) 200mg q.d.(N＝69)
0 0.00 0.00 0.00 0.00
1 4.34 -1.29 13.98 -0.92
2 5.32 -3.25 13.25 1.07
4 10.86 -3.73 17.82 4.71
8 8.36 -0.73 7.83 8.41
12 4.01 1.77 14.61 5.69
表XXI.研究2-ALT平均CFB(IU/L)-24周结果
表XXII.研究2-ALT平均百分比CFB(％)-24周结果
表XXIII.研究3-ALT平均CFB(IU/L)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.0 0.0
2 1.6 0.0
4 2.0 -0.6
6 -0.1 -1.2
10 0.6 1.6
表XXIV.研究3-ALT平均百分比CFB(％)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.00 0.00
2 14.2 8.3
4 17.3 5.8
6 11.1 3.1
10 14.8 24.4
表XXV.研究3-ALT平均CFB(IU/L)-20周结果
表XXVI.研究3-ALT平均百分比CFB(％)-20周结果
3.3.肌酸酐
肌酸酐水平测定可获自Quest Diagnostics,Clinical Trials,Quest House,125-135 Staines Road,豪恩斯洛,密德萨斯,TW3 3JB,英国,目录号#82565。对于研究3，数据在BARC Europe,3B,Industrie Park,Zwijnaarde,B-9052 Ghent,比利时得到。
血清或尿液中的肌酸酐测定可用于评价肾功能。
酶法基于借助于肌酸酐酶、肌酸酶和肌氨酸氧化酶将肌酸酐进行转化后测定肌氨酸。所释放的过氧化氢与4-氨基非那宗和HTIB反应形成醌亚胺色原体。该反应被过氧化物酶催化。颜色强度与存在的肌酸酐的浓度成比例，可以通过光度计测定。
有关肌酸酐值的指标由Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine,130-132 Tooley Street伦敦SE1 2TU,英国的协会发布，其中肌酸酐浓度在男性中应当为60-120μmol/L左右和在女性中应当为55-100μmol/L，采用基于Jaffé的方法测定。
如研究1或2各自的研究方案所披露的那样，在第12周，根据他们的治疗结果，受试者可以继续他们的初始治疗过程或以随机设盲方式重新分配至其它治疗组直到第24周。因此，提供12周或24周时间的受试者数量(N)以反映在第12周的这种再分布。
即，在研究1中，在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mg b.i.d.剂量；将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用50mg q.d.的受试者分配到100mg q.d.，将SJC66和TJC68的改善未达到20％的使用25mg b.i.d.的受试者分配到50mg b.i.d.。
在研究2中，在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mg q.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。
表XXVII.研究1-肌酸酐平均CFB(μmol/L)-12周结果
表XXVIII.研究1-肌酸酐平均百分比CFB(％)-12周结果
表XXIX.研究1-肌酸酐平均CFB(μmol/L)-24周结果
表XXX.研究1-肌酸酐平均百分比CFB(％)-24周结果
表XXXI.研究2-肌酸酐平均CFB(μmol/L)-12周结果
周 安慰剂(N＝72) 50mg q.d.(N＝72) 100mg q.d.(N＝70) 200mg q.d.(N＝69)
0 0.00 0.00 0.00 0.00
1 -0.76 0.42 1.19 4.68
2 -0.33 1.25 1.48 4.99
4 -0.46 1.32 1.10 4.28
8 0.12 2.20 3.19 4.82
12 0.16 3.16 1.75 3.80
表XXXII.研究2-肌酸酐平均百分比CFB(％)-12周结果
周 安慰剂(N＝72) 50mg q.d.(N＝72) 100mg q.d.(N＝70) 200mg q.d.(N＝69)
0 0.00 0.00 0.00 0.00
1 -0.49 1.10 3.00 8.07
2 0.18 2.59 3.21 8.56
4 -0.13 3.01 3.23 7.37
8 0.74 4.34 5.79 8.70
12 1.14 6.02 3.96 7.96
表XXXIII.研究2-肌酸酐平均CFB(μmol/L)-24周结果
表XXXIV.研究2-肌酸酐平均百分比CFB(％)-24周结果
表XXXV.研究3-肌酸酐平均CFB(IU/L)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.0 0.0
2 1.97 2.44
4 2.83 4.16
6 1.70 2.81
10 3.99 6.08
表XXXVI.研究3-肌酸酐平均百分比CFB(％)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.00 0.00
2 3.57 4.41
4 4.91 6.55
6 2.49 4.82
10 6.11 10.05
表XXXVII.研究3-肌酸酐平均CFB(μmol/L)-20周结果
表XXXVIII.研究3-肌酸酐平均百分比CFB(％)-20周结果
3.4.血液学：完全血细胞计数(CBC)
CBC水平测定可获自Quest Diagnostics,Clinical Trials,Quest House,125-135 Staines Road,豪恩斯洛,密德萨斯,TW3 3JB,英国,目录号#85025。对于研究3，数据在BARC Europe,3B,Industrie Park,Zwijnaarde,B-9052 Ghent,比利时得到。
Coulter采用电子计数和颗粒分筛来定量和评估血细胞。LH750/LH780 WBC示差分析和分类基于同时测量细胞体积、高频电导率和激光散射。中性白细胞数、淋巴细胞和血小板数量可以用这些方法测定。通过光度测定的吸光度确定了溶血为稳定的含色素氰化物而释放的血红蛋白。
如研究1或2各自的研究方案所披露的那样，在第12周，根据他们的治疗结果，受试者可以继续他们的初始治疗过程或以随机设盲方式重新分配至其它治疗组直到第24周。因此，提供12周或24周时间的受试者数量(N)以反映在第12周的这种再分布。
即，在研究1中，在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mg b.i.d.剂量；将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用50mg q.d.的受试者分配到100mg q.d.，将SJC66和TJC68的改善未达到20％的使用25mg b.i.d.的受试者分配到50mg b.i.d.。
在研究2中，在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mg q.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。
表XXXIX.研究1-血红蛋白平均CFB(g/L)-12周结果
表XL.研究1-血红蛋白平均CFB(g/L)-24周结果
表XLI.研究1-血红蛋白平均百分比CFB(％)-12周结果
表XLII.研究1-血红蛋白平均百分比CFB(％)-24周结果
表XLIII.研究1-中性白细胞平均CFB(giga/L)-12周结果
表XLIV.研究1-中性白细胞平均CFB(giga/L)-24周结果
表XLV.研究1-中性白细胞平均百分比CFB(％)-12周结果
表XLVI.研究1-中性白细胞平均百分比CFB(％)-24周结果
表XLVII.研究1-血小板平均CFB(giga/L)-12周结果
表XLVIII.研究1-血小板平均CFB(giga/L)-24周结果
表XLIX.研究1-血小板平均百分比CFB(％)-12周结果
表L.研究1-血小板平均百分比CFB(％)-24周结果
表LI.研究1-淋巴细胞平均CFB(giga/L)-12周结果
表LII.研究1-淋巴细胞平均CFB(giga/L)-24周结果
表LIII.研究1-淋巴细胞平均百分比CFB(％)-12周结果
表LIV.研究1-淋巴细胞平均百分比CFB(％)-24周结果
表LV.研究2-血红蛋白平均CFB(g/L)-12周结果
周 安慰剂(N＝72) 50mg q.d.(N＝72) 100mg q.d.(N＝70) 200mg q.d.(N＝69)
0 0.0 0.0 0.0 0.0
1 -1.1 -0.4 -1.7 0.4
2 -1.1 -2.5 -2.0 0.2
4 -0.6 -0.2 0.0 1.7
8 -1.9 0.9 1.8 2.5
12 0.2 1.8 3.1 3.9
表LVI.研究2-血红蛋白平均CFB(g/L)-24周结果
表LVII.研究2-血红蛋白平均百分比CFB(％)-12周结果
周 安慰剂(N＝72) 50mg q.d.(N＝72) 100mg q.d.(N＝70) 200mg q.d.(N＝69)
0 0.00 0.00 0.00 0.00
1 -0.74 -0.21 -1.20 0.55
2 -0.67 -1.80 -1.34 0.34
4 -0.29 0.04 0.21 1.55
8 -1.33 0.90 1.60 2.23
12 0.33 1.60 2.83 3.42
表LVIII.研究2-血红蛋白平均百分比CFB(％)-24周结果
表LIX.研究2-中性白细胞平均CFB(giga/L)-12周结果
周 安慰剂(N＝72) 50mg q.d.(N＝72) 100mg q.d.(N＝70) 200mg q.d.(N＝69)
0 0.00 0.00 0.00 0.00
1 -0.28 -0.22 -0.23 -0.39
2 0.35 -0.10 -0.73 -0.67
4 0.13 -0.57 -0.63 -1.15
8 0.21 -0.63 -1.07 -1.14
12 -0.22 -0.30 -1.12 -1.25
表LX.研究2-中性白细胞平均百分比CFB(％)-12周结果
周 安慰剂(N＝72) 50mg q.d.(N＝72) 100mg q.d.(N＝70) 200mg q.d.(N＝69)
0 0.00 0.00 0.00 0.00
1 1.38 4.30 0.16 -1.22
2 9.12 3.82 -8.24 -2.38
4 9.88 -1.97 -4.01 -11.41
8 10.55 -1.56 -11.07 -7.63
12 -4.19 -5.40 -16.57 -21.33
表LXI.研究2-中性白细胞平均CFB(giga/L)-24周结果
表LXII.研究2-中性白细胞平均百分比CFB(％)-24周结果
表LXIII.研究2-血小板平均CFB(giga/L)-12周结果
周 安慰剂(N＝72) 50mg q.d.(N＝72) 100mg q.d.(N＝70) 200mg q.d.(N＝69)
0 0.0 0.0 0.0 0.0
1 3.6 9.1 2.6 2.4
2 13.2 5.8 -16.7 -12.6
4 11.3 -13.2 -13.5 -27.1
8 16.0 -8.4 -29.7 -19.4
12 8.2 -11.1 -30.4 -27.9
表LXIV.研究2-血小板平均百分比CFB(％)-12周结果
周 安慰剂(N＝72) 50mg q.d.(N＝72) 100mg q.d.(N＝70) 200mg q.d.(N＝69)
0 0.00 0.00 0.00 0.00
1 1.97 4.86 2.20 2.43
2 4.87 4.74 -2.43 -2.29
4 4.89 -0.44 -2.70 -6.66
8 6.41 0.90 -7.68 -4.88
12 3.59 0.14 -7.08 -7.23
表LXV.研究2-血小板平均CFB(giga/L)-24周结果
表LXVI.研究2-血小板平均百分比CFB(％)-24周结果
表LXVII.研究2-淋巴细胞平均CFB(giga/L)-12周结果
周 安慰剂(N＝72) 50mg q.d.(N＝72) 100mg q.d.(N＝70) 200mg q.d.(N＝69)
0 0.00 0.00 0.00 0.00
1 -0.02 0.11 0.30 0.18
2 -0.07 0.2 0.15 0.13
4 0.15 0.01 0.15 -0.04
8 0.13 0.05 0.07 0.04
12 0.20 -0.05 0.21 0.02
表LXVIII.研究2-淋巴细胞平均百分比CFB(％)-12周结果
周 安慰剂(N＝72) 50mg q.d.(N＝72) 100mg q.d.(N＝70) 200mg q.d.(N＝69)
0 0.00 0.00 0.00 0.00
1 1.36 7.55 21.30 17.99
2 -0.49 4.70 16.36 13.26
4 11.84 6.02 13.84 3.82
8 10.37 9.66 9.91 10.13
12 13.70 3.88 20.06 11.79
表LXIX.研究2-淋巴细胞平均CFB(giga/L)-24周结果
表LXX.研究2-淋巴细胞平均百分比CFB(％)-24周结果
表LXXI.研究3-血红蛋白平均CFB(g/L)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.0 0.0
2 1.5 -0.9
4 -0.2 -1.4
6 0.0 -0.6
10 2.6 2.6
表LXXII.研究3-血红蛋白平均CFB(％)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.00 0.00
2 1.7 -0.5
4 0.3 -0.7
6 0.3 -0.2
10 2.8 2.4
表LXXIII.研究3-中性白细胞平均CFB(giga/L)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.0 0.0
2 0.439 -0.278
4 0.244 -0.590
6 0.696 -0.403
10 0.093 -0.223
表LXXIV.研究3-中性白细胞平均百分比CFB(％)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.00 0.00
2 12.462 0.048
4 12.997 -3.522
6 25.753 -1.039
10 10.064 3.058
表LXXV.研究3-血小板平均CFB(giga/L)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.0 0.0
2 3.3 -6.5
4 -17.6 -16.8
6 -2.6 -10.5
10 1.1 -19.3
表LXXVI.研究3-血小板平均百分比CFB(％)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.00 0.00
2 3.5 -0.6
4 -2.8 -3.6
6 1.2 -1.6
10 1.2 -3.2
表LXXVII.研究3-淋巴细胞平均CFB(giga/L)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.0 0.0
2 0.080 0.220
4 0.147 0.217
6 -0.143 0.247
10 0.090 0.010
表LXXVIII.研究3-淋巴细胞平均百分比CFB(％)-10周结果
周 安慰剂(N＝44) 200mg q.d.(N＝130)
0 0.00 0.00
2 14.922 16.690
4 20.927 16.358
6 2.700 19.678
10 16.061 11.719
表LXXIX.研究3-血红蛋白平均CFB(g/L)-20周结果
表LXXX.研究3-血红蛋白平均CFB(％)-20周结果
表LXXXI.研究3-中性白细胞平均CFB(giga/L)-20周结果
表LXXXII.研究3-中性白细胞平均百分比CFB(％)-20周结果
表LXXXIII.研究3-血小板平均CFB(giga/L)-20周结果
表LXXXIV.研究3-血小板平均百分比CFB(％)-20周结果
表LXXXV.研究3-淋巴细胞平均CFB(giga/L)-20周结果
表LXXXVI.研究3-淋巴细胞平均百分比CFB(％)-20周结果
3.5.DAS28(CRP)
(DAS28(CRP))是欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism,EULAR)为测定类风湿性关节炎的进程和改善而研发和验证的***，其已经得到广泛确认(Wells等人,2008)。DAS28(CRP)评分包括28个触痛和肿胀关节计数、来自血液分析的CRP测定和根据视觉模拟量表的一般健康评价(Fransen等人,2003)。
DAS28(CRP)值范围为2.0至10.0，更特别地反映出如下状态：
·缓解：DAS28(CRP)≤2.6
·低疾病活动性：2.6<DAS28(CRP)≤3.2
·中度疾病活动性：3.2<DAS28(CRP)≤5.1
·高疾病活动性：DAS28(CRP)>5.1
实际上，DAS28(CRP)测量包括评估28个不同的关节，包括测量(近端指间关节(10个关节)、掌指关节(10)、腕(2)、肘(2)、肩(2)和膝(2))。在观察这些关节时，计数触摸时有触痛和肿胀的关节数。
其次，测量C-反应蛋白水平(CRP)。
最后，患者对前7天的疾病活动性进行主观评估，等级为0至100，其中0为“无活动性”，100为“最高活动性可能”。
然后如下计算DAS28(CRP)评分：
首先，要求患者在触摸屏上、在相当于其一般健康或总体疾病活动性的100mm视觉模拟量表(VAS)上做垂直标记以测定VAS值，将其用于以下公式。
其次，然后对患者进行肿胀和触痛关节检查。记录肿胀和触痛关节。由该检查获得了肿胀关节总量(SJC)和触痛关节总量(TJC)，用于以下公式。
第三，测定了C-反应蛋白(CRP)水平。
最后，将上文获得的值(VAS、TJC28、SJC28和CRP)代入下式，得到DAS28(CRP)评分。
下表LXXXVII和表LXXXVIII显示了对于每个患者组在第1、2、4、8和12周的DAS28(CRP)评分的改善(减少)以及每组与安慰剂的配对比较的Hommel-校准的p-值。
每组中提供的受试者数量(N)相当于每组中开始研究的患者数量，下文报告的DAS28(CRP)数据相当于在整个24周继续他们的初始治疗过程的应答受试者。
表LXXXVII.研究1-DAS28(CRP)评分–12周结果
表LXXXVIII.研究1-DAS28(CRP)评分–24周结果
表LXXXIX.研究2-DAS28(CRP)评分-12周结果
表XC.研究2-DAS28(CRP)评分–24周结果
3.6.CRP分析
3.6.1.1.测定原理
CRP测定可获自Quest Diagnostics,Clinical Trials,Quest House,125-135Staines Road,豪恩斯洛,密德萨斯,TW3 3JB,英国,目录号#86140。
CRP的测定采用用于人血清和血浆中CRP体外定量测定的免疫比浊测定法、使用Roche/Hitachi cobas c***进行，其中人CRP与包被单克隆抗-CRP抗体的乳胶颗粒聚集。通过比浊法测定该聚集物(Eda等人,1998；Price等人,1987)。
3.6.1.2.测定
人血清和血浆样品CRP测定在Roche/Hitachi Cobas c 301c 501/502***上进行，该***自动计算每份样品的分析物浓度。含沉淀的样品在进行本分析之前进行离心。
下表XCI和表XCII列出了机器参数，表XCIII以及下文显示了在12周采用LOCF的结果。显示了各组与安慰剂配对比较的Hommel-校准的p-值。
每组中提供的受试者数量(N)相当于每组中开始研究的患者数量，下文报告的CRP数据相当于在整个24周继续他们的初始治疗过程的应答受试者。
表XCI.用于CRP测定的Cobas c 311试验参数
表XCII.用于CRP测定的Cobas c 501/502试验参数
表XCIII.研究1-CRP值-12周结果
表XCIV.研究1-CRP值-24周结果
表XCV.研究2-CRP值-12周结果
3.7.ACR评分(ACR20/50/70)
用于评价相对于起始评价而言的临床改善的美国风湿病学会(American Collegeof Rheumatology,ACR)综合评分是类风湿性关节炎患者的临床试验的公认疗效终点。ACR评分相当于预设参数中改善的百分比，因此测定了患者疾病的发展。例如，ACR20表示触痛和肿胀关节计数和以下三个终点中的三个改善至少20％：患者的综合评估、医生的综合评估、C反应蛋白(CRP)、患者的疼痛视觉模拟量表和健康评估问卷评分。肿胀关节的数量、ESR和CRP与关节损伤的放射影像进展相关，而触痛关节计数以及医生和患者的综合评估以及患者的疼痛报告对临床结果的变化敏感。如通过健康评估问卷评分评估的身体功能是类风湿性关节炎中失能风险的有效预测指标(Felson and American College ofRheumatology Committee To Reevaluate Improvement Criteria,2007；Felson等人,1993)。
特别地，用于评价ACR评分的参数名单可以在下表XCVI中找到，下表显示了通过NRI或LOCF在第12周的ACR响应的结果。显示了每组与安慰剂配对比较的Hommel-校准的p-值。
每组中提供的受试者数量(N)相当于每组中开始研究的患者数量，下文报告的ACR数据相当于在整个24周继续他们的初始治疗过程的应答受试者。
表XCVI.测定的ACR活动点
表XCVII.研究1-在第1周的ACR响应–12周结果
表XCVIII.研究1-在第1周的ACR响应–24周结果
表XCIX.研究1-在第2周的ACR响应–12周结果
表C.研究1-在第2周的ACR响应–24周结果
表CI.研究1-在第4周的ACR响应–12周结果
表CII.研究1-在第4周的ACR响应–24周结果
表CIII.研究1-在第8周的ACR响应–12周结果
表CIV.研究1-在第8周的ACR响应–24周结果
表CV.研究1-在第12周的ACR响应–12周结果
表CVI.研究1-在第12周的ACR响应–24周结果
在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者重新自动随机接受化合物1(作为[化合物1:HCl:3H2O]给药)，以设盲方式给予100mg q.d.或50mg b.i.d.；将SJC66和TJC68的改善未达到至少20％的使用50mg q.d.的受试者分配到100mg q.d.，将SJC66和TJC68的改善未达到20％的使用25mgb.i.d.的受试者分配到50mg b.i.d.。为了统计分析的目的，将在第12周改变治疗的受试者如同他们在第12周时中断那样进行处理，而其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。因此，第16周至第24周报告的数据仅涉及在第0周到第24周持续进行相同治疗过程的受试者的数据。
表CVII.研究1-在第16周的ACR响应–24周结果
表CVIII.研究1-在第20周的ACR响应–24周结果
表CIX.研究1-在第24周的ACR响应–24周结果
表CX.研究1–受试者VAS平均改变-12周结果(ACR患者评价)
表CXI.研究1–受试者VAS平均改变-24周结果(ACR患者评价)
表CXII.研究2-在第1周的ACR响应–12周结果
表CXIII.研究2-在第1周的ACR响应–24周结果
表CXIV.研究2-在第2周的ACR响应–12周结果
表CXV.研究2-在第2周的ACR响应–24周结果
表CXVI.研究2-在第4周的ACR响应–12周结果
表CXVII.研究2-在第4周的ACR响应–24周结果
表CXVIII.研究2-在第8周的ACR响应–12周结果
表CXIX.研究2-在第8周的ACR响应–24周结果
表CXX.研究2-在第12周的ACR响应–12周结果
表CXXI.研究2-在第12周的ACR响应–24周结果
在第12周，将肿胀关节计数(SJC66)和触痛关节计数(TJC68)的改善未达到至少20％的使用安慰剂的受试者和使用50mg剂量的受试者全部以设盲方式分配到100mg q.d.并继续治疗至第24周。其它组的受试者维持其随机治疗至第24周。因此，在第12周，没有使用安慰剂的受试者，并且第16周至第24周报告的数据仅涉及从第0周至第24周继续相同治疗过程的受试者的数据。
表CXXII.研究2-在第16周的ACR响应–24周结果
表CXXIII.研究2-在第20周的ACR响应–24周结果
表CXXIV.研究2-在第24周的ACR响应–24周结果
表CXXV.研究2-受试者VAS平均改变-12周结果(ACR患者评价)
3.8.克罗恩病活动性指数(CDAI)％
克罗恩病活动性指数(CDAI)是由来自8个项目列表(参下表CXXVI)的积和衍生并乘以每个项目的加权因子的数值计算，以定义在克罗恩病(CD)患者中“疾病活动性”的严重程度[1]。本质上，CDAI代表医师对患者症状的解释的数值评估。150及以下的指数值与静止或无活动性疾病相关(即“缓解”)。超过150的值指示了活动性疾病，超过450指示了极严重的疾病。％
在本研究中，临床缓解定义为CDAI评分<150点，临床响应或应答定义为CDAI评分减少至少100点。
表CXXVI.CDAI计算要素
表CXXVII.研究3–10周CDAI评分–总和
表CXXVII.研究3–使用在先TNF疗法的10周CDAI评分
表CXXIX.研究3–通过筛选CRP水平的10周CDAI评分,LOCF
表CXXX.研究3–通过基线皮质类固醇使用的10周CDAI评分,LOCF
表CXXXI.研究3–20周CDAI评分-起始200mg应答者
表CXXXII.研究3–20周CDAI评分-起始安慰剂应答者
表CXXXIII.研究3–20周CDAI评分-起始200mg无应答者
表CXXXIV.研究3–20周CDAI评分–安慰剂无应答者转变为100mg
3.9.CDAI要素–PRO2评分
在CDAI评分测量参数内，还测量了基于CDAI的粪便频率(SF)和腹痛(AP)要素的PRO2评分。PRO2评分计算如下：PRO2＝7×(液状或极软粪便的每日平均次数)+7×(每日腹部疼痛平均评分)。该评分提供了患者症状改善的量度。
表CXXXV.研究3–第10周的PRO2评分(LOCF)
表CXXXVI.研究3–在第10周的衍生PRO2响应(NRI)
表CXXXVII.研究3–在第10周衍生的PRO2响应(LOCF)
3.10.炎性肠病调查问卷(IBDQ)
炎性肠病调查问卷(IBDQ)是炎性肠病患者：溃疡性结肠炎和克罗恩病的与健康相关的生活质量评估问卷。它由32个问题组成，分为4组：肠症状(10项)，全身症状(5项)，情绪功能(12项)和社会功能(5项)。每个问题具有从1至7的等级回答，因此总分数范围为32至224，评分越高表示生活质量越好。IBDQ是反映IBD患者的生活质量的重要变化的经验证的评估工具(由Pallis等人修订,Inflamm Bowel Dis,第10卷,第3期,2004年5月)。
表CXXXVIII.研究3–10周IBDQ评分(LOCF)
3.11.克罗恩病的内窥镜评分
为了评估疾病严重程度，可以使用克罗恩病严重指数(CDEIS)和克罗恩病简单内窥镜评分(SES-CD)。这些都是内镜检查结果度量的经验证的评分。(Sipponen等人,2010)。
3.11.1.CDEIS
对于内镜检查结果的分级，肠分为5个节段：回肠末端，右、横、左结肠和直肠。在整个检测程度给回肠评分。右结肠节段包括盲肠、回盲瓣和到达肝曲的升结肠。肝曲和脾曲之间的肠节段是横结肠。左结肠包括降结肠和乙状结肠。直肠是直肠乙状结肠连接部远端的节段。对于CDEIS，如原始定义的那样，记录每个节段中粘膜浅表性溃疡的存在、深溃疡的存在、牵涉疾病的表面的程度、溃疡表面的程度以及溃疡或非溃疡狭窄的存在。7。CDEIS评分可以为0-44，评分越高表明疾病越严重。低于3的CDEIS分类为无活动性疾病，3-9为轻度活动性疾病，9-12为中度活动性疾病，>12为严重活动性疾病。
3.11.2.SES-CD
对于SES-CD，5个节段中的4个内窥镜变量从0-3记分：当不存在溃疡时，变量“存在溃疡以及溃疡的大小”被评为0，小溃疡(直径0.1–0.5cm)被评为1，中等大小的溃疡(直径0.5–2cm)为2，大溃疡(>2cm)为3。当没有溃疡存在时变量“溃疡面程度”被评为0，当程度为<10％时为1，当程度为10％-30％时为2，当为30％时为3。受累表面的可变程度如果没有的话评为0，当<50％时为1，当为50％-75％时为2，当>75％时为3。当没有狭窄存在时，狭窄的存在和类型被评为0，单个可通过的狭窄被评为1，多个可通过的狭窄被评为2，不能通过的狭窄被评为3。SES-CD在0和2之间表示无活动性疾病，3-6为轻度活动性疾病，7-15为中度活动性疾病，>16为严重活动性疾病。
表CXXXIX.研究3–10周SES-CD评分(LOCF)
表CXL.研究3–10周SES-CD衍生的响应(LOCF)
表CXLI.研究3–使用在先TNF疗法的10周SES-CD衍生的响应(LOCF)
表CXLII.研究3–通过筛选CRP水平的10周SES-CD衍生的响应(LOCF)
表CXLIII.研究3–通过基线皮质类固醇应用的10周SES-CD衍生的响应(LOCF),LOCF
3.11.3.组织病理学评分
从患者活检采集组织病理学数据，根据D’haens等人,1998中报道的方法进行评价。
表CXLIV.研究3–在第10周的综合组织病理学评分(LOCF)
表CXLV.研究3–通过在先TNF疗法的第10周综合组织病理学评分(LOCF)
表CXLVI.研究3–通过筛选CRP水平的第10周综合组织病理学评分(LOCF)
表CXLVII.研究3–通过基线皮质类固醇应用的第10周综合组织病理学评分(LOCF)
3.11.4.药效学
CRP水平如上述3.6部分中所述进行测定。
粪便钙网蛋白是属于S100家族的蛋白质，大量存在于中性粒细胞中，其占总蛋白质的5％和细胞质蛋白质的60％。当发生炎症过程时，钙网蛋白由于中性粒细胞脱颗粒而被释放。
在肠炎症中，可以在粪便中检测到钙网蛋白。粪便水平提供了关于炎症的直接信息，采用酶联免疫测定诊断试剂盒进行测定(Eurospital Spa-Via Flavia122-34147Trieste–意大利；ref 9031)。
表CXLVIII.研究3–在第10周的平均CRP和粪便钙网蛋白水平(LOCF)
表CXLIX.研究3–在第10周的中值CRP和粪便钙网蛋白水平(LOCF)
表CL.研究3–在第10周的标准化CRP和粪便钙网蛋白水平(LOCF)
最后注释
本领域技术人员将理解，前述说明是示例性及解释性的，其意欲阐述本发明及其优选实施方案。通过常规实验，本领域技术人员将意识到可以在不背离本发明宗旨的情况下进行的明显修改及变化。所有在所述权利要求的范围内的这类变化也意欲被包括在内。因此，本发明不意欲通过以上描述来定义，而是通过随后的权利要求书及其等同方案来定义。
本说明书引用的所有出版物、包括但不限于专利及专利申请均引入本文作为参考，如同各单独出版物被具体地和单独地指明如同整体给出那样引入本文作为参考。
应理解，诸如各化合物的有差别的细胞渗透能力等因素可促成化合物在体外生物化学和细胞分析中的活性之间的差异。
如本申请中给出和阐述的本发明的化合物的化学名称中的至少一些可以通过使用市售化学品命名软件程序自动生成，并且未经独立验证。实施该功能的代表性程序包括由Open Eye Software,Inc出售的Lexichem命名工具和由MDL,Inc出售的AutonomSoftware工具。在所指化学名称和所绘结构不同的情况下，以所绘的结构为准。
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Claims (22)

1.用于治疗炎性病症的式I化合物：
或其可药用盐或其溶剂合物或溶剂合物的盐或其活性代谢物。
2.用于权利要求1的用途的溶剂合物的可药用盐，其中溶剂合物的所述盐是[式I化合物:HCl:3H2O]加合物。
3.用于治疗炎性病症的式II化合物：
或其可药用盐或其溶剂合物或溶剂合物的盐。
4.用于权利要求1、2或3的用途的化合物或其可药用盐，其中化合物以选自25mg每日2次(b.i.d.)、50mg每日1次(q.d.)、50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的剂量给药。
5.用于权利要求1、2、3或4的用途的化合物或其可药用盐，其中化合物每日1次或2次给予至少4周的时间。
6.用于权利要求5的用途的化合物或其可药用盐，其中化合物每日1次或2次给予至少8周的时间。
7.用于权利要求5的用途的化合物或其可药用盐，其中化合物以每日1次或2次给予至少12周的时间。
8.用于权利要求1、2或3的用途的化合物或其可药用盐，用于治疗IBD，其中化合物首先以选自100mg每日2次(b.i.d.)或200mg每日1次(q.d.)的诱导剂量施用4-12周时间，然后以选自50mg b.i.d.、100mg q.d.、100mg b.i.d.和200mg q.d.的维持剂量施用至少4周时间。
9.用于权利要求8的用途的化合物或其可药用盐，其中诱导剂量施用8-12周。
10.用于权利要求8的用途的化合物或其可药用盐，其中诱导剂量施用10周。
11.用于权利要求8的用途的化合物或其可药用盐，其中本发明的化合物以200mg q.d.的诱导剂量施用10周，然后以100mg q.d.或200mg q.d.的维持剂量施用至少4周。
12.用于权利要求1-11任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中所述炎性病症是类风湿性关节炎。
13.用于权利要求1-11任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中所述炎性病症是炎性肠病(IBD)(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
14.在以前已经对甲氨蝶呤应答不足的患者中用于权利要求1-13任一项的用途的化合物或其可药用盐。
15.在并行地用甲氨蝶呤进行治疗的患者中用于权利要求1-14任一项的用途的化合物或其可药用盐。
16.用于权利要求15的用途的化合物或其可药用盐，其中患者接受7.5-25mg每周1次的甲氨蝶呤。
17.用于权利要求16的用途的化合物或其可药用盐，其中患者接受10-25mg每周1次的甲氨蝶呤。
18.用于权利要求1-14任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中患者没有并行地用甲氨蝶呤进行治疗。
19.用于权利要求18的用途的化合物或其可药用盐，其中患者没有并行地接受任何另外的用于类风湿性关节炎或IBD(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)的治疗。
20.用于权利要求1-19任一项的用途的化合物或其可药用盐，其中在4周治疗后观察到血红蛋白水平增加。
21.用于权利要求20的用途的化合物或其可药用盐，其中观察到至少1g/L的增加。
22.用于权利要求20的用途的化合物或其可药用盐，其中在以100mg b.i.d.或200mgq.d.的剂量施用化合物或其可药用盐的患者中观察到至少3.5g/L的增加。
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