CN107530349A - 作为a2b拮抗剂的黄嘌呤取代的炔基氨基甲酸酯/反式氨基甲酸酯 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了作为A2B腺苷受体(AR)的选择性拮抗剂的黄嘌呤取代的炔基氨基甲酸酯/反式氨基甲酸酯及其衍生物，以及包含其的药物组合物。这些化合物和组合物可用作药剂。
Description
发明领域
本发明涉及作为A2B腺苷受体(AR)的拮抗剂的黄嘌呤取代的炔基氨基甲酸酯/反式氨基甲酸酯及其药物组合物。这些化合物和组合物可用作药剂。
发明背景
A2B腺苷受体的拮抗剂适用于许多不同的用途，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。经过努力已经得到选择性且有效的A2B拮抗剂。然而，A2B拮抗剂(例如，基于黄嘌呤的CVT-6883)通常不是非常可溶的，并且随附地早遇到低的生物利用度和差的组织渗透(参见，例如，Bedford,S.T.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,5945-9和Wang,G.等人,US7,601,732)。
因此，重要的是，持续不断地合成和测试另外的A2B受体拮抗剂以开发出新的和改善的治疗剂。
发明概述
因此，在一方面，本发明提供了作为A2B拮抗剂的新颖的黄嘌呤取代的炔基氨基甲酸酯/反式氨基甲酸酯或其药学可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了新颖的药物组合物，其包含：药学可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐形式。
在另一方面，本发明提供了通过向个体给予有效量的本发明的化合物来治疗哺乳动物中的病理学病况或症状的方法，其中A2B受体涉及所述病理学病况或症状，并且该受体的拮抗提供了治疗益处。
在另一方面，本发明提供了通过向个体给予有效量的本发明的化合物来治疗所述个体中的腺苷A2B受体相关的状况的方法。
在另一方面，本发明提供了用于医学治疗的化合物。
在另一方面，本发明提供了本发明的化合物制造用于治疗哺乳动物中的病理学病况或症状的药物的用途，其中A2B受体涉及所述病理学病况或症状，并且该受体的拮抗提供了治疗益处。
已经通过发明人的下述发现来实现了在下文详细描述中将变得显而易见的这些和其它目的，所述发现即本文要求保护的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐形式预期是有效的A2B拮抗剂。
发明详述
本文引用的所有文献通过援引整体并入本文。
在一方面，本发明提供了新颖的式I或II的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐：
其中：
R1选自：C1-5烷基、-C2-5亚烷基–OH、-C2-5亚烷基-O-C1-5烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、-CH2-C2-4烯基、-CH2-C2-4炔基和-C3-6亚环烷基-O-C1-3烷基；
R2选自：C1-5烷基、-C2-5亚烷基–OH、-C2-5亚烷基-O-C1-5烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、-CH2-C2-4烯基、-CH2-C2-4炔基和-C3-6亚环烷基-O-C1-3烷基；
R3选自：C1-6烷基、-C2-5亚烷基-O-C1-5烷基、-C2-5亚烷基-S-C1-5烷基、-C2-5亚烷基-NRaRb、-C2-5亚烷基-OH、-C2-5亚烷基-SH、-C2-5亚烷基-NRaRb、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
R4选自：苯基和5-6员杂芳基；
R4的苯基和杂芳基任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、F、Cl、Br、I、-CN、ORa、SRa、NRaRb、CF3、OCF3、CORa、CO2Ra、C(O)NRaRb、OC(O)Ra、OCO2Ra、OC(O)NRaRb、NRbCORa、NRbCO2Ra、NRbC(O)NRaRb和S(O)pNRaRb；
每一Ra独立地选自：H、C1-8烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
每一Rb独立地选自：H、C1-8烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
或者，每一NRaRb基团任选地选自3-6员环状胺；以及
p独立地选自0、1和2。
在另一方面，所述化合物或其立体异构体或药学可接受的盐具有式I。
在另一方面，所述化合物或其立体异构体或药学可接受的盐具有式I，其中：
R1选自：C1-3烷基和C3-6环烷基；
R2选自：C1-3烷基和C3-6环烷基；
R3选自：C1-6烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
R4选自：苯基和5-6员杂芳基；
R4的苯基和杂芳基任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、F、Cl、Br、I、-CN、ORa、SRa、NRaRb、CF3、OCF3、CORa、CO2Ra、C(O)NRaRb、OC(O)Ra、OCO2Ra、OC(O)NRaRb、NRbCORa、NRbCO2Ra、NRbC(O)NRaRb和S(O)pNRaRb；
每一Ra独立地选自：H、C1-4烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
每一Rb独立地选自：H、C1-4烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；以及
p独立地选自0、1和2。
在另一方面，所述化合物或其立体异构体或药学可接受的盐具有式I，其中：
环R4选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基和哒嗪基。
在另一方面，所述化合物或其立体异构体或药学可接受的盐具有式I，其中：
环R4选自苯基和吡啶基。
在另一方面，所述化合物或其立体异构体或药学可接受的盐具有式I，其中：
R1选自：甲基、乙基和环丙基；
R2选自：甲基、乙基和环丙基；
R3选自：甲基、乙基和-亚甲基-环丙基；
R4为任选地被独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、F、Cl、-CN、ORa、NRaRb、CF3和OCF3的1-2个基团取代的苯基；
每一Ra独立地选自：H、甲基和乙基；以及
每一Rb独立地选自：H、甲基和乙基。
在另一方面，所述化合物选自化合物1-6：
或其药学可接受的盐。
在另一方面，所述化合物或其立体异构体或药学可接受的盐具有式II。
在另一方面，所述化合物或其立体异构体或药学可接受的盐具有式II，其中。
R1选自：C1-3烷基和C3-6环烷基；
R2选自：C1-3烷基和C3-6环烷基；
R3选自：C1-6烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
R4选自：苯基和5-6员杂芳基；
R4的苯基和杂芳基任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、F、Cl、Br、I、-CN、ORa、SRa、NRaRb、CF3、OCF3、CORa、CO2Ra、C(O)NRaRb、OC(O)Ra、OCO2Ra、OC(O)NRaRb、NRbCORa、NRbCO2Ra、NRbC(O)NRaRb和S(O)pNRaRb；
每一Ra独立地选自：H、C1-4烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
每一Rb独立地选自：H、C1-4烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；以及
p独立地选自0、1和2。
在另一方面，所述化合物或其立体异构体或药学可接受的盐具有式II，其中。
环R4选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基和哒嗪基。
在另一方面，所述化合物或其立体异构体或药学可接受的盐具有式II，其中。
环R4选自苯基和吡啶基。
在另一方面，所述化合物或其立体异构体或药学可接受的盐具有式II，其中。
R1选自：甲基、乙基和环丙基；
R2选自：甲基、乙基和环丙基；
R3选自：甲基、乙基和-亚甲基-环丙基；
R4为任选地被独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、F、Cl、-CN、ORa、NRaRb、CF3和OCF3的1-2个基团取代的苯基；
每一Ra独立地选自：H、甲基和乙基；以及
每一Rb独立地选自：H、甲基和乙基。
另一方面，所述化合物选自化合物7-8：
或其药学可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了新颖的式I或II的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐，其中一个或多个H被D取代。例如，R1可以是氘化甲基(例如CD3)或者炔基的氢可以被氘取代(-CD2-)。此外，在包含氢的R1、R2、R3、R4、Ra和Rb中引述的基团(例如烷基、环烷基、亚烷基、芳基和杂芳基)可以部分地或全部地被D取代(例如，CD3、CD2CD3、CD2CD(CD3)2、d5-环丙基、d7-环丁基、d9-环戊基、d5-环丙基-CD2、d5-苯基、d4-苯基(存在一个取代基)、d3-苯基(存在两个取代基)、d4-吡啶基、d3-吡啶基(存在一个取代基)和d2-吡啶基(存在两个取代基)。
在另一方面，本发明提供了新颖的式I或II的化合物，其中所述化合物是I1-II1的富含氘的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐：
本发明的富含氘的化合物可以由许多已知的方法制备，包括酸不稳定的氢的氘交换(例如，使化合物与NaOD在D2O中接触)以及使用氘化起始材料(例如氘化碘代-腺苷-糖醛酰胺(uronamide))。
在另一方面，本发明提供了新颖的药物组合物，其包含：治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐形式，以及药学可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了治疗个体中的腺苷A2B受体相关的状况的方法，其包括向所述个体给予治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐。
在另一方面，腺苷A2B受体相关的状况选自哮喘、支气管收缩、慢性阻塞性肺病(COPD)、血管生成、肺纤维化、肺气肿、过敏、过敏性疾病(例如过敏性鼻炎(诸如常年的、季节性和职业性)和鼻窦炎)、自身免疫性疾病、炎症、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、腹泻病、胰岛素抵抗性、1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、脂肪肝病、疼痛(例如伤害性疼痛)、伤口愈合、炎性胃肠道病症(例如炎性肠病)、镰状细胞病、癌症(例如膀胱(诸如MB49细胞系)和***(诸如4T1-12B细胞系))、心力衰竭、糖尿病性视网膜病、高压氧诱导的视网膜病、肿瘤组织中血管生成的抑制、胃肠疾病、免疫性病症、超敏性病症、神经疾病和由于细胞增生和细胞凋亡导致的心血管疾病。
在另一方面，所述状况是选自以下的自身免疫性疾病：艾迪生氏病、自身免疫性溶血性贫血、克罗恩氏病、古德帕斯丘氏综合征、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、链球菌感染后肾小球肾炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、自发性不育症和全身性红斑狼疮。
在另一方面，腺苷A2B受体相关的状况选自：哮喘、胰岛素抵抗性、动脉粥样硬化、脂肪肝病、膀胱癌和乳腺癌。
在另一方面，腺苷A2B受体相关的状况是哮喘。
在另一方面，腺苷A2B受体相关的状况是胰岛素抵抗性。
在另一方面，腺苷A2B受体相关的状况是动脉粥样硬化。
在另一方面，腺苷A2B受体相关的状况是脂肪肝病。
在另一方面，腺苷A2B受体相关的状况是膀胱癌。
在另一方面，腺苷A2B受体相关的状况是乳腺癌。
在另一方面，腺苷A2B受体相关的状况是人细胞系MDA-MB-231乳腺癌。
在另一方面，本发明提供了用于治疗的化合物。
在另一方面，本发明提供了化合物用于制造用于治疗本文引述的适应症的药物的用途。
在另一方面，本发明的化合物的分子量的实例包括(a)小于约500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000克/摩；(b)小于约950克/摩；(c)小于约850克/摩；以及(d)小于约750克/摩。
在另一方面，本发明的化合物的溶解度的实例包括大于50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、400、500、600、700、800、900和1000μg/mL。
可以在不背离本发明的主旨和本质属性的情况下以其它具体形式来实施本发明。本发明包括本文标注的本发明的方面的所有组合。应理解本发明的任一和所有实施方式可以与任一其它实施方案一起描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每一单独的要素旨在单独地用作其自身的独立的实施方案。此外，任何实施方案的任一元素旨在与任一实施方案的任一和所有其它要素相组合以描述另外的实施方案。
定义
在本申请中存在的定义中提供的实例是非排他的，除非另外规定。它们包括但不限于所引述的实例。
如本文所用，本发明的化合物在适宜的情况下包括其立体异构体和/或药学可接受的盐。
“腺苷A2B受体拮抗剂”包括以Ki<1μM(如已知的结合检测所测定的)使腺苷A2B受体失活的化合物。腺苷A2B受体激动剂可以还与其它腺苷受体亚型(例如A1、A2A和A3)呈交叉反应的。在一个实施方案中，腺苷A2B受体激动剂可以对A2B呈选择性(例如，与另一腺苷受体亚型相比至少2、10、50或100/1)或可以以比A2B受体更大或更小的亲和性使其它受体活化/拮抗。
“腺苷A2B受体相关的状况”包括直接或间接涉及腺苷A2B受体途径的那些疾病或病症。不受理论限制，认为腺苷A2B拮抗剂的给予阻断了在A2B受体处的天然腺苷的生物活性。因此，腺苷A2B受体相关的状况包括与腺苷A2B受体的活性直接相关、或者腺苷A2B受体相关的生物途径的活性直接相关的那些疾病和病症。
本文描述的化合物可以具有不对称中心、几何中心(例如双键)或二者。预期了结构的所有手性、非对映、外消旋形式以及所有几何同分异构形式，除非具体指出特定的立体化学或同分异构形式。包含不对称取代的原子的本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过外消旋形式的拆分、通过由光学活性起始材料来合成、或通过使用手性辅助物。烯烃、C＝N双键或其它类型的双键的几何同分异构体可以存在于本文描述的化合物中，并且所有此类稳定的同分异构体包括在本发明的范围内。具体地，本发明的化合物的顺式和反式的几何同分异构体也可以存在，并且可以以同分异构体混合物形式或以分开的同分异构形式来分离。用于制备本发明的化合物的所有方法及其中制得的中间体被认为构成本发明的一部分。所示或所描述的化合物的所有互变异构体也被认为构成本发明的一部分。
本发明包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。通过一般例示且不进行限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
术语“取代的”意指所指定的原子的任一个或多个氢被从所指出的基团中的选择物代替，条件是未超出所指定的原子的正常价态，并且所述取代形成稳定的化合物。当取代是酮基(即，＝O)时，那么在原子上的2个氢被取代。酮基取代基不存在于芳香部分上。
“稳定的”意指化合物适于药学用途。
本发明涵盖了稳定的化合物，因此除非另外规定，避免以下键型：杂原子-卤素、N-S、O-S、O-O和S-S。
“烷基”包括具有规定的碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基团。例如，C1-6烷基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
当“亚(ene)”为基团结尾时，其指该基团连接于两个其它基团。例如，亚甲基是指-CH2-部分。
“烯基”包括在具有一个或多个不饱和碳-碳键(其可以出现在沿着主链的任何稳定的位点)的直链或支链构型中的规定数量的烃原子，例如乙烯基和丙烯基。C2-6烯基包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。
“炔基”包括在具有一个或多个碳-碳叁键(其可以出现在沿着主链的任何稳定的位点)的直链或支链构型中的规定数量的烃原子，例如乙炔基和丙炔基。C2-6炔基包括C2、C3、C4、C5和C6炔基。
“烷氧基”包括与氧原子共价连接的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、叔丁氧基、异丁氧基、丁氧基和戊氧基。
“环烷基”包括在饱和环中的规定数量的烃原子，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。C3-8环烷基包括C3、C4、C5、C6、C7和C8环烷基。
“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
“芳基”是指任何稳定的6、7、8、9、10、11、12或13员单环、双环或三环的环，其中至少一个环(如果存在多于一个的话)是芳香性的。芳基的实例包括芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。
“杂芳基”是指任何稳定的5、6、7、8、9、10、11或12员单环、双环或三环的杂环(其不是芳香性的)，并且其由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。如果杂芳基是双环或三环的，则所述两个或三个环中的至少一个环必须包含杂原子，尽管两个或所有三个环可以各自包含一个或多个杂原子。如果杂芳基是双环或三环的，则环中的仅一个环必须是芳香性的。N基团可以是N、NH或N-取代基，取决于所选的环以及所列举的取代基。氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如S、S(O)、S(O)2和N-O)。杂芳基环可以在产生稳定结构的任何杂原子和碳原子处连接于其侧链基团。本文描述的杂芳基环可以在碳上或在氮原子上被取代，条件是所得的化合物是稳定的。
杂芳基的实例包括吖啶基、吖辛因基，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩并呋喃基、苯并噻吩并苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-噻唑基、1,3,4-***基和呫吨基。
“哺乳动物”和“患者”涵盖了典型地处于医学护理的温血哺乳动物(例如人和驯养动物)。实例包括猫、犬、马、牛、非人灵长类动物和人类，以及仅包括人类。
“治疗(treating或treatment)”涵盖对哺乳动物中的疾病状况的治疗，并且包括：(a)预防疾病状况在哺乳动物中发生，特别是当此类哺乳动物易受该疾病状况影响、但还未被诊断为患有该疾病状况；(b)抑制疾病状况，例如阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状况，例如引发疾病状况的衰退，直至达到期望的终点。治疗还包括改善疾病的症状(例如减轻疼痛或不适)，其中此类改善可以或可以不直接影响疾病(例如，引发、传播、表达等)。
“药学可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其酸或碱的盐而修饰。药学可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性残基(例如胺)的矿物酸或有机酸的盐；酸性残基(例如羧酸)的碱性或有机盐；等。药学可接受的盐包括由例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，此类常规的无毒盐包括，但不限于，由选自以下的无机酸和有机酸衍生的那些：1,2-乙二磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇二甲酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二甲酸、氨基甲酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸，酒石酸和甲苯磺酸。
本发明的药学可接受的盐可以由包含碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法而合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应而制备；通常，非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈，是可用的。合适的盐的列表可以在Remington'sPharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1990,p1445中找到，其公开内容由此通过援引并入。
“治疗有效量”包括本发明的化合物当向本文所列的适应症单独地或组合地给予时有效的量。“治疗有效量”还包括对于治疗期望的适应症是有效的所要求保护的化合物的组合的量。化合物的组合可以是协同组合。例如由Chou和Talalay,Adv.EnzymeRegul.1984,22:27-55所描述的协同在化合物组合地给予时的作用大于化合物作为单一药剂单独给予时的加和作用的情况下发生。通常，在化合物的次优浓度下最明显地证明协同作用。协同可以依据与单独的组分相比，组合的较低的细胞毒性、增加的作用或一些其它有益作用。
配制物和剂量
本发明的化合物可以配制成药物组合物，并且以多种适于所选的给药途径(例如口服途径、胃肠外途径、通过静脉(如连续或弹丸)途径、囊内途径、肌肉内途径、局部途径、皮内途径、腹膜内途径、眼内途径、吸入途径或皮下途径)的形式向哺乳动物宿主(例如人类患者)给予。示例性药物组合物公开于“Remington:The Science and Practice ofPharmacy,”A.Gennaro,ed.,20th edition,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA。
因此，本化合物可以与药学可接受的载体/赋形剂(例如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体)组合地全身给予(例如口服)。它们可以被包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以被压缩成片剂，或可以直接由患者饮食的食物包含。对于口服治疗给药，活性化合物可以与一种或多种赋形剂组合，并且以可吸收的片剂、***片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片剂(wafer)等的形式使用。活性化合物在此类治疗可用的组合物中的量使得能够获得有效的剂量水平。
在治疗中使用所需的本发明的化合物或其活性盐或衍生物的量将不仅随着特定的化合物或所选的盐而变化，而且还随着给药途径、被治疗的病况的性质、以及患者的年龄和病况而变化，并且将最终由巡诊医生或临床医生判断。然而，通常，合适的剂量将为(a)约1.0-1000mg/kg体重/天，(b)约10-500mg/kg体重/天，以及(c)约5-20mg/kg体重/天。
对于滴眼液，所述组合物将典型地包含浓度通常为0.000001-10％(w/v)、0.00001-3％(w/v)、0.0001-1％(w/v)的活性成分，并且0.001-0.1％(w/v)可以每天一次至数次地滴注到成年人。
对于口服给药，本发明的化合物可以以通常0.001-5000mg/天、0.1-2500mg/天、1-1000mg/天的剂量向成年人一次给予，或分成数次。
对于液体组合物(例如在洗液中)，本发明的化合物的浓度可以为(a)约0.1-25wt％和(b)约0.5-10wt％。半固体或固体组合物(例如凝胶或粉末剂)的浓度可以为(a)约0.1-5wt％和(b)约0.5-2.5wt％。
本发明的化合物可以以单位剂型常规地给予；例如，片剂、胶囊等，每单位剂型包含(a)约4-400mg、(b)约10-200mg和(c)约20-100mg的活性成分。
可以给予本发明的化合物以实现活性化合物为(a)约0.02-20μM、(b)约0.1-10μM和(c)约0.5-5μM的峰值血浆浓度。可以例如通过静脉内注射(例如连续的或弹丸的)活性成分的0.005-0.5％溶液，或者以包含约4-400mg活性成分的弹丸形式口服给予，从而实现这些浓度。
当本发明的化合物与另一药剂或多种药剂组合地给予(例如，共给予)时，那么本发明的化合物和其它药剂可以同时给予或以任何顺序给予。它们可以以单一药物组合物形式或以单独的组合物形式给予。本发明的化合物的给予可以在其它药剂之前、在其数分钟内、或在给予其它药剂之后至多数小时(例如24或48小时)或甚至数天。例如，本发明的化合物的给予可以在约24小时内或在约12小时内。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以包含以下：诸如黄蓍胶(gum gragacanth)、***树胶、玉米淀粉或明胶的粘合剂；诸如磷酸二钙的赋形剂；诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等的崩解剂；诸如硬脂酸镁的润滑剂；以及诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦的甜味剂，或者可以添加诸如薄荷、鹿蹄草油或樱桃香料的调味剂。当单位剂型是胶囊时，出了上述类型的材料之外，其还可以包含诸如植物油或聚乙二醇的液体载体。可以存在各种其它材料作为包衣或者用于以其它方式调整固体单位剂量的物理形式。例如，可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包被片剂、丸剂或胶囊。糖浆或酏剂可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和诸如樱桃或橙子香精的调味剂。当然，在制备任何单位剂型中使用的任何材料应为药学可接受的，并且在所用的量中为基本无毒的。此外，可以将活性化合物并入缓释的制剂和装置中。
本发明的化合物还可以静脉内(例如，连续的或弹丸)给予或通过输注或注射而腹腔内给予。本发明的化合物或其盐的溶液可以在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。还可在甘油、液体聚乙二醇、三醋精及其混合物中以及在油中制备分散体。在通常的储存和使用的条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括含有活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，所述无菌粉末适于无菌的可注射或可输注的溶液或分散体的临时制备，任选地封装在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型应为无菌的流体并且在制造和储存的条件下是稳定的。液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。可以例如通过形成脂质体、通过维持所需的粒径(在分散体的情况下)、或通过使用表面活性剂，从而维持合适的流动性。通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸硫柳汞等，实现对微生物作用的预防。在许多情况下，将优选地包含等渗剂，例如，糖、缓冲剂或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射的组合物的延长吸收。
通过将所需量的活性化合物与以上列举的各种其它成分(如果需要的话)一起并入适当的溶剂中，然后过滤杀菌，从而制备无菌的可注射的溶液。对于用于制备无菌的可注射的溶液的无菌粉末，制备的优选方法是真空干燥和冻干技术，其产生活性成分加上在先前无菌过滤的溶液中存在的任何另外的期望成分的粉末。
对于局部给药，本发明的化合物可以以纯的形式施用，例如，当它们为液体时。然而，通产期望将它们以组合物或配制物的形式与皮肤病学可接受的载体(其可以为固体或液体)组合地给予至皮肤。
可用的固体载体包括精细分散的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。可用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中本化合物可以以有效的水平溶解或分散，任选地经由无毒表面活性剂的辅助。可以添加诸如香料和另外的抗微生物剂的辅助剂以对于给定的用途来优化性质。可以由吸收垫施用所得的液体组合物，用于浸渍绷带和其它敷料，或使用泵类型或气溶胶喷雾器而喷射到受影响的区域上。
可以用于将本发明的化合物递送至皮肤的可用的皮肤病学组合物的实例是本领域已知的，例如，参见Jacquet等(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478),Smith等(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)。可以通过将本发明的化合物的体外活性与在动物模型中的体内活性进行比较来确定本发明的化合物的可用的剂量。用于将在小鼠及其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的，例如，参见美国专利号4,938,949。
本发明的化合物还可以通过从吸入器、吹入器、雾化器或压缩包装或递送气溶胶喷雾的其它装置来给予。压缩包装可以包括合适的推进剂，例如二氧化碳或其它合适的气体。对于加压气溶胶，剂量单位可以由提供用于递送计量的量的值来确定。吸入器、吹入器和雾化器在药学参考书如Remington’s Pharmaceutical Sciences Volumes 16(1980)或18(1990)Mack Publishing Co中全面地描述。
本发明的化合物的期望剂量可以常规地以单一剂量形式或以适当间隔给予的分开的剂量(例如每天两次、三次、四次或更多次的亚剂量)形式给予。亚剂量自身可以进一步被分成例如多个离散的松散间隔的给药；例如，从吹入器多次吸入，或通过向眼睛施用多个滴剂。
合成
本发明的化合物可以以多种有机合成领域的技术人员已知的方式制备。本发明的化合物可以使用以下描述的方法，连同合成有机化学领域已知的合成方法一起，或通过由本领域技术人员会意识到的基于其的变体来合成。可用的方法包括，但不限于，以下描述的那些。在适于所采用的试剂和材料且适于实现转变的溶剂中进行反应。有机合成领域的技术人员会理解，在分子上存在的官能团应与提议的转化相符。这有时候会需要判断调整合成步骤顺序或判断与另一中工艺方案相比选择一个特定的工艺方案，从而获得期望的本发明的化合物。还会认识到，筹划本领域中的任何合成途径时的另一个主要的考量是用于保护本发明中描述的化合物中存在的反应性官能团的保护基团的明智选择。向经训练的从业者描述许多替代方案的权威描述是Greene和Wuts(Protective Groups In OrganicSynthesis,Wiley and Sons,1991)。本文引述的所有文献通过援引整体并入本文。
本发明的化合物的一个立体异构体可以是比其它对应物更有效的A2B拮抗剂。因此，立体异构体包括在本发明的范围内。当需要时，可以通过使用手性柱的HPLC或通过使用拆分试剂(如在Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions1972,308中描述)或使用对映体纯的酸和碱的拆分来实现外消旋材料的分离。本发明的手性化合物还可以使用手性催化剂或手性配体(例如Jacobsen,E.Acc.Chem.Res.2000,33,421-431)或使用不对称合成领域的技术人员已知的其它对映-和非对映-选择性反应和试剂来直接合成。
本发明的其它特征在以下描述示例性实施方案的过程中变得显而易见，给出所述示例性实施方案以例示本发明并且不旨在对其限定。
实施例
以下实施例是用于制备本发明的化合物的程序的代表。
合成1,3-二环丙基黄嘌呤的程序：
将6-氨基-1,3-二环丙基-5-亚硝基嘧啶-2,4-二酮(10.0g,42.33毫摩)悬浮在甲醇(150mL)中。添加10％Pd/C(1.30g,湿重)。将混合物在20psi的氢气下搅拌过夜。在过滤后，将母液浓缩并真空干燥以得到中间体二胺化合物。将二胺化合物悬浮在高压管中的原甲酸三乙酯(83mL)中，在室温搅拌过夜，并且在140℃搅拌4小时。在冷却后，将固体过滤并用***洗涤以产生9.2g,41.3毫摩，97％产率。
合成1-环丙基-3-丙基黄嘌呤的程序：
将6-氨基-3-环丙基-1-丙基-5-亚硝基嘧啶-2,4-二酮(3.0g,12.59毫摩)悬浮在甲醇(50mL)中。添加10％Pd/C(0.50g,湿重)。将混合物在20psi的氢气下搅拌过夜。在过滤后，将母液浓缩并真空干燥以得到中间体二胺化合物。将二胺化合物悬浮在高压管中的原甲酸三乙酯(30mL)中，在室温搅拌过夜，并且在140℃搅拌4小时。在冷却后，将固体过滤并用***洗涤以产生2.6g,11.10毫摩，88％产率。
合成1,3-二环丙基-8-碘黄嘌呤的程序：
将1,3-二环丙基黄嘌呤(4g,17.2毫摩)和N-碘琥珀酰亚胺(5.8g,25.8毫摩)添加到DMF(二甲基甲酰胺)(20mL)和乙腈(60mL)。将混合物在室温(rt)搅拌72小时。在真空中按体积(in volume)去除乙腈溶剂。接下来，将固体过滤，用乙腈洗涤，并收集。将母液在室温静置72小时，并且收集所得的沉淀物。将固体过滤并且使用乙腈洗涤。将合并的产物在乙腈中煮沸并且过滤以产生3.7g,10.30毫摩,60％产率。
合成1-环丙基-3-丙基-8-碘黄嘌呤的程序：
将1-环丙基-3-丙基黄嘌呤(1.81g,7.73毫摩)和N-碘琥珀酰亚胺(2.59g,11.50毫摩)添加到DMF(15ml)和乙腈(30mL)。将混合物在室温(rt)搅拌72小时。在真空中按体积去除乙腈溶剂。接下来，将固体过滤，用乙腈洗涤，并收集。使母液在室温饱和72小时，沉淀出更多的产物。将固体过滤并且使用乙腈洗涤。将合并的产物在乙腈中煮沸并且过滤以产生840mg,10.30毫摩,30％产率。
合成炔烃的一般程序：
方法A)芳基N-烷基-N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯：
将N-烷基炔丙基胺(1当量)和吡啶(2.1当量)在干燥DCM(二氯甲烷)(50体积)中的混合物在冰上冷却。缓慢地分批添加芳基氯甲酸酯(1.1当量)。将冰移除，并且将混合物在25℃搅拌47小时。将混合物倾倒在冰水(200体积)中并且用DMC(3x100体积)萃取。将有机相合并并且用盐水(2x100体积)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且蒸干，以得到粗产物，其通过使用EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶柱色谱而纯化。收集相同的级分，并且将溶剂真空去除以产生产物。若需要，可以允许使用EtOAc/己烷梯度洗脱的第二柱。收集相同的级分，并且将溶剂真空去除以产生产物。
方法B)丙-2-炔-1-基N-烷基-N-芳基氨基甲酸酯：
将N-烷基氨基芳香化合物(1当量)和吡啶(2当量)在DCM(42体积)中的混合物在冰上冷却。缓慢地分批添加炔丙基氯甲酸酯(1.2当量)。将冰移除，并且将混合物在25℃搅拌21小时。将混合物倾倒在冰水(150体积)中并且用DMC(3x80体积)萃取。将有机相合并并且用盐水(2x80体积)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且蒸干，以得到粗产物，其通过使用EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶柱色谱而纯化。收集相同的级分，并且将溶剂真空去除以产生产物。
实施例A1：苯基N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯：
N-甲基炔丙基胺(0.45mL,5.33毫摩)、吡啶(0.9mL,11.17毫摩)和氯甲酸苯酯(0.75mL,5.98毫摩)。柱色谱(Si＝43g),使用EtOAc(2-6％)/己烷洗脱。第二柱(Si＝43g)，使用EtOAc(1-4％)/己烷洗脱，从而产生0.626g,3.31毫摩,62％产率。
实施例A2：4-氟苯基N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯：
N-甲基炔丙基胺(0.67g,10.99毫摩)、吡啶(1.60mL,19.86毫摩)和4-氟苯基氯甲酸酯(2.38g,12.75毫摩)。柱色谱(Si＝43g)，使用100％DCM洗脱，从而产生2.0g,9.12毫摩,83％产率。
实施例A3：3-(三氟甲基)苯基N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯：
N-甲基炔丙基胺(0.35mL,4.15毫摩)、吡啶(0.7mL,8.69毫摩)和3-(三氟甲基)苯基氯甲酸酯(0.73mL,4.70毫摩)。柱色谱(Si＝75g)，使用EtOAc(2-4％)/己烷洗脱，从而产生0.69g,2.70毫摩,65％产率。
实施例A4：2-甲氧基苯基N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯：
N-甲基炔丙基胺(0.67g,10.99毫摩)、吡啶(1.60mL,19.86毫摩)和2-甲氧基苯基氯甲酸酯(2.38g,12.75毫摩)。柱色谱(Si＝75g)，使用100％DCM洗脱，从而产生2.0g,2.70毫摩,83％产率。
实施例A5：2-氯苯基N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯：
N-甲基炔丙基胺(0.4mL,4.74毫摩)、吡啶(0.8mL,9.93毫摩)和2-氯苯基氯甲酸酯(0.75mL,5.38毫摩)。柱色谱(Si＝75g)，使用EtOAc(2-5％)/己烷洗脱，从而产生0.6g,2.69毫摩,57％产率。
实施例B1：丙-2-炔-1-基N-甲基-N-苯基氨基甲酸酯：
在DCM(25mL)中的N-甲基苯胺(0.6mL,5.54毫摩)、吡啶(0.9mL,11.17毫摩)和氯甲酸炔丙酯(0.65mL,6.66毫摩)。柱色谱(Si＝75g)，使用EtOAc(0-7％)/己烷洗脱，从而产生1.1g,5.82毫摩,105％产率。
实施例B2：丙-2-炔-1-基N-4-氯苯基-N-甲基氨基甲酸酯：
在DCM(25mL)中的4-氯-N-甲基苯胺(0.74mL,5.73毫摩)、吡啶(1.10mL,13.60毫摩)和氯甲酸炔丙酯(0.650mL,6.66毫摩)。柱色谱(Si＝43g)，使用EtOAc(0-5％)/己烷洗脱，从而产生700mg,3.13毫摩,55％产率。
合成8-炔基-1,3-二烷基黄嘌呤的一般程序：
将1,3-二烷基-8-碘黄嘌呤(1当量)、碳酸钾(3.0当量)、碘化亚铜(I)(0.1当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量)和炔烃(1.2当量)在THF中的溶液在25℃搅拌至少6-24小时。添加二氧化硅结合的Pd(II)清除剂Si-硫醇(对于Pd为4毫摩当量)和Pd(0)清除剂Si-TAAcOH(对于Pd为4毫摩当量)并且在25℃持续搅拌另外的24小时。将混合物过滤，粘附于二氧化硅，并且通过硅胶柱色谱纯化。收集相同的级分，并且将溶剂真空去除以产生产物。
实施例1：1,3-二环丙基-8-(3-(甲基((4-氟苯氧基)羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)黄嘌呤：
将1,3-二环丙基-8-碘黄嘌呤(115mg,0.32毫摩)、碘化亚铜(I)(62mg,0.33毫摩)、碳酸钾(190mg,1.37毫摩)、THF(20mL)、四(三苯基膦)钯(0)(70mg,0.061毫摩)和4-氟苯基N‐甲基-N‐(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(147mg,0.71毫摩)在室温搅拌45小时。添加二氧化硅结合的Pd(II)清除剂Si-Thiol(0.4g)，并且在室温搅拌72小时。柱色谱(Si＝14g)，使用MeOH(0-2％)/DCM洗脱，从而产生48mg,1.1毫摩,34％产率。HPLC-MS条件：20％-95％MeOH(0.1％甲酸)/H2O(0.1％甲酸)10min.10min.保持，Rt＝10.089,LRMS ESI(M+H+)438.35。
实施例2：1-环丙基-3-丙基-8-(3-(甲基((4-氟苯氧基)羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)黄嘌呤：
将1-环丙基-3-丙基-8-碘黄嘌呤(103mg,0.29毫摩)、碘化亚铜(I)(52mg,0.27毫摩)、碳酸钾(177mg,1.28毫摩)、THF(16mL)、DMF(2mL)、四(三苯基膦)钯(0)(70mg,0.061mmol)和4-氟苯基N‐甲基-N‐(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(167mg,0.81毫摩)在室温搅拌46小时。添加另外75mg的炔烃，并且将混合物搅拌4小时。添加二氧化硅结合的Pd(II)清除剂Si-Thiol(0.5g)，并且在室温搅拌55小时。柱色谱(Si＝26g)，使用甲醇(0-3％)/DCM洗脱，从而产生59mg,0.134毫摩,47％产率。HPLC-MS条件：20％-95％MeOH(0.1％甲酸)/H2O(0.1％甲酸)10min.10min.保持，Rt＝10.702,LRMS ESI(M+H+)440.30。
实施例3：1,3-二环丙基-8-(3-(甲基(苯氧基羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)黄嘌呤：
将在THF(15mL)中的1,3-二环丙基-8-碘黄嘌呤(58.2mg,0.163毫摩)、碳酸钾(0.095g,0.69毫摩)、碘化亚铜(I)(35.6mg,0.187毫摩)、四(三苯基膦)钯(0)(48.0mg,0.068毫摩)和苯基N‐甲基-N‐(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(0.121g,0.64毫摩)在室温搅拌21小时。添加二氧化硅结合的Pd(II)清除剂Si-硫醇(0.25g)和Pd(0)清除剂Si-TAAcOH(0.56g)，并在室温下持续搅拌另外的24小时。经由二氧化硅加上己烷/***、然后甲醇/DCM，以及使用甲醇(0-0.5％)/DCM洗脱的硅胶柱色谱(Si＝14g)进行纯化，从而产生33.7mg,0.034毫摩,21％产率。HPLC-MS条件：20％-80％MeOH(0.1％甲酸)/H2O(0.1％甲酸)10min.10min.保持，Rt＝10.265,LRMS ESI(M+H+)420.30。
实施例4：1,3-二环丙基-8-(3-(甲基((3-(三氟甲基)苯氧基)羰基)-氨基)丙-1-炔-1-基)黄嘌呤：
将在THF(15mL)中的1,3-二环丙基-8-碘黄嘌呤(63.0mg,0.18mmoel)、碳酸钾(0.105g,0.76毫摩)、碘化亚铜(I)(62.5mg,0.33毫摩)、四(三苯基膦)钯(0)(69.0mg,0.098毫摩)和3-(三氟甲基)苯基N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(0.167g,0.65毫摩)在室温搅拌21小时。添加二氧化硅结合的Pd(II)清除剂Si-硫醇(0.33g)和Pd(0)清除剂Si-TAAcOH(0.79g)，并在室温下持续搅拌另外的47小时。通过使用甲醇(0-1％)/DCM洗脱的硅胶柱色谱(二氧化硅＝14g)进行纯化，从而产生11mg,0.023毫摩,13％产率。HPLC-MS条件：20％-95％MeOH(0.1％甲酸)/H2O(0.1％甲酸)10min.10min.保持，Rt＝11.009，LRMS ESI(M+H+)488.35。
实施例5：1,3-二环丙基-8-(3-(甲基((2-甲氧基苯氧基)羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)黄嘌呤：
将在THF(30mL)中的1,3-二环丙基-8-碘黄嘌呤(203mg,0.57毫摩)、碘化亚铜(I)(135mg,0.71毫摩)、碳酸钾(352mg,2.55毫摩)、四(三苯基膦)钯(0)(154mg,0.13毫摩)、2-甲氧基苯基N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(335mg,1.53毫摩)在室温搅拌70小时。添加二氧化硅结合的Pd(II)清除剂Si-硫醇(0.8g)，并且在室温持续搅拌另外的72小时。通过使用甲醇(0-3％)/DCM洗脱的硅胶柱色谱(Si＝14g)进行纯化，从而产生95mg,0.21毫摩,37％产率。HPLC-MS条件：20％-95％MeOH(0.1％甲酸)/H2O(0.1％甲酸)10min.10min.保持，Rt＝10.075，LRMS ESI(M+H+)450.20。
实施例6：8-(3-(((2-氯苯氧基)羰基)(甲基)氨基)丙-1-炔-1-基)-1,3-二环丙基黄嘌呤：
将在THF(15mL)中的1,3-二环丙基-8-碘黄嘌呤(71.8mg,0.20毫摩)、碳酸钾(0.12g,0.84毫摩)、碘化亚铜(I)(40.5mg,0.21毫摩)、四(三苯基膦)钯(0)(58.0mg,0.083毫摩)和2-氯苯基N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(0.128g,0.57毫摩)在室温搅拌44小时。添加二氧化硅结合的Pd(II)清除剂Si-硫醇(0.29g)和Pd(0)清除剂Si-TAAcOH(0.67g)，并在室温下持续搅拌另外的25小时。通过使用甲醇(0-0.5％)/DCM洗脱的硅胶柱色谱(Si＝14g)纯化，然后再通过使用甲醇(0-3％)/DCM洗脱的硅胶柱色谱(Si＝14g)纯化，从而产生14mg,0.031毫摩,15％产率。HPLC-MS条件：20％-95％MeOH(0.1％甲酸)/H2O(0.1％甲酸)10min.10min.保持，Rt＝10.627，LRMS ESI(M+H+)454.30。
实施例7：1,3-二环丙基-8-(3-((甲基(苯基)氨基甲酰基)氧基)丙-1-炔-1-基)黄嘌呤：
将在THF(15mL)中的1,3-二环丙基-8-碘黄嘌呤(64.8mg,0.18毫摩)、碳酸钾(0.11g,0.8046毫摩)、碘化亚铜(I)(41.0mg,0.22毫摩)、四(三苯基膦)钯(0)(65.0mg,0.093毫摩)和丙-2-炔-1-基甲基(苯基)氨基甲酸酯(0.11g,0.587毫摩)在室温搅拌24小时。添加另外的丙-1-炔-1-基N-甲基-N-苯基氨基甲酸酯(0.09g,0.48毫摩)，并且持续搅拌19小时。添加二氧化硅结合的Pd(II)清除剂Si-硫醇(0.299g)和Pd(0)清除剂Si-TAAcOH(0.740g)，并在室温下持续搅拌另外的6天。通过使用甲醇(0-3％)/DCM洗脱的硅胶柱色谱(Si＝14g)进行纯化，从而产生36mg,0.085毫摩,47％产率。HPLC-MS条件：40％-80％MeOH(0.1％甲酸)/H2O(0.1％甲酸)10min.5min.保持，Rt＝10.395,LRMS ESI(M+H+)420.30。
实施例8：8-(3-(((4-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)丙-1-炔-1-基)-1,3-二环丙基黄嘌呤：
将在THF(15mL)中的1,3-二环丙基-8-碘黄嘌呤(85.6mg,0.24毫摩)、碳酸钾(0.1607g,1.16毫摩)、碘化亚铜(I)(42.4mg,0.22毫摩)、四(三苯基膦)钯(0)(67.0mg,0.096毫摩)、丙-2-炔-1-基N-4-氯苯基-N-甲基氨基甲酸酯(0.127g,0.57毫摩)在室温搅拌21.5小时。添加二氧化硅结合的Pd(II)清除剂Si-硫醇(0.339g)和Pd(0)清除剂Si-TAAcOH(0.755g)，并在室温下持续搅拌27小时。通过使用甲醇(0-0.5％)/DCM洗脱的硅胶柱色谱(二氧化硅＝14g)纯化，然后再通过使用甲醇(0-2％)/DCM洗脱的硅胶柱色谱(Si＝14g)纯化，从而产生8mg,0.02毫摩,7％产率。HPLC-MS条件：20％-95％MeOH(0.1％甲酸)/H2O(0.1％甲酸)10min.10min.保持，Rt＝10.500，LRMS ESI(M+H+)454.10。
已经测试了本发明的典型化合物作为A2B拮抗剂的活性，并且表现为有活性的。例如，在表1中提供了测试化合物的在1x10-7M值时结合的抑制百分比。这些值通过使用以下方法获得。
将细胞悬浮于补充有20mM HEPES(pH 7.4)的HBSS缓冲液(Invitrogen)，然后以5x103个细胞/孔的密度分配在微孔板中，并且在室温、在HBSS(基础对照)、测试化合物或参照拮抗剂的存在下预先孵育5分钟。此后，以1μM的最终浓度添加参照激动剂NECA。为了基础对照的测量，单独的试验孔不包含NECA。在37℃孵育10分钟之后，将细胞溶解并且添加荧光受体(D2-标记的cAMP)和荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)。在室温下60分钟之后，使用酶标仪(Rubystar,BMG)在ex＝337nm以及em＝620和665nm处测量荧光转移。通过将在665nm测量的信号除以在620nm测量的信号(比例)来测定cAMP浓度。结果表示为对1μM NECA的对照反应的抑制百分数。标准参照拮抗剂是XAC，其在每一实验中以多个浓度测试，从而产生浓度-反应曲线，由该曲线计算XAC的IC50值。
参考：Cooper,J.,Hill,S.J.,和Alexander,S.P.H.(1997),An endogenous A2Badenosine receptor coupled to cyclic AMP generation in human embryonic kidney(HEK-293)cells,Brit.J.Pharmacol.,122:546。
表1
+>5％
++>20％
表2A-B的实施例1-46是本发明的另外的典型实例。这些实例可以使用以上描述的方法、通过将相对应的甲基/乙基/环丙基-糖醛酰胺和相对应的2-取代的丙炔-1-基偶合而合成。起始的2-取代的丙炔-1-基可以根据以上提供的一般程序而制备。
表2A
表2B
本文列举的所有文献通过援引整体并入。
鉴于以上教导，本发明的诸多调整和改变是有可能的。因此，应理解，在所附的权利要求的范围内，本发明可以以除本文具体描述的方式之外的其它方式实践。
Claims (21)
1.式I或II的化合物，或其立体异构体或药学可接受的盐：
其中：
R1选自：C1-5烷基、-C2-5亚烷基–OH、-C2-5亚烷基-O-C1-5烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、-CH2-C2-4烯基、-CH2-C2-4炔基和-C3-6亚环烷基-O-C1-3烷基；
R2选自：C1-5烷基、-C2-5亚烷基–OH、-C2-5亚烷基-O-C1-5烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、-CH2-C2-4烯基、-CH2-C2-4炔基和-C3-6亚环烷基-O-C1-3烷基；
R3选自：C1-6烷基、-C2-5亚烷基-O-C1-5烷基、-C2-5亚烷基-S-C1-5烷基、-C2-5亚烷基-NRaRb、-C2-5亚烷基-OH、-C2-5亚烷基-SH、-C2-5亚烷基-NRaRb、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
R4选自：苯基和5-6员杂芳基；
R4的苯基和杂芳基任选地被独立地选自以下的1-3个基团取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、F、Cl、Br、I、-CN、ORa、SRa、NRaRb、CF3、OCF3、CORa、CO2Ra、C(O)NRaRb、OC(O)Ra、OCO2Ra、OC(O)NRaRb、NRbCORa、NRbCO2Ra、NRbC(O)NRaRb和S(O)pNRaRb；
每一Ra独立地选自：H、C1-8烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
每一Rb独立地选自：H、C1-8烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
或者，每一NRaRb基团任选地选自3-6员环状胺；以及
p独立地选自0、1和2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其立体异构体或药学可接受的盐具有式I。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
R1选自：C1-3烷基和C3-6环烷基；
R2选自：C1-3烷基和C3-6环烷基；
R3选自：C1-6烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
R4选自：苯基和5-6员杂芳基；
R4的苯基和杂芳基任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、F、Cl、Br、I、-CN、ORa、SRa、NRaRb、CF3、OCF3、CORa、CO2Ra、C(O)NRaRb、OC(O)Ra、OCO2Ra、OC(O)NRaRb、NRbCORa、NRbCO2Ra、NRbC(O)NRaRb和S(O)pNRaRb；
每一Ra独立地选自：H、C1-4烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
每一Rb独立地选自：H、C1-4烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；以及
p独立地选自0、1和2。
4.如权利要求3所述的化合物，其中：
环R4选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基和哒嗪基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中：
环R4选自苯基和吡啶基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中：
R1选自：甲基、乙基和环丙基；
R2选自：甲基、乙基和环丙基；
R3选自：甲基、乙基和-亚甲基-环丙基；
R4为任选地被独立地选自C1-4烷基,C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、F、Cl、-CN、ORa、NRaRb、CF3和OCF3的1-2个基团取代的苯基；
每一Ra独立地选自：H、甲基和乙基；以及
每一Rb独立地选自：H、甲基和乙基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自化合物1-6：
或其药学可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自化合物1-26：
或其药学可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自化合物27-34：
或其药学可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其立体异构体或药学可接受的盐具有式II。
11.如权利要求10所述的化合物，其中：
R1选自：C1-3烷基和C3-6环烷基；
R2选自：C1-3烷基和C3-6环烷基；
R3选自：C1-6烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
R4选自：苯基和5-6员杂芳基；
R4的苯基和杂芳基任选地被独立地选自以下的1-2个基团取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、F、Cl、Br、I、-CN、ORa、SRa、NRaRb、CF3、OCF3、CORa、CO2Ra、C(O)NRaRb、OC(O)Ra、OCO2Ra、OC(O)NRaRb、NRbCORa、NRbCO2Ra、NRbC(O)NRaRb和S(O)pNRaRb；
每一Ra独立地选自：H、C1-4烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；
每一Rb独立地选自：H、C1-4烷基、C3-6环烷基和-C1-3亚烷基-C3-6环烷基；以及
p独立地选自0、1和2。
12.如权利要求11所述的化合物，其中：
环R4选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基和哒嗪基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中：
环R4选自苯基和吡啶基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中：
R1选自：甲基、乙基和环丙基；
R2选自：甲基、乙基和环丙基；
R3选自：甲基、乙基和-亚甲基-环丙基；
R4为任选地被独立地选自C1-4烷基,C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、F、Cl、-CN、ORa、NRaRb、CF3和OCF3的1-2个基团取代的苯基；
每一Ra独立地选自：H、甲基和乙基；以及
每一Rb独立地选自：H、甲基和乙基。
15.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自化合物7-8：
或其药学可接受的盐。
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自化合物35-46：
或其药学可接受的盐。
17.药物组合物，包含：治疗有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
18.治疗个体中的腺苷A2B受体相关的状况的方法，包括：向所述个体给予有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述腺苷A2B受体相关的状况选自：哮喘、支气管收缩、慢性阻塞性肺病、血管生成、肺纤维化、肺气肿、过敏、过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、视网膜病、腹泻病、胰岛素抵抗性、1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、脂肪肝病、疼痛、伤口愈合、炎性胃肠道病症、镰状细胞病、癌症、心力衰竭、糖尿病性视网膜病、高压氧诱导的视网膜病、肿瘤组织中血管生成的抑制、胃肠疾病、免疫性病症、超敏性病症、神经疾病和由于细胞增生和细胞凋亡导致的心血管疾病。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述腺苷A2B受体相关的状况选自：哮喘、胰岛素抵抗性、动脉粥样硬化、脂肪肝病、膀胱癌和乳腺癌。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述腺苷A2B受体相关的状况是人细胞系MDA-MB-231乳腺癌。
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