CN107522717A - 一种盐酸左氧氟沙星晶体及其组合物 - Google Patents

一种盐酸左氧氟沙星晶体及其组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸左氧氟沙星晶体，结构式如式I所示，所述的盐酸左氧氟沙星晶体使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，本发明还公开了一种含有盐酸左氧氟沙星晶体的组合物，本发明制备的盐酸左氧氟沙星组合物的稳定性较好，颗粒均匀，在制备盐酸左氧氟沙星片剂的过程中，与其他辅料容易混合，该片剂的崩解时间短，溶出量大，吸湿度小，活性成分稳定，生物利用度提高，本发明还制备了一种新的盐酸左氧氟沙星晶体，使得盐酸左氧氟沙星片剂的稳定性增加，并且本发明提供的制备工艺简单、易控、生产效率高、生产能耗低。

Description

一种盐酸左氧氟沙星晶体及其组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸左氧氟沙星晶体及其组合物。
背景技术
氧氟沙星是由高抗菌活性的L-异构体和低抗菌活性的D-异构体以1:1的比例构成的外消旋混合物，左氧氟沙星的体外活性是外消旋体的2倍，为右旋体的8-128倍，且毒副作用更小，左氧氟沙星为氧氟沙星(消旋)中的有效成分左旋体，其作用机制、抗菌作用特点同氧氟沙星，但其抗菌作用较氧氟沙星稍强，左氧氟沙星能抑制DNA旋转酶，阻断DNA的复制，在高于最低抑菌浓度数倍环境中细菌产生溶菌，左氧氟沙星对革兰阳性及阴性细菌均有确切的体外抗菌作用，左氧氟沙星对革兰阴性杆菌的抗菌作用远远大于革兰阳性菌，其体外抗菌作用较诺氟沙星稍强或相似，二者抗菌谱相同，对左氧氟沙星高度敏感的致病菌有：革兰阴性杆菌及部分革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌、***、军团短杆菌等，对左氧氟沙星较敏感的致病菌有：铜绿假单孢菌(绿脓杆菌)、链球菌属等，临床常用于呼吸***感染、泌尿生殖***、胆道、肠道感染、皮肤软组织感染及其他感染的治疗，效果良好。
左氧氟沙星是全合成的第3代哇诺酮类广谱高效抗菌药，抗菌谱广泛而且作用强，因而大量用于治疗被细菌感染的疾病，具有很好的临床效果。但是其水溶性较差，生物利用度不高，目前上市的左氧氟沙星剂型主要为普通片剂、胶囊、注射剂。
公开号CN102784121A公开了一种左氧氟沙星组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，涉及药品及药品的制备方法技术领域，主要解决现有技术中左氧氟沙星的普通制剂，疗效差，不适用于儿童，以及吞咽有困难的患者用药的问题，制备左氧氟沙星组合物冻干口腔崩解片各组分及各组分数量比为：左氧氟沙星10％-24％重量份，甘露醇24％-50％重量份，明胶2％-4％重量份，中等取代度羟丙基-β-环糊精32％-74％重量份，三氯蔗糖0.1％-0.2％重量份，纯化水50％重量份。该冻干口腔崩解片虽然崩解速度快，药物吸收充分，服用方便，但是其制备方法复杂，不适合工业化生产，长时间储存，口腔崩解片稳定性差，崩解时间延长，质量不稳定。
公开号CN103520124A公开了一种盐酸左氧氟沙星片剂及其制备方法，该制剂是由含药颗粒与枸橼酸肠溶颗粒及润滑剂混匀压片而成，所述的枸橼酸肠溶颗粒是将枸橼酸和聚醋酸乙烯苯二甲酸酯溶解在乙醇中干燥而得，该发明在胃中不溶解，在肠中溶解释放枸橼酸，降低肠液碱度，保证了盐酸左氧氟沙星不析出，提高了药物的生物利用度，但是其稳定性差，不利于存储。
“正交设计优化盐酸左氧氟沙星片的处方工艺”【周成林，张怡，徐洁，余春梅，郑小峰，吴强，医疗科技[J]】公开了一种盐酸左氧氟沙星片的片剂处方，盐酸左氧氟沙星100g，微晶纤维素80g，淀粉30g，5％的淀粉浆适量，交联羧甲基纤维素钠15g，硬脂酸镁1g，制成1000片，用欧巴代85G62651进行包衣，微晶纤维素、淀粉为填充剂，此外，微晶纤维素还兼具有粘合剂、崩解剂的作用，交联羧甲基纤维素钠作为外崩解剂，以5％的淀粉浆作为粘合剂，硬脂酸镁作为润滑剂，由于微晶纤维素具有很好的吸湿性，会使片剂膨胀和***，因此不适合用于包衣片，另外硬脂酸镁中的镁离子容易与盐酸左氧氟沙星药物结构中3位羧基和4位酮羧基形成螯合物，降低了药物抗菌活性。
目前研究的盐酸左氧氟沙星复方制剂的研究开发较多的是分散片，盐酸左氧氟沙星的生物利用度不高，维持药效时间短，稳定性差，不利于长期存储，制备方法复杂，不适合工业化生产。
鉴于以上原因，特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供了一种盐酸左氧氟沙星组合物，该组合物具有较好的稳定性，溶出速度快，崩解速度快，生物利用度高，粒度均匀，便于混合和压片。
本发明的第一目的提供了一种盐酸左氧氟沙星晶体，结构式如式I所示，所述的盐酸左氧氟沙星晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示：
由于固体类药物存在多晶型现象，同种固体药物，其既可以无定型存在，也可以以不同的晶体结构形式的多晶型存在，同一种药物不同的晶型可能在溶解度、热稳定性等方面存在显著的差异，本发明盐酸左氧氟沙星晶体的X-射线粉末衍射在2θ为5.83°、10.79°、14.69°、20.81°、25.42°、31.04°显示有特征峰。
进一步的，所述的盐酸左氧氟沙星晶体的制备方法如下：在30℃下，将盐酸左氧氟沙星粗品溶解在水、丙酮和二氯甲烷的混合溶剂中，所述的水、丙酮、二氯甲烷的体积比为3-4：1：2-3，然后搅拌溶解，搅拌速率为8-12rmp，搅拌35-40min，然后降温至-18℃～-15℃，静置析晶，过滤，在温度为75℃-78℃干燥，得到所述的盐酸左氧氟沙星晶体。
经试验表明，在处方和制备方法相同的情况下，利用本发明制备的盐酸左氧氟沙星晶体形成的组合物，具有较好的稳定性。
本发明的第二目的提供了一种含有所述的盐酸左氧氟沙星晶体的组合物。
进一步的，所述组合物包括如下成分：
进一步的，所述组合物包括如下成分：
本发明采用淀粉和乳糖作为填充剂，乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，其性质稳定，无吸湿性，可压性好，压成的药片光洁美观，本发明采用聚乙二醇为润滑剂，聚乙二醇具有良好的润滑效果，片剂的崩解和溶出不受影响。
该组合物的包衣片的制备方法如下：
(1)粘合剂的配制：取处方量的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和纯化水配制成1％-3％的粘合剂溶液，备用；
(2)按照处方量称取好盐酸左氧氟沙星原料药、淀粉和乳糖一起投入湿法制粒机内，开启搅拌键混合，将步骤(1)得到的粘合剂溶液倒入混好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，然后用制粒刀将软材制成颗粒；
(3)将制成的颗粒转入沸腾干燥机干燥，将干燥后的颗粒过筛整粒，将全部整粒好的干燥颗粒与称量好的外加辅料聚乙二醇和羧甲基淀粉钠全部投入到多向运动混合机内，开启混合键进行颗粒混合均匀，将混合好的颗粒用旋转压片机压片；
(4)将压片后的基片进行包衣，即得到盐酸左氧氟沙星片剂。
进一步的，所述组合物包括如下成分：
进一步的，所述组合物包括如下成分：
该组合物中的填充剂选用微晶纤维素是部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的黏合力，压成的片剂有较大的硬度，本组合物采用羧甲基淀粉钠为粘合剂，羧甲基淀粉钠作为粘合剂可以提高盐酸左氧氟沙星片剂的崩解时间，增加溶出度。
该组合物的包衣片的制备方法如下：
(1)粘合剂配制：取羧甲基淀粉钠、纯化水配制成1％羧甲基淀粉钠溶液，备用。
(2)制粒：按处方比例称量好左氧氟沙星原料药、微晶纤维素、淀粉，一起投入湿法制粒机内，开启搅拌键混合，将配好的粘合剂溶液倒入混好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，最后用制粒刀将软材制成颗粒。
(3)干燥：制粒好的颗粒转入沸腾干燥机干燥。
(4)整粒：将干燥后的颗粒过筛整粒。
(5)总混：将全部整粒好的干燥颗粒与称量好的外加辅料羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁全部投入到多向运动混合机内，开启混合键进行颗粒混合均匀。
(6)压片：混合后的颗粒用旋转压片机压片。
(7)包衣液配制：取薄膜包衣预混剂价如纯化水配制成薄膜包衣液。
(8)包衣：薄膜包衣。
(9)内包：用铝塑包装机包装。
(10)入库：检验合格后，成品入库。
进一步的，所述的组合物为盐酸左氧氟沙星片剂。
所述的盐酸左氧氟沙星片剂为包衣片。
进一步的，包衣片的包衣由如下成分组成：
胃溶性聚丙烯树脂IV号 22-25重量份
体积百分比为90％的乙醇 236-247重量份。
采用本发明的技术方案，有益效果如下：本发明制备了一种新的盐酸左氧氟沙星晶体，使得盐酸左氧氟沙星片剂的稳定性增加，并且本发明提供的制备工艺简单、易控、生产效率高、生产能耗低，本发明制备的盐酸左氧氟沙星组合物的稳定性较好，颗粒均匀，在制备盐酸左氧氟沙星片剂的过程中，与其他辅料容易混合，该片剂的崩解时间短，溶出量大，吸湿度小，活性成分稳定，生物利用度提高。
附图说明
图1本发明实施例1盐酸左氧氟沙星晶体的X-射线粉末衍射图；
图2本发明试验例1中盐酸左氧氟沙星片剂溶出度曲线。
具体实施方式
实施例1
在30℃下，将盐酸左氧氟沙星粗品溶解在水、丙酮和二氯甲烷的混合溶剂中，所述的水、丙酮、二氯甲烷的体积比为3：1：2，然后搅拌溶解，搅拌速率为8rmp，搅拌35min，然后降温至-18℃，静置析晶，过滤，在温度为75℃干燥，得到所述的盐酸左氧氟沙星晶体。
得到的盐酸左氧氟沙星晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。盐酸左氧氟沙星晶体的X-射线粉末衍射在2θ为5.83°、10.79°、14.69°、20.81°、25.42°、31.04°显示有特征峰。
实施例2
在30℃下，将盐酸左氧氟沙星粗品溶解在水、丙酮和二氯甲烷的混合溶剂中，所述的水、丙酮、二氯甲烷的体积比为4：1：3，然后搅拌溶解，搅拌速率为10rmp，搅拌38min，然后降温至-16℃，静置析晶，过滤，在温度为76℃干燥，得到所述的盐酸左氧氟沙星晶体。
得到的盐酸左氧氟沙星晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本一致。
实施例3
在30℃下，将盐酸左氧氟沙星粗品溶解在水、丙酮和二氯甲烷的混合溶剂中，所述的水、丙酮、二氯甲烷的体积比为3.5：1：2，然后搅拌溶解，搅拌速率为12rmp，搅拌40min，然后降温至-15℃，静置析晶，过滤，在温度为78℃干燥，得到所述的盐酸左氧氟沙星晶体。
得到的盐酸左氧氟沙星晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本一致。
实施例4
盐酸左氧氟沙星片剂的处方：
包衣处方：
盐酸左氧氟沙星片剂的制备方法：
(1)粘合剂的配制：取处方量的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和纯化水配制成1％的粘合剂溶液，备用；
(2)按照处方量称取好盐酸左氧氟沙星原料药、淀粉和乳糖一起投入湿法制粒机内，开启搅拌键混合，将步骤(1)得到的粘合剂溶液倒入混好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，然后用制粒刀将软材制成颗粒；
(3)将制成的颗粒转入沸腾干燥机干燥，将干燥后的颗粒过筛整粒，将全部整粒好的干燥颗粒与称量好的外加辅料聚乙二醇和羧甲基淀粉钠全部投入到多向运动混合机内，开启混合键进行颗粒混合均匀，将混合好的颗粒用旋转压片机压片；
(4)将压片后的基片进行包衣，即得到盐酸左氧氟沙星包衣片。
实施例5
盐酸左氧氟沙星片剂的处方：
包衣处方：
盐酸左氧氟沙星片剂的制备方法：
(1)粘合剂的配制：取处方量的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和纯化水配制成2％的粘合剂溶液，备用；
(2)按照处方量称取好盐酸左氧氟沙星原料药、淀粉和乳糖一起投入湿法制粒机内，开启搅拌键混合，将步骤(1)得到的粘合剂溶液倒入混好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，然后用制粒刀将软材制成颗粒；
(3)将制成的颗粒转入沸腾干燥机干燥，将干燥后的颗粒过筛整粒，将全部整粒好的干燥颗粒与称量好的外加辅料聚乙二醇和羧甲基淀粉钠全部投入到多向运动混合机内，开启混合键进行颗粒混合均匀，将混合好的颗粒用旋转压片机压片；
(4)将压片后的基片进行包衣，即得到盐酸左氧氟沙星包衣片。
实施例6
盐酸左氧氟沙星片剂的处方：
包衣处方：
盐酸左氧氟沙星片剂的制备方法：
(1)粘合剂的配制：取处方量的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和纯化水配制成3％的粘合剂溶液，备用；
(2)按照处方量称取好盐酸左氧氟沙星原料药、淀粉和乳糖一起投入湿法制粒机内，开启搅拌键混合，将步骤(1)得到的粘合剂溶液倒入混好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，然后用制粒刀将软材制成颗粒；
(3)将制成的颗粒转入沸腾干燥机干燥，将干燥后的颗粒过筛整粒，将全部整粒好的干燥颗粒与称量好的外加辅料聚乙二醇和羧甲基淀粉钠全部投入到多向运动混合机内，开启混合键进行颗粒混合均匀，将混合好的颗粒用旋转压片机压片；
(4)将压片后的基片进行包衣，即得到盐酸左氧氟沙星包衣片。
实施例7
盐酸左氧氟沙星片剂的处方：
包衣处方：
盐酸左氧氟沙星片剂的制备方法：
(1)粘合剂配制：取羧甲基淀粉钠、纯化水配制成1％羧甲基淀粉钠溶液，备用。
(2)制粒：按处方比例称量好左氧氟沙星原料药、微晶纤维素、淀粉，一起投入湿法制粒机内，开启搅拌键混合，将配好的粘合剂溶液倒入混好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，最后用制粒刀将软材制成颗粒。
(3)干燥：制粒好的颗粒转入沸腾干燥机干燥。
(4)整粒：将干燥后的颗粒过筛整粒。
(5)总混：将全部整粒好的干燥颗粒与称量好的外加辅料羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁全部投入到多向运动混合机内，开启混合键进行颗粒混合均匀。
(6)压片：混合后的颗粒用旋转压片机压片。
(7)包衣液配制：取薄膜包衣预混剂价如纯化水配制成薄膜包衣液。
(8)包衣：薄膜包衣。
(9)内包：用铝塑包装机包装。
(10)入库：检验合格后，成品入库。
实施例8
盐酸左氧氟沙星片剂的处方：
包衣处方：
盐酸左氧氟沙星片剂的制备方法：
(1)粘合剂配制：取羧甲基淀粉钠、纯化水配制成1％羧甲基淀粉钠溶液，备用。
(2)制粒：按处方比例称量好左氧氟沙星原料药、微晶纤维素、淀粉，一起投入湿法制粒机内，开启搅拌键混合，将配好的粘合剂溶液倒入混好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，最后用制粒刀将软材制成颗粒。
(3)干燥：制粒好的颗粒转入沸腾干燥机干燥。
(4)整粒：将干燥后的颗粒过筛整粒。
(5)总混：将全部整粒好的干燥颗粒与称量好的外加辅料羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁全部投入到多向运动混合机内，开启混合键进行颗粒混合均匀。
(6)压片：混合后的颗粒用旋转压片机压片。
(7)包衣液配制：取薄膜包衣预混剂价如纯化水配制成薄膜包衣液。
(8)包衣：薄膜包衣。
(9)内包：用铝塑包装机包装。
(10)入库：检验合格后，成品入库。
实施例9
盐酸左氧氟沙星片剂的处方：
包衣处方：
盐酸左氧氟沙星片剂的制备方法：
(1)粘合剂配制：取羧甲基淀粉钠、纯化水配制成1％羧甲基淀粉钠溶液，备用。
(2)制粒：按处方比例称量好左氧氟沙星原料药、微晶纤维素、淀粉，一起投入湿法制粒机内，开启搅拌键混合，将配好的粘合剂溶液倒入混好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，最后用制粒刀将软材制成颗粒。
(3)干燥：制粒好的颗粒转入沸腾干燥机干燥。
(4)整粒：将干燥后的颗粒过筛整粒。
(5)总混：将全部整粒好的干燥颗粒与称量好的外加辅料羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁全部投入到多向运动混合机内，开启混合键进行颗粒混合均匀。
(6)压片：混合后的颗粒用旋转压片机压片。
(7)包衣液配制：取薄膜包衣预混剂价如纯化水配制成薄膜包衣液。
(8)包衣：薄膜包衣。
(9)内包：用铝塑包装机包装。
(10)入库：检验合格后，成品入库。
试验例1溶出度测定
试验药1实施例1制备的盐酸左氧氟沙星片剂；
试验药2实施例7制备的盐酸左氧氟沙星片剂；
对照药1按照专利CN103520124A中实施例1制备的盐酸左氧氟沙星片剂；
对照药2按照“正交设计优化盐酸左氧氟沙星片的处方工艺”【周成林，张怡，徐洁，余春梅，郑小峰，吴强，医疗科技[J]】中的处方制备的盐酸左氧氟沙星片剂。
对照药3本对照药与试验药1的盐酸左氧氟沙星片剂相同，不同之处，将试验药1中的盐酸左氧氟沙星晶体替换为左氧氟沙星原料药；
对照药4本对照药与试验药2的盐酸左氧氟沙星片剂相同，不同之处，将试验药2中的盐酸左氧氟沙星晶体替换为左氧氟沙星原料药.
本试验例是对试验药和对照药制备的盐酸氧氟沙星片剂按照《中国药典》2005版第二部附录XC第二法测定溶出度，以盐酸溶液(9-1000ml)1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，温度37℃±0.5℃，依法测定，分别于10，20，30，40，50，60，70，80min取样，紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版第二部附录IV)于258nm处测定吸收度，计算溶出度，结果如图2所示。
从图2可以看出，本发明制备的盐酸氧氟沙星片剂与对照药相比具有更高的溶出度，利用本发明制备的盐酸氧氟沙星晶体制备的盐酸氧氟沙星片剂的溶出度更高，表明生物利用度高，具有更好的杀菌性能。
对本发明其它实施例所制备的盐酸左氧氟沙星片剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例2崩解时间测定
按照崩解时间检查法(中国药典2010年版二部附录XA)，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部23mm，烧杯内盛有温度为37±1℃的水，调节水位高度时吊篮上升时筛网在水面下15mm处。崩解时间如表1所示：
表1崩解时间
试验药品 崩解时间(s)
试验药1 1.0
试验药2 0.9
对照药1 18
对照药2 21
对照药3 17
对照药4 18
注：各试验药和对照药同试验例1。
从表1可以看出本发明的盐酸左氧氟沙星片剂的崩解时间较对照药均好，较快的达到药效的作用，采用本发明的盐酸左氧氟沙星晶体制备的片剂比普通的原料药具有更好的崩解时间。
对本发明其它实施例所制备的盐酸左氧氟沙星片剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例3稳定性试验
将本发明的试验药1、试验药2、对照药1和对照药2制备的产品在不同温度、湿度、光照等影响因素下进行考察，测定各项指标，见表2。
表2吸湿度试验
注：各试验药和对照药同试验例1。
从表2的结果可以看出，在不同的温度、湿度、光照的条件下，本发明制得的样品中吸湿度明显小于对照药的吸湿度，说明本发明制备的盐酸左氧氟沙星片剂的质量更加稳定、可控。
对本发明其它实施例所制备的盐酸左氧氟沙星片剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。
以上实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种盐酸左氧氟沙星晶体，其特征在于，结构式如式I所示，所述的盐酸左氧氟沙星晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示：
2.一种权利要求1所述的盐酸左氧氟沙星晶体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：在30℃下，将盐酸左氧氟沙星粗品溶解在水、丙酮和二氯甲烷的混合溶剂中，所述的水、丙酮、二氯甲烷的体积比为3-4：1：2-3，然后搅拌溶解，搅拌速率为8-12rmp，搅拌35-40min，然后降温至-18℃～-15℃，静置析晶，过滤，在温度为75℃-78℃干燥，得到所述的盐酸左氧氟沙星晶体。
3.一种含有权利要1所述的盐酸左氧氟沙星晶体的组合物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，包括如下成分：
5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，包括如下成分：
6.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，包括如下成分：
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，包括如下成分：
8.根据权利要求4-7任意一项所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为盐酸左氧氟沙星片剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述的盐酸左氧氟沙星片剂为包衣片。
10.根据权利要求9所述的盐酸左氧氟沙星片剂，其特征在于，包衣片的包衣由如下成分组成：
胃溶性聚丙烯树脂IV号 22-25重量份
体积百分比为90％的乙醇 236-247重量份。
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