CN104288112A

CN104288112A - 一种盐酸左氧氟沙星片剂

Info

Publication number: CN104288112A
Application number: CN201410515777.1A
Authority: CN
Inventors: 简晓娜; 黄磊
Original assignee: Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2014-09-30
Filing date: 2014-09-30
Publication date: 2015-01-21

Abstract

本发明公开了一种盐酸左氧氟沙星片剂，其包含活性成分盐酸左氧氟沙星和药用辅料，所述药用辅料包含填充剂、崩解剂、润滑剂.在片剂的规模化生产中，通常采用硬脂酸镁作为润滑剂，但由于镁离子极易和左氧氟沙星或其盐发生络合作用，降低了药物的活性，干扰胃肠道对药物的吸收，盐酸左氧氟沙星不宜与硬脂酸镁配伍使用。本研究在按照现有技术采用其他常规润滑剂进行规模化制备测试时，盐酸左氧氟沙星片在压片过程出现严重粘冲、腻冲、弹片、片芯脆碎度低等情况。本研究公开的润滑剂采用滑石粉和硬脂酸以特定的配伍比例加入，在盐酸左氧氟沙星片剂规模化生产测试中表现出优越的质量可控性，制备的盐酸左氧氟沙星片具备良好的安全有效性。

Description

一种盐酸左氧氟沙星片剂

技术领域

本发明涉及一种广谱抗菌药物的口服固体制剂，特别是涉及一种盐酸左氧氟沙星片剂。

背景技术

左氧氟沙星是日本第一制药株式会社于1986年开发的新氟喹诺酮类药，为氧氟沙星的光学活性L-型异构体，并于1993年底在日本首次上市。氧氟沙星是由高抗菌活性的L-异构体和低抗菌活性的D-异构体以1：1的比例构成的外消旋混合物。左氧氟沙星的体外活性是外消旋体的2倍，为右旋体的8-128倍，且毒副作用更小。左氧氟沙星较氧氟沙星、环丙沙星等含氟喹诺酮类有更广泛的抗菌谱，对包括厌氧菌在内的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的抗菌活性，且副作用和不良反应较小。盐酸左氧氟沙星口服吸收安全、效果好，药物能迅速广泛地渗透到身体各组织和体液中。临床上对各种感染症恶毒致病菌清除率达88.4%，可治疗由敏感的葡萄球菌属、肺炎球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肠球菌属、消化性链球菌属、***、大肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、沙眼衣原体等所引起的感染症，适用于各种感染性疾病，平均有效率达85.2%。

任何一种原料药要提供给临床使用，必须制备成各种不同剂型的药物制剂，而制剂的制备除了原料药（通常称为主药）外，还必须加入一些有助于制剂成型、稳定、增溶、助溶、缓释、控释等不同作用功能的辅料。一般要求这些物质无生理活性，不影响药物制剂中药物疗效、含量测定和稳定性。对于一些药，如果包含某种辅料会导致影响药物的稳定性等性能，就应该排除这种辅料，或者改换成另外的辅料。左氧氟沙星因口服吸收完全，利于制成使用方便的口服制剂，目前市场上流通的药品主要为片剂和硬胶囊剂。从上市至今，经过大量的临床运用，取得了较好的治疗效果。美国专利US4382892中公开了制备左氧氟沙星胶囊处方：玉米、CMC钙、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁。文献《正交设计优化盐酸左氧氟沙星片的处方工艺》中公开了制备盐酸左氧氟沙星片剂处方：微晶纤维素，淀粉，淀粉浆适量，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁。这些处方中都包含有硬脂酸镁，然而在医学理论与实践2009年第12卷第七期《左氧氟沙星的配伍禁忌》中指出了左氧氟沙星与含镁或铝之抗酸剂、硫糖铝、金属阳离子（如铁）、含锌的多种维生素制剂等药物同时使用，将干扰胃肠道对其的吸收。另外李玉杰《药物化学》一书中指出喹诺酮类药物结构中3位羧基和4位酮羧基极易和金属离子（如钙、镁、铁、锌等）形成螯合物，降低药物抗菌活性。硬脂酸镁由氯化镁和硬脂酸钠水溶液作用制得，或由氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁与硬脂酸在高温下相互作用制得。硬脂酸镁遇酸则生成硬脂酸和相应的镁盐。如果口服包含硬脂酸镁的左氧氟沙星或其盐，硬脂酸镁在胃酸的作用下分解为硬脂酸和镁离子，而游离的镁离子极易和左氧氟沙星或其盐发生络合作用，降低了药物的活性，干扰了胃肠道对药物的吸收。

发明内容

针对上述情况，本发明将提供一种不影响盐酸左氧氟沙星抗菌活性的片剂，以解决现有技术中存在的干扰胃肠道吸收的问题。

本发明中所述盐酸左氧氟沙星片剂包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种；所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素中的至少一种；所述粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K90、聚维酮K25中的至少一种；所述润滑剂为一定固定比例的硬脂酸和滑石粉。

压片时为了能顺利加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒，药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光滑美观，在压片前一般均需在颗粒中加入适宜的润滑剂。硬脂酸镁作为润滑剂被广泛应用与药物制剂，并被作为大多数药物润滑剂的首选。现有技术中左氧氟沙星及其盐使用硬脂酸镁作为润滑剂，得到的片剂外观光滑、美观，且硬脂酸镁的用量低，如美国专利US4382892中为0.2%，《正交设计优化盐酸左氧氟沙星片的处方工艺》中为0.5%。但因为硬脂酸镁影响胃肠道对左氧氟沙星及其盐的吸收，不得不另外寻找替代硬脂酸镁用于左氧氟沙星及其盐的润滑剂。

硬脂酸的分子式为CH3(CH2)nCOOH，其主要成分为十六碳、十八碳的饱和酸，外观为白色或次白色的蜡状或结晶体固体，溶于乙醇、***、三氯甲烷、二硫化碳等溶剂，不溶于水。硬脂酸颗粒相较硬脂酸镁大而比容小，其颗粒包裹性相对也较小，所以用量相对也较大。但硬脂酸为疏水性物质，当用量较大会导致片剂不易崩解或产生裂片。

滑石粉为白色结晶粉末，有较好的滑动性，用后可减少压片物料粘附于冲头表表面的倾向，且能增加颗粒的润滑性和流动性。滑石粉不溶于水，但有亲水性，对片剂的崩解作用影响作用不大，与大多数药物合用不发生反应，且价廉易得。但滑石粉对胃肠道有一定刺激性，用量不宜太大；且滑石粉颗粒细而比重大，附着力较差，在压片过程中可因振动而与颗粒分离并沉在颗粒底部，往往出现上冲粘冲现象。

本发明通过一系列实验发现，当滑石粉与硬脂酸按重量比7-9：8-6配合作为润滑剂，润滑效果最好。压片过程中既没有粘冲现象，且得到的左氧氟沙星及其盐片剂外观光滑，溶出、崩解效果等市售产品无明显差异，且不会影响胃肠道的吸收。下面通过具体的实验方案对本发明作进一步说明：

与现有技术相比，本发明涉及的左氧氟沙星及其盐具有的有益效果体现如：

① 具备极好的溶出行为，15min 时溶出度达到80％，30min 时溶出度达到100%。

② 规模化试制过程顺利，连续压片无粘冲、腻冲、弹片、片芯脆碎度低等异常情况；

③ 解决了硬脂酸镁作为润滑剂时影响胃肠道对左氧氟沙星及其盐的吸收问题。

具体实施方式

下面通过具体的实验方案对本发明作进一步说明：

本发明实验方案及实施例中的硬度、可压性、外观等评价指标及检测方法如下：

硬度：取片剂置于孟山都硬度计中测试，，随机选取20片分别测量硬度，计算其平均值Y。

当Y为30-50，记为“-”表示硬度好；当Y低于30或高于50记为“+”，表示硬度太低或太高。

可压性：取药物与辅料混合物，置于压片机中，观察压片过程中冲头或冲模上细粉粘着情况。“++”表示冲头或冲模上粘着细粉较多，粘冲严重；“+” 表示冲头或冲模上粘着细粉不多，有粘冲；“-”表示冲头或冲模上无明显细粉粘着情况，无粘冲。

外观：随进选取50片药剂观察其外观，综合评价其外观情况。“++”当有3粒以上片剂外观有颜色、麻点或划痕或者有碎片、迭片等；“+”表示有1~3片药剂外观有有颜色、麻点或划痕或者有碎片、迭片等；“-”表示外观光洁，片形完整。

（一）盐酸左氧氟沙星或其盐润滑剂的选择，详细配方见表1：

表1：采用不同润滑剂制备盐酸左氧氟沙星片剂配方

制备方法：取处方量主药盐酸左氧氟沙星与预胶化淀粉、1/2处方量的羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，加入9% PVPK30水溶液适量，制成干湿适中的软材，14目筛制粒，50℃-70℃干燥60分钟，18目筛整粒，压片前加入润滑剂及1/2处方量羧甲基淀粉钠混合均匀，长条形异型冲模压片即得。评价结果见表2.

表2：不同润滑剂片剂的评价结果

评价指标

配方1

配方2

配方3

配方4

配方5

配方6

硬度

+

-

+

-

+

可压性

++

+

-

+

++

-

外观

+

++

-

++

+

备注：+表示受润滑影响较大，硬度较低，可压性差，外观不好；-表示受润滑剂影响小，片剂保持良好的硬度和外观，颗粒可压性好。

由表2可得知，润滑剂使用滑石粉和硬脂酸组合时，润滑效果最好。

（二）盐酸左氧氟沙星片中润滑剂配比的选择，详细配方见表3：

表3：采用不同比例硬脂酸与滑石粉组合制备盐酸左氧氟沙星片剂配方

制备方法：取处方量主药盐酸左氧氟沙星与预胶化淀粉、1/2处方量的羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，加入9% PVPK30水溶液适量，制成干湿适中的软材，14目筛制粒，50℃-70℃干燥60分钟，18目筛整粒，压片前加入润滑剂及1/2处方量羧甲基淀粉钠混合均匀，长条形异型冲模压片即得。评价结果见表4.

表4：滑石粉与硬脂酸不同组配比例制备盐酸左氧氟沙星片剂的评价结果

评价指标

配方1

配方2

配方3

配方4

配方5

配方6

配方7

硬度

+

-

+

可压性

++

+

-

+

++

外观

++

-

++

由表4可得知当滑石粉与硬脂酸重量之和与盐酸左氧氟沙星重量比为15%，且滑石粉与硬脂酸之间重量比为7:9~8:6时，润滑效果最好。

（三）以滑石粉和硬脂酸为润滑剂，使用不同崩解剂、填充剂、粘合剂制备左氧氟沙星或其盐，详细配方见表5：

表5：以滑石粉和硬脂酸为润滑剂，使用不同崩解剂、填充剂、粘合剂制备左氧氟沙星或其盐

制备方法：取处方量主药盐酸左氧氟沙星与填充剂、1/2处方量的崩解剂过80目筛混合均匀，加入粘合剂适量，制成干湿适中的软材，14目筛制粒，50℃-70℃干燥60分钟，18目筛整粒，压片前加入滑石粉和硬脂酸及1/2处方量崩解剂混合均匀，长条形异型冲模压片即得。评价结果见表6.

表6：使用不同崩解剂、填充剂、粘合剂制备盐酸左氧氟沙星片结果评价

评价指标	配方1	配方2	配方3	配方4	配方5	配方6	配方7
								硬度	-	-	-	-	-	-	-
可压性	-	-	-	-	-	-	-
								外观	-	-	-	-	-	-	-
15min溶出度	85.0%	85.7%	88.2%	83.5%	84.3%	88.1%	86.3%
								30min溶出度	99.2%	101.2%	100.1%	100.3%	100.2%	99.3%	99.5%

备注：“+”表示受润滑影响较大，硬度较低，可压性差，外观不好；“-”表示受润滑剂影响小，片剂保持良好的硬度和外观，颗粒可压性好。

Claims

1.一种盐酸左氧氟沙星片剂，其特征在于包含盐酸左氧氟沙星、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，所述润滑剂是硬脂酸和滑石粉。

2.如权利要求1所述盐酸左氧氟沙星片剂，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种。

3.如权利要求1所述盐酸左氧氟沙星片剂，其特征在于所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的至少一种。

4.如权利要求1所述盐酸左氧氟沙星片剂，其特征在于所述粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K90、聚维酮K25中的至少一种。

5.如权利要求1所述盐酸左氧氟沙星片剂，其特征在于所述硬脂酸和滑石粉的质量与盐酸左氧氟沙星质量比为15%。

6.如权利要求1所述盐酸左氧氟沙星片剂，其特征在于所述硬脂酸和滑石粉的质量比为

7-9：8-6。