CN107501389B - 硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和应用 - Google Patents

硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了下式的硫普罗宁酰‑Met‑AA‑OBzl,式中AA选自甘氨酸残基、L‑丝氨酸残基、L‑缬氨酸残基、L‑亮氨酸残基、L‑异亮氨酸残基、L‑天冬酰胺残基、L‑天冬氨酸残基、L‑谷氨酰胺残基、L‑谷氨酸残基、L‑苏氨酸残基、L‑酪氨酸残基、L‑脯氨酸残基、L‑丙氨酸残基、L‑半胱氨酸残基、L‑精氨酸残基、L‑甲硫氨酸残基、L‑苯丙氨酸残基和L‑色氨酸残基。公开了它们的制备方法,公开了它们的抗肿瘤活性，因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
Figure DDA0001018373470000011

Description

硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和应用
技术领域
本发明涉及18种硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl,涉及它们的制备方法,涉及它们的抗肿瘤活性，因而本发明涉及它作为抗肿瘤药物的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
硫普罗宁是含巯基的化合物，具有重金属驱排的作用。硫普罗宁排铅的有效剂量为490μmol/kg。经过长期摸索，申请人发现用二肽Met-AA-OBzl修饰硫普罗宁可获得抗肿瘤，有效剂量为4.9μmol/kg。这是意想不到的技术效果。依照这些发现与认识，发明人提出了该发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供硫普罗宁酰-Met-AA-Obzl
Figure BDA0001018373450000011
式中AA选自甘氨酸残基、L-丝氨酸残基、L-缬氨酸残基、L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-天冬酰胺残基、L-天冬氨酸残基、L-谷氨酰胺残基、L-谷氨酸残基、L-苏氨酸残基、L-酪氨酸残基、L-脯氨酸残基、L-丙氨酸残基、L-半胱氨酸残基、L-精氨酸残基、L-甲硫氨酸残基、L-苯丙氨酸残基和L-色氨酸残基。
本发明的第二个内容是提供18种硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl的合成方法，该方法包括：
1)在二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)的催化下按标准方法制备Boc-Met-AA-OBzl；
2)18种Boc-Met-AA-OBzl在4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，转化成18种HCl·Met-AA-OBzl；
3)在二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)的催化下制备18种硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl；
本发明的第三个内容是评价18种硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl的抗肿瘤作用。
附图说明
图1硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl的合成路线.i)AA-OBzl,DCC,HOBt,NMM,THF；ii)4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，式中AA＝Ala、Gly、Ile、Leu、Phe、Trp、Val、Tyr、Asp、Glu、Pro、Met、Thr、Cys、Ser、Gln、Asn和Arg。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1 制备Boc-Met-Ala-OBzl(2a)
将4g(16.0mmol)Boc-Met加入到250mL茄瓶中用100mL无水四氢呋喃(THF)将其溶解，冰浴(0℃)下加入2.4g(16.8mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)，完全溶解。缓慢滴加4.4g(20.8mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)的THF溶液，反应液活化30min后，有大量二环己基脲(DCU)生成，在冰浴条件下将4.1g(2.0mmol)HCl·Ala-OBzl加入反应液中，用N-甲基吗啉(NMM)调节pH值至8-9。室温下搅拌12h，TLC监测反应进程(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，原料点消失。减压过滤除去DCU，滤液减压除去溶剂。用100mL乙酸乙酯溶解残留物，依次用饱和NaHCO3水溶液(30mL×3)、饱和NaCl溶液(30mL×3)、饱和KHSO4溶液(30mL×3)、饱和NaCl溶液(30mL×3)、饱和NaHCO3溶液(30mL×3)和饱和NaCl溶液(30mL×3)洗涤，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥2h以上，过滤除去Na2SO4，滤液减压除去溶剂，得7g(80％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例2 制备HCl·Met-Ala-OBzl(3a)
将7g(16.0mmol)Boc-Met-Ala-OBzl加入到250mL茄瓶中，用20mL无水乙酸乙酯溶解，在冰浴(0℃)下加入70mL 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，冰浴下搅拌反应2h，TLC监测反应进程，原料点消失(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，将反应液用水泵减压浓缩。将残留物用无水乙酸乙酯溶解后减压浓缩，反复3次，再加入无水***浸润残留物，再减压浓缩，反复3次，得标题化合物，为黄色油状物。
实施例3 制备硫普罗宁酰-Met-Ala-OBzl(4a)
将2.6g(16.0mmol)硫普罗宁加入到250mL茄瓶中，将其溶于100mL无水THF，冰浴(0℃)下加入2.4g(16.8mmol)HOBt，缓慢滴加4.4g(20.8mmol)DCC的THF溶液，将反应液活化30min，有大量DCU析出，在冰浴条件下将7.0g(16mmol)HCl·Met-Ala-OBzl加入反应液中，用NMM调节pH值至8-9。室温搅拌反应8h，TLC监测反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝1:4)，原料点消失。减压过滤除去DCU，滤液减压除去溶剂。残留物用100mL乙酸乙酯溶解，依次用饱和NaHCO3溶液(30mL×3)、饱和NaCl溶液(30mL×3)、饱和KHSO4溶液(30mL×3)、饱和NaCl溶液(30mL×3)、饱和NaHCO3溶液(30mL×3)和饱和NaCl溶液(30mL×3)洗涤，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥2h以上，过滤除去Na2SO4，滤液减压除去溶剂，得到黄色油状物。将此黄色油状物进行硅胶减压柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)，得0.9g(12.4％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):456[M+H]+；Mp:107-108℃；
Figure BDA0001018373450000031
Figure BDA0001018373450000032
IR(cm-1):3273,1729,1544,1451,1370,1336,1317,1168,1138,699；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.47(m,1H),8.22(m,1H),8.02(m,1H),7.36(m,5H),5.11(s,2H),4.36(m,1H),4.30(m,1H),3.72(m,2H),3.55(m,J＝6.0Hz,1H),2.88(s,1H),2.42(m,2H),1.99(s,3H),1.87(m,1H),1.76(m,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),1.32(m,3H)。
实施例4 制备Boc-Met-Gly-OBzl(2b)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和6g(16.8mmol)Tos·Gly-OBz得到7.1g(81％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例5 制备Boc-Met-Ile-OBzl(2c)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和7.1g(16.8mmol)Tos·Ile-OBzl得到7.2g(82％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例6 制备Boc-Met-Leu-OBzl(2d)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和7.2g(16.8mmol)Tos·Leu-OBzl得到7.6g(82％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例7 制备Boc-Met-Phe-OBzl(2e)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和8.82g(16.9mmol)HCl·Phe-OBzl得到8g(85％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例8 制备Boc-Met-Trp-OBzl(2f)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和5.9g(16.8mmol)HCl·Trp-OBzl得到6.5g(75％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例9 制备Boc-Met-Val-OBzl(2g)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和6.7g(16.8mmol)Tos·Val-OBzl得到7.5g(86％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例10 制备Boc-Met-Tyr-OBzl(2h)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和5.5g(16.8mmol)HCl·Tyr-OBzl得到7g(82％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例11 制备Boc-Met-Asp(OBzl)-OBzl(2i)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和8.5g(16.8mmol)Tos·Asp(OBzl)-OBzl得到7g(81％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例12 制备Boc-Met-Glu(OBzl)-OBzl(2j)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和6.4g(16.8mmol)HCl·Glu(OBzl)-OBzl得到7g(82％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例13 制备Boc-Met-Pro-OBzl(2k)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和4.3g(16.8mmol)HCl·Pro-OBzl得到7g(83％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例14 制备Boc-Met-Met-OBzl(2l)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和6.58g(16.8mmol)Tos·Met-OBzl得到7.5g(84％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例15 制备Boc-Met-Thr-OBzl(2m)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和4.4g(16.8mmol)HCl·Thr-OBzl得到7g(75％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例16 制备Boc-Met-Cys(Bzl)-OBzl(2n)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和7.1g(16.8mmol)HCl·Cys(Bzl)-OBzl得到6.1g(71％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例17 制备Boc-Met-Ser-OBzl(2o)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和4.1g(16.8mmol)HCl·Ser-OBzl得到7.5g(84％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例18 制备Boc-Met-Gln-OBzl(2p)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和6.2g(16.8mmol)HCl·Gln-OBzl得到7g(84％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例19 制备Boc-Met-Asn-OBzl(2q)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和5.8g(16.8mmol)HCl·Asn-OBzl得到7g(82％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例20 制备Boc-Met-Arg(NO2)-OBzl(2r)
按照实施例1的方法，由4g(16.0mmol)Boc-Met和8.1g(16.8mmol)Tos·Arg(NO2)-OBzl得到7g(82％)标题化合物，为黄色油状物。
实施例21 制备HCl·Met-Ala-OBzl(3b)
按照实施例2的方法，由7g(16.0mmol)Boc-Met-Ala-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例22 制备HCl·Met-Ile-OBzl(3c)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Ile-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例23 制备HCl·Met-Leu-OBzl(3d)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Leu-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例24 制备HCl·Met-Phe-OBzl(3e)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Phe-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例25 制备HCl·Met-Trp-OBzl(3f)
按照实施例2的方法，由6.5g(16mmol)Boc-Met-Trp-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例26 制备HCl·Met-Val-OBzl(3g)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Val-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例27 制备HCl·Met-Tyr-OBzl(3h)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Tyr-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例28 制备HCl·Met-Asp(OBzl)-OBzl(3i)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Asp(OBzl)-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例29 制备HCl·Met-Glu-OBzl(3j)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Glu(OBzl)-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例30 制备HCl·Met-Pro-OBzl(3k)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Pro-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例31 制备HCl·Met-Met-OBzl(3l)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Met-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例32 制备HCl·Met-Thr-OBzl(3m)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Thr-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例33 制备HCl·Met-Cys(Bzl)-OBzl(3n)
按照实施例2的方法，由6.1g(16mmol)Boc-Met-Cys(Bzl)-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例34 制备HCl·Met-Ser-OBzl(3o)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Ser-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例35 制备HCl·Met-Gln-OBzl(3p)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Gln-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例36 制备HCl·Met-Asn-OBzl(3q)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Asn-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例37 制备HCl·Met-Arg(NO2)-OBzl(3r)
按照实施例2的方法，由7g(16mmol)Boc-Met-Arg(NO2)-OBzl得到标题化合物，为黄色油状物。
实施例38 制备硫普罗宁酰-Met-Gly-OBzl(4b)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和8g(16mmol)HCl·Met-Gly-OBzl得到1.1g(15.6％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):442[M+H]+；Mp:137-138℃；
Figure BDA0001018373450000065
Figure BDA0001018373450000066
IR(cm-1):3274,3079,2924,1739,1548,1515,1439,1379,1298,1186,1170,1019,947,698；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.45(m,1H),8.21(m,1H),8.09(m,1H),7.36(m,5H),5.12(s,2H),4.39(m,1H),3.90(m,2H),3.82(m,2H),3.53(m,J＝6.0Hz,1H),2.88(m,1H),2.45(m,2H),2.01(s,3H),1.80(m,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例39 制备硫普罗宁酰-Met-Ile-OBzl(4c)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Ile-OBzl得到1.7g(21.4％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):498[M+H]+；Mp:93-94℃；
Figure BDA0001018373450000067
Figure BDA0001018373450000068
IR(cm-1):3277,3070,2963,2924,2875,1736,1522,1443,1380,1176,1142,989,740,697；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.27(m,2H),8.00(m,1H),7.36(m,5H),5.11(m,2H),4.46(m,1H),4.22(m,1H),3.73(m,2H),3.54(m,J＝6.0Hz,1H),2.87(m,1H),2.39(m,2H),1.99(s,3H),1.78(m,3H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),1.18(m,2H),0.83(m,3H),0.80(m,3H)。
实施例40 制备硫普罗宁酰-Met-Leu-OBzl(4d)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Leu-OBzl得到1.3g(16.3％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):498[M+H]+；Mp:100-101℃；
Figure BDA0001018373450000069
Figure BDA00010183734500000610
IR(cm-1):3284,3066,2922,1733,1531,1446,1392,1309,1189,1080,954,739,696；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.38(m,1H),8.22(m,1H),8.01(m,1H),7.35(m,5H),5.11(s,2H),4.40(m,1H),4.36(m,1H),3.76(m,2H),3.54(m,J＝6.0Hz,1H),2.43(m,2H),1.99(s,3H),1.83(m,2H),1.59(m,3H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),0.88(d,J＝6.0Hz,3H),0.82(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例41 制备硫普罗宁酰-Met-Phe-OBzl(4e)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Phe-OBzl得到2.1g(24.7％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):532[M+H]+；Mp:113-114℃；
Figure BDA0001018373450000064
Figure BDA00010183734500000611
IR(cm-1):3286,3066,2920,1732,1537,1439,1340,1216,1192,1078,1012,1012,736,695,594；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.52(m,1H),8.25(m,1H),8.04(m,1H),7.25(m,10H),5.05(m,2H),4.50(m,1H),4.40(m,1H),3.72(m,2H),3.56(m,J＝6.0Hz,1H),3.01(m,2H),2.36(m,2H),1.98(s,3H),1.81(m,1H),1.70(m,1H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例42 制备硫普罗宁酰-Met-Trp-OBzl(4f)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Trp-OBzl得到2.2g(24.1％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):571[M+H]+；Mp:132-133℃；
Figure BDA0001018373450000071
Figure BDA0001018373450000075
IR(cm-1):3287,3066,2921,1731,1537,1438,1338,1216,1195,1078,1011,736,696,596；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.86(s,1H),8.51(m,1H),8.28(m,1H),8.03(m,1H),7.30(m,10H),5.04(m,2H),4.56(m,1H),4.47(m,1H),3.75(m,3H),3.71(m,J＝3.0Hz,1H),3.15(m,2H),2.37(m,2H),1.98(m,3H),1.87(m,1H),1.73(m,1H),1.33(d,J＝3.0Hz,3H)。
实施例43 制备硫普罗宁酰-Met-Val-OBzl(4g)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Val-OBzl得到1.1g(14.3％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):484[M+H]+；Mp:75-76℃；
Figure BDA0001018373450000076
Figure BDA0001018373450000077
IR(cm-1):3286,3067,2964,2927,1738,1531,1442,1390,1310,1187,1146,1001,738,695；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.23(m,2H),8.03(m,1H),7.35(m,5H),5.13(m,2H),4.47(m,1H),4.16(m,1H),3.73(m,2H),3.54(m,J＝6.0Hz,1H),2.87(m,1H),2.41(m,2H),2.08(m,1H),1.99(s,3H),1.83(m,2H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),0.88(d,J＝3.0Hz,3H),0.86(d,J＝3.0Hz,3H)。
实施例44 制备硫普罗宁酰-Met-Tyr-OBzl(4h)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Tyr-OBzl得到2.0g(25.8％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):486[M+H]+；Mp:127-128℃；
Figure BDA0001018373450000078
Figure BDA0001018373450000079
IR(cm-1):3279,3069,2918,1718,1544,1441,1373,1287,1218,1172,1105,1072,1013,827,730,692；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.32(m,2H),7.98(m,1H),7.30(m,5H),6.98(d,J＝6.0Hz,2H),6.64(d,J＝6.0Hz,2H),5.05(m,2H),4.41(m,2H),3.72(m,2H),3.53(m,J＝6.0Hz,1H),2.89(m,3H),2.35(m,2H),1.99(s,3H),1.72(m,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例45 制备硫普罗宁酰-Met-Asp(OBzl)-OBzl(4i)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Asp(OBzl)-OBzl得到1.7g(18.1％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):590[M+H]+；Mp:134-135℃；
Figure BDA00010183734500000710
IR(cm-1):3290,3065,2923,1730,1536,1441,1388,1338,1212,1074,1017,905,739,695,600；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.56(m,1H),8.22(m,1H),8.04(m,1H),7.34(m,10H),5.09(s,4H),4.74(m,1H),4.39(m,1H),3.774(m,2H),3.54(m,J＝6.0Hz,1H),2.87(m,3H),2.41(m,2H),1.99(s,3H),1.87(m,1H),1.74(m,1H),1.33(m,J＝6.0Hz,3H)。
实施例46 制备硫普罗宁酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl(4j)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Glu(OBzl)-OBzl得到2.1g(21.8％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):604[M+H]+；Mp:95-96℃；
Figure BDA0001018373450000086
IR(cm-1):3283,3065,2922,1731,1537,1446,1391,1309,1172,1120,1080,962,909,739,696；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.42(m,1H),8.21(m,1H),8.04(m,1H),7.34(m,10H),5.11(m,4H),4.37(m,2H),3.73(m,2H),3.54(m,J＝6.0Hz,1H),2.85(m,1H),2.43(m,4H),1.94(m,8H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例47 制备硫普罗宁酰-Met-Pro-OBzl(4k)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Pro-OBzl得到2.0g(25.9％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):482[M+H]+；Mp:149-152℃；
Figure BDA0001018373450000087
Figure BDA0001018373450000088
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.18(m,2H),7.35(m,5H),5.11(m,2H),4.67(m,1H),4.40(m,1H),3.71(m,2H),3.62(m,J＝6.0Hz,1H),2.86(m,1H),2.45(m,2H),2.30(m,1H),2.19(m,1H),1.97(s,3H),1.92(m,2H),1.88(m,3H),1.71(m,1H),1.32(d,J＝6.0Hz,1H)。
实施例48 制备硫普罗宁酰-Met-Met-OBzl(4l)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Met-OBzl得到1.7g(20.6％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):516[M+H]+；Mp:82-83℃；
Figure BDA0001018373450000089
Figure BDA00010183734500000810
IR(cm-1):3284,3065,2918,1731,1532,1440,1392,1189,1124,1080,1018,954,908,750,697,597；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.44(m,1H),8.23(m,1H),8.05(m,1H),7.37(m,5H),5.12(s,2H),4.41(m,2H),3.72(m,2H),3.54(m,J＝6.0Hz,1H),2.86(m,1H),2.44(m,4H),2.01(s,3H),2.00(s,3H),1.79(m,4H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例49 制备硫普罗宁酰-Met-Thr-OBzl(4m)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Thr-OBzl得到1.5g(19.3％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):486[M+H]+；Mp:92-93℃；
Figure BDA00010183734500000811
Figure BDA00010183734500000812
IR(cm-1):3284,3065,2920,1733,1537,1439,1381,1313,1275,1215,1081,1015,731,694,597；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.28(m,1H),8.15(m,1H),8.03(m,1H),7.34(m,5H),5.13(s,2H),5.04(d,J＝6.0Hz 1H),4.55(m,1H),4.33(dd,J1＝6.0Hz,J2＝9.0Hz,1H),4.20(m,1H),3.78(m,2H),3.70(m,J＝6.0Hz,1H),2.44(m,2H),2.00(s,3H),1.91(m,1H),1.78(m,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),1.06(d,J＝9.0Hz,3H)。
实施例50 制备硫普罗宁酰-Met-Cys(Bzl)-OBzl(4n)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Cys(Bzl)-OBzl得到0.9g(9.8％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):578[M+H]+；Mp:98-99℃；
Figure BDA00010183734500000813
IR(cm-1):3295,3064,2921,1739,1531,1442,1409,1337,1315,1208,1072,1018,956,913,753,695；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.57(m,1H),8.22(m,1H),8.01(m,1H),7.37(m,5H),7.27(m,5H),5.21(s,2H),4.67(m,2H),3.74(m,3H),2.78(m,2H),2.49(m,2H),2.00(s,3H),1.83(m,4H),1.35(m,3H)。
实施例51 制备硫普罗宁酰-Met-Ser-OBzl(4o)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16.8mmol)HCl·Met-Ser-OBzl得到1.6g(21.2％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):472[M+H]+；Mp:127-128℃；
Figure BDA0001018373450000091
Figure BDA0001018373450000095
IR(cm-1):3295,3064,2922,1728,1531,1441,1401,1340,1277,1220,1132,1072,949,912,753,698,600；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.28(m,1H),8.15(m,1H),8.03(m,1H),7.34(m,5H),5.13(s,2H),5.04(d,J＝6.0Hz,1H),4.55(m,1H),4.33(m,1H),4.20(m,1H),3.78(m,2H),3.70(m,2H),2.44(m,2H),2.00(s,3H),1.91(m,1H),1.78(m,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例52 制备硫普罗宁酰-Met-Gln-OBzl(4p)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16.8mmol)HCl·Met-Gln-OBzl得到1.0g(12.7％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):513[M+H]+；Mp:117-119℃；
Figure BDA0001018373450000096
IR(cm-1):3286,2921,1728,1536,1446,1392,1392,1343,1286,1205,1188,1080,1018,954,750,697,596；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.44(m,1H),8.34(m,1H),8.01(m,1H),7.37(m,5H),5.10(s,2H),4.40(m,1H),4.26(m,1H),3.73(m,2H),2.41(m,2H),2.15(m,2H),2.00(s,3H),1.90(m,2H),1.78(m,2H),1.35(m,3H)。
实施例53 制备硫普罗宁酰-Met-Asn-OBzl(4q)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Asn-OBzl得到0.8g(10.1％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):499[M+H]+；Mp:132-134℃；
Figure BDA0001018373450000093
Figure BDA0001018373450000097
IR(cm-1):3284,3069,2919,1737,1538,1410,1315,1270,1216,1190,732,695,594；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.42(m,1H),8.33(m,1H),8.07(m,1H),7.42(s,1H),7.36(m,5H),6.96(s,1H),5.09(s,2H),4.65(m,1H),4.43(m,1H),3.76(m,2H),3.56(m,J＝6.0Hz,1H),2.63(m,2H),2.40(m,2H),1.98(m,3H),1.89(m,1H),1.74(m,2H),1.34(m,J＝6.0Hz,3H)。
实施例54 制备硫普罗宁酰-Met-Arg(NO2)-OBzl(4r)
按照实施例3的方法，由2.6g(16.0mmol)硫普罗宁和7g(16mmol)HCl·Met-Arg(NO2)-OBzl得到1.2g(12.8％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):587[M+H]+；Mp:106-107℃；
Figure BDA0001018373450000098
IR(cm-1):3287,3066,2963,2926,1738,1442,1391,1257,1147,1016,739,696；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.45(m,1H),8.28(m,1H),8.04(m,1H),7.35(s,5H),5.11(s,2H),4.42(m,1H),4.32(m,1H),3.68(m,2H),3.66(m,1H),3.16(m,3H),2.41(m,2H),1.99(s,3H),1.83(m,5H),1.52(m,3H),1.32(m,3H)。
实施例55 评价硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl的抗肿瘤活性
无菌条件下取接种于ICR小鼠7-10天的S180肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为2×107/mL,接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下,每只小鼠注射0.2mL。肿瘤接种24h后,小鼠每日腹腔注射0.2mL硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl的生理盐水溶液，连续给药10天，剂量为4.9μmol/kg；或小鼠每日腹腔注射0.2mL硫普罗宁酰-Met-OBzl的生理盐水溶液，连续给药10天，剂量为49μmol/kg；或小鼠每日腹腔注射0.2mL硫普罗宁的生理盐水溶液，连续给药10天，剂量为490μmol/kg；或小鼠隔日腹腔注射0.2mL顺铂的生理盐水溶液，隔天给药，共给5次，剂量为16.7μmol/kg；或小鼠每日腹腔注射0.2mL生理盐水，连续给药10天。实验进行至第11天，称小鼠体重，***麻醉剖取各组小鼠的肿瘤，称重并以瘤重表示化合物的活性，数据列入表1，实验数据进行统计t检验。结果表明4.9μmol/kg硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl治疗小鼠的瘤重明显小于生理盐水治疗小鼠的瘤重，硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl显示了意想不到的抗肿瘤技术效果。
表1硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl对S180荷瘤小鼠的瘤重的影响
Figure BDA0001018373450000101
Figure BDA0001018373450000111
n＝12；a)与生理盐水比p<0.05；b)与生理盐水比p<0.01，与硫普罗宁酰-Met-OBzl比p<0.05；c)与生理盐水及硫普罗宁酰-Met-OBzl比p<0.05；d)与生理盐水及硫普罗宁酰-Met-OBzl比p<0.01。

Claims (3)

1.下式的5种硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl，
Figure FDA0002865388990000011
式中，AA选自Ala、Tyr、Met、Thr或Gln。
2.权利要求1所述的5种硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl的制备方法，该方法包括：
(1)在二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑的催化下制备Boc-Met-AA-OBzl；
(2)5种Boc-Met-AA-OBzl在4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，转化成5种HCl·Met-AA-OBzl；
(3)在二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑的催化下制备5种硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl。
3.权利要求1所述的5种硫普罗宁酰-Met-AA-OBzl在制备抗肿瘤药物中的应用。
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