CN107485718A - 一种喜树碱类与紫杉类药物的联合纳米制剂及其制备 - Google Patents

一种喜树碱类与紫杉类药物的联合纳米制剂及其制备 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种喜树碱类和紫杉类药物的联合纳米制剂，它是由式(I)所示的两亲性药物分子作为载体物理包裹紫杉类药物形成的纳米结构，其中，所述的两亲性药物分子与所述的紫杉类药物摩尔比为1:0.5～3；式(I)中，R1为喜树碱或其衍生物基团；R2为或者中的一种；R3为或者中的一种；X为S或者‑CH2‑中的一种；n1，n2均为0‑10的整数。本发明的联合纳米制剂不需要使用额外的表面活性剂，形成的纳米结构具有极高的载药量和很好的分散性及稳定性。通过静脉注射后，喜树碱类和紫杉类药物会分别与白蛋白结合，形成稳定的白蛋白‑药物复合物。

Description

一种喜树碱类与紫杉类药物的联合纳米制剂及其制备
技术领域
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种喜树碱和伊文思蓝形成的小分子两亲性药物用作药用辅料与其他化疗药物的联合制剂，及其制备方法。
背景技术
癌症是全球发病和死亡的主要原因之一。根据世界卫生组织统计，2012年全球约有1400万新病例，并预计在未来二十年新病例的数量将增加约70％。癌症是全球第二大死亡原因，2015年造成880万人死亡。全球，接近六分之一的死亡是由于癌症，其中约70％的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。目前，化疗是癌症的主要治疗方法之一。联合用药是化疗时最普遍的手段之一。然而，大多数化疗药物，比如喜树碱(camptothecin)和紫杉醇(paclitaxel)等，在水中溶解度都很低，而且有着严重的不良副作用。例如，喜树碱在临床前研究中具有显著的抗肿瘤活性，但由于低溶解度和严重不良副作用，在临床试验中失败。目前，喜树碱类似物伊立替康(Irinotecan)和拓扑替康(Topotecan)已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗结肠癌。伊立替康显示出更好的水溶性和减少的副作用；然而，对癌细胞的杀伤力也明显受损。紫杉醇是临床上治疗癌症的一线药物。由于极强的疏水作用，紫杉醇一般用蓖麻油50％聚氧乙烯醚(Cremophor EL)和50％乙醇用作助溶剂。但是聚氧乙烯醚被发现能够引发一系列的毒副作用。由于紫杉醇和白蛋白有很强的结合力，白蛋白被用作紫杉醇的药物载体，并取得极佳的抗肿瘤活性和较低的毒副作用。由于避免了使用聚氧乙烯醚作为辅料，白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)被美国食品和药物管理局陆续批准用于多种癌症的治疗。纳米药物已被广泛研究用于癌症治疗。纳米结构的使用不仅可以改善这些药物的水分散性，而且还可以增强它们的药代动力学和生物体内分布，改善治疗效果和减少副作用。小分子两亲性前药组装成的纳米颗粒受到广泛研究。
鉴于上述背景，有必要研发一种纳米制剂，能够解决喜树碱和紫杉醇联合用药的问题。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种喜树碱类和紫杉类药物的联合纳米制剂，具有高载药量和良好分散性及稳定性。
本发明的另一目的是提供制备所述的喜树碱类和紫杉类药物的联合纳米制剂的方法。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
首先，提供一种喜树碱类和紫杉类药物的联合纳米制剂，它是由式(I)所示的两亲性药物分子作为载体物理包裹紫杉类药物形成的纳米结构，其中，所述的两亲性药物分子与所述的紫杉类药物摩尔比为1:0.5～3
R1为喜树碱或其衍生物基团；
R2为-CH2-，或者-O-中的一种；
R3为-CH2-，或者中的一种；
X为S或者-CH2-中的一种；
n1，n2为重复单元数，均为0-10的整数。
本发明优选的方案中，所述两亲性药物分子与所述的紫杉类药物摩尔比为1:2～3；最优选1:2.5。
本发明所述的联合纳米制剂，其纳米结构主要为纳米至微米级的纤维，同时含有极少量的纳米颗粒，水合直径大概在130～160nm之间。
作为本发明优选的方案，所述式(I)所示的两亲性药物分子结构中，R1代表的喜树碱或其衍生物基团来自式(II)或式(III)所示结构：
式(II)为喜树碱的化学结构式，式(III)为7-乙基-10-羟基喜树碱化学结构式。
本发明优选的方案中，所述式(I)所示的两亲性药物分子结构中，n1和n2均为0-5的整数；进一步优选0-2的整数。
本发明进一步优选的方案中，所述的式(I)所示的两亲性药物分子结构中R1为喜树碱基团，R2为-O-或-CH2-，R3为或-CH2-，X为S或者-CH2-，n1为1-2的整数，n2为0-2的整数。
本发明更优选的方案中，所述式(I)所示的两亲性药物分子结构如下式(IV)所示：
本发明中，所述的紫杉类药物可以是现有技术中可用于临床抗肿瘤的多种紫杉类药物；本发明优选紫杉醇(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel)；最优选紫杉醇。
本发明还提供制备所述的喜树碱类和紫杉类药物的联合纳米制剂的方法，选自以下方法中的任意一种：
方法一：将式(I)所示的两亲性药物和紫杉类药物以1:0.5～3的摩尔比一起溶于有机溶剂，然后滴入正在搅动或者超声的水溶液中，除去有机溶剂，制得纳米颗粒；
或者，
方法二：将式(I)所示的两亲性药物和紫杉类药物以1:0.5～3的摩尔比一起溶于有机溶剂，然后除去有机溶剂，再在其中加入水溶液，震荡或者超声，制得纳米颗粒。
本发明所述制备方法中，所述的有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二甲基甲酰胺中的任意一种；优选甲醇。
本发明所述制备方法中，所述的两亲性药物优选结构如下式(IV)所示的药物，其简称记作CPT-ss-EB：
本发明所述制备方法中，所述的紫杉类药物优选紫杉醇或多西他赛。
本发明所述制备方法中，所述的两亲性药物和紫杉类药物的摩尔比优选1:2～3，更优选1:2.5。
本发明所述方法一中，所述的除去有机溶剂可以通过挥发或透析方式实现。
本发明的制备方法中，所述的两亲性药物能够非常有效地物理包裹紫杉类药物，得到的纳米结构的水合直径约140纳米，形成的纳米结构主要为纳米至微米级的纤维，同时含有极少量的纳米颗粒。
现有技术中，紫杉类药物通常需要使用一些表面活性剂或药用载体来制成制剂用于注射给药，例如，紫杉醇一般用蓖麻油50％聚氧乙烯醚(Cremophor EL)和50％乙醇作为助溶剂制成制剂，而这些助溶剂，特别是聚氧乙烯醚被发现能够引发一系列的毒副作用，给临床注射给药带来不便。本发明人在中国专利文献CN 106946899 A中公开了式(I)所示的喜树碱类和伊文思蓝连接在一起形成的两亲性喜树碱类前药，与紫杉醇类似，该前药也可以和白蛋白可逆结合，能够延长喜树碱类在血液中循环的时间，并在肿瘤中富集。经发明人进一步研究发现，由于具有两亲性，该喜树碱类前药可以用作紫杉醇、多西他赛等紫杉类的表面活性剂/药物载体，并在水中形成纳米结构。形成的纳米结构同时实现了对喜树碱和紫杉类的制剂，用于癌症的联合治疗。
紫杉类和喜树碱类药物由于作用机理的不同，被广泛认为具有协同作用。本发明中，使用喜树碱类与伊文思蓝形成的前药作为一种表面活性剂(乳化剂)，与紫杉类药物形成纳米结构，不需要使用额外的表面活性剂，形成的纳米结构具有极高的载药量和很好的分散性及稳定性。通过静脉注射后，喜树碱类和紫杉类会分别与白蛋白结合，形成稳定的白蛋白-药物复合物。通过联合制剂，有效地避免了使用蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor EL)作为紫杉醇助溶剂。
附图说明
图1为TEM观测到的实施例1的CPT-ss-EB与紫杉醇共组装得到的纳米结构；其中A、B和C分别体现了不同放大倍数下观察到的结构形态。
图2为实施例6所述的纳米制剂联合给药后喜树碱和紫杉醇的针对HCT116的细胞毒性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，本实施例只用于对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据上述发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，均属本发明保护范围。
实施例1：CPT-ss-EB与紫杉醇的组装
将CPT-ss-EB和紫杉醇按照1:0.5的质量比一起溶于甲醇，然后滴入正在搅动的水溶液中，然后在通风橱挥发掉甲醇，得到纳米颗粒的水溶液，使用离心机以4000转速离心4分钟，除掉白色沉淀(未组装的紫杉醇)，使用高效液相检测剩余的紫杉醇含量。经检测，得到的纳米颗粒中CPT-ss-EB和紫杉醇的最终摩尔比为1:0.67，纳米颗粒水合直径为141±16nm。所述纳米颗粒在水中非常稳定，2个月内没有看到任何可见的沉淀。
实施例2：CPT-ss-EB与紫杉醇的组装
将CPT-ss-EB和紫杉醇按照1:1的质量比一起溶于甲醇，然后滴入正在搅动的水溶液中，然后透析除去甲醇，得到纳米颗粒的水溶液，使用离心机以4000转速离心4分钟，除掉白色沉淀(未组装的紫杉醇)，使用高效液相检测剩余的紫杉醇含量。经检测，得到的纳米颗粒中CPT-ss-EB和紫杉醇的最终摩尔比为1:1.30，纳米颗粒水合直径为156±39nm。所述纳米颗粒在水中非常稳定，2个月内没有看到任何可见的沉淀。
实施例3：CPT-ss-EB与紫杉醇的组装
将CPT-ss-EB和紫杉醇按照1:2的质量比一起溶于乙醇，然后挥发掉乙醇，加入水溶液，震荡或者超声，制得纳米颗粒，使用离心机以4000转速离心4分钟，除掉白色沉淀(未组装的紫杉醇)，使用高效液相检测剩余的紫杉醇含量。经检测，得到的纳米颗粒中CPT-ss-EB和紫杉醇的最终摩尔比为1:2.17，纳米颗粒水合直径为142±43nm。所述纳米颗粒在水中非常稳定，2个月内没有看到任何可见的沉淀。
实施例4：CPT-ss-EB与紫杉醇的组装
将CPT-ss-EB和紫杉醇按照1:3的质量比一起溶于乙腈，然后滴入正在搅动的水溶液中，然后透析除去乙腈，制得纳米颗粒，使用离心机以4000转速离心4分钟，除掉白色沉淀(未组装的紫杉醇)，使用高效液相检测剩余的紫杉醇含量。经检测，得到的纳米颗粒中CPT-ss-EB和紫杉醇的最终摩尔比为1:2.90，纳米颗粒水合直径为140±9nm。所述纳米颗粒在水中非常稳定，2个月内没有看到任何可见的沉淀。
实施例5：CPT-ss-EB与紫杉醇的组装
将CPT-ss-EB和紫杉醇按照1:4的质量比一起溶于四氢呋喃，然后滴入正在搅动的水溶液中，然后在通风橱挥发掉四氢呋喃，制得纳米颗粒，使用离心机以4000转速离心4分钟，除掉白色沉淀(未组装的紫杉醇)，使用高效液相检测剩余的紫杉醇含量。经检测，得到的纳米颗粒中CPT-ss-EB和紫杉醇的最终摩尔比为1:1.78，纳米颗粒水合直径为144±17nm。所述纳米颗粒在水中非常稳定，2个月内没有看到任何可见的沉淀。
上述实施例1-5的组装详情见表1。
表1.实施例1-5的纳米颗粒组装详情
图1的TEM显示，上述实施例1-5形成的纳米结构主要为纳米至微米级的纤维，同时含有极少量的纳米颗粒。可以看出，实施例1-5方法制备的联合制剂中，CPT-ss-EB均能非常有效地物理包裹紫杉醇，得到的纳米结构的水合直径在140纳米左右。
对比实施例1-5的制备过程可知，当投入的紫杉醇质量是CPT-ss-EB的一半或者相同质量时，CPT-ss-EB包裹紫杉醇的效率非常高，达到95％以上；随着投入的紫杉醇增多，包裹效率有所降低。当投入的紫杉醇的质量是CPT-ss-EB的3倍时(即实施例4所述情形)，能够包裹进去紫杉醇是最多的。每个CPT-ss-EB能够包裹进去2.9个紫杉醇。此时，整个药物的含量达到了惊人的78％。
实施例6：喜树碱与紫杉醇的联合纳米制剂对癌细胞的联合毒性。
将人结肠癌细胞HCT116接种在96孔板的McCoy's 5a培养基(10％胎牛血清和1％青霉素)中。将细胞在37℃下在含有5％CO2的潮湿气氛中孵育。接种后24小时用新鲜培养基替换培养基。将实施例1-5的每种制剂溶解于PBS中并使用细胞培养基稀释。在不同的孔中，分别加入100μL具有实施例1-5的联合纳米制剂的细胞培养基。通过加入100μL培养基产生阴性对照。将细胞孵育48小时，并且在此之后，用含有0.5mg/mL 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑(MTT)的100μL培养基替换培养基。在细胞与试剂孵育2小时后，小心地除去含有未反应的MTT的培养基。然后，将获得的蓝色晶体溶解在100μL DMSO中，并在BioTek Synergy H4读数器中测量在570nm的波长下吸光度。使用GraphPad Prism 5进行IC50值的计算和统计分析。
我们首先测定了喜树碱和紫杉醇的半抑制浓度。如图2所示，活细胞的数量都随着药物浓度的增加而减小。HCT116对紫杉醇更敏感，半抑制浓度为13.3nM；而喜树碱的半抑制浓度为128nM。当不同浓度喜树碱和紫杉醇一起与细胞孵育时，呈现的不同的细胞毒性。通过计算的药物联合指数(Combination Index,CI)发现：当紫杉醇是喜树碱的0.05当量以下时，或者1.25当量以上时，二者具有协同作用；介于两者之间时，二者具有拮抗作用。如表2所示，当紫杉醇的含量是喜树碱的2.5倍时，药物联合指数最低，为0.72，此时具有最好的协同作用。对比实施例1‐5制剂中的药物用量比例，该范围正好位于实施例3(PTX‐200％)和实施例4(PTX‐300％)的比例之间。证明本发明实施例3、实施例4及其他药物用量处于该比例范围之间的联合制剂能够最优地实现该协同作用。同时，本发明范围内其他药物用量比例的联合制剂也具有一定的癌细胞抑制效果。
表2药物的半抑制浓度(IC50)
aCI＝(D)CPT/(D50)CPT+(D)PTX/(D50)PTX,(D50)CPT和(D50)PTX为CPT与PTX单独使用时的半抑制浓度(D)CPT和(D)PTX为CPT与PTX联合给药时的半抑制浓度。

Claims (10)

1.一种喜树碱类和紫杉类药物的联合纳米制剂，其特征在于：它是由式(I)所示的两亲性药物分子作为载体物理包裹紫杉类药物形成的纳米结构，其中，所述的两亲性药物分子与所述的紫杉类药物摩尔比为1:0.5～3
其中，
R1为喜树碱或其衍生物基团；
R2为-CH2-，或者-O-中的一种；
R3为-CH2-，中的一种；
X为S或者-CH2-中的一种；
n1，n2为重复单元数，均为0-10的整数。
2.权利要求1所述的联合纳米制剂，其特征在于：所述两亲性药物分子与所述的紫杉类药物摩尔比为1:2～3；最优选1:2.5。
3.权利要求1或2所述的任意一种联合纳米制剂，其特征在于：所述式(I)所示的两亲性药物分子结构中，R1代表的喜树碱或其衍生物基团来自式(II)或式(III)所示结构：
式(II)为喜树碱的化学结构式，，式(III)为7-乙基-10-羟基喜树碱化学结构式。
4.权利要求1或2所述的任意一种联合纳米制剂，其特征在于：所述式(I)所示的两亲性药物分子结构中，n1和n2均为0-5的整数；进一步优选0-2的整数。
5.权利要求1所述的联合纳米制剂，其特征在于：所述式(I)所示的两亲性药物分子结构如下式(IV)所示：
6.权利要求1所述的联合纳米制剂，其特征在于：所述的紫杉类药物为紫杉醇(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel)；优选紫杉醇。
7.制备喜树碱类和紫杉类药物的联合纳米制剂的方法，其特征在于，选自以下方法中的任意一种：
方法一：将式(I)所示的两亲性药物和紫杉类药物以1:0.5～3的摩尔比一起溶于有机溶剂，然后滴入正在搅动或者超声的水溶液中，除去有机溶剂，制得纳米颗粒；
或者，
方法二：将式(I)所示的两亲性药物和紫杉类药物以1:0.5～3的摩尔比一起溶于有机溶剂，然后除去有机溶剂，再在其中加入水溶液，震荡或者超声，制得纳米颗粒；
其中，R1为喜树碱或其衍生物基团；R2为-CH2-，或者-O-中的一种；R3为-CH2-，中的一种；X为S或者-CH2-中的一种；n1，n2为重复单元数，均为0-10的整数。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二甲基甲酰胺中的任意一种；优选甲醇。
9.权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的式(I)所示的两亲性药物是结构如下式(IV)所示的药物，其简称记作CPT-ss-EB：
10.权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的紫杉类药物为紫杉醇或多西他赛；所述的两亲性药物和紫杉类药物的摩尔比为1:2～3。
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