HU215448B - Eljárás kinoncsoportot tartalmazó tiazolidinszármazékok előállítására - Google Patents

Eljárás kinoncsoportot tartalmazó tiazolidinszármazékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215448B
HU215448B HUP9204121A HU9204121A HU215448B HU 215448 B HU215448 B HU 215448B HU P9204121 A HUP9204121 A HU P9204121A HU 9204121 A HU9204121 A HU 9204121A HU 215448 B HU215448 B HU 215448B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
singlet
doublet
formula
compound
compounds
Prior art date
Application number
HUP9204121A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9204121D0 (en
HUT67704A (en
Inventor
Yuichi Aizawa
Takashi Fujita
Hiroyoshi Horikoshi
Tsutomu Kanai
Takahide Nishi
Kunio Wada
Takao Yoshioka
Original Assignee
Sankyo Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co. Ltd. filed Critical Sankyo Co. Ltd.
Publication of HU9204121D0 publication Critical patent/HU9204121D0/hu
Publication of HUT67704A publication Critical patent/HUT67704A/hu
Publication of HU215448B publication Critical patent/HU215448B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány új tiazőlidinszármazékők előállítására szőlgáló eljárásravőnatkőzik. Az (I) általánős képletben R1 jelentése 1–5 szénatőmőttartalmazó alkilcsőpőrt; és ekkőr R2 és R3 egymástól függetlenül 1–5szénatőmőt tartalmazó alkil- vagy 1–5 szénatőmőt tartalmazóalkőxicsőpőrtőt jelent; vagy R1 jelentése hidrőgén- vagy halőgénatőm,vagy 1–5 szénatőmőt tartalmazó alkilcsőpőrt; és ekkőr R2 és R3 együttbenzőlgyűrűt alkőt; R4 és R5 egyaránt hidrőgénatőmőt jelent, vagy R4és R5 együtt tővábbi szén-szén kötést alkőt (kettős kötést alkőtvaazőn két szénatőm között, amelyhez kapcsőlódnak); W jelentéseegyszeres kötés vagy 1–5 szénatőmőt tartalmazó alkiléncsőpőrt; és Zjelentése hidrőgénatőm vagy egy katiőn 1/x ekvivalensnyi mennyisége,ahől x a katiőn töltését jelenti. A találmány szerinti vegyületekantidiabetikűs hatásúak. ŕ

Description

A találmány új tiazolidinszármazékok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan tiazolidinszármazékok előállítására vonatkozik, amelyek jellemző módon molekulájukban kinoncsoportot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes gyógyászati és profilaktikus aktivitásúak, többek között antidiabetikus hatásúak. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók diabétesz és diabéteszes szövődmények kezelésére, miként ezt a későbbiekben részletesen ismertetjük.
Számos olyan vegyület ismeretes, amelynél a tiazolidin-2,4-dion-gyűrü 5-helyzetében szubsztituált alkoxi-benzil-csoport kapcsolódik. Az ilyen vegyületek általában az (A1) általános képlettel jellemezhetők.
így például a 8203 számú európai közrebocsátást iratban olyan (A1) képletű vegyületeket ismertetnek, amelyeknél Ra jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport. A 139421 számú európai közrebocsátást iratban olyan (A1) képletű vegyületeket ismertetnek, amelyeknél az Ra csoporttal ekvivalens csoport krománcsoport vagy hasonló csoport. Kawamatsu és munkatársai a Chem. Pharm. Bull., 30, 3580-3600 (1982) szakirodalmi helyen olyan (A1) általános képletű vegyületek széles körét ismertetik, amelyeknél Ra jelentése különböző fenil-, szubsztituált fenil-, alkil-amino-, cikloalkil-, terpenilvagy heterociklusos csoport.
Mindezek az előzőekben ismertetett ismert tiazolidinszármazékok az ezeket a vegyületeket ismertető szakirodalmi publikációk tanúsága szerint a vér glükózszintjének csökkentésére alkalmasak, és feltételezések szerint ezt a hatásukat azáltal érik el, hogy perifériális rendszerben csökkentik az inzulin-ellenállást.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetéhez leginkább közel álló szerkezetű vegyületeket a 441605 számú európai közrebocsátást iratunkban ismertettünk. Ezek a vegyületek a találmány szerinti vegyületektöl abban különböznek, hogy bár kinoncsoportot tartalmazhatnak, azonban ez a csoport eltérő módon kapcsolódik a - (CH2)n- általános képletű alkiléncsoporthoz.
Sikerült kidolgoznunk olyan új vegyületeket, amelyek - azon túlmenően, hogy a perifériális szövetekben képesek az inzulin-ellenállást csökkenteni (mely hatás a legtöbb technika állása szerint ismert vegyület antidiabetikus hatásának egyetlen alapja) - más hatást is kifejtenek, így például a 441 605 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett vegyületekhez hasonlóan képesek a májban elnyomni a hepatikus glükoneogenézist, ami a diabétesz egyik okozója. Figyelembe véve alacsony toxicitásukat is, ezekre a járulékos hatásokra tekintettel a találmány szerinti vegyületek jóval hatékonyabbak, mint a technika állása szerint ismert vegyületek, továbbá megbetegedések szélesebb körének kezelésére alkalmasak. Meglepő módon továbbá a találmány szerinti vegyületeknek jóval kedvezőbb a hatása, mint a 441 605 számú európai kazrebocsátási iratban ismertetett vegyületeké.
A fentiek alapján a találmány olyan új I általános képletű tiazolidinszármazékok előállítására vonatkozik, amelyek értékes gyógyászati és profilaktikus hatásúak, elsősorban antidiabetikus aktivitásúak. Az I általános képletben
R1 jelentése 1- 5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és ekkor
R2 és R3 egymástól függetlenül 1- 5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent; vagy
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1- 5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és ekkor
R2 és R3 együtt benzolgyűrut alkot;
R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy R4 és R5 együtt további szén-szén kötést alkot (kettős kötést alkotva azon két szénatom között, amelyhez kapcsolódnak);
W jelentése egyszeres kötés vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
Z jelentése hidrogénatom vagy egy kation 1/x ekvivalensnyi mennyisége, ahol x a kation töltését jelenti.
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására.
Visszatérve az I általános képlet helyettesítőire, ha
R1, R2 vagy R3 alkilcsoportot jelent, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neopentil- vagy izopentilcsoport lehet. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1- 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, különösen előnyösnek a metilcsoportot.
Ha R2 vagy R3 alkoxicsoportot jelent, akkor ez
1- 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, így például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, neopentoxi- vagy izopentoxicsoport lehet. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1- 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, különösen előnyösnek a metoxicsoportot.
Ha R1 halogénatomot jelent, akkor ez lehet például klór-, fluor- vagy brómatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, különösen előnyösen klóratom.
W jelenthet egyszeres kötést vagy alkiléncsoportot. Ha W jelentése alkiléncsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport lehet. Az alkiléncsoportnak azon kötései, amelyekkel egyrészt a hidrokinon- vagy naftohidrokinoncsoporthoz és másrészt az oxigénatomhoz kapcsolódik, azonos szénatomokon vagy különböző szénatomokon lehetnek. Ha a kötések azonos szénatomokhoz kapcsolódnak, akkor a csoportokat néha alkilidéncsoportként említik. A kialakult gyakorlatnak megfelelően azonban „az alkiléncsoport” általános kifejezést használhatjuk mindkétféle típusú csoport megjelölésére. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, metilmetilén-, 2,2-dimetil-trimetilén-, 2-etil-trimetilén-, 1metil-tetrametilén-, 2-metil-tetrametilén- és a 3-metiltetrametilén-csoportot, amelyek közül előnyösnek tartjuk az egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat, és különösen előnyösnek
HU 215 448 Β a 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó, egyenes láncú alkiléncsoportokat.
Z jelenthet hidrogénatomot vagy egy kationt. Ha a kation többszörös töltésű, például kétszeresen pozitív töltésű, akkor Z jelentése a kation azon ekvivalenseinek száma, amely a töltés reciproka. így például, ha Z jelentése egy alkálifém, például lítium, nátrium vagy kálium, és ezeknél a fémeknél a töltés egyszeresen pozitív, akkor Z jelentése minden egyes mólekvivalens I általános képletu vegyületre vonatkoztatva 1 mólekvivalens fém. Ha Z jelentése alkáliföldfém, így például kalcium vagy bárium, és ebben az esetben a töltés kétszeresen pozitív, akkor Z jelentése 1 mólekvivalens I általános képletű vegyületre vonatkoztatva fél mólekvivalens fém. Ha Z jelentése bázikus aminosav, így például lizin vagy arginin, és az ilyen savaknál egyszeresen pozitív töltés van jelen, akkor Z1 mólekvivalens savat jelent 1 mólekvivalens I általános képletű vegyületre vonatkoztatva.
Z jelentése előnyösen alkálifém, fél ekvivalens alkáliföldfém, vagy bázikus aminosav.
A találmány szerinti vegyületek a tiazolidingyűrű 5helyzetében mindig tartalmaznak legalább egy aszimmetrikus szénatomot, továbbá - R1, R2, R3 és W által jelentett csoportok és atomok jellegétől függően - számos további aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak molekulájukban. így ezek a vegyületek optikai izomerek formájában lehetnek. Továbbá a találmány szerinti vegyületek a tiazolidingyűrű 2- és 4-helyzetében lévő oxocsoportok által képzett imidcsoport és a -N=C(OH)általános képletű csoport közötti interkonverzió következtében tautomereket képezhetnek. Bár mindezeket az optikai izomereket és tautomereket egyetlen általános képlettel jelöltük, szakember számára érthető, hogy a jelen találmány oltalmi köre kiterjed mind az egyes, izolált izomerekre, mind elegyeikre, beleértve a racemátokat. Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk, vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek előállíthatok közvetlenül, másrészt viszont, ha izomerelegyet állítunk elő, akkor az egyes izomerek szokásos rezolválási módszerekkel elkülöníthetők.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében
R1 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és ekkor
R2 és R3 azonos vagy eltérő jelentéssel (közelebbről előnyösen azonos jelentéssel) 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelentenek; vagy
R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom, vagy metilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom; és ekkor
R2 és R3 együtt benzolgyűrűt alkot;
R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent;
W jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
Z jelentése hidrogén- vagy nátriumatom.
Az I általános képletű vegyületek még előnyösebb csoportját alkotják azok, amelyek képletében
R1 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R2ésR3 azonos vagy eltérő jelentéssel 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent;
W jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
Z jelentése hidrogén- vagy nátriumatom.
A leginkább előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyeknél
R1, R2 és R3 egyaránt metilcsoportot jelent;
R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent;
W jelentése etilén- vagy trimetiléncsoport; és
Z jelentése hidrogén- vagy nátriumatom.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példákként az I- 1-1- 3 általános képletű vegyületeket említhetjük, mely vegyületek szubsztituenseinek definícióját az 1-3. táblázatokban adjuk meg, azaz az 1. táblázat az I- 1 általános képletű vegyületekre, a 2. táblázat az 1-2 általános képletű vegyületekre, és a 3. táblázat az I- 3 általános képletű vegyületekre vonatkozik. A táblázatokban egyes csoportok jelölésére a következő rövidítéseket használjuk; különben nemzetközileg elfogadott szimbólumokat alkalmazunk az egyes atomok jelölésére.
Bu butilcsoport
Et etilcsoport
Me metilcsoport
1. táblázat
A vegyület száma R1 R2 R3 W z
1-1. Me Me Me egyszeres kötés H
1-2. Me Me Me egyszeres kötés Na
1-3. Me Me Me -CH2- H
1-4. Me Me Me -ch2- Na
1-5. Me Me Me -(CH2)2- H
1-6. Me Me Me -(ch2)2- Na
1-7. Me Me Me -(CH2)3- H
1-8. Me Me Me -(CH2)3- Na
1-9. Me Me Me -(CHz)4- H
a
HU 215 448 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Rí R2 R3 W z
1-10. Me Me Me -(CH2)4- Na
1-11. Me Et Et -(CH2)2- Na
1-12. Me Bu Bu -(CH2)3- Na
1-13. Me MeO MeO egyszeres kötés H
1-14. Me MeO MeO egyszeres kötés Na
1-15. Me MeO MeO -CH2- H
1-16. Me MeO MeO -ch2- Na
1-17. Me MeO MeO -(CH2)2- H
1-18. Me MeO MeO -(CH2)2- Na
1-19. Me MeO MeO -(CH2)3- H
1-20. Me MeO MeO -(CH2)3- Na
1-21. Me MeO MeO -(CH2)4- H
1-22. Me MeO MeO -(CH2)4- Na
2. táblázat
A vegyület száma R1 W z
2-1. H egyszeres kötés H
2-2. H egyszeres kötés Na
2-3. H -CH2- H
2-4. H -ch2- Na
2-5. H -(CH2)2- H
2-6. H -(CH2)2- Na
2-7. H -(CH2)3- H
2-8. H -(CH2)3- Na
2-9. H -(CH2)4- H
2-10. H -(CH2)4- Na
2-11. Me egyszeres kötés H
2-12. Me egyszeres kötés Na
2-13. Me -CH2- H
2-14. Me -ch2- Na
2-15. Me -(CH2)2- H
2-16. Me -(CH2)2- Na
2-17. Me -(CH2)3- H
2-18. Me -(CH2)3- Na
2-19. Me -(CH2)4- H
2-20. Cl egyszeres kötés H
2-21. Cl egyszeres kötés Na
2-22. Cl -CH2- H
2-23. Cl -CH2- Na
2-24. Cl -(CH2)2- H
2-25. Cl -(CH2)2- Na
2-26. Cl -(ch2)3- H
2-27. Cl -(CH2)3- Na
2-28. Cl -(CH2)4- H
Λ
HU 215 448 Β
3. táblázat
A vegyület száma R1 W z
2-29. H -(CH2)5- H
2-30. H -CH2-C(CH3)2-CH2- H
2-31. Me -CH2-C(CH3)2-CH2- H
2-32. Cl -CH2-C(CH3)2-CH2- H
4. táblázat
A vegyület száma R1 R2 R3 W z
3-1. Me Me Me -(CH2)2- H
3-2. Me Me Me -(CH2)2- Na
3-3. Me Me Me -(CH2)3- H
3-4. Me Me Me -(CH2)3- Na
3-5. Me Me Me -(CH2)4- H
3-6. Me Me Me -(CH2)4- Na
3-7. Me -CH= CH-CH=CH- -(CH2)2- H
3-8. Me -CH=CH-CH=CH- -(CH2)3- H
A táblázatokban felsorolt vegyületek közül előnyösek a következők:
1- 4. 5-[4-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-ilmetoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só;
1- 5. 5 - {4- [2-(3,5,6-trimetil-1,4-benzokinon-2-il)etoxi] -benzil} -tiazolidin-2,4-dion;
1-7. 5-{4-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzokinon-2-il)propoxi]-benzil} -tiazolidin-2,4-dion;
1-8. 5-{4-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzokinon-2-il)propoxi] -benzil} -tiazolidin-2,4-nátrium-só; és
1- 9. 5 - {4- [4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzokinon-2-il)butoxi] -benzil} -tiazolidin-2,4-dion.
Ezek közül a vegyületek közül is különösen előnyösek az 1-5. és 1-8. vegyületek, a legelőnyösebb az 1-5. vegyület.
A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így például eljárhatunk úgy, hogy valamely II általános képletü vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és W jelentése a korábban megadott, míg Y jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1- 6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, karbociklusos aromás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, vagy az alkil- és az alkoxirészben egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport - oxidálunk, egy la általános képletü vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és W jelentése a korábban megadott - kapva, majd kívánt esetben - ha R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent - egy így kapott la általános képletü vegyületet R4 és R5 együttes jelentéseként egyszeres szén-szén kötést tartalmazó la általános képletü vegyületté oxidálunk, és/vagy kívánt esetben sót képzünk.
Ha Y jelentése alkilcsoport, ez a csoport 1-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport (ezekre példákat R1 jelentése kapcsán már felso25 roltunk), előnyösen metilcsoport lehet. Ha Y jelentése alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, akkor ez a csoport 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, vale30 ril-, izovaleril-, pivaloil- és a hexanoilcsoportokat, előnyösen az acetilcsoportot. Ha Y jelentése karbociklusos aromás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, az aromás rész karbociklusos gyűrűben 6- 10 szénatomot tartalmazhat. Példaképpen megemlíthetjük a benzoil- és naftoilcsoportokat. Ha Y jelentése az alkil- és alkoxirészben egyaránt 1- 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport, példaképpen megemlíthetjük a metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, butoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2-propoxi-etil-, 2-butoxi-etil-, 3-metoxi40 propil- és a 4-metoxi-butil-csoportot. Különösen előnyösnek tartjuk, ha Y jelentése metil- vagy acetilcsoport.
Alternatív módon a W helyén egyszeres kötést, illetve R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó la általános képletü vegyületek előállíthatok a későbbiekben a
C reakció vázlatban bemutatott módon.
A II általános képletü vegyületek értékes köztitermékek az I általános képletü vegyületek előállításában.
Közelebbről előállíthatjuk a találmány szerinti vegyületeket a következőkben ismertetésre kerülő A- D.
eljárásokkal.
A. eljárás (A. reakcióvázlat)
Az A. reakcióvázlat értelmében az I- A általános képletü célvegyületeket a 2 általános képletü köztitermékekböl (amelyek a későbbiekben ismertetésre kerülő
E., F., G. és H. eljárásokkal állíthatók elő) állítjuk elő, adott esetben a 3 általános képletü köztitermékeken át. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3 és W jelentése a korábban megadott, míg Y’ jelentése Y jelentése kapcsán definiált és példákkal illusztrált alkil-, acil- vagy alkoxi-alkil-csoport.
HU 215 448 Β
E reakcióvázlat Al. lépése értelmében az I- A általános képletű vegyületeket a 2 általános képletű kiindulási vegyületek közvetlen oxidálásával állítjuk elő. így például ha Y’ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, különösen metilcsoport, akkor egy ilyen 2 általános képletű vegyületet oxidálásnak vetünk alá cérium-ammónium-nitráttal a Fieser és Fieser által a „Reagents fór Organic Synthesis” című könyv 7. kötetének 55. oldalán (a könyv megjelent a Wiley-Interscience Publication Kiadó gondozásában John Wiley és fiai szerkesztésében) leírt módon.
Az oxidáláshoz rendszerint és előnyösen oldószert használunk. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; nitrileket, például az acetonitrilt; ketonokat, például az acetont; és ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyeit. A cérium-ammónium-nitrát mennyisége sem lényeges, de előnyösen 1 mól 2 általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1- 10 mól cérium-ammónium-nitrátot használunk.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérsékletet a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően választhatjuk meg. Általában célszerűen - 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett néhány perc és néhányszor 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Az A. reakcióvázlat A2. lépésében először egy 3 általános képletű köztiterméket állítunk elő egy 2 általános képletű kiindulási vegyületből, majd a 3 általános képletü vegyületet alakítjuk át I-A általános képletű célvegyületté. A 2 általános képletű vegyületek 3 általános képletű vegyületekké való átalakítását végrehajthatjuk például hagyományos hidrolízises reakcióban. Ha Y’ jelentése például acetil- vagy metoxi-metil-csoport, ezt hidrolizáljuk, majd egy így kapott 3 általános képletű vegyületet azután hagyományos oxidálásnak, például levegővel, vagy egy fémionnal [például vas(III)- vagy réz(II)ionnal], vagy mangán-dioxiddal végzett oxidálásnak vetjük alá, egy I-A általános képletű vegyületet kapva. Mindkét reakció végrehajtható a szakirodalomból e célra jól ismert reagensekkel és reakciókörülmények között.
B. eljárás (B. reakcióvázlat)
Ebben a reakcióvázlatban az I- B általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be. Ezeknél a vegyületeknél R4 és R5 együtt egyszeres kötést jelent. A B. reakcióvázlatban egyébként R1, R2, R3, W és Y’ jelentése a korábban megadott.
A B3. lépésben az I-B általános képletű célvegyületeket az A. reakcióvázlatban bemutatott módon előállítható I-A általános képletű vegyületek oxidálásával, vagy pedig a B2. lépésben 2 általános képletű kiindulási vegyületek, vagy a B3. lépésben a későbbiekben ismertetésre kerülő 12 általános képletű vegyületek oxidálásával állítjuk elő. Ezeket az oxidálási reakciókat végrehajthatjuk például az A. reakcióvázlat Al. lépése kapcsán ismertetett módon, cérium-ammónium-nitrátot használva.
C. eljárás (C. reakcióvázlat) (oltalmi körön kívüli eljárás)
Ebben a reakcióvázlatban a W helyén egyszeres kötést tartalmazó I általános képletű vegyületek, azaz az I- C általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be. Ez a reakció különösen alkalmas olyan célvegyületek előállítására, amelyeknél R2 és R3 együtt helyettesitetlen vagy a korábbiakban ismertetett módon helyettesített benzolgyűrüt alkot. A C. reakcióvázlatban R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy bázis jelenlétében vagy a 4a képletű 5-(4-hidroxi-benzil)tiazolidin-2,4-dion valamelyik alkálifémsóját, például nátriumsóját használva hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges bázis, oldószer, hőmérséklet és reakcióidő hasonlóak a későbbiekben a G. eljárás kapcsán ismertetésre kerülő reakcióparaméterekhez.
Alternatív módon valamely 4 általános képletű vegyületet 4-hidroxi-nitrobenzollal vagy ennek valamelyik sójával reagáltatunk, majd egy így kapott 3-halogén-2(4-nitro-fenoxi)-l,4-naftokinon-származékot egy 5 általános képletű vegyületté - a képletben R1, R2, R3 és W jelentése a korábban megadott, Y” jelentése metil- vagy acetilcsoport, és A jelentése karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil- vagy - COOM csoport - alakítunk a későbbiekben az E. eljárás kapcsán említett szakirodalmi publikációban ismertetett eljárással. „A” jelentésében az alkoxi-karbonil-csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- és a butoxi-karbonil-csoportot. A - COOM általános képletű csoportban M jelentésére példaképpen megemlíthetjük a nátriumot, káliumot, kalciumot vagy alumíniumot, vagy pedig egy ekvivalens kationt, így például ammóniumiont. Az E. eljárás szerinti reagáltatás végrehajtása után egy 5 általános képletű vegyületet egy 2 általános képletű vegyületté alakítunk, ugyancsak a későbbiekben az E. eljárásnál ismertetett reakciókörülmények között. Ezt követően egy 2 általános képletű vegyületből az A. vagy B. eljárásnál ismertetett módon egy megfelelő I általános képletű vegyületet állítunk elő.
I). eljárás
A D. eljárás értelmében Z helyén például nátriumatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek állíthatók elő úgy, hogy egy megfelelő, Z helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületet egy alkalmas bázissal reagáltatunk szokásos módon. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-hidroxidot; alkoholátokat, így például a nátrium-metilátot vagy nátrium-etilátot; és szerves savak nátriumsóit, így például a 2-etil-hexán1
HU 215 448 Β karbonsav-nátriumsót. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. Az előnyösen alkalmazható oldószer jellege az alkalmazott bázis jellegétől függ, de a célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk rövid szénláncú alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; észtereket, így például etil-acetátot vagy propil-acetátot; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt; a vizet; és ezek közül az oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyeit. A nátriumsókra a fentiekben ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő más fémekkel, így például káliummal vagy kalciummal alkotott sók, továbbá bázikus aminosavakkal vagy más szerves bázisokkal alkotott megfelelő sók.
Az E. eljárás és az azután következő eljárások a 2 általános képletű kiindulási vegyületek előállítására vonatkoznak.
E. eljárás
Az E. eljárás során a 139421 számú európai közrebocsátási iratban, illetve az ennek megfelelő Sho 60-51 189 számú japán körebocsátási iratban (Kokai) ismertetett módon járunk el. Ennél az eljárásnál 6 általános képletű vegyületeket - a képletben R1, R2, R3, W és Y” jelentése a korábban megadott - állítunk elő úgy, hogy valamely 5 általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, W, X, Y” és A jelentése a korábban megadott - tiokarbamiddal reagáltatunk. A kiindulási anyagként használt 5 általános képletű vegyületek ugyancsak előállíthatok az előzőekben említett közrebocsátási iratban ismertetett módon, közelebbről a kiindulási vegyietekként használt oc-halogén-karbonsavak vonatkozásában ismertetett módon és/vagy a referenciapéldákban ismertetett módon.
Az 5 általános képletű vegyületek tiokarbamiddal végzett reagáltatását rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyietekre, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt, propanolt, butanolt vagy etilénglikol-monometil-étert; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, így például az acetont; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt; és amidokat, különösen zsírsavamidot, így például a dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot. Az 5 általános képletű vegyületnek a tiokarbamidra vonatkoztatott mólarányát illetően sincs különösebb megkötés, de előnyösen a reagáltatást az 5 általános képletű vegyületre vonatkoztatva a tiokarbamid csekély moláris fölöslege jelenlétében hajtjuk végre. Még inkább előnyös egy mól 5 általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1- 2 mól tiokarbamidot használni.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, különösen a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően változhat. Általában célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozhatunk, vagy 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles határok között változhat, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett egy óra és néhányszor tíz óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ezt követően - ugyancsak a fentiekben említett körebocsátási iratban ismertetett módon eljárva - egy
2- 1 általános képletű közti terméket - a képletben R1, R2, R3 és W jelentése a korábban megadott, míg Y3 jelentése hidrogénatom, vagy metil- vagy acetilcsoport - állítunk elő egy 6 általános képletű vegyület hidrolizálása útján.
A 6 általános képletű vegyületet úgy hidrolizálhatjuk, hogy egy alkalmas oldószerben víz és egy szerves sav, így például ecetsav vagy egy ásványi sav, így például kénsav vagy hidrogén-klorid jelenlétében hevítjük. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szulfoxidokat, így például a szulfolánt; és alkoholokat így például a metanolt, etanolt vagy etilénglikol-monometil-étert. A felhasznált sav mennyisége rendszerint és előnyösen egy mól 6 általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,1- 10 mól, előnyösebben 0,2- 3 mól. A 6 általános képletű vegyület moláris mennyiségére vonatkoztatva a vizet vagy a vizes oldószert rendszerint nagy fölöslegben adagolunk.
A reagálást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, akiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban az előbbiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett néhány óra és néhányszor 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
F. eljárás
Az F. eljárás során a J. Med. Chem., 1538 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módon, illetve az F. reakció vázlatban bemutatott módon járunk el. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, W és Y’ jelentése a korábban megadott, míg R6 jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport.
A kiindulási anyagként használt 7 általános képletü alkoholok - a képletben R1, R2, R3, W és Y’ jelentése a korábban megadott - előállíthatok például a J. Am. Chem. Soc., 64, 440 (1942), J. Am. Chem. Soc., 94, 227 (1972), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.,
HU 215 448 Β
1591 (1983) vagy J. Takeda Rés. Láb., 45, 3. és 4. számok, 73 (1986) szakirodalmi helyeken, illetve a Sho 58-83 698 és 58-174342 számú japán körebocsátási iratokban (Kokai) ismertetett módon. Az előállítani kívánt 9 általános képletu vegyületek ezekből a 7 általános képletű vegyületekből, illetve az adott esetben védett 8 általános képletű tiazolidinszármazékból dehidratálásos kondenzációs reakcióban, például az úgynevezett Mitsunobu-reakcióban [lásd Fieser és Fieser: „Reagents fór Organic Synthesis” 6. kötet, 645. oldal, a könyv megjelent a Wiley-Interscience Publication Kiadó gondozásában John Wiley és fiai szerkesztésében] állíthatók elő.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószerjelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt vagy toluolt; alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt vagy heptánt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot. A 7 általános képletű vegyületre vonatkoztatva a 8 általános képletű vegyület mólaránya nem különösebben lényeges, azonban előnyösen egy mól 7 általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1- 3 mól 8 általános képletű vegyületet használunk.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az előzőekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és néhányszor 10 óra elegendő időnek bizonyul.
Ha egy ilyen módon előállított 9 általános képletű vegyület védőcsoportot, így például tritilcsoportot hordoz, akkor kívánatos lehet a védőcsoport lehasítása egy szerves savval, például egy trifluor-ecetsavval végzett kezelés útján, amikor a megfelelő 2 általános képletű vegyületet kapjuk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; és halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot. 1 mól 9 általános képletű vegyületre vonatkoztatva a trifluor-ecetsav mennyisége 0,5 mól és nagy fölösleg között változhat.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges.
Az előnyös hőmérsékletet akiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően választjuk meg. Általában célszerűen - 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyag jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a reagáltatáshoz a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett néhány perc és néhányszor 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
G. eljárás
A G. eljárás során a 9 általános képletű vegyületek előállítása céljából egy, az F. eljárásnál ismertetett 7 általános képletű vegyületet először egy reakcióképes észterszármazékká vagy halogénezett származékká alakítunk, majd az utóbbiak valamelyikét egy 8 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az első lépésben tehát egy 7 általános képletű vegyületet egy reakcióképes észterszármazékká, például metánszulfonáttá, benzolszulfonáttá, vagy toluolszulfonáttá alakítunk át ismert módon, vagy pedig egy halogénezett származékot, így például egy kloridot, bromidot vagy jodidot állítunk elő ugyancsak ismert módon. A 9 általános képletű célvegyületek ezután előállíthatok úgy, hogy egy így kapott reakcióképes észterszármazékot vagy halogénezett származékot egy 8 általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az utóbbi reagáltatást rendszerint és előnyösen egy bázis jelenlétében, így például egy szervetlen bázis, például egy alkálifém-karbonát (így például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát), alkálifém-hidroxid (így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid), alkálifémalkoholát (így például nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy kálium-terc-butilát); vagy egy fém-hidrid (így például nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy lítium-hidrid) jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerben végezzük. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. Az előnyösen alkalmazandó oldószer jellege az alkalmazott bázis jellegétől függ. Általában oldószerként célszerűen használhatunk aromás szénhidrogéneket, így például benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, különösen zsírsavamidokat, így például dimetil-formamidot vagy dimetilacetamidot; és szerves kénvegyületeket, így például dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az amidokat. A 8 általános képletű vegyületek mólaránya a bázishoz képest rendszerint 0,5: 1 és 5:1 között, előnyösebben 1:1 és 3:1 között változhat. A 8 általános képletű vegyület mólaránya a reakcióképes észterszármazékhoz vagy a halogénezett származékokhoz 0,5: 1 és 4: 1 között, előnyösebben 1: 1 és 3: 1 között változhat.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lé1
HU 215 448 Β nyeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet függ akiindulási anyagok, a bázis és az oldószer jellegétől. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C, előnyösebben 5 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az előzőekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett néhány perc és néhányszor 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Kívánt esetben a védőcsoportot az F. eljárásnál ismertetett módon eltávolíthatjuk.
H. eljárás (oltalmi körön kívüli eljárás)
Ennél az eljárásnál a 2 általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a 306228 számú európai körebocsátási iratban ismertetett, illetve a H. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, Y’ és W jelentése a korábban megadott.
E reakció vázlat értelmében tehát egy 10 általános képletű, az említett európai közrebocsátási iratban ismertetett módon előállítható aldehidszármazékot a 11 képletű tiazolidin-2,4-dionnal reagáltatunk, majd egy így kapott 12 általános képletű vegyületet redukálunk.
Az előzőekben ismertetett eljárások bármelyikének befejezése után az előállítani kívánt vegyületeket a reakcióelegyből ismert módon különíthetjük el, továbbá ismert módon további tisztításnak vethetjük alá kívánt esetben. A tisztítást végrehajthatjuk különböző kromatográfiás módszerekkel, így például oszlopkromatografálással, vagy pedig átkristályosítással vagy átcsapással. Egy ilyen elkülönítési módszert például úgy hajthatunk végre, hogy a reakcióelegyet oldószerrel extraháljuk, az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, tiszta állapotú célvegyületet kapva.
Továbbá, ha egy így kapott termék különböző izomerek elegye, az egyes izomerek elkülöníthetők hagyományos módon egy megfelelő lépésben.
A találmány szerinti tiazolidinszármazékok kiváló hipoglikémiás hatásúak, és ugyanakkor egyedülállóan jó gátló hatást mutatnak hepatikus glükoneogenézissel szemben genetikai úton cukorbeteggé tett állatokkal dolgozó kísérleti rendszerben. így feltételezhető, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók diabétesz, diabetikus szövődmények, hiperlipidémia, hiperlipoperoxidémia, elhízással kapcsolatos magas vérnyomás és oszteoporozis kezelésére és/vagy megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók a legkülönbözőbb formában, a kezelendő megbetegedéstől és a beteg állapotától függően. így például a találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan, megfelelő készítmények, így például tabletták, kapszulák, szemcsés készítmények, porok vagy szirupok formájában; vagy parenterális beadás esetén például injekciók (intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután), cseppinfúziós készítmények vagy kúpok formájában. A találmány szerinti vegyületekkel készíthetők szemcseppek vagy szemkenőcsök az optalmikus nyálkahártya kezelésére. Az említett készítményeket kivétel nélkül ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy a hatóanyagot szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal, így például hígítóanyaggal, kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, csúsztatóval, ízesítőszerrel, szolubilizálószerrel, szuszpendálószerrel, emulgeálószerrel vagy bevonószerrel keverjük össze. Bár a konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így a beteg szimptómáitól, korától és testtömegétől, továbbá a kezelendő vagy megelőzendő megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a beadás módjától és a készítmény formájától függ, diabétesz, diabetikus szövődmények és/vagy hiperlipémia kezelése esetén a napi dózis 1 mg és 1000 mg közötti felnőtt ember esetében, és ez a hatóanyag-mennyiség beadható egyszerre vagy megosztva.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatékonyságának bemutatását szolgálja a következő kísérleti példa.
Hipoglikémiás hatás
Kísérleti állatként KK-törzsbeli, 40 g körüli tömegű, diabéteszben szenvedő hím egereket használunk. Mindegyik állatnak orálisan 50 mg/testtömeg kg dózisban beadunk egy kísérleti vegyületet, majd az állatokat 18 órán át szabadon táplálkozni hagyjuk. Ezt követően a farki vénákból érzéstelenítés nélkül vért veszünk, majd a vérben a glükózszintet (angolszász rövidítéssel: BGL) meghatározzuk a Mitsubishi Kaséi Co. japán cég által GL- 202 márkanéven forgalmazott glükózanalizáló berendezés segítségével.
A vér glükózszintjét csökkentő képességet a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
a vér glükózszintjét csökkentő képesség (%)= [(BGLS - BGLt)/GBLs· 100, ahol:
BGLS az oldószerrel kezelt csoportban a BGL; és
BGLt a kísérleti vegyülettel kezelt csoportban a BGL.
A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. Ebben a táblázatban a kísérleti vegyületeket azon példa sorszámával azonosítjuk, amelyben előállításra kerültek.
Kontrollvegyületként ebben a kísérletsorozatban a 441605 számú európai közrebocsátási irat 1. példájában ismertetett 5-{4-[2-metil-2-hidroxi-4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzokinon-2-il)-butoxi]-benzil} -tiazolidin-2,4diont használjuk.
Táblázat
Kísérleti vegyület BGL-csokkentö képesség (%)
2. példa szerinti vegyület 28,8
5. példa szerinti vegyület 30,4
6. példa szerinti vegyület 30,5
8. példa szerinti vegyület 19,7
9. példa szerinti vegyület 22,1
kontrollvegyület -0,5
HU 215 448 Β
Miként a táblázat eredményeiből látszik, a találmány szerinti vegyületeknek sokkal nagyobb a hatása, mint a technika állása szerint ismert vegyületnek.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákban, míg egyes kiindulási vegyületek előállítását a következőkben ismertetésre kerülő referenciapéldákban ismertetjük. Egyes példákban utalunk a korábbiakban ismertetett eljárásokra, így például az „A- 1. eljárás” az A. eljárás Al. lépésének, a „D. eljárás” értelemszerűen a D. eljárásnak felel meg.
1. példa - (A-l. eljárás)
5-[4-(3,5,6-Trimetil-l,4-benzokinon-2-il-oxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion (1-1. vegyület) °C-on 0,4 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxifenoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion 3 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadjuk 2,1 g cérium-ammónium-nitrát 2 ml víz és 2 ml acetonitril elegyével készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 4: 1 térfogatarányú elegyét használva. így 260 mg mennyiségben a 153- 156 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. példa - (D. eljárás)
5-[4-[3-(3,5,6-Trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion-nátrium-só (1-8. vegyület)
97 mg, a 8. példában ismertetett módon előállított
5-{4-[3-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-propoxi]benzil}-tiazolidin-2,4-dion 4 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 39 mg 2-etil-hexán-karbonsav-nátriumsót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmér10 sékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot hexánból átkristályosítjuk. így 98 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 238- 242 °C olvadáspontú (bomlik), sárga színű kristályok alakjában.
3- 16. példák
Az 1. és 2. példákban ismertetett módszerekhez hasonló módon állíthatók elő az I- 4 általános képletű vegyületek. Ebben a képletben R2, R3, W és Z jelentése a
4. táblázatban megadott. A „korábbi előállítási példa száma” megnevezésű oszlopban annak a példának a számát adjuk meg, amelyben ismertetett eljárással állítjuk elő az adott konkrét vegyületet.
Ebben a táblázatban és az ezután következő tábláza25 tokban a következő rövidítéseket használjuk:
Ac= acetilcsoport;
Me= metilcsoport;
MeO= metoxicsoport;
(d)= bomláspont;
(s)= lágyuláspont; és „- ”= egyszeres kötés (a „W” jelzésű oszlopban).
4. táblázat
Példa száma Vegyület száma Korábbi előállítási példa száma R2 R3 W z Állapot vagy olvadáspont (°C)
3. 1-2. 2. Me Me - Na 280- 290 (d)
4. 1-3. 1. Me Me -CHZ- H 179-181 (d)
5. 1-4. 2. Me Me -CH2- Na 190- 193 (d)
6. 1-5. 1. Me Me -(CH2)2- H 157-158
7. 1-6. 2. Me Me -(CH2)2- Na ca. 210 (d)
8. 1-7. 1. Me Me -(CH2)3- H 118-120 (d)
9. 1-9. 1. Me Me -(CH2)4- H habos, sárga por*
10. 1-10. 2. Me Me -(CH2)4- Na 219-221 (d)
11. 1-15. 1. MeO MeO -ch2- H habos, sárga por*
12. 1-16. 2. MeO MeO -ch2- Na 70- 72 (s)
13. 1-19. 1. MeO MeO -(CH2)3- H 60-70 (s)
14. 1-20. 2. MeO MeO -(CH2)3- Na ca. 195 (d)
15. 1-21. 1. MeO MeO -(CH2)4- H vöröses, üveges anyag *
16. 1-22. 2. MeO MeO -(CH2)4- Na 198-201 (d)
n
HU 215 448 Β
* a 9. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, 4,93 (2H, szingulett);
CDCI3): 6,90 (2H, dublett, J= 7 Hz);
1,63 (2H, multiplett); 7,16 (2H, dublett, J=7Hz);
1,83 (2H, multiplett); 8,27 (1H, széles szingulett).
2,01 (6H, szingulett); 5 * a 15. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ,
2,03 (3H, szingulett); ppm, CDCI3):
2,55 (2H, triplett, J= 7 Hz); 1,5- 1,9 (6H, multiplett);
3,10 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz); 2,3 (3H, szingulett);
3,45 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz); 2,54 (2H, triplett, J= 8 Hz);
3,96 (2H, triplett, J=6Hz); 10 3,11 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz); 3,44 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
6,83 (2H, dublett, J= 9 Hz); 3,98 (3H, szingulett);
7,13 (2H, dublett, J= 9 Hz); és 3,99 (3H, szingulett);
8,24 (1H, széles szingulett). 4,50 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz);
* a 11. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, 15 6,83 (2H, dublett, J=9Hz);
ppm, CDCI3): 7,13 (2H, dublett, J=9Hz);
2,16 (3H, szingulett); 7,97 (1H, széles szingulett).
3,15 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz); 17-22. példák
3,45 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz); Az 1. és 2. példákban ismertetett módszerekhez ha-
4,02 (3H, szingulett); 20 sonló módon állíthatók elő az I- 5 általános képletű ve-
4,07 (3H, szingulett); gyületek. Ebben a képletben W és Z jelentése az 5.
4,51 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz); táblázatban megadott.
5. táblázat
Példa száma Vegyület száma Korábbi előállítási példa száma W z Állapot vagy olvadáspont (°C)
17. 2-5. 1. -(CH2)2- H halványsárga por, 163- 166
18. 2-6. 2. -(CH2)2- Na barna por >200 (d)
19. 2-7. 1. -(CH2)3- H halványsárga por *, 76- 82 (s)
20. 2-8. 2. -(ch2)3- Na halványsárga por*, 236-239 (d)
21. 2-9. 1. -(ch2)4- H sárga por 145- 147
22. 2-10. 2. -(ch2)4- Na sárga por 234-236 (d)
* a 19. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13):
2,03-2,16 (2H, multiplett);
2.78 (2H, triplett, J= 8 Hz);
3.12 (1H, dublettek dublettje, J= 15 és 9 Hz);
3,42 (1H, dublettek dublettje, J= 15 és 4 Hz);
4,03 (2H, triplett, J= 6 Hz);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz);
6.78 (2H, dublett, J=9Hz);
6,80 (1H, szingulett);
7.12 (2H, dublett, J=9Hz);
7,71-7,77 (2H, multiplett);
8,02- 8,13 (2H, multiplett); és
8,20 (1H, széles szingulett).
* a 20. példa szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDCI3):
1,96-2,04 (2H, multiplett);
2,58-2,76 (2H, multiplett);
2,62 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 10 Hz);
3,30 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 3 Hz);
4,00 (2H, triplett, J= 6 Hz);
4,12 (1H, dublettek dublettje, J= 10 és 3 Hz);
6,75 (2H, dublett, J= 8 Hz);
6,94 (1H, szingulett);
7,07 (2H, dublett, J= 8 Hz); és 7,81-8,04 (4H, multiplett).
23. példa - (E. eljárás)
5-[4-(3-Klór-l,4-naftokinon-2-il-oxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion (2-20. vegyület)
5,8 g, a 18. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 2-bróm-3-[4-(l,4-diacetoxi-3-klór-2-naftil55 oxi)-fenil]-propionsav-butil-észter, 1 g tiokarbamid és 10 ml szulfolán keverékét nitrogéngáz atmoszférában 120 °C-on tartjuk 5 órán át, majd ezt követően atmoszferikus oxigéngáz jelenlétében 20 ml etilénglikol-monometil-étert és 10 ml 2N vizes sósavoldatot adago60 lünk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd a vi11
HU 215 448 Β zes elegyet benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 4: 1 térfogatarányú elegyét használva. Tetrahidrofurán és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után mintegy 2,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 250- 252 °C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (δ, ppm, hexadeuterált dimetilszulfoxid):
3,09 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3,37 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
4.91 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz);
7,13 (2H, dublett, J= 8 Hz);
7,22 (2H, dublett, J= 8 Hz);
7,85-7,96 (2H, multiplett);
7,96-8,01 (1H, multiplett);
8,11 (1H, dublett, J=7Hz);és
12,04 (1H, széles szingulett, eltűnik D2O adagolásakor).
24. példa - (B. eljárás)
5-{4-[3-(3,5,6-Trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-propox i]-benzilidénj-tiazolidin-2,4-dion (3-3. vegyidet)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 15,8 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[3-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-propoxi]-benzil }-tiazolidin-2,4-diont, 78,1 g cérium-ammónium-nitrátot és 350 ml acetonitrilt használunk. így 1,7 g mennyiségben a 230-232 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (δ, ppm, hexadeuterált dimetilszulfoxid):
1,80- 1,87 (2H, multiplett);
1.92 (6H, szingulett);
1,94 (6H, szingulett);
2,60 (2H, triplett, J= 7 Hz);
4,04 (2H, triplett, J= 6 Hz);
7,04 (2H, dublett, J= 9 Hz);
7,53 (2H, dublett, J=9Hz);
7,77 (1H, szingulett); és
12,49 (1H, széles szingulett).
25. példa - (D. eljárás)
5- {4-[3-(3,5,6-Trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-propoxi]-benzilidén}-tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó (1-8. vegyület)
200 mg, a 24. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[3-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-propoxi]-benzilidén}-tiazolidin-2,4-dion 300 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 27 mg nátrium-metilátot melegítés közben, majd ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályokat hexánnal mossuk, amikor 190 mg mennyiségben a 260- 265 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (δ, ppm, hexadeuterált dimetilszulfoxid):
1,78- 1,88 (2H, multiplett);
1,92 (3H, szingulett);
1.94 (3H, szingulett);
1.95 (3H, szingulett);
2,60 (2H, triplett, J= 7 Hz);
3,99 (2H, triplett, J= 6 Hz);
6,94 (2H, dublett, J= 9 Hz);
7,26 (1H, szingulett); és
7,44 (2H, dublett, J= 9 Hz).
1. referenciapélda - (E. eljárás)
2-Bróm-3-[4-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxi-fenoxi)fenil]-propionsav-butil-észter l(a) 2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenol
Jeges hűtés közben 4,6 g l,4-dimetoxi-2,3,5-trimetil-benzol 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 9,4 g 70%-os tisztaságú 3klór-perbenzoesav 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át, és ezt követően szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5 vegyes %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd 5 vegyes %-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, és végül vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzolt, illetve benzol és etil-acetát 50: 1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (δ, ppm, CDC13):
2,12 (3H, szingulett);
2,17 (6H, szingulett);
3,65 (3H, szingulett);
3,73 (3H, szingulett),
5,59 (1H, szingulett, eltűnik D2O adagolásakor). l(b) 2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetil-l-(4-nitro-fenoxi)benzol
Jeges hűtés közben 1,4 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) 50 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 5,8 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenol 10 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben 4,6 g
4-fluor-nitro-benzol 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá, majd ezután szobahőmérsékleten 1 órán át, és ezt követően 80 °C-on 7 órán át keverést végzünk. A keverés befejezése után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált nyers olajat benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először benzol és hexán 4: 1 térfogatarányú elegyét, majd egyedül benzolt használva. így 3,9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (δ, ppm, CDC13):
2,08 (3H, szingulett);
2,19 (3H, szingulett);
HU 215 448 Β
2,23 (3H, szingulett);
3.65 (3H, szingulett);
3,70 (3H, szingulett);
6,89 (2H, dublett, J= 9 Hz);
8.17 (2H, dublett, J= 9 Hz).
l(c) 4-(2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenoxi)-anilin
4,8 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-l-(4-nitro-fenoxi)-benzol, 1,0 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor éslOO ml etanol keverékét szobahőmérsékleten hidrogéngáz atmoszférában 3 órán át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (δ, ppm, CDC13):
2,09 (3H, szingulett);
2.17 (3H, szingulett);
2.20 (3H, szingulett);
3,4 (2H, széles szingulett, eltűnik D2O adagolásakor);
3,667 (3H, szingulett);
3,674 (3H, szingulett);
6,59 (2H, dublett, J= 9 Hz);
6.65 (2H, dublett, J= 9 Hz).
l(d) 2-Bróm-3-[4-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxifenoxiffenil ]-propionsav-butil-észter
4,3 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 4-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenoxi)-anilin 10 ml acetonnal készült oldatához először cseppenként 7,7 g 47 vegyes %-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, majd ugyancsak cseppenként 1,3 g nátrium-nitrit 3 ml vízzel készült oldatát adjuk. Ezután a reakcióelegyhez 21 ml butil-akrilátot, majd kis adagokban 0,3 g réz(II)-bromidot adunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet benzollal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és benzol 3: 7 térfogatarányú elegyét használva. így 5,7 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (δ, ppm, CDC13):
0,87 (3H, szingulett);
0,91 (3H, szingulett);
0,93 (3H, szingulett);
1,2- 1,4 (2H, multiplett);
1,5- 1,65 (2H, multiplett);
2,07 (3H, szingulett);
2,17 (3H, szingulett);
2.21 (3H, szingulett);
3,16 (1H, dublettek dublettje, J= 7 és 10 Hz);
3,39 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 14 Hz);
3.65 (3H, szingulett);
3,68 (3H, szingulett);
4,11 (2H, triplett, J=7Hz);
4,33 (1H, dublettek dublettje, J= 7 és 9 Hz);
6,73 (2H, dublett, J= 9 Hz);
7,08 (2H, dublett, J= 9 Hz).
2. referenciapélda - (E. eljárás)
5-[4-(2,4,5-Trimetil-3,6-dimetoxi-fenoxi)-benzil]tiazolidin-2,4-dion
5,7 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-bróm-3-[4-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxifenoxi)-fenil]-propionsav-butil-észter, 1,2 g tiokarbamid és 10 ml szulfolán keverékét nitrogéngáz atmoszférában 120 °C-on tartjuk 5 órán át, majd 20 ml etilénglikolmonometil-étert és 10 ml 2N vizes sósavoldatot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 100 °C-on tartjuk 5 órán át, majd vízbe öltjük, és a vizes elegyet benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 9: 1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, fehér színű, üveges por alakjában, amely 47- 50 °C-on lágyul meg.
NMR-spektrum (δ, ppm, hexadeuterált dimetilszulfoxid):
1,97 (3H, szingulett);
2,11 (3H, szingulett);
2.15 (3H, szingulett);
3,04 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 14 Hz);
3,32 (1H, dublettek dublettje, J= 4 és 14 Hz);
3,54 (3H, szingulett);
3,61 (3H, szingulett);
4,85 (1H, dublettek dublettje, J= 4 és 9 Hz);
6,70 (2H, d, J= 8 Hz) és
7.15 (2H, dublett, J=8Hz).
3. referenciapélda - (F. eljárás) 5-{4-[2-(2,4,5-Trimetil-3,6-dimetoxi-fenil)-etoxi]benzilj-tiazolidin-2,4-dion
Jeges hűtés közben nitrogéngáz atmoszférában 3,5 g
2-(2,4,5-trimetil-3,6-dimetoxi-fenil)-etanol, 7,3 g, a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion és
4,9 g trifenil-foszfin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 3,2 g azo-dikarbonsav-dietil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölöt szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát 4: 1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor olaj formájú köztitermékként 5-{4-[2-(2,4,5-trimetil-3,6dimetoxi-fenil)-etoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont kapunk. Ebből a köztitermékból 7,9 g-hoz jeges hűtés közben hozzáadunk 50 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot szili1
HU 215 448 Β kagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3: 1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 44- 45 °C-on lágyul meg.
4. referenciapélda - (G. eljárás) 5-{4-[3-(2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-propoxi]benzil}-tiazolidin-2,4-dion
Jeges hűtés közben 3,45 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában, amelyet előzetesen kétszer vízmentes hexánnal mostunk) 80 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához kis adagokban hozzáadunk 8,01 g 5-(4-hidroxi-benzil)-tiazolidin-2,4-diont, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 13,73 g, a 24. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(2,5dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-propil-jodid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakció10 elegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd ezt követően 300 ml jeges vízbe öltjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot kétszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 3:1 és 2: 1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 6,7 g mennyiségben a 111- 113 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
5- 13. referenciapéldák
A fentiekben ismertetett 3. és 4. referenciapéldákban, illetve a következőkben ismertetésre kerülő 18. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon állíthatók elő az I- 6 általános képletű vegyületek. Ebben a képletben R2, R3, W és Y jelentése a 6. táblázatban megadott.
6. táblázat
Referenciapélda száma R2 R3 Y w A korábbi referenciapélda száma Állapot vagy olvadáspont °C
5. Me Me Me -CH2- 4 178-180*
6. Me Me Me -(CH2)4- 4 89-91
7. MeO MeO Me -ch2- 4 fehér, üveges anyag*
8. MeO MeO Me -(CH2)2- 3 fehér, habszerü anyag*
9. MeO MeO Me -(ch2)3- 4 halványsárga olaj*
10. MeO MeO Me -(CH2)4- 4 színtelen olaj*
11. Me Me Ac -(CH2)2- 18 122- 125
12. Me Me Ac -(ch2)3- 18 fehér, habszerü anyag*
13. Me Me Ac -(CHz)4- 18 fehér, habszerü anyag*
*az 5. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13):
2,20 (3H, szingulett);
2,22 (3H, szingulett);
2,29 (3H, szingulett);
3.12 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 14 Hz);
3,48 (1H, dublettek dublettje, J=4 és 14 Hz);
3.68 (3H, szingulett);
3.69 (3H, szingulett);
4,52 (1H, dublettek dublettje, J= 4 és 9 Hz);
5,05 (2H, szingulett);
6,98 (2H, dublett, J=9Hz);
7,17 (2H, dublett, J= 9 Hz); és
8,14 (1H, széles szingulett).
* a 7. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13):
2,25 (3H, szingulett);
3.13 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3,48 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3,81 (3H, szingulett);
3,83 (1H, szingulett);
3,92 (3H, szingulett);
3,94 (3H, szingulett);
4,52 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz);
5,01 (2H, szingulett);
6,98 (2H, dublett, J=9Hz);
7,18 (2H, dublett, J= 9 Hz); és
8,07 (1H, széles szingulett).
* a 8. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13):
2,23 (3H, szingulett);
3,0-3,2 (3H, multiplett);
3,44 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3,79 (3H, szingulett);
3.87 (3H, szingulett);
3.91 (3H, szingulett);
3.92 (3H, szingulett);
4,03 (2H, triplett, J= 7 Hz);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz);
6.87 (2H, dublett, J=8Hz);
7.13 (2H, dublett, J= 8 Hz); és
8.14 (1H, széles szingulett).
* a 9. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13):
1,85-2,05 (2H, multiplett);
2,17 (2H, triplett, J= 8 Hz);
2,76 (2H, triplett, J= 8 Hz);
3,11 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
Λ
HU 215 448 Β
3,45 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3,78 (3H, szingulett);
3,82 (3H, szingulett);
3,89 (3H, szingulett);
3.91 (3H, szingulett);
3,99 (2H, triplett, J=7Hz);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz);
6,85 (2H, dublett, J= 9 Hz);
7,14 (2H, dublett, J= 9 Hz); és
8,30 (1H, széles szingulett).
* a 10. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13):
1.63 (2H, multiplett);
1.84 (2H, multiplett);
2,17 (3H, szingulett);
2.64 (2H, triplett, J= 6 Hz);
3,10 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3,44 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3,78 (3H, szingulett);
3,81 (3H, szingulett);
3.89 (3H, szingulett);
3.90 (3H, szingulett);
3,98 (2H, triplett, J=6Hz);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz);
6.84 (2H, dublett, J= 9 Hz);
7,13 (2H, dublett, J= 9 Hz); és
7.92 (1H, széles szingulett).
* a 12. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13):
1.92 (2H, triplett, J=6Hz);
2,03 (3H, szingulett);
2,05 (3H, szingulett);
2,07 (3H, szingulett);
2,30 (3H, szingulett);
2.34 (3H, szingulett);
2,69 (2H, multiplett);
3.14 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3,45 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3.94 (2H, triplett, J= 6 Hz);
4,51 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz);
6,84 (2H, dublett, J=9Hz);
7.14 (2H, dublett, J= 9 Hz); és
7,83 (1H, széles szingulett).
* a 13. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13):
1,61 (2H, multiplett);
1,83 (2H, multiplett);
2,03 (3H, szingulett);
2,05 (3H, szingulett);
2,08 (3H, szingulett);
2,29 (3H, szingulett);
2.35 (3H, szingulett);
2,55 (2H, multiplett);
3,11 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3,45 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3.95 (2H, triplett, J= 6 Hz);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz);
6, 83 (2H, dublett, J= 9 Hz);
7,13 (2H, dublett, J= 9 Hz); és
7,99 (1H, széles szingulett).
14-16. referenciapéldák
A 3. és 4. referenciapéldában ismertetett módszerekhez hasonló módon állíthatók elő az I- 7 általános képletű vegyületek. Ebben a képletben W jelentése a 7. táblázatban megadott.
7. táblázat
Referenciapélda száma W A korábbi előállítási példa száma Állapot vagy olvadáspont (°C)
14. -(CH2)2- 3 halványsárga por*, 60- 65 (s)
15. -(CH2)3- 4 halványsárga por*, 45- 50 (s)
16. -(CH2)4- 4 halványsárga por*, 37-42 (s)
* a 14. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13):
3,10 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3,28 (2H, triplett, J=7Hz);
3,44 (1H, dublettek, dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3,93 (3H, szingulett);
3,98 (3H, szingulett);
4,25 (2H, triplett, J= 7 Hz);
4,49 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz);
6,71 (1H, szingulett);
6,88 (2H, dublett, J=9Hz);
7,13 (2H, dublett, J=9Hz);
7,42-7,58 (2H, multiplett);
7,99-8,12 (1H, széles szingulett);
8,03 (1H, dublett, J=8Hz);és 8,22 (1H, dublett, J=8Hz).
* a 15. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektru45 ma (δ, ppm, CDC13):
2,12-2,25 (2H, multiplett);
2,99 (2H, triplett, J= 8 Hz);
3,10 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 9 Hz);
3,45 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3,88 (3H, szingulett);
3,90 (3H, szingulett);
4,01 (2H, triplett, J= 6 Hz);
4,50 (1H, dublettek dublettje, J= 9 és 4 Hz);
6,61 (1H, szingulett);
6,86 (2H, dublett, J= 9 Hz);
7,14 (2H, dublett, J=9Hz);
7,40-7,57 (2H, multiplett);
7,98-8,12 (1H, széles szingulett);
8,02 (1H, dublett, J= 9 Hz); és
8,20 (1H, dublett, J= 9 Hz).
HU 215 448 Β * a 16. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13):
1,84- 1,93 (4H, multiplett);
2,83-2,92 (2H, multiplett);
3,10 (1H, dublettek dublettje, 1= 14 és 9 Hz);
3,44 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 4 Hz);
3.87 (3H, szingulett);
3,97 (3H, szingulett);
3,95-4,04 (2H, multiplett);
4,50 (1H, dublettek dublettje, 1= 9 és 4 Hz);
6,63 (1H, szingulett);
6,84 (2H, dublett, J= 9 Hz);
7,12 (2H, dublett, J= 9 Hz);
7,41-7,55 (2H, multiplett);
7.88 (1H, széles szingulett);
8,02 (1H, dublett, J= 9 Hz); és
8,20 (1H, dublett, J= 9 Hz).
17. referenciapélda
3-Klór-2-(4-nitro-fenoxi)-1,4-naftokinon g p-nitro-fenol-nátriumsó 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,3-diklór-l,4naftokinont, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és benzol 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 10 g mennyiségben a 179- 182 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
18. referenciapélda
2-Bré>m-3-[4-(l,4-diacetoxi-3-klé>r-2-naftil-oxi)-fenil ]-propionsav-butil-észter (18a) 3-Klór-l,4-dihidroxi-2-(4-nitro-fenoxi)-naftalin
Jeges hűtés közben 11 g, a 17. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-klór-2-(4-nitro-fenoxi)1,4-naftokinon 150 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jég és 15 ml 2N vizes sósavoldat keverékébe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson foszfor-pentoxid jelenlétében szárítjuk. így 9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(18b) l,4-Diacetoxi-2-(4-nitro-fenoxi)-3-klór-naftalin
A fenti (a) lépésben kapott 3-klór-l,4-dihidroxi-2(4-nitro-fenoxi)-naftalin teljes 9 g mennyisége, 6,6 g ecetsavanhidrid, 7 g piridin és 150 ml benzol keverékét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd jég és 15 ml 2N vizes sósavoldat keverékébe öntjük. Az így kapott vizes elegyet benzollal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 7,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,40, futtatószerként benzolt és abszorbensként a Merck cég 5715. számú szilikagél lemezét használva.
(18c) l,4-Diacetoxi-2-(4-amino-fenoxi)-3-klór-naftalin
Az 1. referenciapélda (c) lépésében ismertetett eljáráshoz hasonló módon 8,5 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított l,4-diacetoxi-2-(4-nitro-fenoxi)-3-klór-naftalint hidrogénezünk 1,7 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozó palládiumkatalizátor jelenlétében, 200 ml tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, hidrogéngáz atmoszférában 5 órán át. így 8,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olajos anyagként. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,10, futtatószerként benzol és etil-acetát 10: 0,3 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715. számú szilikagél lemezét használva.
(18d) 2-Bróm-3-[4-(l,4-diacetoxi-3-klór-2-naftiloxi ffenil ]-propionsav-butil-észter
Az 1. referenciapélda (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva 8,3 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított l,4-diacetoxi-2-(4-aminofenoxi)-3-klór-naftalint 15 g 47 vegyes %-os vizes hidrogén-bromid-oldat 1,9 g nátrium-nitrát, 27 g butil-akrilát és 0,5 g réz(ll)-bromid felhasználásával arilezünk. így 5,8 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk halványsárga olaj formájában. NMR-spektrum (δ, ppm, CDC13):
0,91 (3H, triplett, J= 7 Hz);
3,19 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 7 Hz);
3,41 (1H, dublettek dublettje, J= 14 és 8 Hz); és
4,34 (1H, dublettek dublettje, J= 8 és 7 Hz).
19. referenciapélda
2-(2,3,4,5-Tetrametoxi-6-metil-fenil)-etanol (19a) 1 -Allil-2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-benzol
975 mg fémmagnézium 20 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához katalitikus mennyiségű elemi jódot adunk, majd az így kapott keveréket közel 45 °C-ra felmelegítjük, amikor zavaros, fehér keveréket kapunk. Ehhez azután hozzáadjuk 10,61 g 2,3,4,5-tetrametoxi-6metil-bróm-benzol 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 45 °C körüli hőmérsékleten néhány percen át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 3,47 ml allil-bromidot. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot elegyítünk. Az így kapott elegyet etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10: 1 térfogatarányú elegyét használva. így 7,98 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm; csak az allilcsoportnak megfelelő jeleket adjuk meg): közel 3,4 (2H, multiplett);
4,85-5,05 (2H, multiplett); és 5,8- 6,0 (1H, multiplett).
(19b) 2-(2,3,4,5-Tetrametoxi-6-metil-fenil)-acetaldehid
7,98 g, a fenti (a) lépésében ismertetett módon előállított l-allil-2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-benzol 300 ml
HU 215 448 Β dioxán és 100 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 109 mg ozmium-tetroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezt követően 35,6 nátrium-perjodát vizes oldatát adagoljuk cseppenként, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyből a dioxánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott koncentrátumot telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet diizopropil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etilacetát 8: 1 és 5: 1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így
4,64 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13, részleges δ, ppm):
3,71 (2H, dublett, J= 9 Hz); és 9,68 (1H, triplett, J=2Hz).
(19c) 2-(2,3,4,5-Tetrametoxi-6-metil-fenil)-etanol 5,38 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)-acetaldehid 60 ml etanollal készült oldatát 0 °C-on 400 mg nátriumbór-hidriddel redukáljuk, majd ezután 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 5:1 és 2:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 5,27 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2,19 (3H, szingulett);
2.90 (2H, triplett, J= 7 Hz);
3,75 (2H, triplett, J=7Hz);
3,78 (3H, szingulett);
3,85 (3H, szingulett);
3.90 (3H, szingulett); és
3.91 (3H, szingulett).
20. referenciapélda l,4-Dimetoxi-2-naftil-metanol (20a) l,4-Dimetoxi-2-naftoesav-metil-észter
5,1 g l,4-dihidroxi-2-naftoesav 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 20,7 g vízmentes kálium-karbonátot, majd ezután cseppenként 28,4 g metil-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet 19 órán át keverjük, majd ezután vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 3N vizes sósavoldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10: 1 térfogatarányú elegyét használva, így 5,45 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,24, futtatószerként hexán és etil-acetát 10: 1 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715. számú szilikagél lemezét használva.
(20b) 1,4-Dimetoxi-2-naftil-metanol
0,98 g lítium-alumínium-hidrid 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 5,32 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított l,4-dimetoxi-2-naftoesavmetil-észter 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és ezután 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,97 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, 63- 66 °C olvadáspontú, halványsárga színű csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
3,92 (3H, szingulett);
4,00 (3H, szingulett);
4,89 (2H, szingulett);
6,82 (1H, szingulett);
7,45-7,6 (2H, multiplett);
8,04 (1H, dublett, J= 8 Hz); és
8,23 (1H, dublett, J=9Hz).
21. referenciapélda
2-(l,3-Dimetoxi-2-naftil)-etanol (21a) l,4-Dimetoxi-2-naftil-metil-trifenil-foszfónium-klorid
4,73 g, a 29. referenciapéldában ismertetett módon előállított l,4-dimetoxi-2-naftil-metil-klorid és 6,29 g trifenil-foszfin 50 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot dietil-éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. így 7,36 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 244- 246 °C olvadáspontú (bomlik), fehér színű por alakjában.
(21b) 1,4-Dimetoxi-2-vinil-naftalin
7,36 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1,4-dimetoxi-2-naftil-metil-trifenil-foszfónium-klorid és 75 ml 30 térfogat%-os vizes formaldehidoldat keverékéhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd ezután 3N vizes sósavoldattal semlegesítjük. Ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 24:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,45 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga olajként. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,53, futtatószerként hexán és etil-acetát 24: 1 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715. számú szilikagél lemezét használva.
(21c) 2-( 1,3-Dimetoxi-2-naftil)-etanol
0,65 g nátrium-bór-hidrid és 20 ml vízmentes etilénglikol-dimetil-éter keverékéhez 1,61 g titán-tetrakloridot adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékle1
HU 215 448 Β ten 1 órán át keverjük. Ezután a keverékhez cseppenként hozzáadjuk 1,83 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított l,4-dimetoxi-2-vinil-naftalin 40 ml vízmentes etilénglikol-dimetil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet eztán 21 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1: 2 térfogatarányú elegyét használva, így 0,40 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
3,07 (2H, triplett, J= 7 Hz);
3,91 (3H, szingulett);
3,93 (2H, triplett, J=7Hz);
3,98 (3H, szingulett);
6,63 (1H, szingulett);
7,4-7,6 (2H, mi);
8,02 (1H, dublett, J= 8 Hz); és
8,22 (1H, dublett, J= 8 Hz).
22. referenciapélda
3-( 1,4-Dimetoxi-2-naftil)-propanol (22a) 1,4-Dimetoxi-2-formil-naftalin
0,87 g, a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállított l,4-dimetoxi-2-naftil-metanol 10 ml metilénkloriddal készült oldatához 4,18 g mangán-dioxidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük a szervetlen anyagok eltávolítása céljából, majd a szűrletet nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot hexánnal mossuk, majd levegőn szárítjuk. így 0,57 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 120- 123 °C olvadáspontú, halványsárga tűkristályok alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,44, futtatószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715. számú szilikagél lemezét használva.
(22b) Transz.-3-tl,4-dimetoxi-2-naftil)-akrilsav-metil-észter
0,10 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában, amelyet előzetesen vízmentes hexánnal mostunk) 6 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,40 g trimetil-foszfonoacetátot, majd az így kapott reakcióelegyet 20 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jeges hűtés közben 0,43 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított l,4-dimetoxi-2-formil-naftalint adunk, majd az ekkor kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 4: 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,47 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga olajként. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,42, futtatószerként hexán és etil-acetát 4: 1 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715. számú szilikagél lemezét használva.
(22c) 3-(l,4-Dimetoxi-2-naftil)-propionsav-metilészter
0,47 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított transz-3-(l,4-dimetoxi-2-naftil)-akrilsav-metilészter 20 ml metanollal készült oldatát 0,20 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogéngáz atmoszférában hidrogénezzük, 0,41 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva olyan színtelen olaj formájában, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,66, futtatószerként hexán és etil-acetát 3: 2 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715. számú szilikagél-lemezét használva.
(22d) 3-(l,4-Dimetoxi-2-naftil)-propanol
A 20. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,41 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 3-(l,4-dimetoxi2-naftil)-propionsav-metil-észtert, 68 mg lítium-alumínium-hidridet és 6 ml tetrahidrofuránt használunk. így 0,34 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,85-2,0 ((2H, multiplett);
2.91 (2H, triplett, J= 7 Hz);
3,58 (2H, triplett, J= 6 Hz);
3.91 (3H, szingulett);
3,98 (3H, szingulett);
6,60 (1H, szingulett);
7,4- 7,6 (2H, multiplett);
8,01 (2H, dublett, J= 8 Hz); és
8,21 (1H, dublett, J=8Hz).
23. referenciapélda
4-( l,4-Dimetoxi-2-naftil fbutironitril (23a) 4-(1,4-Dimetoxi-2-naftil)-butironitril
5,08 g, a 30. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(l,4-dimetoxi-2-naftil)-propil-jodid és 0,70 g nátrium-cianid 60 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült oldatát 60 °C-os külső hőmérséklet mellett 80 percen át keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 4: 1 térfogatarányú elegyét használva. így
3,36 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,19, futtató szerként hexán és etil-acetát 7: 1 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715. számú szilikagél lemezét használva.
(23b) 4-( 1,4-Dimetoxi-2-naftil)-butiraldehid
-70 °C-on 3,36 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 4-(l,4-dimetoxi-2-naftil)-butironitril 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 20 ml, hexánnal készült 1 mólos diizobutilalumínium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakció1
HU 215 448 Β elegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, az oldhatatlan anyagokat Celite márkanevű szűrési segédanyag felhasználásával kiszűrjük, és a szűrletet vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való ledesztillálásakor 2,96 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,19, futtatószerként hexán és etil-acetát 7:1 térfogatarányú elegyét és adszorbensként a Merck cég 5715. számú szilikagél lemezét használva.
(23c) 4-(l,4-Dimetoxi-2-naftil)-butanol
Az 1. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2,96 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 4-(l,4-dimetoxi2-naftil)-butiraldehidet, 0,87 g nátrium-bór-hidridet és 80 ml etanolt használunk. így 2,84 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
1,6- 1,95 (4H, multiplett);
2,83 (2H, triplett, J= 8 Hz);
3,71 (2H, triplett, J=7Hz);
3,87 (3H, szingulett);
3,97 (3H, szingulett);
6,60 (1H, szingulett);
7,4-7,6 (2H, multiplett);
8,01 (1H, dublett, J= 8 Hz); és 8,20 (1H, dublett, J= 8 Hz).
24. referenciapélda
3-(2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-propil-jodid 5,47 g 3-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-propanol, 4,8 ml trietil-amin és 50 1 metilén-klorid keverékéhez 0 °C-on hozzáadunk 2,13 ml metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 50 ml jeges vizet és 50 ml 10 vegyes %-os vizes sósavoldatot elegyítünk, majd a szerves fázist elválasztjuk, egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml acetonban, majd a kapott oldathoz 6,88 g nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet ezután 50 °C-on 2 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml telített vizes nátrium-tioszulfát-oldatot elegyítünk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 7,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2,00 (2H, kvintett, J=7Hz);
2,17 (6H, szingulett);
2,23 (3H, szingulett);
2,71 (2H, dublettek dublettje, J= 7 Hz);
3,27 (2H, triplett, J= 7 Hz);
3,64 (3H, szingulett); és
3,67 (3H, szingulett).
25-31. referenciapéldák
A 24. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a 13 általános képletű vegyületek. Ebben a képletben R1, R2, R3, W és Hal jelentése a 8. táblázatban megadott. A vegyületek egyébként a megfelelő hidroxilvegyület hidroxilcsoportjának a 8. táblázatban megadott halogénatommal való helyettesítése útján állíthatók elő. A 29., 30. és 31. referenciapéldák esetében R2 és R3 együttes jelentését adjuk meg a megfelelő két oszlopban.
8. táblázat
Referenciapélda száma R1 R2 R3 W Hal
25. Me Me Me -CH2- Br
26. Me Me Me -(CH2)4- I
27. Me MeO MeO -CH2- Br
28. Me MeO MeO -(CH2)3- I
29. H - CH= CH- CH= CH- -CH2- Cl
30. H - CH= CH-CH= CH- -(CH2)3- I
31. Me - CH= CH- CH= CH- -CH2- Cl
* a 25. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektru ma (δ, ppm, CDC13; W részleges jelentésének megfelelően):
4,66 (2H, szingulett).
* a 26. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektru- 55 ma (δ, ppm, CDC13; W részleges jelentésének megfelelően):
1,50- 1,70 (2H, multiplett);
1,85-2,00 (2H, multiplett);
2,63 (2H, dublettek dublettje, J= 8 Hz); és 60
3,24 (2H, triplett, J= 7 Hz).
* a 27. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13; W részleges jelentésének megfelelően):
4,61 (2H, szingulett).
* a 28. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13; W részleges jelentésének megfelelően):
1,90-2,10 (2H, multiplett);
2,67 (2H, dublettek dublettje, J= 8 Hz);
3,26 (2H, triplett, J= 7 Hz).
n
HU 215 448 Β * a 29. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13; W részleges jelentésének megfelelően):
4,85 (2H, szingulett).
* a 30. referenciapélda szerinti vegyület NMR-spektruma (δ, ppm, CDC13; W részleges jelentésének megfelelően):
2,22 (2H, kvintett, J= 7 Hz);
2,90 (2H, triplett, J= 7 Hz); és
3,26 (2H, triplett, J= 7 Hz).
32. referenciapélda
5-(4-Hidroxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4dion (32a) 5-(4-Acetoxi-benzilidén)-tiazolidin-2,4-dion
200 g p-hidroxi-benzaldehid, 229 g tiazolidin-2,4dion, 280 g nátrium-acetát és 660 ml dimetil-acetamid keverékét 150 °C-on 1 órán át keverjük, majd lehűtjük. Ezután 540 ml dimetil-acetamidot és 370 ml ecetsavanhidridet adunk a reakcióelegyhez, majd 50 °C-on másfél órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 390 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(32b) 5-(4-Acetoxi-benzil)-tiazolidin-2,4-dion
2,0 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-acetoxi-benzilidén)-tiazolidin-2,4-dion 80 ml ecetsavval készült oldatát hidrogéngáz atmoszférában atmoszferikus nyomáson és 90 °C-on 2,0 g 10 tömeg%os, fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 5 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet toluollal hígítjuk. Ezután az ecetsavat mint oldószert azeotrópos desztilláció útján, toluol segítségével ledesztilláljuk. A maradékhoz toluol és hexán elegyét adjuk, majd akivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. így 1,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(32c) 5-(4-Acetoxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion
9,0 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-acetoxi-benzil)-tiazolidin-2,4-dion 70 ml metilén-kloriddal készült oldatához 3,43 g trietil-amint, majd ezután cseppenként 9,45 g trifenil-metil-klorid 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát adagoljuk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot elegyítünk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ekkor kivált kristályokat hexán és etil-acetát elegyével mossuk, majd szárítjuk. így 7,86 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(32d) 5-(4-Hidroxi-benzil)-3-trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion
Jeges hűtés közben 7,86 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 5-(4-acetoxi-benzil)-3trifenil-metil-tiazolidin-2,4-dion 70 ml toluollal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,99 g 28 vegyes %-os metanolos nátrium-metilát-oldat 10 ml metanollal készült hígítását, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és ezután ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 4-re beállítjuk IN vizes sósavoldat adagolása útján, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott kristályokat végül hexánnal mossuk és szárítjuk. így 6,0 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és ekkor
    R2 és R3 egymástól függetlenül 1- 5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent; vagy
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1- 5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és ekkor
    R2 és R3 együtt benzolgyűrűt alkot;
    R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy R4 és R5 együtt további szén-szén kötést alkot (kettős kötést alkotva azon két szénatom között, amelyhez kapcsolódnak);
    W jelentése egyszeres kötés vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
    Z jelentése hidrogénatom vagy egy kation 1/x ekvivalensnyi mennyisége, ahol x a kation töltését jelenti előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és W jelentése a tárgyi körben megadott, míg Y jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 1- 6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-, karbociklusos aromás karbonsavból leszármaztatható acil-, vagy az alkil- és alkoxirészben egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport - oxidálunk, majd kívánt esetben - ha R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent - egy így kapott (la) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és W jelentése a tárgyi körben megadott - oxidálunk R4 és R5 helyén egy további kötést tartalmazó (la) általános képletű vegyületté, és/vagy sót képzünk.
    (Elsőbbsége: 1992. 12. 23.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    R2 és R3 egymástól függetlenül 1- 5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport jelent;
    R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent;
    ΊίΙ
    HU 215 448 Β
    W jelentése egyszeres kötés vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és
    Z jelentése hidrogénatom, egy alkálifém-kation vagy egy alkáliföldfém-kation 1/2 ekvivalensnyi mennyisége -, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiin dulási vegyületeket használunk.
HUP9204121A 1991-12-26 1992-12-23 Eljárás kinoncsoportot tartalmazó tiazolidinszármazékok előállítására HU215448B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34457091 1991-12-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9204121D0 HU9204121D0 (en) 1993-04-28
HUT67704A HUT67704A (en) 1995-04-28
HU215448B true HU215448B (hu) 1999-04-28

Family

ID=18370296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUP9204121A HU215448B (hu) 1991-12-26 1992-12-23 Eljárás kinoncsoportot tartalmazó tiazolidinszármazékok előállítására

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5338855A (hu)
EP (1) EP0549366B1 (hu)
JP (1) JP2833948B2 (hu)
KR (1) KR100198183B1 (hu)
CN (1) CN1033639C (hu)
AT (1) ATE165092T1 (hu)
AU (1) AU654222B2 (hu)
CA (1) CA2086179C (hu)
CZ (1) CZ279917B6 (hu)
DE (1) DE69225123T2 (hu)
DK (1) DK0549366T3 (hu)
ES (1) ES2115650T3 (hu)
FI (1) FI925848A (hu)
GR (1) GR3026656T3 (hu)
HK (1) HK1007050A1 (hu)
HU (1) HU215448B (hu)
IL (1) IL104237A (hu)
MX (1) MX9207594A (hu)
NO (1) NO302519B1 (hu)
NZ (1) NZ245611A (hu)
RU (1) RU2103265C1 (hu)
TW (1) TW211008B (hu)
ZA (1) ZA9210020B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO302471B1 (no) * 1991-12-26 1998-03-09 Sankyo Co Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat
CZ289317B6 (cs) * 1994-04-11 2002-01-16 Sankyo Company Limited Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití
IL118474A (en) * 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
JP3144624B2 (ja) * 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
US6147101A (en) * 1995-06-02 2000-11-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same
US6001862A (en) * 1995-06-02 1999-12-14 Kyorin Pharameuticals Co., Ltd. N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same
EP0783888A1 (en) 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
JPH10338679A (ja) * 1997-04-08 1998-12-22 Mitsubishi Rayon Co Ltd チアゾリジン誘導体の製造方法
US6414123B1 (en) * 1997-10-21 2002-07-02 Vitro Diagnostics, Inc. Method for purifying FSH
US6077849A (en) * 1998-04-02 2000-06-20 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US6028088A (en) * 1998-10-30 2000-02-22 The University Of Mississippi Flavonoid derivatives
US6127394A (en) * 1999-03-08 2000-10-03 The University Of Mississippi 1,2-Dithiolane derivatives
US6204288B1 (en) 1999-03-08 2001-03-20 The University Of Mississippi 1,2-dithiolane derivatives
EP1253145B1 (en) * 2000-02-01 2006-09-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Alkali metal salt of thiazolidine-2,4-dione derivatives
US7888334B2 (en) 2003-08-22 2011-02-15 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants
SG145715A1 (en) 2003-08-22 2008-09-29 Antipodean Pharmaceuticals Inc Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725010A (en) * 1986-07-18 1988-02-16 Essex Group, Inc. Control apparatus and method
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US5120754A (en) * 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
GB8910639D0 (en) * 1989-05-09 1989-06-21 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US5143930A (en) * 1990-02-07 1992-09-01 Sankyo Company, Limited Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use
NO302471B1 (no) * 1991-12-26 1998-03-09 Sankyo Co Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat

Also Published As

Publication number Publication date
DE69225123D1 (de) 1998-05-20
FI925848A (fi) 1993-06-27
HK1007050A1 (en) 1999-03-26
RU2103265C1 (ru) 1998-01-27
DE69225123T2 (de) 1998-12-24
TW211008B (hu) 1993-08-11
HU9204121D0 (en) 1993-04-28
CZ389692A3 (en) 1994-01-19
NO302519B1 (no) 1998-03-16
CN1074679A (zh) 1993-07-28
JPH05255288A (ja) 1993-10-05
US5338855A (en) 1994-08-16
CN1033639C (zh) 1996-12-25
NZ245611A (en) 1994-06-27
NO924988L (no) 1993-06-28
CZ279917B6 (cs) 1995-08-16
DK0549366T3 (da) 1999-03-08
ATE165092T1 (de) 1998-05-15
EP0549366A1 (en) 1993-06-30
AU654222B2 (en) 1994-10-27
CA2086179A1 (en) 1993-06-27
CA2086179C (en) 2000-10-17
ES2115650T3 (es) 1998-07-01
JP2833948B2 (ja) 1998-12-09
FI925848A0 (fi) 1992-12-23
KR100198183B1 (ko) 1999-06-15
MX9207594A (es) 1994-06-30
AU3042992A (en) 1993-07-01
GR3026656T3 (en) 1998-07-31
IL104237A (en) 1996-10-16
HUT67704A (en) 1995-04-28
NO924988D0 (no) 1992-12-22
EP0549366B1 (en) 1998-04-15
ZA9210020B (en) 1993-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215448B (hu) Eljárás kinoncsoportot tartalmazó tiazolidinszármazékok előállítására
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
RU2095354C1 (ru) Тиазолидиновые соединения, способы их получения, способ снижения содержания сахара в крови у млекопитающих
CH653025A5 (fr) Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique.
WO2000063196A1 (en) New compounds, their preparation and use
IE842217L (en) Thiazolidine derivatives
US20010007875A1 (en) Novel thiazolidone-2 derivatives, 4-diketone substituted, method for obtaining them and pharmaceutical compositons containing same
EP1742927B1 (en) Butanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications threreof
CH635080A5 (fr) Pyrazoles substitues en position 4, leur preparation et leur utilisation therapeutique.
US6274608B1 (en) Compounds, their preparation and use
EP1742903B1 (en) Pentenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications thereof
EP0398179A1 (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
EP1502590A1 (fr) Dérivés d'oximes hétérocycliques, leur procédé de préparation et leur utilisation dans le traitement du diabète de type II
FR2621038A1 (fr) Derives d'alcadienes, leurs preparations, les medicaments les contenant et produits intermediaires
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
FR2849849A1 (fr) Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies
US7737176B2 (en) Substituted arylhexadienoic acids and esters thereof which can be used for the treatment and prevention of diabetes, dyslipidaemia and atherosclerosis, pharmaceutical compositions comprising them and processes for the preparation of them
JP2004536883A (ja) 酪酸誘導体
JPH0329073B2 (hu)
FR2662160A1 (fr) Derives d'alkylthio-3 propyl-3 benzothiazoline leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2677477A1 (fr) Nouveaux derives de l'oxazole leur preparation, leur utilisation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0017578A1 (fr) Acides 5-(2-hydroxy-3-thiopropoxy)chromone-2-carboxyliques, leurs sels et esters, procédé de préparation et médicaments
JPH0380158B2 (hu)
CZ20001539A3 (cs) Nové tricyklické sloučeniny a jejich použití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
JPH05310718A (ja) チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee