CN107428693A - 用于hiv治疗的异喹啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了式(I)的化合物及其互变异构体和药用盐、包含这些化合物的组合物和制剂及使用和制备这些化合物的方法。

Description

用于HIV治疗的异喹啉化合物
背景
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年12月24日提交的美国申请序列号62/096,769的优先权利益，其公开内容通过引用全文合并于此。
背景技术
尽管在治疗HIV和AIDS中获得进展，但HIV感染仍然是全球的健康问题。作为这类治疗的部分，经常使用非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，特别是作为高效抗逆转录病毒治疗(HAART)治疗方案的部分。尽管是有效的，但许多已知的NNRTI存在着缺陷，因为它们的使用与可能导致药物抗性的HIV病毒的突变相关。因此，仍然需要进一步开发有效的NNTRI。
本文描述了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、包含这些化合物或其药学上可接受的盐的组合物和制剂及使用和制备这些化合物或其药学上可接受的盐的方法。
发明内容
在某些实施方式中，本公开涉及式(I)的化合物或其互变异构体，
或其药学上可接受的盐，其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为C(R7)或N，其中X1、X2、X3和X4中的0-2个是N；
R1是-H、-CN、-ORa、C1-6卤代烷基或卤素；
R2是-H、-NRbRc、-SRa、-ORa或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代；
R3和R4各自独立地为-H、-ORa、卤素、-NRbRc、-C(O)ORa、-CN、-C(O)NRbRc、-NHC(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、CH2C(O)NRbRc、C1-6烷基或C1-6杂烷基，其中各C1-6烷基或C1-6杂烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代；
R5和R6各自独立地为卤素、-ORa或C1-6烷基，其中各C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代；
R7各自独立地为-H、卤素、-ORa或C1-6烷基，其中各C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代；
R8各自独立地为C1-6烷基、C1-6杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORa、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRbRc、-NRbS(O)2Ra、-N3、-CN或-NO2，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORa、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRbRc、-NRbS(O)2Ra、-N3、-CN或-NO2基团取代；
Ra各自独立地为-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、芳基或杂芳基，其中各芳基或杂芳基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R21基团取代；
Rb和Rc各自独立地为-H、-NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、芳基或杂芳基，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2、3、4或5个R21基团取代；或者Rb和Rc与其连接的原子一起形成C1-10杂环烷基；
R21是C1-6烷基、-CN、芳基、杂芳基或卤素。
在某些实施方式中，本公开涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物。
在某些实施方式中，本公开涉及包含单位剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制品。
在某些实施方式中，本公开涉及一种抑制需要的受试者中的逆转录酶的方法，包括向所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本公开涉及用于治疗或预防需要的受试者中的HIV感染的方法，包括向所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本公开涉及一种用于预防受试者的HIV感染的方法，包括向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，受试者处于感染HIV病毒的风险中，如具有已知与感染HIV病毒相关的一种或多种风险因子的受试者。
在某些实施方式中，本公开涉及一种用于治疗或预防需要的受试者的HIV感染的方法，包括与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂结合向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本公开涉及用于医学治疗的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本公开涉及用于治疗或预防受试者的HIV病毒感染的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本公开涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防受试者的HIV病毒感染的药物的用途。
本文公开了本公开的另外的实施方式。
具体实施方式
以下说明理解为认为是所要求保护的主题的示例说明而不是意图限制所附权利要求到阐明的特定实施方式。在整个该公开中使用的标题为方便的目的提供而非解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下阐明的实施方式可以与在任何其它标题下阐明的实施方式组合。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。化学基团前方或末尾的连接号为方便起见指示与母体部分的连接点；化学基团可以用或不用一个或多个连接号描绘而不丧失其普通含义。通过化学结构中的线绘制的波浪线或通过化学结构中的线绘制的断线指示基团的连接点。化学结构中的断线指示任选的键。前缀例如“Cu-v”或(Cu-Cv)表示后接基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。
当本文中使用商品名时，想要的是独立地包括商品名产品和商品名产品的活性药物成分。
如本文中和所附权利要求中使用的，单数形式“一”和“一个”及“该”包括复数指代，除非上下文清楚地指定其它的情况。因此，例如，所称的“该化合物”包括多个这种化合物且所称的“该分析”包括对一种或多种分析的指称，等等。
如本文中使用的“烷基”是直链或支链饱和单价烃基。例如，烷基基团可以具有1至20个碳原子(即(C1-20)烷基)，或烷基基团可以具有1至10个碳原子(即(C1-10)烷基)，或烷基基团可以具有1至8个碳原子(即(C1-8)烷基)或1至6个碳原子(即(C1-6)烷基)或1至4个碳原子(即(C1-4)烷基)。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。
本文所用的术语“芳基”是指单一全碳芳族环或多环稠合全碳环体系，其中该环中的至少一个是芳族的。例如，在某些实施方式中，芳基基团具有6至20个环碳原子、6至14个环碳原子或6至12个环碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多环稠合环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中至少一个环是芳族的，并且其中其它环可以是芳族的或不是芳族的(即，碳环)。这样的多环稠合环体系任选地在所述多环稠合环体系的任何碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。当化合价要求允许时，多环稠合环体系的环可以通过稠合、螺和桥接键相互连接。还应理解，当提及特定原子成员范围的芳基(例如6-12元芳基)时，原子范围是针对芳基的总环(环的)原子。例如，6元芳基将包括苯基，并且10元芳基将包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
“芳基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子中的一个被本文所述的芳基替代的如本文中定义的烷基(即，芳基-烷基-部分)。“芳基烷基”中的烷基包括1-6个碳原子的烷基(即芳基(C1-C6)烷基)。芳基烷基包括，但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基等。
“硼酸”是指-B(OH)2基团。
“硼酸酯”是指硼酸化合物的酯衍生物。合适的硼酸酯衍生物包括式-B(OR)2的那些，其中各R独立地是烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或杂芳基。另外，-B(OR)2的两个R基团可以在一起形成环状酯，例如，具有结构其中各R可能相同或不同。硼酸酯的实例包括硼酸频哪醇酯和硼酸儿茶酚酯。
“环烷基”是指具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)，例如3-12个环原子，例如3至10个环状原子，的单一饱和或部分不饱和的全碳环。术语“环烷基”还包括多环稠合的、饱和的和部分不饱和的全碳环体系(例如，包含2、3或4个碳环的环体系)。因此，环烷基包括多环碳环，如双环碳环(例如，具有约6至12个环碳原子的双环碳环，例如双环[3.1.0]己烷和双环[2.1.1]己烷)和多环碳环(例如具有至多约20个环碳原子的三环和四环碳环)。当化合价要求允许时，多环稠合环体系的环可以通过稠合、螺和桥接键相互连接。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指烷基被1、2、3、4或5个或者在一些实施方式中，1、2或3个卤素基团取代，例如，-CH2Cl、-CH2F、-CH2Br、-CFClBr、-CH2CH2Cl、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等等，且进一步包括如其中所有氢原子被指原子替代的全氟烷基的那些烷基。
本文所用的术语“杂烷基”是指本文定义的烷基，其中该烷基的一个或多个碳原子被O、S或NRq替代(或如果被替代的碳原子是具有OH、SH或N(Rq)2的末端碳)，其中各个Rq独立地是H或(C1-C6)烷基。例如，(C1-C8)杂烷基意指其中C1-C8烷基的一个或多个碳原子被可以相同或不同的杂原子(例如，O、S、NRq、OH、SH或N(Rq)2)替代的杂烷基。杂烷基的实例包括，但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基、2-羟乙基和N,N’-二甲基丙胺。杂烷基的杂原子可以任选地被氧化或烷基化。杂原子可以位于杂烷基基团的任何内部位置，或者位于该基团连接到该分子的其余部分的位置。实例包括，但不限于-CH2OCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)-CH3、-CH2SCH2CH3、-S(O)CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2OCH3、-CHCHN(CH3)CH3、-CH2NHOCH3和-CH2OC(CH3)3。
本文所用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个碳以外的原子的单一芳族环，其中所述原子选自氧、氮和硫；该术语还包括具有至少一个这样的芳族环的多环稠合环体系，该多环稠合环体系在下文进一步描述。因此，“杂芳基”包括在环中具有约1至6个环碳原子和约1-4个选自氧、氮和硫的环杂原子的单一芳族环。硫和氮原子也可以以氧化形式存在，条件是环是芳族的。这样的环包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语还包括多环稠合环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中如上定义的，杂芳基基团可以与选自以下的一个或多个环稠合：杂芳基(以形成例如萘啶基如1,8-萘啶基)、杂环烷基(以形成例如1,2,3,4-四氢萘啶基如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、环烷基(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)，以形成多环稠合环体系。因此，杂芳基(单一芳族环或多环稠合环体系)具有约1-20个环碳原子和约1-6个环杂原子。这样的多环稠合环体系可以任选地在所述稠合环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如，1、2、3或4个)氧代基团取代。当化合价要求允许时，多环稠合环体系的环可以通过稠合、螺和桥接键相互连接。应理解，多环稠合环体系的单个环可以相对于彼此以任何顺序连接。还应理解，多环稠合环体系(如以上对于杂芳基定义的)的连接点可以在多环稠合环体系的任何位置(包括多环稠合环体系的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分)处和多环稠合环体系的任何适合的原子(包括碳原子和杂原子，例如氮)处。示例性杂芳基包括，但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫杂茚基(thianaphthenyl)。
本文所用的“杂环烷基”或“杂环基”是指单一饱和或部分不饱和的非芳族环或非芳族多环体系，其在环中具有至少一个杂原子(即，至少一个选自氧、氮和硫的环杂原子)。除非另有规定，杂环烷基具有5至约20个环原子，例如3至12个环原子，例如5至10个环原子。因此，该术语包括单一饱和或部分不饱和的环(例如，3、4、5、6或7元环)，其在环中具有约1至6个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子。该术语还包括单一饱和或部分不饱和的环(例如，5、6、7、8、9或10元环)，其在环中具有约4至9个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子。当化合价要求允许时，多环稠合环体系的环可以通过稠合、螺和桥接键相互连接。杂环烷基包括，但不限于氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、咪唑烷、亚氨基-咪唑烷酮、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、N-溴吡咯烷、N-氯哌啶等。
“氢氧基”或“烃基”是指-OH基团。
“氧代(oxo)”是指双键的氧(＝O)。在其中氧代基团键合于sp2氮原子的化合物中，指示N-氧化物。
应理解，化学基团的组合可以被使用且是本领域技术人员认识到的。例如，基团“羟烷基”是指连接于烷基的羟基。
术语“任选的”或“任选地”意思是之后描述的事件或状况可以但不是必须发生，且该描述包括其中该事件或状况发生的情况和其中其不发生的情况。
本文所用的“互变异构体”是指彼此不同在于质子的位置和/或电子分布的化合物异构体。因此，预期和描述质子迁移互变异构体和价键互变异构体两者，且应理解，对于给定化合物可以存在超过两种互变异构体。互变异构体的实例包括，但不限于烯酮-酮互变异构体：亚胺-烯胺互变异构体:
内酰胺-内酰亚胺互变异构体：
酰胺-亚胺酸互变异构体：
胺-亚胺互变异构体：
和包含与环-NH-部分和环＝N-部分两者连接的环原子的杂芳基基团的互变异构形式，如存在于吡唑类、咪唑类、苯并咪唑类、***类和四唑类中(参见，例如，Smith,March's Advanced Organic Chemistry(5th ed.),pp.1218-1223,Wiley-Interscience,2001；Katritzky A.和Elguero J等,The Tautomerism ofHeterocycles,Academic Press(1976))。
“药学上可接受的”是指可用于制备适合兽医和人体药物应用的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它材料。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的且具有母体化合物的所需药理学活性(或可以转化为具有该活性的形式)的化合物盐。这样的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的或由有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐，和在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子(例如钠或钾)、碱土金属离子(例如钙或镁)或铝离子)替代或者与有机碱如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成。这一定义中还包括铵和取代或季铵化的铵盐。药学上可接受的盐的代表性非限制性列表可见于S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.,66，第1-19页(1977)和Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,R.Hendrickson,ed.,21st edition,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),p.732,表38-5中,这两者由此通过引用并入本文。
“受试者”和“对象”是指人、家畜(例如，狗和猫)、农畜(例如，牛、马、绵羊、山羊和猪)、实验室动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗和猴)等等。
如本文所用的，“治疗”或“处理”是用于获得有益或期望的结果的途径。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括，但不限于症状缓解和/或症状程度降低和/或防止与疾病或病症相关的症状的恶化。在一个实施方式中，“治疗”或“处理”包括以下的一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或降低疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；和c)减轻疾病或病症，例如导致临床症状消退、改善疾病状态、延迟疾病进展、提高生活质量和/或延长生存期。
如本文所用的，“延迟”疾病或病症的发展意味着推迟、阻碍、减缓、阻滞、稳定和/或推迟疾病或病症的发展。这种延迟可以具有不同的时间长度，取决于疾病的历史和/或被治疗的个体。如对于本领域技术人员明显的，充分或显著的延迟实际上可以涵盖预防，因为个体不发生该疾病或病症。例如，“延迟”AIDS发展的方法是与不使用该方法相比时，在给定时间范围内降低疾病发展的概率和/或在给定时间范围内减轻疾病程度的方法。这样的比较可以是基于使用统计上显著的数量的受试者的临床研究。例如，可以使用已知方法，例如确认个体的HIV+状态和评估个体的T细胞计数或其他AIDS发展指征，例如极度疲劳、体重减轻、持续性腹泻、高烧、颈部、腋窝或腹股沟的肿胀***，或已知与AIDS相关的机会性病症(例如，通常不存在于具有功能性免疫***的个体中，但确实在AIDS患者中发生的病症)的存在来检测艾滋病的发展。发展也可以是指可能在最初检测不到的疾病进展，并且包括发病、复发和发作。
如本文所用的，“预防”或“防止”是指防止疾病或病症发作的方案，使得疾病的临床症状不发生。因此，“预防”涉及在受试者体内可检测到的疾病迹象之前对受试者施用治疗(例如，施用治疗性物质)(例如，在受试者中不存在可检测到的传染剂(例如病毒)的情况下向对受试者施用治疗性物质)。受试者可以是处于发生疾病或紊乱的风险中的个体，例如具有已知与疾病或紊乱的发展或发病相关的一种或多种风险因子的个体。因此，术语“预防HBV感染”是指对不具有可检测的HBV感染的受试者施用抗HBV治疗性物质。应理解，抗HBV预防性治疗的受试者可以是处于感染HBV病毒的风险中的个体。
如本文所用的，“处于风险中”的个体是处于发生待治疗的病症的风险中的个体。“处于风险中”的个体可以具有或不具有可检测的疾病或病症，并且在本文所述方法的治疗之前可以表现出或不表现出可检测的疾病。“处于风险中”表示个体具有一种或多种所谓的风险因子，其是与疾病或病症的发生相关的并且是本领域已知的可测量的参数。具有这些风险因子中的一种或多种的个体与不具有这些风险因子的个体相比具有更高的发生疾病或病症的概率。例如，处于AIDS的风险中的个体是具有HIV的那些。
如本文所用，术语“有效量”是指有效引发期望的生物学或医学响应的量，包括当施用于受试者以治疗疾病时足以实现疾病的这种治疗的化合物的量。有效量将根据化合物，疾病及其严重程度，以及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。有效量可以包括量的范围。如本领域所理解的，有效量可以是一个或多个剂量，即可能需要单一剂量或多个剂量以达到期望治疗终点。可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑有效量，并且如果在与一种或多种其他试剂结合的情况下，可以实现或实现期望或有益的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。由于化合物的综合作用(例如，累加或协同效应)，可以任选地降低任何共施用化合物的合适剂量。
除了明确地另外定义，本公开包括本文中详述的化合物的所有互变异构体，即使仅一种互变异构体明确地表示(例如，在可能存在两种互变异构体的对的情况中，两种互变异构体形式均通过一种互变异构体形式的表示来意指和描述)。例如，如果指的是包含内酰胺的化合物(例如，通过结构或化学名称)，应理解相应的内酰亚胺互变异构体被这一公开包括且将其描述为好像内酰亚胺单独地或与内酰胺一起明确地阐述。在可能存在超过两种互变异构体的情况中，本公开包括所有这些互变异构体，即使仅单一互变异构体形式通过化学名称和/或结构明确地描绘。
本文中详述的组合物可以包含立体异构体的外消旋或非外旋混合物的本公开的化合物或可以包含作为基本上纯的异构体的本公开的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。如果化合物具有一个或多个不对称中心或具有不对称取代的双键，则它们可以以立体异构形式存在，且因此可以作为单个立体异构体或作为混合物产生。除非另外指示，该描述意图包括单个立体异构体以及混合物。用于确定立体化学和立体异构体的分离的方法是本领域中公知的(参见，例如，Advanced Organic Chemistry的第4章,4thed.,J.March,John Wiley and Sons,New York,1992)。
本领域技术人员理解，本公开还包括可以用一种或多种同位素(如，但不限于氘(2H或D))在任何或所有原子处以高于天然存在的同位素比率富集的任何本文中公开的化合物。
还公开了其中连接于碳原子的1至n个氢原子可以被氘原子或D替代的化合物，其中n是分子中的氢原子的数目。如本领域中已知的，氘原子是氢原子的非放射性的同位素。这些化合物可以提高对代谢的抗性，且因此可用于在施用于哺乳动物时增加化合物的半衰期。参见，例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域中公知的方式合成，例如通过采用其中一个或多个氢原子被氘替代的起始材料。
本文中描述的给定式的化合物涵盖所公开的化合物及其所有药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂合物和氘代形式，除非另外指明。
取决于特定取代基，式I的化合物可以以互变异构形式存在。应理解，两种或更多种互变异构形式可以对于给定化合物结构存在。例如，式I的化合物(其中R3是-OH)可以以至少以下互变异构形式存在：
如本领域技术人员理解的，各种其它互变异构形式可以存在且意图被式I的化合物涵盖。本文中的一些描述明确地提到“其互变异构体”，但应理解，即使不存在这样的表述，也意指和描述互变异构体。此外，应理解式I的化合物可以基于化合物的特定环境在各种互变异构形式之间转换或以各形式的各种不同比率存在。
本文中公开的化合物可以包含手性中心，其可以是(R)或(S)构型或其可以包含它们的混合物。因此，在适用的情况下，本公开包括单独的或以任何比例混合的本文所述化合物的立体异构体。立体异构体可以包括，但不限于对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物及其组合。这些立体异构体可以使用常规技术制备和分离，或者通过使对映异构起始材料反应或者通过分离本公开的化合物的异构体。
本公开的化合物可以是具有一个或多个手性中心的根据式(I)的化合物，其可以是(R)或(S)构型或其可以包含它们的混合物。
本公开包括式I的化合物的外消旋混合物和式(I)的分离异构体或其任何变体。在本公开的化合物中存在超过一个手性中心的情况下，一些、没有或所有手性中心可以是对映体富集的。因此，式(I)的化合物的混合物可以相对于一个或多个手性中心是外消旋的和/或相对于一个或多个手性中心是对映体富集的。
本公开涉及式(I)的化合物
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为C(R7)或N，其中X1、X2、X3和X4中的0-2个是N；
R1是-H、-CN、-ORa、C1-6卤代烷基或卤素；
R2是-H、-NRbRc、-SRa、-ORa或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代；
R3和R4各自独立地为-H、-ORa、卤素、-NRbRc、-C(O)ORa、-CN、-C(O)NRbRc、-NHC(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、CH2C(O)NRbRc、C1-6烷基或C1-6杂烷基，其中各C1-6烷基或C1-6杂烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代；
R5和R6各自独立地为卤素、-ORa或C1-6烷基，其中各C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代；
各R7独立地为-H、卤素、-ORa或C1-6烷基，其中各C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代；
各R8独立地为C1-6烷基、C1-6杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORa、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRbRc、-NRbS(O)2Ra、-N3、-CN或-NO2，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORa、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRbRc、-NRbS(O)2Ra、-N3、-CN或-NO2基团取代；
各Ra独立地为-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、芳基或杂芳基，其中各芳基或杂芳基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R21基团取代；
Rb和Rc各自独立地为-H、-NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、芳基或杂芳基，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2、3、4或5个R21基团取代；或Rb和Rc与其连接的原子一起形成C1-10杂环烷基；
R21是C1-6烷基、-CN、芳基、杂芳基或卤素。
在某些实施方式中，在式(I)中，R2是-H、-NRbRc或-OH。
在某些实施方式中，在式(I)中，R2是-H、-NH2或-OH。
在某些实施方式中，在式(I)中，R2是-NH2。在某些实施方式中，R2是-H。
在某些实施方式中，在式(I)中，R3和R4各自独立地为-H、-ORa、卤素、-NRbRc、-C(O)ORa或-C(O)NRbRc。在某些实施方式中，在式(I)中，R3和R4各自独立地为-H、C(O)ORa或-C(O)NRbRc。
在某些实施方式中，在式(I)中，R3和R4各自是-H。
在一个变型中，本公开涉及式(Ia)的化合物，其是式(I)的化合物：
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，在式(I)和(Ia)中，选自
在某些实施方式中，在式(I)和(Ia)中，是在某些实施方式中，是在某些实施方式中，是在某些实施方式中，是
在一个变型中，本公开涉及式(Ib)的化合物，其是式(I)的化合物：
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，在式(I)和(Ib)中，选自
在某些实施方式中，在式(I)和(Ib)中，是在某些实施方式中，是
在某些实施方式中，在式(I)、(Ia)和(Ib)中，R5和R6各自独立地为卤素、-O-C1-6烷基或C1-6烷基，其中各C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代。
在某些实施方式中，在式(I)、(Ia)和(Ib)中，R5和R6各自独立地为C1-3烷基。
在某些实施方式中，在式(I)、(Ia)和(Ib)中，R5和R6各自独立地为-CH3。
在某些实施方式中，在式(I)、(Ia)和(Ib)中，R1是-H、-CN、-O-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-3卤代烷基或卤素。
在某些实施方式中，在式(I)、(Ia)和(Ib)中，R1-CN。
在某些实施方式中，在式(I)、(Ia)和(Ib)中，各R7独立地为-H、卤素、-O-C1-6烷基或C1-6烷基，其中各C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代。
在某些实施方式中，在式(I)、(Ia)和(Ib)中，各R7独立地为-H或C1-3烷基。
在某些实施方式中，在式(I)、(Ia)和(Ib)中，各R7是-H。
应理解，式(I)、(Ia)和(Ib)的的任何变量可以与式(I)、(Ia)和(Ib)中R2的任何变量组合，正如各个和每个组合具体地和单独地列出。例如，在式(I)、(Ia)和(Ib)的一个变型中，是且R2是-NH2。在另一个变型中，是且R2是-NH2。在另一个变型中，是是R2是-NH2。在另一个变型中，是且R2是-H。在另一个变型中，是且R2是-NH2。在另一个变型中，是且R2是-H。
应理解，式(I)、(Ia)和(Ib)的R5的任何变量可以与式(I)、(Ia)和(Ib)中R2的任何变量组合，正如各个和每个组合具体地和单独地列出。例如，在式(I)、(Ia)和(Ib)的一个变型中，R5是甲基且R2是-NH2。在另一个变型中，R5是甲基且R2是-H。
应理解，式(I)、(Ia)和(Ib)的R6的任何变量可以与式(I)、(Ia)和(Ib)中R2的任何变量组合，正如各个和每个组合具体地和单独地列出。例如，在式(I)、(Ia)和(Ib)的一个变型中，R6是甲基且R2是-NH2。在另一个变型中，R6是甲基且R2是-H。
应理解，式(I)、(Ia)和(Ib)的R3的任何变量可以与式(I)、(Ia)和(Ib)中R2的任何变量组合，正如各个和每个组合具体地和单独地列出。例如，在式(I)、(Ia)和(Ib)的一个变型中，R3是-H且R2是-NH2。在另一个变型中，R3是-H且R2是-H。
应理解，式(I)、(Ia)和(Ib)的R4的任何变量可以与式(I)、(Ia)和(Ib)中R2的任何变量组合，正如各个和每个组合具体地和单独地列出。例如，在式(I)、(Ia)和(Ib)的一个变型中，R4是-H且R2是-NH2。在另一个变型中，R4是-H且R2是-H。
应理解，式(I)、(Ia)和(Ib)的R1的任何变量可以与式(I)、(Ia)和(Ib)中R2的任何变量组合，正如各个和每个组合具体地和单独地列出。例如，在式(I)、(Ia)和(Ib)的一个变型中，R1是-CN且R2是-NH2。在另一个变型中，R1是CN且R2是-H。
在其中R2是-NH2的式(I)、(Ia)和(Ib)的某些实施方式中，化合物可以具有任何一种或多种以下结构特征：
a)选自
b)R3和R4各自是-H；
c)R5和R6各自独立地为-CH3；和
d)R1-CN。
在一个变型中，化合物符合特征(a)-(d)中的至少一种。在另一个变型中，化合物符合特征(a)-(d)中的两种或更多种(且在某些变型中，特征(a)-(d)中的所有)。在特定的变型中，化合物符合特征(a)。在另一个变型中，化合物符合特征(a)和(b)。在另一个变型中，化合物符合特征(a)和(c)。在另一个变型中，化合物符合特征(a)和(d)。
在其中R2是-H的式(I)、(Ia)和(Ib)的某些实施方式中，化合物可以具有任何一种或多种以下结构特征：
a)是
b)R3和R4各自是-H；
c)R5和R6各自独立地为-CH3；和
d)R1-CN。
在一个变型中，化合物符合特征(a)-(d)中的至少一种。在另一个变型中，化合物符合特征(a)-(d)中的两种或更多种(且在某些变型中，特征(a)-(d)中的所有)。在特定的变型中，化合物符合特征(a)。在另一个变型中，化合物符合特征(a)和(b)。在另一个变型中，化合物符合特征(a)和(c)。在另一个变型中，化合物符合特征(a)和(d)。
本公开涉及以下化合物或其药学上可接受的盐。
药物组合物
包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以用常规载体(例如，无活性的成分或赋形剂材料)制备，其可以按照常规实践进行选择。片剂可以含有赋形剂，包括助流剂、填充剂、粘合剂等。含水组合物可以以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药以外的形式递送时，通常可以是等渗的。所有组合物可以任选含有赋形剂，如Rowe等，Handbook of Pharmaceutical Excipients，5th edition,American PharmacistsAssociation,1986中列举的那些。赋形剂可以包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂(如EDTA)、碳水化合物(如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素)、硬脂酸等。在某些实施方式中，组合物公开为固体剂型，包括固体口服剂型。组合物的pH值范围可以从约3到约11，但通常是约7到10。
虽然将活性成分单独施用是可能的，但是可能优选将它们作为药物组合物形式存在。组合物(用于兽医还是人类应用)包含至少一种式(I)的化合物以及一种或多种可接受的载体和任选地其它治疗成分。在一个实施方式中，药物组合物包含式(I)的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐、药学上可接受的载体和一种其它的治疗成分。载体是“可接受的”，其含义是与组合物的其它成分相容并且在生理上对其接受者而言无害。
组合物包括适合于各种施用途径(包括口服施用)的那些。组合物可以便利地以单位剂型存在，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制备。这类方法包括将活性成分(例如，式(I)的化合物或其药用盐)与一种或多种非活性成分(例如，载体、药物赋形剂等)结合的步骤。组合物可以通过均匀和紧密地使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者结合，且然后如果必要，使产物成形来制备。技术和制剂一般可以在Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,21st Edition,Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006中找到。
可以将适合于口服施用的本文所述的组合物作为离散单元(单位剂型)存在，包括但不限于各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。
本文公开的药物组合物包含一种或多种本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选地其它其它治疗剂。包含活性成分的药物组合物可以是适合预定施用方法的任何形式。例如，当用于口服使用时，可以制备片剂、糖锭剂、锭剂、水或油悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳液、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。预期用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法来制备，并且这类组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制备物。含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可以通过已知的技术包衣，包括微胶囊化，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，且由此在更长的时间段内提供持续的作用。例如，可以单独使用或与蜡一起使用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可以与非活性成分组合以产生剂型的活性成分的量可以根据预期的治疗对象和特定施用方式而变化。例如，在一些实施方式中，用于口服施用于人的剂型可以含有用适宜和方便量的载体材料(例如，非活性成分或赋形剂材料)配制的约1至1000mg的活性物质。在某些实施方式中，载体材料在总组合物的约5至约95％(重量：重量)之间变化。
应理解，除了以上特别提及的成分外，这些实施方式的组合物可以包括关于所述组合物类型的本领域中常规的其它试剂，例如适合于口服施用的那些可以包括矫味剂。
在某些实施方式中，在一种变型中，包含本文公开的活性成分(式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的组合物不含有影响活性成分被代谢的速率的试剂。因此，应理解，在某些实施方式中，包含式(I)的化合物的组合物不包含将影响(例如，减缓、阻碍或延迟)式(I)的化合物或与式(I)的化合物分开地、顺序地或同时地施用的任何其它活性成分的代谢的试剂。还应理解，在某些实施方式中，在本文中详细描述的任何方法、试剂盒、制品等不包含将影响(例如，减缓、阻碍或延迟)式(I)的化合物或与式(I)中任一的化合物分开地、顺序地或同时地施用的任何其它活性成分的代谢的试剂。
使用方法
本文公开了抑制需要的个体中的HIV逆转录酶的方法，包括向该个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，需要的个体是已经感染HIV的人。在某些实施方式中，需要的个体是已经感染HIV但未发生AIDS的人。在某些实施方式中，需要的个体是处于发生AIDS的风险中的个体。在某些实施方式中，需要的个体是已经感染HIV且已经发生AIDS的人。在本文公开的方法的某些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗HIV的另一活性成分(如HIV蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂(capsid polymerizationinhibitor)和用于治疗HIV的其它药物及其组合)分开地、顺序地或同时地施用于该个体。
在某些实施方式中，公开了用于治疗或预防个体(例如，人)的HIV病毒感染的方法，包括向该个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，公开了用于抑制个体(例如，人)的HIV病毒、治疗AIDS或延迟AIDS的发作的方法，包括向该个体施用任何式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，公开了用于预防个体(例如，人)的HIV感染的方法，包括向该个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，该个体处于感染HIV病毒的风险中，如具有一种或多种已知与感染HIV病毒相关的风险因子的个体。
在某些实施方式中，公开了用于治疗个体(例如，人)的HIV感染的方法，包括向该个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，公开了用于治疗个体(例如，人)的HIV感染的方法，包括与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂结合向需要的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物，及其组合。
在某些实施方式中，公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于HIV病毒感染(例如，HIV-1或HIV病毒(例如，HIV-1)的复制或AIDS或者延迟个体(例如，人)的AIDS的发作)的医学治疗中。
在某些实施方式中，公开了任何式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备治疗HIV病毒感染或HIV病毒的复制或AIDS或者延迟个体(例如，人)的AIDS的发作的药物。一个实施方式涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于HIV感染或AIDS的预防性或治疗性治疗中或者用于AIDS的治疗性治疗或延迟AIDS的发作。
在某些实施方式中，公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备个体(例如，人)的HIV病毒感染的药物的用途。在某些实施方式中，公开了任何式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于HIV病毒感染的预防性或治疗性治疗中。
在某些实施方式中，在该使用方法中，施用是对于需要治疗的个体(例如，人)。在某些实施方式中，在该使用方法中，施用是对于处于发生AIDS的风险中的个体(例如，人)。
本文公开了用于治疗中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗HIV病毒感染或HIV病毒的复制或AIDS或者延迟个体(例如，人)中AIDS的发作的方法中。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防需要的个体的HIV的方法中。在某些实施方式中，需要的个体是感染HIV的人。在某些实施方式中，需要的个体是感染HIV但未发生AIDS的人。在某些实施方式中，需要的个体是处于发生AIDS的风险中的人。在某些实施方式中，需要的个体是感染HIV且已经发生AIDS的人。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于AIDS的治疗性治疗或延迟AIDS的发作。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于HIV感染的预防性或治疗性治疗。
在某些实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用作研究工具(例如，在受试者中或在体外研究HIV逆转录酶的抑制)。
施用途径
式(I)的一种或多种本文中公开的化合物(本文中也称为活性成分)可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、透皮、***和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可以根据例如接受者的状况而变化。在某些实施方式中，所公开的化合物是可口服生物利用的并且可以口服给药。
给药方案
化合物，例如式(I)的化合物，可以根据有效的给药方案向个体施用所需的时间段或持续时间，例如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或者至少约12个月或更长。在一个变型中，化合物在个体寿命的期间以每日或间歇的时间表施用。
基于施用医师的判断，可以在治疗过程中调节式(I)的化合物的剂量或给药频率。
化合物可以以有效量施用于个体(例如，人)。在某些实施方式中，化合物每天施用一次。
本文公开的化合物(例如，任何式(I)的化合物)可以以有效的式I的化合物的剂量施用。例如，该剂量可以是10mg-1000mg的化合物。
组合
在某些实施方式中，公开了用于治疗或预防患有HIV感染或处于HIV感染的风险中的人的HIV感染的方法，包括与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、二种、三种、一种或两种或一种至三种)另外的治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，公开了用于治疗患有HIV感染或处于HIV感染的风险中的人的HIV感染的方法，包括与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、二种、三种、一种或两种或一种至三种)另外的治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本公开涉及用于治疗HIV感染的方法，包括与治疗有效量的一种或多种适合于治疗HIV感染的另外的治疗剂组合向需要的患者施用治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和另一种用于治疗HIV的活性成分，其用于治疗或预防HIV的方法中。在一个实施方式中，用于治疗HIV的另一种活性成分选自HIV蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物，及其组合。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防HIV的方法中，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗HIV的另一种活性成分同时、单独或顺序地施用。在一个实施方式中，用于治疗HIV的另一种活性成分选自HIV蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物，及其组合。
本文公开的化合物(例如，任何式(I)的化合物)可以以式I的化合物的任何剂量(例如，10mg-1000mg的化合物)与一种或多种另外的治疗剂组合。
在一个实施方式中，公开了包含本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、二种、三种、一种或两种或一种至三种)另外的治疗剂组合及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在一个实施方式中，公开了包含与一种或多种(例如，一种、二种、三种、一种或两种或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。
在以上实施方式中，另外的治疗剂可以是抗-HIV剂。例如，在一些实施方式中，另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂(例如，CCR5抑制剂、gp41抑制剂(即，融合抑制剂)和CD4附着抑制剂)、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、HIV疫苗、HIV成熟抑制剂、潜伏逆转剂(例如，组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)激活剂和BRD4抑制剂)、靶向HIV衣壳的化合物(“衣壳抑制剂”，例如，衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂、HIV p24衣壳蛋白抑制剂)、药代动力学增强剂、基于免疫的疗法(例如Pd-1调节剂、Pd-L1调节剂、Toll样受体调节剂、IL-15激动剂)、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(例如， Fab衍生物)(包括靶向HIV gp120或gp41的那些)、用于HIV的组合药物、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、Retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3结合非整联蛋白1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、PI3K抑制剂、如公开于如下文献中的那些的化合物：WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University ofPennsylvania)、WO 2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(JapanTobacco)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(GileadSciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO 2012/003498(Gilead Sciences)，以及WO 2013/006792(PharmaResources)，及其他用于治疗HIV的药物，以及其组合。
在某些实施方式中，另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在某些实施方式中，式(I)的化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其它化合物。在某些实施方式中，片剂可以含有用于治疗HIV的另一种活性成分，例如HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在某些实施方式中，这样的片剂适合于每天一次给药。在某些实施方式中，另外的治疗剂选自以下的一种或多种：
(1)组合药物，其选自(依发韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、(利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、(艾维雷韦+考西司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、多替拉韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、多替拉韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、多替拉韦+利匹韦林、硫酸阿扎那韦+考西司他、地瑞那韦+考西司他、依发韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨+考西司他+艾维雷韦、Vacc-4x+罗米地新、地瑞那韦+替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨+考西司他、APH-0812、拉替拉韦+拉米夫定、(洛匹那韦+利托那韦)、硫酸阿扎那韦+利托那韦、(齐多夫定+拉米夫定，AZT+3TC)、(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定，ABC+3TC)、(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)、(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨，TDF+FTC)、替诺福韦+拉米夫定，和拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯；
(2)HIV蛋白酶抑制剂，选自氨普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、福沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、地瑞那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)和TMC-310911；
(3)逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂，选自地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、奈韦拉平、依曲韦林、达匹韦林、多拉韦林、利匹韦林、依发韦仑、KM-023、VM-1500、香菇多糖(lentinan)和AIC-292；
(4)逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂，选自和EC(地达诺新，ddl)、齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、辛沙夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫他滨、阿洛夫定、phosphazid、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他滨、氨多索韦、KP-1461、福沙夫定替酯(fosalvudinetidoxil)、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯和festinavir；
(5)HIV整合酶抑制剂，选自姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、拉替拉韦、艾维雷韦、多替拉韦和卡替拉韦；
(6)HIV非催化位点，或变构的整合酶抑制剂(NCINI)，选自CX-05168、CX-05045和CX-14442；
(7)HIV gp41抑制剂，选自恩夫韦肽、西夫韦肽(sifuvirtide)和艾博卫泰(albuvirtide)；
(8)HIV进入抑制剂,选自塞尼韦罗(cenicriviroc)；
(9)HIV gp120抑制剂，选自Radha-108(Receptol)和BMS-663068；
(10)CCR5抑制剂，选自阿拉韦罗、维立韦罗、马拉韦罗、塞尼韦罗、PRO-140、Adaptavir(RAP-101)、TRB-220(TAK-220)和vMIP(Haimipu)；
(11)CD4附着抑制剂，选自伊巴珠单抗；
(12)CXCR4抑制剂，选自普乐沙福、ALT-1188、vMIP和Haimipu；
(13)药代动力学增强剂，选自考西司他和利托那韦；
(14)基于免疫的治疗，选自dermaVir、白细胞介素-7、lexgenleucel-T(VRX-496)、plaquenil(羟氯喹)、proleukin(阿地白介素，IL-2)、干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、聚乙二醇化干扰素α、干扰素γ、羟基脲、霉酚酸酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-2、IL-2XL、IL-12、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、toll-样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13)、林托莫德和IR-103；
(15)HIV疫苗，选自肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、病毒样颗粒疫苗(假病毒疫苗)、CD4衍生肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、PEP-6409、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、multiclade DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、VRC-HIV MAB060-00-AB、AVX-101、Tat Oyi疫苗、AVX-201、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、多价-ICLC佐剂化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、AGS-004、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、Ad35-GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、Vichrepol、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、ThV-01、TUTI-16、VGX-3300、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、TL-01、SAV-001、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR和DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)；
(16)HIV抗体，双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白
(例如Fab衍生物)，包括BMS-936559、TMB-360和靶向HIV gp120或gp41的那些，选自巴维昔单抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、KD-247、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、A32、7B2、10E8和VRC07；
(17)潜伏反转剂，选自组蛋白去乙酰酶抑制剂，如罗米地新、伏立诺他、帕比司他；蛋白酶体抑制剂如Velcade；蛋白激酶C(PKC)激活剂例如Indolactam、Prostratin、IngenolB和DAG-内酯、离子霉素、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4抑制剂、IL-15、JQ1、disulfram和两性霉素B；
(18)HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂，选自偶氮二甲酰胺；
(19)HIV成熟抑制剂，选自BMS-955176和GSK-2838232；
(20)PI3K抑制剂，选自伊德利塞(idelalisib)、AZD-8186、布帕利塞(buparlisib)、CLR-457、匹替利司(pictilisib)、来那替尼、利戈舍替(rigosertib)、利戈舍替钠、EN-3342、TGR-1202、阿吡利塞(alpelisib)、度维利塞(duvelisib)、UCB-5857、他司利塞(taselisib)、XL-765、吉达利塞(gedatolisib)、VS-5584、可泮利塞(copanlisib)、CAI乳清酸盐、哌立福新、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴利塞(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、匹拉利塞(pilaralisib)、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺利塞(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301和CLR-1401；
(21)以下文献中公开的化合物：WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2013/006738(GileadSciences)、US2013/0165489(University of Pennsylvania)、US20140221380(JapanTobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO 2013/006792(Pharma Resources)、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(GileadSciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO2012/003498(Gilead Sciences)；和
(22)用于治疗HIV的其它药物，选自TR-452、MK-8591、REP 9、CYT-107、阿拉泊韦、NOV-205、IND-02、美腾法林、PGN-007、Acemannan、Gamimune、SCY-635、Prolastin、1,5-二咖啡酰奎宁酸、BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hlviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因疗法、BlockAide和PA-1050040(PA-040)。
在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其它实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在进一步的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自同一治疗剂类别的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。在特定的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂和逆转录酶的HIV非核苷抑制剂组合。在另一特定的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在进一步的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种逆转录酶的HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。
在具体的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种或四种或更多种另外的治疗剂组合，所述另外的治疗剂选自：拉替拉韦、(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨，TDF+FTC)、马拉韦罗、恩夫韦肽、(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定，ABC+3TC)、(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、(艾维雷韦+考西司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、利匹韦林、盐酸利匹韦林、(利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、考西司他、(依发韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、阿扎那韦、硫酸阿扎那韦、多替拉韦、艾维雷韦、(洛匹那韦+利托那韦)、利托那韦、恩曲他滨、硫酸阿扎那韦+利托那韦、地瑞那韦、拉米夫定、Prolastin、福沙那韦、福沙那韦钙、依发韦仑、(齐多夫定+拉米夫定，AZT+3TC)、依曲韦林、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、干扰素、去羟肌苷、司他夫定、茚地那韦、硫酸茚地那韦、替诺福韦+拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、阿地白介素、扎西他滨、替拉那韦、氨普那韦、地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、Radha-108(Receptol)、Hlviral、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、依发韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、phosphazid、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
在具体的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在具体的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在具体的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂组合。
在具体的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂和第二另外的治疗剂组合，其中所述第二另外的治疗剂是恩曲他滨。
在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。本文中公开的化合物(例如，式(I)的化合物)可以以该化合物的任何剂量(例如，10mg至500mg的化合物)与本文中公开的药剂组合，如同每种剂量组合具体和单独地列出一样。
在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250；200-300；200-350；250-350；250-400；350-400；300-400或250-400mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯半富马酸盐或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。本文中公开的化合物(例如，式(I)的化合物)可以以该化合物的任何剂量(例如，10mg至500mg的化合物)与本文中公开的药剂组合，如同每种剂量组合具体和单独地列出一样。
在某些实施方式中，当本文中公开的化合物与如上所述的一种或多种另外的治疗剂组合时，组合物的组分作为同时或顺序的方案施用。当顺序施用时，组合可以在两次或更多次施用中施用。
在某些实施方式中，本文中公开的化合物在单位剂型中与一种或多种另外的治疗剂组合用于同时施用于患者，例如作为用于口服施用的固体剂型。
在某些实施方式中，本文中公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。本文中公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文中公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂同时存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物，例如在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文公开的化合物。例如，在一些实施方式中，可以首先施用单位剂量的本文中公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其它实施方式中，可以首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文中公开的化合物。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文中公开的化合物，然后在一段时间(例如1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其它实施方式下，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，随后在一段时间(例如1-12小时)后施用单位剂量的本文中公开的化合物。
在某些实施方式中，提供了用于治疗或预防具有HIV感染或处于HIV感染的风险中的人的HIV感染的方法，包括与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种至两种或一种至三种)另外的治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，提供了用于治疗具有HIV感染或处于HIV感染的风险中的人的HIV感染的方法，包括与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种至两种或一种至三种)另外的治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，提供了包含与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种至两种或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在某些实施方式中，本公开提供了用于治疗HIV感染的方法，包括与治疗有效量的一种或多种适合于治疗HIV感染的另外的治疗剂组合向需要的患者施用治疗有效量的本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其它的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在进一步的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自相同治疗剂类别的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同治疗剂类别。
HIV联合疗法的施用
在某些实施方式中，本文中公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。本文中公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文中公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂同时存在于患者体内。当顺序施用时，该组合可以在两次或更多次施用中施用。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物。例如，可以在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文公开的化合物。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文中公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文中公开的化合物。在其它的实施方式中，首先施用单位剂量的本文中公开的化合物，然后在一段时间(例如1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在再其它的实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，随后在一段时间(例如1-12小时)后施用单位剂量的本文中公开的化合物。
在某些实施方式中，本文中公开的化合物在单位剂型中与一种或多种另外的治疗剂组合用于同时施用于患者，例如作为用于口服施用的固体剂型。
在某些实施方式中，式(I)的化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方式中，片剂可以含有用于治疗HIV的另一种活性成分，例如HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在某些实施方式中，这样的片剂适合于每天一次施用。
HIV联合疗法
在以上实施方式中，另外的治疗剂可以是抗-HIV剂。例如，在一些实施方式中，另外的治疗剂选自用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其它药物、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIVvif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3结合非整联蛋白1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗及其组合。
HIV组合药物
组合药物的实例包括(依发韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(艾维雷韦、考西司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；地瑞那韦、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨和考西司他；依发韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨和利匹韦林；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨、考西司他和艾维雷韦；(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；(洛匹那韦和利托那韦)；(多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和考西司他；硫酸阿扎那韦和考西司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦和考西司他；多替拉韦和利匹韦林；多替拉韦和盐酸利匹韦林；多替拉韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；拉替拉韦和拉米夫定；doravirine、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；doravirine、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定；Vacc-4x和罗米地新；及APH-0812。
其它HIV药物
用于治疗HIV的其它药物的实例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮、Gamimune、metenkefalin、纳曲酮、Prolastin、REP9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基团疗法、MazF基团疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGC-007、SCY-635、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo和VIR-576。
HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的实例包括氨普那韦、阿扎那韦、brecanavir、地瑞那韦、福沙那韦、福沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169和TMC-310911。
HIV逆转录酶抑制剂
逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂的实例包括达匹韦林、地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、多拉韦林、依发韦仑、依曲韦林、香菇多糖、奈韦拉平、利匹韦林、AIC-292、KM-023和VM-1500。
逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂的实例包括阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、和VIDEX(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、censavudine、地达诺新、艾夫他滨、festinavir、福沙夫定替酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、phosphazid、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定和KP-1461。
HIV整合酶抑制剂
HIV整合酶抑制剂的实例包括艾维雷韦、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、拉替拉韦、多替拉韦、JTK-351和卡替拉韦。
HIV非催化位点，或变构整合酶抑制剂(NCINI)的实例包括CX-05045、CX-05168、T-169和CX-14442。
HIV进入抑制剂
HIV进入(融合)抑制剂的实例包括塞尼韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。
CCR5抑制剂的实例包括阿拉韦罗、维立韦罗、马拉韦罗、塞尼韦罗、PRO-140、adaptavir(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、TD-0680和vMIP(Haimipu)。
gp41抑制剂的实例包括艾博卫泰、恩夫韦肽和西夫韦肽。
CD4附着抑制剂的实例包括伊巴珠单抗。
gp120抑制剂的实例包括Radha-108(receptol)和BMS-663068。
CXCR4抑制剂的实例包括普乐沙福和vMIP(Haimipu)。
HIV成熟抑制剂
HIV成熟抑制剂的实例包括BMS-955176和GSK-2838232。
潜伏反转剂
潜伏反转剂的实例包括组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂如velcade、蛋白激酶C(PKC)激活剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、PMA、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸，或辛二酰,苯胺和异羟肟酸)、IL-15、JQ1、disulfram、两性霉素B和GSK-343。
HDAC抑制剂的实例包括罗米地辛、伏立诺他和帕比司他。
PKC激活剂的实例包括indolactam、prostratin,ingenol B和DAG-内酯。
衣壳抑制剂
衣壳抑制剂的实例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂如偶氮二甲酰胺和HIV p24衣壳蛋白抑制剂。
基于免疫的疗法
基于免疫的疗法的实例包括toll-样受体调节剂如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15激动剂；DermaVir；白介素-7；plaquenil(羟氯喹)；proleukin(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；霉酚酸酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)；利巴韦林；聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；林托莫德；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；GS-9620；和IR-103。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括伊德利塞、阿吡利塞、布帕利塞、CAI乳清酸盐、可泮利塞、度维利塞、吉达利塞、来那替尼、帕奴利塞、哌立福新、匹替利司、匹拉利塞、甲磺酸普喹替尼、利戈舍替、利戈舍替钠、索诺利塞、他司利塞、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白的实例包括
Fab衍生物、BMS-936559、TMB-360和靶向HIV gp120或gp41的那些。
靶向HIV gp120或gp41的那些的实例包括巴维昔单抗、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、MGD-014和VRC07。
药代动力学增强剂
药代动力学增强剂的实例包括考西司他和利托那韦。
另外的治疗剂
另外的治疗剂的实例包括WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(GileadSciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792(PharmaResources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、WO 2013/091096(BoehringerIngelheim)和US 20100143301(Gilead Sciences)中公开的化合物。
HIV疫苗
HIV疫苗的实例包括肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4衍生肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120HIV-1亚型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、multiclade DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、VRC-HIV MAB060-00-AB、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、多价-ICLC佐剂化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗如假病毒颗粒疫苗。
HIV联合疗法
在具体的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合，该另外的治疗剂选自(依发韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(艾维雷韦、考西司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；考西司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；(多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；多替拉韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉替拉韦；拉替拉韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；(洛匹那韦和利托那韦)；(齐多夫定+拉米夫定；AZT+3TC)；(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和考西司他；阿扎那韦和考西司他；地瑞那韦和考西司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；多替拉韦；艾维雷韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦；拉米夫定；prolastin；福沙那韦；福沙那韦钙；依发韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；去羟肌苷；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙奎那韦；甲磺酸沙奎那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；氨普那韦；地拉韦啶；甲磺酸地拉韦啶；Radha-108(receptol)；Hlviral；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依发韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；phosphazid；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
在具体的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂和逆转录酶的HIV非核苷抑制剂组合。在另一具体的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种逆转录酶的HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。
在具体的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在具体的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在具体的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂组合。
在具体的实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂和第二另外的治疗剂组合，其中所述第二另外的治疗剂是恩曲他滨。
本文中公开的化合物(例如，任何式(I)的化合物)可以以式(I)化合物的任何剂量(例如，50mg-1000mg的化合物)与一种或多种另外的治疗剂组合。
在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。本文中公开的化合物(例如，式(I)的化合物)可以以该化合物的任何剂量(例如，50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同每种剂量组合具体和单独地列出一样。
在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。本文中公开的化合物(例如，式(I)的化合物)可以以该化合物的任何剂量(例如，50mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同每种剂量组合具体和单独地列出一样。
在一个实施方式中，提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种至两种或一种至三种)另外的治疗剂组合的包含本文中公开的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。
试剂盒和制品
本公开涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。该试剂盒可以进一步包含使用说明，例如，用于抑制HIV逆转录酶，如用于治疗HIV感染或AIDS或者作为研究工具。使用说明一般是书面指示，虽然包含指示的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的。
本公开还涉及包含含有任何式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一个或多个容器的药盒。任选地，与这种容器相关的可以是管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通告，该通告反映政府机构对于制造、使用或销售用于人类施用的批准。各种成分(如果具有超过一种成分)可以包装在单独的容器中或一些成分可以在允许交叉反应性和保存期的情况下在一个容器中组合。试剂盒可以是单位剂型、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒也可以包括化合物的多个单位剂量和使用说明且以足以在药房(例如，医院药房和制剂药房)中存储和使用的量包装。
也公开了在用于本文所述的方法中的合适包装中包含单位剂量的任何式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制品。合适的包装是本领域中已知的且包括，例如，小瓶、器皿、安瓿、瓶、罐、软包装等。制品可以进一步灭菌和/或密封。
本公开还涉及可用于制备所述化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
提供了通常已知可用于合成所公开的化合物的化学合成方案的许多一般参考文献是可得的(参见，例如，Smith,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,7th edition,Wiley-Interscience,2013)。
如本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方式，如高效液相色谱(HPLC)、制备型薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最通常地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见，例如，Introduction to Modern Liquid Chromatography,2nd ed.,ed.L.R.Snyder和J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979及Thin LayerChromatography,E.Stahl(ed.),Springer-Verlag,New York,1969。
在用于制备所述化合物的任何方法过程中，保护任何相关分子上的敏感或反应性基团可能是必要和/或期望的。这可以通过标准作品如TW Greene和PGM Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley，New York 2006中所述的常规保护基团来实现。保护基团可以在方便的后续阶段使用本领域已知的方法来移除。
现在将参考本文的一般制备的示例性合成方案和随后的具体实施例描述可用于实施方案的方法中的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可以适当地选择起始材料使得最终期望的取代基在适当地具有或不具有保护的情况下将反应方案进行以得到期望的产物。或者，采用可以将反应方案进行下去并在适宜的情况下在用期望的取代基替代的合适基团来代替最终期望的取代基可能是必要的或期望的。而且，本领域技术人员将会意识到，在下面的方案中显示的转化可以与具体的侧基基团的官能性相容的任何顺序进行。在一般方案中描述的各个反应优选地在约0℃至使用的有机溶剂的回流温度之间的温度下进行。除非另有说明，否则上面所定义的变量参考式(I)。
下面的方案和随后的具体实施例中描述了本公开的化合物的代表性合成。
实施方式还涉及可用于制备所述化合物或其药学上可接受的盐的过程和中间体。
提供了通常已知可用于合成所公开的化合物的化学合成方案和条件的许多一般参考文献是可得的(参见，例如，Smith,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,7th edition,Wiley-Interscience,2013)。Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,2-21(其通过引用全文合并于此)提供了硫(VI)氟化物交换的综述，其也可用于合成方案中。
如本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方式，如高效液相色谱(HPLC)、制备型薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最通常地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见，例如，Introduction to Modern Liquid Chromatography,2nd ed.,ed.L.R.Snyder和J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979及Thin LayerChromatography,E.Stahl(ed.),Springer-Verlag,New York,1969。
在用于制备所述化合物的任何方法过程中，保护任何相关分子上的敏感或反应性基团可能是必要和/或期望的。这可以通过标准作品如TW Greene和PGM Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley，New York 2006中所述的常规保护基团来实现。保护基团可以在方便的后续阶段使用本领域已知的方法来移除。
现在将参考本文的一般制备的示例性合成方案和随后的具体实施例描述可用于实施方案的方法中的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可以适当地选择起始材料使得最终期望的取代基在适当地具有或不具有保护的情况下将反应方案进行以得到期望的产物。或者，采用可以将反应方案进行下去并在适宜的情况下在用期望的取代基替代的合适基团代替最终期望的取代基可能是必要的或期望的。而且，本领域技术人员将会意识到，在下面的方案中显示的转化可以与具体的侧基基团的官能性相容的任何顺序进行。在一般方案中描述的各个反应优选地在约0℃至使用的有机溶剂的回流温度之间的温度下进行。除非另有说明，否则上面所定义的变量参考式(I)。
下面的方案和随后的具体实施例中描述了本公开的化合物的代表性合成。
方案1显示实施方案的化合物的代表性合成。该方法与各种各样的官能性相容。
方案1
在方案1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3和X4如本文中所定义。也在方案1中，如以下讨论的，Y1a、Z1a和Z2a是用于形成式(I)中的适当键和部分的前体部分。起始材料可以获自商业来源或通过良好确立的合成过程获得。式1-B的合成在以下方案2中讨论。
参照方案1，发生式1-A和1-B之间的偶联反应以产生式1-C。在某些情况中，可以使用芳基卤和有机硼化合物之间的钯催化的反应(例如，Suzuki偶联反应)。对于Suzuki偶联反应，式1-A中的Z1a可以是卤化物，如碘代或溴代，且式1-B中的Z2a可以是硼酸或硼酸酯。在某些情况中，Z2a是在某些情况中，偶联步骤包括钯催化剂，如1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯或1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯。
继续参照方案1，作为式1-A和1-B之间的替代偶联反应，可以使用有机锡化合物和芳基卤之间的钯催化的反应(例如，Stille偶联反应)以产生式(I)的化合物。对于Stille反应，式1-A中的Z1a可以是有机锡部分(-SnR4，其中R是烷基)和式1-B中的Z2a可以是卤化物，如碘代或溴代。在某些情况中，偶联步骤包括钯催化剂，如双(三叔丁基膦)钯(0)。
继续参照方案1，发生式1-C和1-D之间的偶联反应以产生式(I)的化合物。式1-D的氨基与式1-C反应以置换Y1a，其是离去基团，如卤素、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。在某些情况中，Y1a是卤素，如碘代、溴代或氯代。在某些情况中，偶联步骤包括钯催化剂，如与(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)组合的乙酸钯(II)。
方案2显示式1-B的代表性合成。该方法与各种各样的官能性相容。
方案2
在方案2中，R5和R6如本文中所定义。还是在方案2中，如以下讨论的，Q1a、X1a和X2a是用于形成式1-B中的适当键和部分的前体部分。起始材料可以获自商业来源或通过良好确立的合成过程获得。
在方案2中，发生式2-A和2-B之间的偶联反应以产生式2-C。在某些情况中，可以使用芳基卤与烯烃化合物之间的钯催化的反应(例如，Heck偶联反应)。对于Heck偶联反应，式2-A中的X1a可以是卤化物，如碘代或溴代，且式2-B中的X2a可以是氢。Heck偶联反应可以在钯催化剂如与三(o-甲苯基)膦组合的乙酸钯(II)的存在下进行。
继续参照方案2，式2-A和2-C中的Q1a是式1-B中硼酸的前体部分，其中Z2a是硼酸或硼酸酯。发生式2-C的硼化反应以产生式1-B的化合物。在某些情况中，可以使用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)与芳基卤的交叉偶联反应(例如，Miyaura硼化反应)。对于Miyaura硼化反应，式2-C中的Q1a可以是卤化物，如碘代或溴代。在某些情况中，式2-C可以与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)反应以提供式1-B，其中Z2a是在某些情况中，硼化步骤包括钯催化剂，如与二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦组合的乙酸钯(II)。可以使用其它硼化反应。
因此且如本文中更详细地描述的，本公开涉及制备本公开的化合物的方法，该方法包括：
使式的化合物与式的化合物反应；由此产生式的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4和Y1a如本文中所定义。
在某些情况中，以上方法还包括形成本公开的化合物的盐的步骤。实施方式涉及本文中所述的其它方法；且涉及通过本文中所述的任何方法制备的产物。
除非另有说明，本公开的方法和技术一般地按照本领域中公知的和如在整个本说明书中引用和讨论的各种一般和更特别的参考文献中所描述的常规方法进行。参见，例如，Loudon,Organic Chemistry,5th edition,New York:Oxford University Press,2009；Smith,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,7th edition,Wiley-Interscience,2013。
缩写和缩略语的列表
缩写–含义
Ac-乙酰基
B2pin2-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)
bs-宽单峰
℃-摄氏度
d-二重峰
DCM-二氯甲烷
dd-双二重峰
DIPEA-N,N-二异丙基乙胺
DMF-N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲亚砜
dppf-1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
dtbpf-1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁
EC50-半最大有效浓度
Equiv/eq-当量
Et-乙基
EtOH-乙醇
g-克
HPLC-高效液相色谱
hrs/h-小时
Hz-赫兹
J-耦合常数
LCMS-液相色谱-质谱
M-摩尔浓度
m-多重峰
m/z-质荷比
M+-质量峰
Me-甲基
mg-毫克
MHz-兆赫
min-分钟
mL-毫升
mM-毫摩尔浓度
mm-毫米
mmol-毫摩尔
mol-摩尔
MS-质谱
MW-微波
nM-纳摩尔浓度
NMP-N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR-核磁共振
P(oTol)3-三(o-甲苯基)膦
q-四重峰
quant-定量
Rf-保留因子
RT/rt/r.t.-室温
s-单峰
sat.-饱和的
SPhos-二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦
t-三重峰
TFA-三氟乙酸
TMS-三甲基甲硅烷基
Tr/tr-保留时间
UV-紫外线
wt.-重量
Xantphos-(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)
δ-化学位移
μL-微升
μM-微摩尔浓度
μmol-微摩尔
以下实施例仅是说明性的且不意图以任何方式限制本公开。除非另外说明，制备型HPLC在Gilson HPLC***上使用21.2×250mm 10微米C18Phenomenex Gemini半制备型柱和具有0.1％三氟乙酸的乙腈/水流动相以20mL/min的流速进行。
某些化合物的化学名称使用ChemBioDraw 12.0软件产生。
以下方法用于以下实施例中描述的某些化合物的纯化和表征。
LCMS方法1-Gemini 5u C1850×4.60mm 5微米柱；具有0.1％乙酸的乙腈，具有0.1％乙酸的水；梯度：0min-3.5min 5-100％ACN；流速2mL/min。
LCMS方法2-Kinetex 2.6μC18 100A,50x 3.00mm柱；具有0.1％甲酸的乙腈，具有0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.5min 2-100％ACN，1.5min-2.8min 100％ACN，2.8min-2.85min 100％-2％ACN，2.85min-3min 2％ACN；流速1.8mL/min。
LCMS方法3-Kinetex 2.6μC18 100A,50x 3.00mm柱；具有0.1％甲酸的乙腈，具有0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.4min 2-100％ACN，1.4min-1.8min 100％ACN，1.8min-1.85min 100％-2％ACN，1.85min-2min 2％ACN；流速1.8mL/min。
实施例1
(E)-2-((1-氨基-5-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈-化合物1
步骤1：4-溴-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物1a)的合成
4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10g,47.4mmol,Ark Pharm,Inc.–AK-31085)溶解于***(120mL)、乙醇(50mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物中。反应混合物冷却到0℃并添加***中的1M HCl(24mL,24mmol)，接着在0℃下经1小时缓慢添加乙醇中的15％***溶液(60mL,104mmol)到反应混合物中。反应混合物在室温下剧烈搅拌3小时且然后减压浓缩。添加***(50mL)且混合物冷却到0℃。过滤固体产物并用***洗涤两次(2x 20mL)以产生化合物1a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.62–7.22(m,1H),3.67(s,2H).LCMS(m/z)238.0[M-H],Tr＝2.10min(LCMS方法1)。
步骤2：5-溴-1,3-二氯异喹啉(化合物1b)的合成
化合物1a(4.8g,20mmol)溶解于磷酰氯(60mL)中。添加N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)且反应混合物在120℃下于密封容器中加热30分钟。反应混合物被冷却并倒入碎冰中和剧烈搅拌10分钟。这一混合物在声波浴中处理5分钟。固体化合物过滤并用水(1L)洗涤和然后用水/丙酮/甲醇的混合物(1/1/1)洗涤五次(5x 50mL)以提供标题化合物1b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.06–7.99(m,2H),7.56–7.48(m,1H).LCMS(m/z)无MS信号，Tr＝2.95min(LCMS方法1)。
步骤3：5-溴-3-氯异喹啉-1-胺(化合物1c)的合成
化合物1b(554mg,2.0mmol)在密封微波容器中溶解于异丙醇中的2M氨溶液(4mL,8mmol)中。反应通过微波在170℃下加热2小时。反应混合物被冷却并用水和二氯甲烷稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，通过2cm硅胶层(其用二氯甲烷中的5％甲醇洗涤)过滤。合并的有机物减压浓缩且粗残留物在声波浴中用己烷处理2分钟。固体产物过滤以提供标题化合物1c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(bs,2H),7.43–7.34(m,1H),7.00(s,1H).LCMS(m/z)257.2[M+H],Tr＝2.48min(LCMS方法1)。
步骤4：(E)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物1d)的合成
向2,5-二溴-1,3-二甲基苯(2640mg,10mmol,Oakwood Products,Inc.-018507)在无水乙腈(25mL)中的溶液添加乙酸钯(II)(112mg,0.5mmol)、丙烯腈(531mg,10mmol)、三(o-甲苯基)膦(131mg,0.5mmol)和三乙胺(4mL,30mmol)，然后混合物用氩吹扫和在110℃下加热2小时。反应混合物通过Celite过滤且过滤垫用四氢呋喃(10mL)洗涤。滤液蒸发，然后用乙酸乙酯(50mL)重新溶解。溶液用水(50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取。合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩以得到粗残留物，其经历硅胶色谱(异己烷中0-20％乙酸乙酯的梯度)以提供粗产物，该粗产物在声波浴中用己烷(10mL)处理10分钟。产物从溶液沉淀并通过过滤收集。固体用冷己烷洗涤以提供化合物1d。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝16.6Hz,1H),7.12(s,2H),5.84(d,J＝16.6Hz,1H),2.42(s,6H).LCMS(m/z)无MS信号，Tr＝2.78min(LCMS方法1)。
步骤5：(E)-3-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙烯腈(化合物1e)的合成
化合物1d(391mg,1.66mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(630mg,2.48mmol)、碳酸钾(687mg,5mmol)、乙酸钯(II)(19mg,0.08mmol)和二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(SPhos,85mg,0.21mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物用氩吹扫并在100℃下加热1小时。反应混合物通过Celite过滤且过滤垫用四氢呋喃(10mL)洗涤。滤液蒸发，然后用乙酸乙酯(50mL)重新溶解。溶液用水(50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取。合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，在硫酸钠上干燥,过滤并减压浓缩以得到粗残留物，其通过硅胶色谱(异己烷中0-20％乙酸乙酯的梯度)纯化以提供化合物1g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝16.6Hz,1H),7.00(s,2H),5.84(d,J＝16.6Hz,1H),2.39(s,6H),1.37(s,12H).LCMS(m/z)284.3[M+H],Tr＝2.85min(LCMS方法1)。
步骤6：(E)-3-(4-(1-氨基-3-氯异喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物1f)的合成
化合物1c(200mg,0.78mmol)、化合物1e(286mg,1.01mmol)、磷酸三钾(247mg,1.17mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(51mg,0.08mmol)在氩气下溶解于N,N-二甲基甲酰胺:水混合物(85:15,40mL)中。反应加热到80℃持续30分钟。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，添加0.5体积当量的己烷且这一混合物通过2cm硅胶层(其用另外的乙酸乙酯洗涤)过滤。合并的有机物减压浓缩且残留物在声波浴中用***处理。固体产物过滤并用***洗涤两次和用己烷洗涤一次以提供标题化合物1f。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝16.7Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),7.51(s,2H),7.48(bs,2H),7.41(d,J＝7.1Hz,1H),6.50(d,J＝16.7Hz,1H),6.01(s,1H),1.85(s,6H).LCMS(m/z)334.2[M+H],Tr＝2.64min(LCMS方法1)。
步骤7：(E)-2-((1-氨基-5-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)的合成
化合物1f(200mg,0.60mmol)、2-氨基嘧啶-5-甲腈(720mg,6.0mmol,Ark PharmInc,AK-17302)、N,N-二异丙基乙胺(835μL,4.78mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(35mg,0.06mmol)和乙酸钯(II)(13mg,0.06mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。反应在密封容器中在120℃下加热4小时。反应混合物冷却到室温并通过反相色谱(具有0.1％三氟乙酸的20-60％乙腈水溶液)纯化以提供化合物1的TFA盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.87(s,2H),8.40(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.76–7.49(m,3H),7.48(s,2H),6.29(d,J＝16.6Hz,1H),6.27(s,1H),1.97(s,6H).LCMS(m/z)418.3[M+H],Tr＝1.40min(LCMS方法2)。
实施例2
(E)-5-((1-氨基-5-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)异喹啉-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈-化合物2
(E)-5-((1-氨基-5-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)异喹啉-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物2)的合成
化合物1f(200mg,0.60mmol)、5-氨基吡嗪-2-甲腈(163mg,1.36mmol,Ark PharmInc,AK-21935)、N,N-二异丙基乙胺(835μL,4.78mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(35mg,0.06mmol)和乙酸钯(II)(13mg,0.06mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。反应在密封容器中120℃下加热4小时。反应混合物冷却到室温并通过反相色谱(具有0.1％三氟乙酸的20-60％乙腈水溶液)纯化以提供化合物2的TFA盐。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝1.4Hz,1H),8.36(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),7.73–7.54(m,3H),7.48(s,2H),6.30(d,J＝16.7Hz,1H),6.16(s,1H),1.97(s,6H).LCMS(m/z)418.3[M+H],Tr＝1.57min(LCMS方法3)。
实施例3
(E)-6-((1-氨基-5-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)异喹啉-3-基)氨基)哒嗪-3-甲腈-化合物3
(E)-6-((1-氨基-5-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)异喹啉-3-基)氨基)哒嗪-3-甲腈(化合物3)的合成
化合物1f(200mg,0.60mmol)、6-氨基哒嗪-3-甲腈(163mg,1.36mmol,MatrixScientific,112287)、N,N-二异丙基乙胺(835μL,4.78mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(35mg,0.06mmol)和乙酸钯(II)(13mg,0.06mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。反应在密封容器中120℃下加热4小时。反应混合物冷却到室温并通过反相色谱(具有0.1％三氟乙酸的20-60％乙腈水溶液)纯化以提供化合物3的TFA盐。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45–8.31(m,1H),7.94(d,J＝9.3Hz,1H),7.81–7.43(m,5H),7.24(d,J＝9.3Hz,1H),6.30(d,J＝16.7Hz,1H),6.10(s,1H),1.97(s,6H).LCMS(m/z)418.3[M+H],Tr＝1.41min(LCMS方法2)。
实施例4
(E)-6-((1-氨基-5-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)异喹啉-3-基)氨基)烟腈-化合物4
(E)-6-((1-氨基-5-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)异喹啉-3-基)氨基)烟腈(化合物4)的合成
化合物1f(200mg,0.60mmol)、6-氨基烟腈(214mg,1.80mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、N,N-二异丙基乙胺(835μL,4.78mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(35mg,0.06mmol)和乙酸钯(II)(13mg,0.06mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中。反应在密封容器中130℃下加热3天。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，添加0.05体积当量的己烷且这一混合物通过2cm硅胶层(其用另外的乙酸乙酯洗涤)过滤。合并的有机物减压浓缩。粗残留物通过反相色谱(具有0.1％三氟乙酸的10-80％乙腈水溶液)纯化以提供化合物4的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.39–8.29(m,1H),8.11–7.97(m,1H),7.68(d,J＝16.7Hz,1H),7.62–7.32(m,5H),6.52(d,J＝16.7Hz,1H),6.09(s,1H),1.90(s,6H).LCMS(m/z)417.3[M+H],Tr＝2.21min(LCMS方法1)。
实施例5
(E)-6-((5-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)异喹啉-3-基)氨基)烟腈-化合物5
步骤11：(E)-3-(4-(3-氯异喹啉-5-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物5a)的合成
5-溴-3-氯异喹啉(500mg,2.06mmol；SynQuest Laboratories；#3H32-D-Z7)、化合物1e(759mg,2.68mmol)、磷酸三钾(656mg,3.09mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯(134mg,0.21mmol)在氩气下溶解于二甲基甲酰胺:水混合物(85:15,40mL)中。反应加热到80℃持续30分钟。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，添加0.5体积当量的己烷且这一混合物通过2cm硅胶层(其用另外的乙酸乙酯洗涤)过滤。合并的有机物减压浓缩且残留物在声波浴中用己烷处理。固体产物过滤并用己烷洗涤两次以提供标题化合物5a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.31–8.17(m,1H),7.84(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),7.74–7.60(m,2H),7.56(s,2H),7.00(s,1H),6.53(d,J＝16.7Hz,1H),1.84(s,6H).LCMS(m/z)319.2[M+H],Tr＝2.83min(LCMS方法1)。
步骤2：(E)-6-((5-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)异喹啉-3-基)氨基)烟腈(化合物5)的合成
化合物5a(400mg,1.26mmol)、6-氨基烟腈(448mg,3.76mmol,Ark Pharm Inc,AK-32349)、N,N-二异丙基乙胺(1.73mL,10mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(73mg,0.13mmol)和乙酸钯(II)(28mg,0.13mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中。反应在密封容器中120℃下加热12小时。反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层并用盐水洗涤两次，在硫酸镁上干燥，添加0.05体积当量的己烷且这一混合物通过2cm硅胶层(其用另外的乙酸乙酯洗涤)过滤。合并的有机物减压浓缩。粗残留物通过反相色谱(具有0.1％三氟乙酸的10-80％乙腈水溶液)纯化以提供化合物5的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(bs,1H),9.24(d,J＝0.9Hz,1H),8.35(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.10(dt,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.98(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.70(d,J＝16.7Hz,1H),7.63–7.55(m,5H),7.50(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H),6.54(d,J＝16.7Hz,1H),1.90(s,6H).LCMS(m/z)402.3[M+H],Tr＝2.86min(LCMS方法1)。
实施例6
(E)-4-((5-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)异喹啉-3-基)氨基)苯甲腈-化合物6
(E)-4-((5-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)异喹啉-3-基)氨基)苯甲腈(化合物6)的合成
化合物5a(20mg,0.063mmol)、4-氨基苯甲腈(10mg,0.082mmol,Sigma-Aldrich)、碳酸铯(31mg,0.094mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(2mg,0.003mmol)和乙酸钯(II)(1mg,0.003mmol)在氩气下合并于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。反应在密封容器中120℃下加热5小时。反应混合物冷却到室温并通过反相色谱(具有0.1％三氟乙酸的20-100％乙腈水溶液)纯化以提供化合物6的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.21(d,J＝0.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.80–7.73(m,2H),7.72–7.58(m,4H),7.56(s,2H),7.51(dd,J＝8.3,6.9Hz,1H),7.41(dd,J＝6.9,1.2Hz,1H),6.53(d,J＝16.7Hz,1H),1.89(s,6H).LCMS(m/z)401.3[M+H],Tr＝3.15min(LCMS方法1)。
生物学实施例
实施例A
抗-HIV-1RT(逆转录酶)的高通量筛选
化合物在微型化的高通量细胞病变效应分析中筛选抗HIV-1HBX2(野生型)及HIV-1逆转录酶突变体K103N和Y181C的活性。在以下表1和2中，“w.t.”是指测试化合物用野生型1运行的结果，且“w.t.分析2”是指测试化合物在化合物用突变体测试的同一天用野生型运行的结果。因此，“w.t.分析2”在化合物用突变体测试的相同条件下进行并提供与用突变体的测试的结果的直接比较。
化合物以半对数步长的十点系列稀释在DMSO中产生。AZT(5μM)用作阳性对照和DMSO用作阴性对照。Echo声分配器用于递送200nL的系列稀释化合物到无菌的384孔组织培养分析板。两百万个MT-4细胞在37℃下在单独的1mL感染管中以0.0005的MOI与3种病毒中的每一种孵育1小时。细胞在细胞培养基(RPMI+10％FBS)中稀释到50,000细胞/mL。感染的细胞加入到含有系列稀释化合物的384孔分析板。分析板在设置为37℃和5％CO2的湿润温箱中孵育5天。为测量HIV的细胞病变效应，40μL Cell TiterGlo添加到各孔并用Envision读板仪(Perkin Elmer)读取最终荧光信号。数据在各平板中针对阳性和阴性对照标准化并表示为％CPE保护。EC50值定义为引起荧光信号的50％降低的化合物浓度，并通过应用四参数拟合方程使用Pipeline Pilot软件通过非线性回归计算(Accelrys,San Diego,CA)。结果公开于表1中。
高通量筛选也对于奈韦拉平(“NPV”)、利匹韦林(“RPV”)和依法韦仑(“EFV”)进行。奈韦拉平从Toronto Research Chemicals,Inc.(Toronto,Canada；Catalogue#N391275)获得。利匹韦林从Key Organics Ltd.(Camelford,Cornwall,United Kingdom；Catalogue#KE-0036)获得。依法韦仑从Toronto Research Chemicals,Inc.(Toronto,Canada；Catalogue#E425000)获得。结果显示于以下表2中。进一步的细节和背景可在Janssen等,J.Med.Chem,2005,48,1901-1909；Das等,Proc.Nat.Acad.Sci.,2008,vol.,105,no.5,1466-1471和Kuroda等,Nature Chemistry,2013,DOI:10.1038/NCHEM.1559中找到。
*w.t.分析2在K103N和Y181C突变体的分析的同一天进行。
ND：未测定
应理解，EC50可以通过本领域中已知的技术评估。在一个实施方式中，化合物在野生型或任何HIV RT突变体(例如，K103N和Y181C)中表现出低于约3000nM的EC50，如通过以上所述的“抗-HIV突变体K103N和Y181C的高通量筛选”分析章节中提供的方法测量的。在一个实施方式中，化合物在野生型或任何HIV RT突变体(例如，K103N和Y181C)中表现出低于约1000nM、500nM、400nM、300nM、250nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nM、5nM或1nM的EC50。
实施例B
hERG分析
细胞：
AVIVA’s CHO细胞系(其稳定地表达hERG通道)用于该研究。细胞在含有10％FBS、1％青霉素/链霉素和500μg/ml G418的DMEM/F12中培养。在测试前，细胞使用Accumax(Innovative Cell Technologies)收获。
溶液：
对于电生理学记录，使用以下溶液：
外部溶液：2mM CaCl2；2mM MgCl2；4mM KCl；150mM NaCl；10mM葡萄糖；10mM HEPES；305-315mOsm；pH 7.4(用5M NaOH调节)。
内部溶液：140mM KCl；10mM MgCl2；6mM EGTA；5mM HEPES-Na；5mM ATP-Mg；295-305mOsm；pH 7.25(用1M KOH调节)。
电生理学：
全细胞记录利用AVIVA’s SealChipTM技术使用PX 7000A(Axon Instruments)进行。细胞以-80mV的保持电位进行电压钳位。hERG电泳然后通过达到-50mV的去极化步骤激活300ms。-50mV下的这个第一步骤用作测量尾电流的峰值振幅的基线。接着，至+20mV的电压步骤应用5s以激活通道。最后，返回到-50mV持续5s的步骤消除激活且记录灭活的尾电流。
测试品的操作和稀释：
所有测试品从10mM DMSO原液制备。溶液通过超声处理20min，接着剧烈涡旋进行混合。在测试前，化合物使用外部溶液在玻璃小瓶中稀释到测试浓度。稀释液在使用前不超过20min制备。
电生理学过程
在实现全细胞方案后，细胞监测90s以评价稳定性和然后用外部溶液洗涤66s。在整个过程中，电压方案然后每12s应用于细胞。仅具有高于阈值的记录参数的稳定细胞允许进入药物添加程序。
包含0.1％DMSO(溶媒)的外部溶液应用于细胞以建立基线。在允许电流稳定3-10min后，应用测试品。测试品溶液以4个独立添加添加到细胞。细胞保持在测试溶液中直到测试品的效应达到稳态，最多12min。接着，添加1μM西沙必利(cisapride)(阳性对照)。最后，进行用外部溶液的冲洗直到恢复电流达到稳态。
数据分析
数据分析使用DataXpress(Axon Instruments)、Clampfit(Axon Instruments)和Origin(OriginLab Corporation)软件进行。结果公开于表3中。
表3.
化合物No. hERG
1 NA
2 NA
3 NA
4 3μM
5 NA
6 NA
hERG分析也对于利匹韦林(“RPV”)进行。结果是0.5μM。
观察到的具体药理学反应可以按照和根据所选择的特定活性化合物或是否存在药用载体以及所使用的制剂类型和施用方式而变化，且结果中的这类预期的变化或差异根据本公开的实施是预期的。
本文公开的实施例描述了本文中公开的化合物以及用于制备该化合物的中间体的合成。应理解本文中描述的单个步骤可以组合。还应理解化合物的单独批次可以组合且然后进行下一合成步骤。
所有参考文献，包括出版物、专利和专利文件，通过引用并入本文中，如同单独地通过引用并入。本公开提供了对各种实施方式和技术的引用。但是，应当理解可以进行许多变化和改进而同时保持在本公开的精神和范围内。

Claims (33)

1.式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐：
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为C(R7)或N，其中X1、X2、X3和X4中的0-2个是N；
R1是-H、-CN、-ORa、C1-6卤代烷基或卤素；
R2是-H、-NRbRc、-SRa、-ORa或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代；
R3和R4各自独立地为-H、-ORa、卤素、-NRbRc、-C(O)ORa、-CN、-C(O)NRbRc、-NHC(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、CH2C(O)NRbRc、C1-6烷基或C1-6杂烷基，其中各C1-6烷基或C1-6杂烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代；
R5和R6各自独立地为卤素、-ORa或C1-6烷基，其中各C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代；
R7各自独立地为-H、卤素、-ORa或C1-6烷基，其中各C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代；
R8各自独立地为C1-6烷基、C1-6杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORa、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRbRc、-NRbS(O)2Ra、-N3、-CN或-NO2，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORa、-SRa、-S(O)1-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRbRc、-NRbS(O)2Ra、-N3、-CN或-NO2基团取代；
Ra各自独立地为-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、芳基或杂芳基，其中各芳基或杂芳基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R21基团取代；
Rb和Rc各自独立地为-H、-NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、芳基或杂芳基，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2、3、4或5个R21基团取代；或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成C1-10杂环烷基；
R21是C1-6烷基、-CN、芳基、杂芳基或卤素。
2.如权利要求1的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2是-H、-NRbRc或-OH。
3.如权利要求1或2的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2是-H、-NH2或-OH。
4.如权利要求1-3任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地为-H、-ORa、卤素、-NRbRc、-C(O)ORa或-C(O)NRbRc。
5.如权利要求1-4任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地为-H、C(O)ORa或-C(O)NRbRc。
6.如权利要求1-5任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R3和R4各自是-H。
7.如权利要求1-6任一项的化合物，其中所述式I的化合物是式Ia的化合物：
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
8.如权利要求1-7任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中选自
9.如权利要求1-6任一项的化合物，其中所述式I的化合物是式Ib的化合物：
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
10.如权利要求9的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中是
11.如权利要求1-10任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R5和R6各自独立地为卤素、-O-C1-6烷基或C1-6烷基，其中各C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代。
12.如权利要求1-11任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R5和R6各自独立地为C1-3烷基。
13.如权利要求1-11任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R5和R6各自独立地为-CH3。
14.如权利要求1-13任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1是-H、-CN、-O-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-3卤代烷基或卤素。
15.如权利要求1-14任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1是-CN。
16.如权利要求1-15任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R7各自独立地为-H、卤素、-O-C1-6烷基或C1-6烷基，其中各C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个可能相同或不同的R8基团取代。
17.如权利要求1-16任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R7各自独立地为-H或C1-3烷基。
18.如权利要求1-17任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R7各自是-H。
19.如权利要求1-18任一项的化合物，其中所述化合物选自
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，包含如权利要求1-19任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
21.如权利要求20的药物组合物，还包含至少一种或多种另外的治疗剂。
22.如权利要求21的药物组合物，其中所述至少一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物，及其组合。
23.一种试剂盒，包含如权利要求1-19任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
24.一种制品，包含单位剂量的如权利要求1-19任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
25.一种抑制需要的受试者的逆转录酶的方法，包括向所述受试者施用如权利要求1-19任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
26.一种用于治疗或预防受试者的HIV感染的方法，包括向所述受试者施用如权利要求1-19任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
27.一种用于治疗或预防受试者的HIV感染的方法，包括与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂结合向需要的受试者施用如权利要求1-19任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，该另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物，及其组合。
28.如权利要求1-19任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，用于医学治疗。
29.如权利要求1-19任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，用于治疗或预防受试者的HIV病毒感染。
30.如权利要求1-19任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐用于制备治疗或预防受试者的HIV病毒感染的药物的用途。
31.如权利要求1-19任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐用于治疗或预防受试者的HIV病毒感染的用途。
32.如权利要求1-19任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐用于抑制受试者的HIV逆转录酶的用途。
33.如权利要求1-19任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐用于在体外抑制HIV逆转录酶的用途。
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