CN107400154A - 一种制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的制备3α,7α‑二‑羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆烷酸(式I)的方法，其中涉及的制备步骤杂质种类少、收率高、纯化方便、操作简单、易于工业化。该化合物用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

Description

一种制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法
技术领域
本发明涉及一种新的制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法。
背景技术
3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸，中文名：奥贝胆酸(OCA)，其结构式如下：
奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此，奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。
有关文献报道的制备方法总结如下：
(1)专利WO02072598A1报道了如下的合成方法：
该路线中，(1)整个合成步骤都需要柱层析纯化各步骤产品，纯化成本较高；(2)合成步骤二中，使用的六亚甲基磷酸酰胺，具有致癌性，而正丁基锂属于易燃易爆试剂，且需要-78℃反应，该步骤收率仅12％左右。综合上述因素该合成路线收率较低，合成条件苛刻，成本较高，安全性低，不适合工业化生产。
(2)文献J.Med.Chem.,2002,45,3569-3572报道了如下的合成方法。
该路线虽然合成步骤较短，但也存在许多不足之处：(1)整个合成步骤投料量很小，且各步骤产品均需柱层析纯化；(2)合成步骤三中使用的六亚甲基磷酸酰胺，具有致癌性；而LDA及n-BuLi均属于易燃易爆试剂，且需要-78℃反应，工业化操作难度大，收率较低。综合上述因素该合成路线收率较低，反应条件苛刻，危险性高，工业操作困难，不易大规模工业化生产。
(3)专利WO2006122977A2报道如下的合成方法
该合成路线中，(1)合成步骤三中使用到LDA，属于易燃易爆试剂，危险性极高，且该步骤需要-90℃极低反应温度，工业化操作难度大，收率较低。纯化工艺困难；(2)合成步骤六中，用30％氢氧化钠做溶剂，对原料溶解度差，反应困难；(3)步骤5中将酯转化为酸的产物3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24酸得率仅约52％；(4)在步骤6中，将3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸反应转化为3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸的反应收率仅有62％左；右(5)反应过程中3α-羟基-6β-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸差向异构体转化为3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸不完全，乙基反应过程中3位羟基和24位羧基长时间暴露，不可避免地会有较多的6β-乙基鹅脱氧胆酸及奥贝胆酸二聚体产生，粗制奥贝胆酸纯度不高，导致在后续的纯化过程中需要增加对这两个杂质的纯化除杂限量步骤，产物收率也相应较低，纯度不高。
专利CN201380043964.8公开了如下合成方法
该合成工艺在WO2006122977A2工艺线路的基础上，替换了一些更安全的反应试剂，并用纯结晶的纯化方式替换977中的纯化步骤。具体是(1)在步骤4中对粗制的3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24酸采用乙醇进行重结晶，该步骤中最终产率仅有约64％；(2)在制备最终产物奥贝胆酸时，通过将7-酮选择性转化为7α-羟基以获得粗制奥贝胆酸，再对粗制奥贝胆酸进行重结晶，获得结晶C型的奥贝胆酸中间体，再进一步纯化获得最终产物奥贝胆酸，这种通过重结晶方式除去反应过程中的杂质例如6-β乙基鹅脱氧和奥贝胆酸二聚体等其它杂质的方法，获得的较977方法中的产品具有更高的纯度，但产物最终得率也相对较低。该反应中，获得C型结晶的中间体的反应产率仅有77.9％，再将该中间体纯化获得最终奥贝胆酸产品的产率约为91％，最终转化产率只有大约76％，产物得率并不高。
不得不注意到的是，WO2006122977A2和CN201380043964.8所公开的制备工艺中，都存在两个共同问题：(1)将酯转化为相应酸的产物(3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24酸)得率均不高；(2)由于在处理反应所得中间体3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸和3α-羟基-6β-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸的混旋体，转化为3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸不能彻底，导致最终产物中存在着很难纯化的6-β乙基鹅脱氧胆酸杂质；(3)反应过程中，由于结构中的羟基和羧基一直裸露，容易成酯，生成二聚体，导致最终产物中也存在着这种很难除去的这种二聚体杂质。二聚体杂质结构式如下：
由于反应过程中混旋体的转化不完全、以及二聚体的生成，由于这两种杂质并不容易从产物中除尽，因此必须增加一定的纯化精制工艺，以控制这两种杂质的量。
发明内容
鉴于上述方法存在的各种问题，有必要发明一种低成本，操作简易、收率较高适合工业化生产的方法，该方法总的反应式如下：
该合成路线相对上述有如下优点：
(1)由于反应过程中结构中的3α-羟基得到保护，可以避免最终产物二聚体杂质的产生，大大提高了各步反应收率；
(2)步骤5中，将中间体VI/VII的混合物转换为单一的中间体VI收率高，转化后得到的中间体VI中几乎不含有中间体VII，为后续的产物的纯化提供方便；
(3)步骤3中将酯转化为相应酸的产率在76％以上，要高于现有技术中的得率。
(4)将7-酮转化为7α-羟基的选择性反应步骤中粗制品产物得率更高，而且粗制奥贝胆酸的纯度也高，产物得率可以达到91.2％，纯度可以达到98％以上，由于粗制奥贝胆酸的纯度高，在后续将粗制品进一步精制纯化就更为简便。
(5)各步反应收率高，分离得到的各步中间体易于纯化，整个路线易于工业化生产。
该方法的主要包括如下步骤：
(a)在醇类溶剂中，酸催化条件下，将3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式II化合物)进行酯化；
以获得化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸酯(式III化合物)；
其中，R为C1～C6烷基。
(b)在合适的溶剂中，用3.4-二氢吡喃对3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸乙酯(化合物III)进行羟基保护，以获得相应的3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸酯(式IV化合物)；
其中，R为C1～C6烷基。
(c)在碱性条件下，醇溶剂中将3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸乙酯化合物IV)进行水解，以获得3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式V化合物)；
(d)在醇溶剂中，将3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物V)进行还原，以获得3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物VI)和3α-四氢吡喃氧基-6β-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物VII)的混旋体。
(e)在金属氢氧化物水溶液中，加热处理步骤(d)所获得的混旋体，以获得3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物VI)单体。
(f)在醇溶剂中，用金属氢化物还原3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物VI)以得到3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸(式VIII化合物)；
(g)在醇溶剂中，室温下，使用酸性条件下，将3α-四氢吡喃氧基-6α乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸(VIII)脱除THP保护以获得3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(I)；
在本发明的一些实施方案中，步骤(a)中，其特征在于所选醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，优选甲醇或乙醇。反应温度40℃至80℃之间，催化剂为浓硫酸。
在本发明的一些实施方案中，步骤(b)中，其特征在于所选溶剂为二氯甲烷、异丙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈或其中的几种混合溶剂，优选为二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中，步骤(c)中，其特征在于所述的碱性条件所用到的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选为氢氧化钠。所选醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，优选为甲醇或乙醇。
在本发明的一些实施方案中，步骤(d)中，其特征在于所选醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，优选为甲醇或乙醇。反应温度为20至60℃之间。所用到的还原为氢化加氢还原，如用钯碳还原等。
在本发明的一些实施方案中，步骤(e)中，其特征在于加热至90～100℃之间，于所述的金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选为1N氢氧化钠水溶液。
在本发明的一些实施方案中，步骤(f)中，其特征在于所选醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，优选为甲醇或乙醇，所选的金属氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
在本发明的一些实施方案中，步骤(g)中，其特征在于所选醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，优选为甲醇或乙醇，所提及的室温为0至30℃，所选的酸溶液盐酸水溶液。
该方法操作简单易行，各步反应收率较高，成本较低，得到的产品纯度高，是一条工业化生产奥贝胆酸的好方法，应用前景非常广泛。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的制备方法进行更详细的描述。然而，本领域技术员应当理解，以下实施例仅是为了说明的目的，而非对本发明的限定。本发明的保护范围应当由所附的权利要求书来限定。
实施例：
(a)3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸乙酯(化合物III)的制备
向反应瓶中加入3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(20.0g,48.0mmol)和乙醇(200mL)，磁力搅拌均匀，室温下滴加浓硫酸(20D)，滴加完毕后，加热至回流，反应5小时，TLC检测反应完全。蒸掉溶剂，加入乙酸乙酯(200mL)溶解残留物，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，蒸掉溶剂得黄褐色油状物21.1g，收率98.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d3):δ6.19(1H,q,J＝7.2Hz),4.12(2H,q,J＝7.2Hz),3.63-3.70(1H,m),2.58(1H,dd,J＝13.2Hz,4.4Hz),2.17-2.43(4H,m),1.89-2.03(4H,m),1.59-1.85(6H,m),1.06-1.52(16H,m),1.01(3H,s),0.93(3H,d,J＝6.4Hz),0.65(3H,s)。
(b)3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸乙酯(化合物IV)的制备
向反应瓶中加入3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸乙酯(21.0g,47.2mmol)、对甲苯磺酸一水合物(1.63g，9.4mmol)、二氯甲烷(210mL)和甲基叔丁基醚(210mL)，磁力搅拌溶解，室温下滴加3.4-二氢吡喃(19.9g，236mmol)，滴加完毕后，室温反应5小时，TLC检测反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，摇匀，分液，水相用甲基叔丁基醚(200mL)再萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸掉溶剂得黄褐色油状物33.0g，收率＞100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d3):δ6.10-6.19(1H,m),4.67-4.74(1H,m),4.11(2H,q,J＝7.2Hz),3.82-3.91(1H,m),3.62-3.70(1H,m),3.44-3.57(1H,m),2.52-2.60(1H,m),2.16-2.42(4H,m),1.64-2.02(12H,m),1.03-1.58(19H,m),0.99(3H,s),0.92(3H,d,J＝6.4Hz),0.63(3H,s)。
(c)3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物V)的制备
向步骤(b)所得的残留物中加入乙醇(250mL)和1N氢氧化钠水溶液(125mL)，磁力搅拌溶解，加热至40～60℃反应3小时，TLC检测反应完全，撤掉加热，反应液冷却至室温，加入水(500mL)及甲基叔丁基醚(250mL)，分液，水相再用甲基叔丁基醚(250mL×2)萃取，水相用饱和柠檬酸调节PH＝3～4，加入乙酸乙酯(250mL)，摇匀，分液，有机相用饱和食盐水(250mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂得内白色泡沫状产物18.0g，收率为76.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d3):δ10.50-11.40(1H,brs),6.11-6.20(1H,m),4.70-4.76(1H,m),3.83-3.96(1H,m),3.62-3.72(1H,m),3.46-3.53(1H,m),2.52-2.61(1H,m),2.36-2.44(2H,m),2.21-2.30(2H,m),1.66-2.02(12H,m),1.04-1.56(16H,m),0.99(3H,s),0.93(3H,d,J＝6.4Hz),0.64(3H,s)。
(d)3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物VI)的制备
将化合物3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(18.0g，35.9mmol)、5％钯碳(1.8g)和无水乙醇(180ml)加入到500mL的三口烧瓶中，磁力搅拌均匀，用氮气排净体系中的空气，充氢气排氮气三次，氢气轮胎下，加热至45℃，反应5小时，取少许反应液处理后，核磁监测反应终点，结果显示烯烃氢的峰消失，表明反应完全，冷却至室温，抽滤，蒸掉溶剂得内白色泡沫状产物。
向残留物中加入1N氢氧化钠水溶液(180mL)，磁力搅拌下加热至90～100℃，反应8h，冷却至室温，加入去离子水(540mL)及甲基叔丁基醚(250mL)，摇匀，分液，水相用饱和柠檬酸水溶液调节其pH＝3～4，加入乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂得内白色泡沫状产物14.5g，收率为80.2％，转化后的产物中未检测到3α-四氢吡喃氧基-6β-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d3):δ4.69-4.73(1H,m),3.85-3.91(1H,m),3.45-3.59(2H,m),2.63-2.72(1H,m),2.16-2.45(4H,m),1.66-1.98(12H,m),1.06-1.52(19H,m),0.93(3H,d,J＝6.4Hz),0.79(3H,t,J＝7.6Hz),0.64(3H,s)。
(e)3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸(化合物VIII)的制备
在一个干燥的1L三口烧瓶中加入3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(14.5g，28.8mmol)和无水乙醇(150mL)，磁力搅拌溶解，冰水浴降温至0～5℃，分批加入硼氢化钠，加入完毕后，撤掉冰浴，维持温度T＝10～20℃反应0.5～1h，取少量反应液处理后，通过核磁监测反应，结果表明反应完毕，加入去离子水(450mL)，搅拌均匀后，用饱和柠檬酸水溶液调节PH＝3～4。加入乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂得内白色泡沫状产物13.4g，收率为92.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d3):δ4.72-4.75(1H,m),3.85-3.96(1H,m),3.68-3.72(1H,m),3.40-3.49(2H,m),2.36-2.44(1H,m),2.21-2.29(1H,m),1.15-1.98(31H,m),0.93(3H,d,J＝6.4Hz),0.89(3H,t,J＝7.2Hz),0.88(3H,s),0.66(3H,s)。
(f)3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(化合物I)的制备
在一个干燥的500mL三口烧瓶中加入3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸(13.4g，26.6mmol)和无水乙醇(150mL)，磁力搅拌溶解，冰水浴降温至0～5℃，缓慢滴加2N盐酸(80ml)，滴加完毕后，撤掉冰水浴，室温反应2小时，TLC检测反应完全，加入去离子水(300mL)，用1N氢氧化钠水溶液调节PH＝9～10，加入甲基叔丁基醚(200mL)，机械搅拌均匀，分液，水相再用甲基叔丁基醚(200mL)萃取，分液，水相用饱和柠檬酸水溶液调节pH＝3～4，然后加入乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂得最终产品3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸10.2g，收率为91.1％，奥贝胆酸粗制品纯度约为98.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d3):δ3.68-3.72(1H,m),3.37-3.45(1H,m),2.36-2.44(1H,m),2.22-2.30(1H,m),1.74-1.98(7H,m),1.12-1.72(19H,m),0.86-0.94(10H,m),0.66(3H,s)。

Claims (9)

1.一种制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(式I)的方法，
其特征在于包括以下步骤：
(a)在醇类溶剂中，酸催化条件下，将3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式II)进行酯化；
以获得化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸酯(式III)，
其中，R为C1～C6烷基；
(b)在合适的溶剂中，用3.4-二氢吡喃对3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸酯(式III)进行羟基保护，以获得3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸酯(式IV)，
其中，R为C1～C6烷基；
(c)在碱性条件下，醇溶剂中将3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸酯(式IV)进行水解，以获得3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式V)；
(d)在醇溶剂中，将3α-四氢吡喃氧基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式V)进行还原，以获得3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式VI)和3α-四氢吡喃氧基-6β-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式VII)的混旋体；
(e)在金属氢氧化物水溶液中，加热处理步骤(d)所获得的混旋体，以获得3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式VI)单体；
(f)在醇溶剂中，用金属氢化物还原3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(式VI)以得到3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸(式VIII化合物)；
(g)在醇溶剂中，室温下，使用酸性条件下，将3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸(VIII)脱除THP保护以获得3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(式I)；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所选醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选为甲醇或乙醇；反应温度为40℃～80℃，酸催化条件为浓硫酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中所选合适溶剂为低极性有机溶剂，如二氯甲烷、异丙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙腈中的任意一种或其组合，优选为二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述的碱性条件所用到的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠；所选醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种，优选为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中所选醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种，优选为甲醇或乙醇；反应温度为20～60℃；所用到的还原为氢化加氢还原，如钯碳还原。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中加热处理为在90～100℃，所述的金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为1N氢氧化钠水溶液。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中所选醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的任意一种，优选为甲醇或乙醇，所选的金属氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(g)中所选醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的任意一种，优选为甲醇或乙醇，所提及的室温为0到30℃，所选的酸溶液盐酸水溶液。
9.化合物3α-四氢吡喃氧基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸(式VIII)
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