CN107362143B - 一种硝苯地平前体脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硝苯地平前体脂质体，同时还提供了一种新的PEI‑STA聚合物，与DSPE‑PEG2000共同发挥协同作用，提高硝苯地平前体脂质体在肠道内的吸收效果；本发明与硝苯地平原料药相比明显提高了药物的溶解度50倍以上，光稳定性提高了2.53倍，便于储存运输。硝苯地平前体脂质体的药代动力学实验证明，提高了硝苯地平的生物利用度10.2倍可以提高硝苯地平溶解度、稳定性、生物利用度，并且可以延长硝苯地平在体内的清除时间，减少给药频率。是一种应用前景广阔的治疗高血压药物。

Description

一种硝苯地平前体脂质体及其制备方法
技术领域：
本发明公开一种硝苯地平前体脂质体，同时还提供了该药物的制备工艺，属于医学制药技术领域。
技术背景：
硝苯地平为淡黄色结晶粉末，无嗅无味，是治疗高血压的一种钙通道阻滞剂；但硝苯地平水溶性较差，口服生物利用度低，肝脏首过效应显著，体内清除周期短，给药频率高，个体差异明显，同时血浆药物浓度波动时会伴随不同程度的副作用，因此使用者常在最初几次服用时感到晕眩。常见的副作用有头痛、疲劳、咳嗽、呼吸急促、嗜睡、心动过缓等，严重时可导致血压急速下降、意识丧失、脑缺血梗死，心肌梗死，完全性心脏阻塞，甚至死亡。另外硝苯地平见光易分解，在暴露于紫外光时，会分解为亚硝基衍生物和硝基衍生物，不利于使用、储存。
硝苯地平在肠道内吸收存在两个主要障碍(1)肠道内存在亲水的粘液层，硝苯地平为疏水性药物，难以穿透肠道内的粘液层屏障，不容易被肠道吸收(2)如若将硝苯地平制成普通脂质体制剂，其虽然可以穿透粘液层，但是其穿透小肠上皮细胞屏障的能力较弱，提高硝苯地平生物利用度能力有限。
发明内容：
本发明公开了一种硝苯地平前体脂质体，可以提高硝苯地平溶解度、稳定性、生物利用度，并且可以延长硝苯地平在体内的清除时间，减少给药频率。
本发明还公开了上述硝苯地平前体脂质体药物的制备方法,能提高硝苯地平生物利用度充分发挥药效,减少副作用,延长作用时间。是一种应用前景广阔的治疗高血压药物。
本发明公开的一种硝苯地平前体脂质体，其特征在于由下述配比原料按重量份数比制成的：
HSPC 2-10份，脱氧胆酸钠0.2-3份，硝苯地平2-8份，聚乙烯亚胺连接的硬脂酸(PEI-STA)0.2-5份，DSPE-PEG2000为1-7份，喷雾干燥保护剂4-20份，其余为制剂辅料。
本发明所述的一种硝苯地平前体脂质体的制备方法，包括以下步骤：
1)合成聚乙烯亚胺连接的硬脂酸(PEI-STA)：
将分子量为600-70000聚乙烯亚胺1-8份、硬脂酸0.6-18份溶于二氯甲烷40-200份中，在1-14份EDCI及0.5-10份NHS的催化作用下进行缩合反应；
所述的聚乙烯亚胺-硬脂酸结构如下所示：
Figure GDA0002576078830000021
其中，R＝-COCH3(CH2)16或H；
每个聚乙烯亚胺聚合单元连接1-4个硬脂酸分子-COCH3(CH2)16；
2)按比例称取HSPC、脱氧胆酸钠、硝苯地平、聚乙烯亚胺连接的硬脂酸、DSPE-PEG2000，溶于300-3000份甲醇中超声至完全溶解形成脂相，快速注入3000-15000份的磷酸缓冲液中形成脂质体，加入喷雾干燥保护剂超声溶解，进行喷雾干燥得到硝苯地平前体脂质体。
本发明涉及的聚乙烯亚胺为一种聚氨基的水溶性高分子材料，无色或淡黄色黏稠状液体；本发明采用疏水性的硬脂酸修饰聚乙烯亚胺，将其改造成两亲性的材料，使其可以与脂质体膜材融合共同构建硝苯地平前体脂质体，由于PEI-STA的阳离子特性可以增强脂质体穿透小肠上皮细胞的能力，提高硝苯地平的生物利用度。
另外脂质体组方中的DSPE-PEG2000增强了脂质体的亲水性，提高脂质体穿透肠道内的粘液层屏障的能力。本发明公开一种硝苯地平前体脂质体药物组方中DSPE-PEG2000与合成的新材料PEI-STA协同作用，增强硝苯地平的口服生物利用度。
通过以下实验表明本发明公开的一种硝苯地平前体脂质体药物，可以提高硝苯地平溶解度、稳定性、生物利用度，减少副作用，并且可以延长硝苯地平在体内的清除时间，减少给药频率。
溶解度：采用本发明优选处方量材料制备的一种硝苯地平前体脂质体药物，实施例制备的硝苯地平前体脂质体包封率为94.21％。硝苯地平前体脂质前体脂质体复溶后，25℃时硝苯地平在水中溶解度可以达到10mg/mL，远高于硝苯地平原料药200ug/mL。
光稳定性：将1mg/mL的硝苯地平前体脂质体和硝苯地平原料药(溶解于10％乙醇、10％的吐温80、80％生理盐水中)密封后，置于4500LX光照强度的光箱中放置10天，测定药物的光稳定性。结果见表1.
表1.本发明硝苯地平前体脂质体和硝苯地平原料药的光稳定性
Figure GDA0002576078830000031
体外释放：采用人工肠液、胃液体外模拟硝苯地平前体脂质体与原料在胃肠道内的释放情况，将9.6mg的硝苯地平前体脂质体与原料放置在预先处理过的透析袋(截留分子量为8000-12,000Da)中，将透析袋两端密封，放入200mL温度为37±0.5℃溶出介质中，转速为350r/min，在固定时间点，取5mL相应溶出介质，并立即补加相同体积的释放介质，时间点的选取为0.083、0.167、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、48h，测定不同时间点硝苯地平的含量，计算各时间点的累计释放度，并以此为基础绘制释放曲线，如图1所示。本发明硝苯地平前体脂质体在胃中相对稳定存在，在肠道内具有持续释放作用。
本发明硝苯地平前体脂质体在大鼠体内的药代动力学研究：
将30只大鼠随机分为6组,口服给药剂量为6mg/kg,给药组分别为实施例2制备的本发明硝苯地平前体脂质体、不含DSPE-PEG2000的硝苯地平前体脂质体、不含PEI-STA的硝苯地平前体脂质体、不含DSPE-PEG2000和PEI-STA的硝苯地平前体脂质体、硝苯地平原料药、含有DSPE-PEG2000和聚乙烯亚胺的硝苯地平前体脂质体。分别于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、36h对两组大鼠进行眼眦取血，置于肝素钠处理过的离心管中离心取血浆，加入0.02mg/mL的内标尼莫地平溶液10μL，加入1mol/L氢氧化钠10μL，涡旋混合1min，再加入***-三氯甲烷(5：1)600μL，涡旋混合10min，10,000rpm，离心10min，取上层有机相置于另一试管中，在40℃氮气流下吹干，残留物以乙腈-水(1:1)200μL复溶，高效液相色谱法测定硝苯地平含量，参见图2。
结论：药代动力学结果由图2所示，大鼠给药不含DSPE-PEG2000和PEI-STA的硝苯地平前体脂质体的药时曲线下面积(AUC)为给药硝苯地平原料药组的1.51倍；给药本发明制备的硝苯地平前体脂质体的AUC为给药硝苯地平原料药组的10.20倍；而不含DSPE-PEG2000的硝苯地平前体脂质体的AUC为给药硝苯地平原料药组的2.28倍；不含PEI-STA的硝苯地平前体脂质体的AUC为给药硝苯地平原料药组的2.21倍。硝苯地平原料药的消除半衰期为1.39h，本发明硝苯地平前体脂质体的消除半衰期为6.30h。
含有DSPE-PEG2000和聚乙烯亚胺的硝苯地平前体脂质体AUC仅为给药硝苯地平原料药组的2.86倍。
综上所述，本发明涉及的DSPE-PEG2000和PEI-STA在制备硝苯地平前体脂质体中具有协同增效作用，大大促进了硝苯地平前体脂质体肠吸收。与合成的新材料PEI-STA相比，没有修饰的聚乙烯亚胺不具备与DSPE-PEG2000协同作用提高硝苯地平生物利用度的作用。
本发明硝苯地平前体脂质体可以提高硝苯地平的生物利用度，延长消除半衰期，稳定血药浓度。
本发明公开的硝苯地平前体脂质体药物，通过增加硝苯地平溶解度提高了药物与肠道上皮细胞的接触面积，以提高吸收效率，另外硝苯地平前体脂质体在胃中释放缓慢形成胶体结构，延缓胃排空，改善驻留时间，这一现象有利于提高生物利用度、延长半衰期和稳定血浆药物浓度。
本发明的有益效果是：
提供了一种新的PEI-STA聚合物，与DSPE-PEG2000共同发挥协同作用，提高硝苯地平前体脂质体在肠道内的吸收效果；本发明与硝苯地平原料药相比明显提高了药物的溶解度50倍以上，光稳定性提高了2.53倍，便于储存运输。硝苯地平前体脂质体的药代动力学实验证明，提高了硝苯地平的生物利用度10.2倍。
附图说明
图1.硝苯地平前体脂质体与原料在人工肠液、胃液中的累积释放率；
图2硝苯地平前体脂质体在大鼠体内的药时曲线。
具体实施方式：
通过以下实施例进一步举例描述本发明,并不以任何方式限制本发明,在不背离本发明的技术解决方案的前提下,对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
实施例1：
分子量为600的聚乙烯亚胺1克，硬脂酸0.6克，反应催化剂为EDCI为1克，NHS为0.5克，反应溶剂为二氯甲烷40毫升，合成聚乙烯亚胺连接的硬脂酸(PEI-STA)，
HSPC为2克，脱氧胆酸钠0.2克，硝苯地平2克，聚乙烯亚胺连接的硬脂酸0.2克，DSPE-PEG2000为1克溶于300毫升甲醇中超声至完全溶解形成脂相，快速注入3000毫升的磷酸缓冲液中形成脂质体，加入4克喷雾干燥保护剂甘露醇超声溶解，进行喷雾干燥得到硝苯地平前体脂质体。
实施例2：
分子量为70000的聚乙烯亚胺8克，硬脂酸18克，反应催化剂为EDCI为14克，NHS为10克，反应溶剂为二氯甲烷200毫升，合成聚乙烯亚胺连接的硬脂酸(PEI-STA)，
HSPC为10克，脱氧胆酸钠3克，硝苯地平8克，聚乙烯亚胺连接的硬脂酸5克，DSPE-PEG2000为7克溶于3000毫升甲醇中超声至完全溶解形成脂相，快速注入15000毫升的磷酸缓冲液中形成脂质体，加入20克喷雾干燥保护剂甘露醇超声溶解，进行喷雾干燥得到硝苯地平前体脂质体。
实施例3：
分子量为8000的聚乙烯亚胺4克，硬脂酸12克，反应催化剂为EDCI为10克，NHS为8克，反应溶剂为二氯甲烷100毫升，合成聚乙烯亚胺连接的硬脂酸(PEI-STA)，
HSPC为5克，脱氧胆酸钠1克，硝苯地平4克，聚乙烯亚胺连接的硬脂酸2克，DSPE-PEG2000为3克溶于1000毫升甲醇中超声至完全溶解形成脂相，快速注入10000毫升的磷酸缓冲液中形成脂质体，加入10克喷雾干燥保护剂甘露醇超声溶解，进行喷雾干燥得到硝苯地平前体脂质体。
临床疗效实验：
临床试验采用双盲法将经临床体检筛选后符合条件的240位患有原发性高血压患者随机分为两组(对照组、实验组)，对照组患者每次服用硝苯地平15mg，每天服用2次；实验组患者服用实例1～实施例3的硝苯地平前体脂质体(含有硝苯地平5mg)，每天服用1次。连续服药1周后测定两组患者的收缩压、舒张压，并统计治疗期间患者的不良反应，结果见表2、3。
表2.硝苯地平前体脂质体与硝苯地平的治疗效果
Figure GDA0002576078830000051
Figure GDA0002576078830000061
治疗前实验组与对照组相比，患者舒张压、收缩压无统计学差别(P>0.05)。经过一周治疗实验组与对照组相比，患者血压显著下降。*代表实验组治疗后与对照组治疗后相比，P<0.01。
表3.硝苯地平前体脂质体与硝苯地平不良反应
Figure GDA0002576078830000062
硝苯地平前体脂质体与原料药相比具有更高的生物利用度，因此在降低给药剂量的基础上可以提高降压效果，并且硝苯地平前体脂质体消除半衰期长，血药浓度稳定，可以降低多次高剂量给药带来的副作用。

Claims (1)

1.一种硝苯地平前体脂质体，其特征在于由下述配比原料按重量份数比制成的：
HSPC 2-10份，脱氧胆酸钠0.2-3份，硝苯地平2-8份，聚乙烯亚胺连接的硬脂酸0.2-5份，DSPE-PEG2000为1-7份，喷雾干燥保护剂4-20份，其余为制剂辅料；
上述硝苯地平前体脂质体的制备方法，包括以下步骤：
1）合成聚乙烯亚胺连接的硬脂酸：
将分子量为600-70000聚乙烯亚胺1-8份、硬脂酸0.6-18份溶于二氯甲烷40-200份中，在1-14份EDCI及0.5-10份NHS的催化作用下进行缩合反应；
2）按比例称取HSPC、脱氧胆酸钠、硝苯地平、聚乙烯亚胺连接的硬脂酸、DSPE-PEG2000，溶于300-3000份甲醇中超声至完全溶解形成脂相，快速注入3000-15000份的磷酸缓冲液中形成脂质体，加入喷雾干燥保护剂超声溶解，进行喷雾干燥得到硝苯地平前体脂质体。
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Oleic acid derivative of polyethylenimine-functionalized proliposomes for enhancing oral bioavailability of extract of Ginkgo biloba;Bin Zheng等;《Drug Delivery》;20151203;第23卷(第4期);第1194-1203页，尤其是摘要，第1195页右栏第3段 *
硝苯地平脂质体的制备工艺优化;刘一方;《科学中国人》;20160731;第50页，左栏倒数第3段 *

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