CN108379227B - 一种包载芦丁的聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种包载芦丁的聚合物胶束，由芦丁与包载芦丁的载体按照1：3～100的质量比组成；制备包载芦丁的聚合物胶束溶液的方法，包括(1)将芦丁与载体溶于有机溶剂，然后在高速搅拌下，将溶解有载体和芦丁的有机溶剂逐滴加入到蒸馏水中；(2)将(1)产物中的有机溶剂挥发掉，再经滤膜过滤，收集滤液，即得产物。本发明能够改善一种中药难溶性有效成分芦丁的溶解度和提高生物利用度。

Description

一种包载芦丁的聚合物胶束及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种包载芦丁的聚合物胶束及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
芦丁(rutin)又名芸香苷、紫槲皮苷，是一个来源广泛的黄酮类化合物，自然界的很多植物如槐米，苦荞麦，蒲公英等都富含芦丁，其具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗惊厥、神经保护及心脑血管保护作用等多种生物活性。由于其广泛的生物活性、较高的安全性以及丰富的来源，芦丁常被用于医疗保健中。目前国内芦丁仅有片剂上市，由于芦丁水溶性差、胃肠道溶出度低、口服生物利用度极低，限制了芦丁药效的发挥和临床应用。为改善其在水中的溶解性和提高生物利用度，研发新型芦丁制剂将是提高芦丁治疗效果的有效途径，具有重要的临床意义。
为了扩大芦丁的临床应用、提高其药效，药学工作者尝试了很多种方法来改善芦丁的难溶性问题，如制成固体分散体，制成脂质体，制成自微乳给药***等，在一定程度上解决了芦丁的难溶性问题。然而，这些方法分别存在一些问题，比如可用的潜溶剂或助溶剂比较少、有毒副作用(如增溶剂和包合物)和老化现象(如固体分散)等；而微乳的处方中大量应用的表面活性剂存在潜在毒性，脂质体虽然增加了药物吸收则因成本太高而缺少应用前景。为此，需要寻找其他的增溶方法，其中，聚合物胶束以其性质稳定、生物相容性好、增溶能力强等优点，受到越来越多的关注，能形成聚合物胶束的载体材料通常为两亲性共聚物，这些聚合物的亲水链和疏水链的长度适当，在水中自行组装，疏水段组成胶束的疏水核芯，而亲水段在胶束外形成亲水栅栏壳，使胶束具有球形核-壳结构。调研发现，目前还没有以两亲性共聚物作为载体来增加芦丁的溶解度的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种包载芦丁的聚合物胶束及其制备方法，能够改善一种中药难溶性有效成分芦丁的溶解度和提高生物利用度。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种包载芦丁的聚合物胶束，由芦丁与包载芦丁的载体按照1：(3～100)的质量比组成。
进一步地，所述载体为两亲性聚合物马来松香-聚乙二醇酯，其疏水基团为马来松香基，亲水基团为分子量在200～6000的聚乙二醇。
一种包载芦丁的聚合物胶束溶液的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将所述载体材料与芦丁溶于有机溶剂，然后在高速搅拌下，将溶解有载体材料和芦丁的有机溶剂逐滴加入到蒸馏水中；
步骤二，将步骤一产物中的有机溶剂挥发掉，再经滤膜过滤，收集滤液，即为包载芦丁的聚合物胶束溶液。
进一步地，步骤一中的有机溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯和二甲亚砜中的一种或几种混合溶剂。
进一步地，有机溶剂与所述聚合物胶束材料的体积质量比为(2～20mL):100mg。
进一步地，有机溶剂与蒸馏水的体积比为1：(2～10)。
进一步地，步骤一中的的蒸馏水还能用生理盐水代替。
进一步地，步骤一中的搅拌是水浴中磁力搅拌，水浴的温度为25～50℃。
进一步地，步骤二中挥发有机溶剂的操作是在50℃水浴锅内进行；过滤采用0.22μm的微孔滤膜进行。
本发明的有益效果：
本发明采用溶剂挥发法，以马来松香-聚乙二醇为两亲性聚合物载药材料载体，将芦丁包载在马来松香-聚乙二醇的疏水内核中，制得包载芦丁的聚合物胶束；其中，疏水基团为马来松香基，为核心，亲水基团为聚乙二醇，含有多个羟基，当浓度大于临界胶束浓度时，可形成亲水外壳，容纳更多的药物分子，包载更多的芦丁，提高芦丁在水中的溶解度，约为原料药的10倍，克服了芦丁难溶于水的缺陷，并改善了释放度。
通过聚合物胶束的形式，还具有明显的缓释作用，改善芦丁的溶出速率，提高口服生物利用度；同时，所用的两亲性聚合物载药材料还具有较好的生物可降解性。
附图说明
图1为芦丁和芦丁聚合物胶束的体外释放示意图。
图2为芦丁和芦丁聚合物胶束口服给药在大鼠血液中的药时曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
称取100mg芦丁和500mg马来松香聚乙二醇(2000)酯溶于10mL热无水乙醇，逐滴加入到快速搅拌的30mL蒸馏水中。于50℃水浴搅拌，挥去乙醇，将所得溶液经0.22μm滤膜过滤，收集滤液，即得包载芦丁的聚合物胶束溶液。
实施例2
称取90mg芦丁和510mg马来松香聚乙二醇(1000)酯溶于10mL热无水乙醇，逐滴加入到快速搅拌的30mL蒸馏水中。于50℃水浴搅拌，挥去乙醇，将所得溶液经0.22μm滤膜过滤，收集滤液，即得包载芦丁的聚合物胶束溶液。
实施例3
称取80mg芦丁和520mg马来松香聚乙二醇(200)酯溶于10mL热无水乙醇，逐滴加入到快速搅拌的30mL蒸馏水中。于50℃水浴搅拌，挥去乙醇，将所得溶液经0.22μm滤膜过滤，收集滤液，即得包载芦丁的聚合物胶束溶液。
采用高效液相色谱(HPLC)法测定按上述不同处方制得的包载芦丁的聚合物胶束溶液的药物包封率和载药量，激光粒度测定仪测定粒径大小，结果如表1所示。考察了溶液的稳定性，三种溶液在室温下稳定时间均大于24h。
表1不同处方芦丁聚合物胶束溶液的质量评价(n＝3)
载体名称 包封率(％) 载药量(％) 平均粒径(nm)
马来松香聚乙二醇2000酯 84.5％ 14.1％ 143
马来松香聚乙二醇1000酯 82.6％ 12.4％ 128
马来松香聚乙二醇200酯 80.3％ 10.7％ 106
实施例4
将实施例1～3所得的胶束溶液冷冻干燥，分别得到三种包载芦丁的聚合物胶束冻干粉，再采用HPLC测定芦丁和所述芦丁聚合物胶束冻干粉在水中的溶解度。
将过量的芦丁和芦丁聚合物胶束冻干粉分别放入盛有10mL纯化水的试管中，超声至不再溶解，然后放入振荡器(100r/min)中，25℃振荡24h，待溶解平衡后，取出饱和溶液，置于离心机中，10000r/min离心6min。精密吸取上清液并用甲醇稀释，采用HPLC测定，记录峰面积。由回归方程可得芦丁和芦丁聚合物胶束冻干粉中芦丁的溶解度。
实验考查了不同处方芦丁和芦丁聚合物胶束的溶解度，结果见表2。由表2可知，芦丁在水中的溶解度为82.7μg/mL，按实施例1所制备的载药聚合物胶束的芦丁在水中的溶解度为832μg/mL，与原料药相比，溶解度提高了10倍。
表2芦丁及其聚合物胶束在水中的溶解度(n＝3)
样品名 芦丁 实施例1 实施例2 实施例3
溶解度(μg/mL) 82.7±2.36 832±23.5 815±20.1 803±20.5
实施例5
芦丁聚合物胶束的体外释放度
取芦丁聚合物胶束冻干剂适量约相当于芦丁20mg，直接投入溶出杯中，参照中国药典2015版四部通则中的桨法测定溶出度与释放度，以含1％吐温80的人工胃液为溶出介质，转速为100r/min，溶出液温度为37±0.5℃，依法操作，在预设的时间点取样5mL，并补加同体积同温度的释放介质。将取出的样品过0.22μm滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。用高效液相色谱仪测定样品中的芦丁，并计算累积溶出百分率。以累积溶出百分率为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线，结果如图1。
从图1可以看出，原料药释放迅速，15min体外累积溶出百分率为47.1％，3h时体外累积溶出百分率达到78.2％，接着，释放趋于缓慢，12h时体外累积溶出百分率为85.2％。按实施例1所制得的芦丁聚合物胶束在释药初期(0～2h)释药较慢，2h时体外累积溶出百分率未达到20％；2～6h释药较快，6h时体外累积溶出百分率达到了86.3％；此后，释药平稳，12h时体外累积溶出百分率为92.3％。与原料药相比，本发明提供的芦丁聚合物胶束具有明显的缓释特征。
实施例6
芦丁聚合物胶束在大鼠体内的药代动力学研究
试验药物：按实施例1制得的芦丁聚合物胶束冻干剂，临用前以生理盐水溶解，制成含芦丁2mg/mL的溶液；芦丁原料药配成含芦丁2mg/mL的0.5％羧甲基纤维素混悬液，作为参比制剂。
给药与取血方案：SD大鼠12只，体重为180±20g，随机分为2组。实验前一天禁食，自由饮水，分别灌服芦丁原料与芦丁聚合物胶束溶液(相当于原料药40mg/kg)。于预定的时间点，对大鼠眼眶取血，置于含有1％肝素钠的塑料离心管中，离心分离血浆，用HPLC测定各个时间点的血浆药物浓度。结果以给药时间为横坐标，以芦丁的血药浓度为纵坐标绘制药-时曲线，如图2所示。
结果：由图2可知，口服给药后，芦丁原料药的血药达峰时间约在2h，峰值血药浓度(Cmax)为8.92μg/mL，实施例1制得的芦丁聚合物胶束的达峰时间约在6h，Cmax为36.5μg/mL，约为原料药的4.1倍，在体内消除变慢，延长了药物在体内的平均滞留时间，药时曲线下面积显著增大，说明提高了芦丁的口服吸收以及生物利用度。
聚合物胶束溶液是一种中间剂型，可制成冻干粉保存，可根据需要进一步制成注射剂或口服制剂等适宜剂型，如口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂等，所用辅料安全，可充分保证临床使用的安全性和顺应性，可广泛用于相关疾病的防治。还可制成保健食品，用于改善调节机体功能。

Claims (8)

1.一种包载芦丁的聚合物胶束溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，将质量比为1：3～100的芦丁与包载芦丁的载体溶于有机溶剂，然后在高速搅拌下，将溶解有载体和芦丁的有机溶剂逐滴加入到蒸馏水中；
步骤二，将步骤一产物中的有机溶剂挥发掉，再经滤膜过滤，收集滤液，即为包载芦丁的聚合物胶束溶液；
所述载体为两亲性聚合物马来松香-聚乙二醇酯，其疏水基团为马来松香基，亲水基团为分子量在200～6000的聚乙二醇。
2.一种根据权利要求1所述的包载芦丁的聚合物胶束溶液的制备方法，所制作的包载芦丁的聚合物胶束，其特征在于，由芦丁与包载芦丁的载体按照1：3～100的质量比组成。
3.如权利要求1所述的一种包载芦丁的聚合物胶束溶液的制备方法，其特征在于，步骤一中的有机溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯中的一种或几种混合溶剂。
4.如权利要求1所述的一种包载芦丁的聚合物胶束溶液的制备方法，其特征在于，有机溶剂与所述聚合物胶束材料的体积质量比为2～20mL:100mg。
5.如权利要求1所述的一种包载芦丁的聚合物胶束溶液的制备方法，其特征在于，有机溶剂与蒸馏水的体积比为1：2～10。
6.如权利要求1所述的一种包载芦丁的聚合物胶束溶液的制备方法，其特征在于，步骤一中的蒸馏水还能用生理盐水代替。
7.如权利要求1所述的一种包载芦丁的聚合物胶束溶液的制备方法，其特征在于，步骤一中的搅拌是水浴中磁力搅拌，水浴的温度为25～50℃。
8.如权利要求1所述的一种包载芦丁的聚合物胶束溶液的制备方法，其特征在于，步骤二中挥发有机溶剂的操作是在50℃水浴锅内进行；过滤采用0.22μm的微孔滤膜进行。
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