CN101972230A - 吡非尼酮干混悬剂及制备 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种吡非尼酮干混悬剂及其制备方法，属于制药技术领域，用于解决吡非尼酮的生物利用度问题。产品由主药吡非尼酮和辅料组成。本产品具有药物溶解度高，化学性质稳定，口感佳、服用方便、患者依从性高的特点。

Description

吡非尼酮干混悬剂及制备

技术领域

本发明涉及一种包含吡非尼酮的干混悬剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

吡非尼酮(pirfenidone)，5-甲级-1-苯基-2-(1H)-羟基吡啶，分子式为C₁₂H₁₁NO，分子量为185.22，是20世纪70年代合成的小分子化合物，许多试验结果证实吡非尼酮具有抗纤维化作用。USP3839346中公开了某些N-取代-2-1H-吡啶酮的制备方法。USP3947281、USP4042699和USP4052509中进一步描述了化合物Pirfenidone的制备，该化合物可降低血浆中尿酸和葡萄糖的浓度，用于人和哺乳动物的上呼吸道感染和皮肤感染。吡非尼酮可抑制胶原的合成，降低多种细胞激动素的生成，阻断纤维原新的增生。USP5310562和USP0383591中描述了吡非尼酮在预防和治疗纤维化疾病方面的广泛应用。WO2007038315中公开了吡非尼酮胶囊的处方组成及制备工艺。Pirfenidone是一种口服有效的小分子药物，日本厚生劳动省在2008年10月批准该药用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，吡非尼酮是第一个在全球获得批准的治疗IPF的药物，并已经获得美国罕见药物和紧密跟踪涉及及欧洲罕见病用药物设计授权。

吡非尼酮主要以片剂和胶囊的形式进行口服，推荐的用药方法为一次200mg，一日三次，饭后服用，病人耐受后可以逐渐增加剂量到一次400mg至600mg，一日三次。据报道本品的主要的副作用是光毒性和胃肠道反应等。可见吡非尼酮的用药剂量较大，药用剂型比较单一，不能满临床要求，急需开发新剂型。

发明内容

本发明的目的是克服已有制剂的规格太大、制剂体积大而造成的部分患者吞咽困难的缺点，在此提供一种稳定性好、口感好、水溶性和生物利用度高、服用方便的吡非尼酮干混悬剂。

本发明中的吡非尼酮干混悬剂包括主药吡非尼酮和药学上可接受的其他辅料，特征在于：所述的主药和各种辅料以重量单位计为：

吡非尼酮            150-450份

水溶性填充剂        440-520份

崩解剂        55-70份

助悬剂        5-10份

其中所述的水溶性填充剂选自山梨醇、蔗糖、、木糖醇、甘露醇中的一种或其组合物；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上的混合物；所选的助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、桃胶中的一种或两种以上的组合物；所述的粘合剂选自乙醇或聚乙烯吡咯烷酮或羟丙级甲基纤维的一定浓度的乙醇溶液。

水溶性填充剂更优选山梨醇和甘露醇；崩解剂优选交联聚乙烯吡咯烷酮；助悬剂优选聚乙烯吡咯烷酮和黄原胶。

上面所述的辅料中加入5-5.3重量单位的矫味剂，所述矫味剂选用一种或多种食用香料或食用甜素的组合物。更优选为水果香精、阿司帕甜和甜蜜素的组合物。

所述的辅料中加入0.2-0.3重量单位的着色剂，着色剂选用一种或多种食用色素的组合物。

本发明吡非尼酮干混悬是通过如下步骤实现的：

a.主药、辅料混合：将配方中的水溶性填充剂、崩解剂、助悬剂分别过100目筛，按照处方量称量，充分混合均匀。

b.再添加处方量的矫味剂、着色剂，与以上混合无混合均匀。

c.铝塑复合膜包装。

利用本发明制备的吡非尼酮混悬剂，因为加入可溶性辅料、矫味剂和甜味剂，加入助悬剂和粘合增稠剂，临用前加入适量水或加入适宜的果汁中搅拌混悬后服用，口感佳、服用方便、患者依从性强，尤其适用于老人和而通过服用。

具体实施方式

实施例1

吡非尼酮                    200份

甘露醇                      450份

交联羧甲基淀粉钠            60份

聚乙烯吡咯烷酮              8份

黄原胶                      30份

羟丙甲基纤维素            适量

纯化水                    适量

阿斯帕甜                  5.2份

桔子粉末香精              0.25份

制备工艺：1.主药、辅料混合：将配方中的水溶性填充剂、崩解剂、助悬剂分别过100目筛，按照处方量称量，充分混合均匀。

2.添加矫味剂、着色剂、粘合剂：取处方量的矫味剂、着色剂搅拌均匀。

3.再添加处方量的矫味剂、着色剂，与以上混合无混合均匀。

4.铝塑复合膜包装。

实施例2

吡非尼酮                  400份

甘露醇                    200份

木糖醇                    280份

交联聚乙烯吡咯烷酮        55份

聚乙烯吡咯烷酮            8份

黄原胶                    32份

羟丙甲基纤维素            适量

纯化水                    适量

阿斯帕甜                  2.5份

甜蜜素                    3.0份

桔子粉末香精              0.35份

按照上述处方，与实施例1同样的制备工艺，得干混悬。

实施例3

吡非尼酮                  200份

甘露醇                    450份

交联羧甲基淀粉钠            32份

聚乙烯吡咯烷酮              28份

卡拉胶                      14份

羧甲基纤维素钠              适量

纯化水                      适量

阿斯帕甜                    5.2份

桔子粉末香精                0.15份

草莓粉末香精                0.3份

按照上述处方，与实施例1同样的制备工艺，得干混悬。

实施例4

吡非尼酮                    200份

山梨醇                      100份

木糖醇                      450份

羟丙甲基纤维素              55份

微晶纤维素                  4份

羟丙甲基纤维素              适量

纯化水                      适量

阿斯帕甜                    2.5份

甜蜜素                      3.0份

桔子粉末香精                0.35份

按照上述处方，与实施例1同样的制备工艺，得干混悬剂。

本发明吡非尼酮干混悬剂沉降体积比、含量、稳定性考察符合中国药典附录项下口服混悬剂的有关规定，具体见实施例5

实施例5

干混悬剂的稳定性研究。

实施例中的样品在25℃，60％的相对湿度的环境中放置12个月和40℃，相对湿度为75％的条件下放置6个月，检测含量、有关物质和水分、沉降体积比均无变化，证明产品是稳定的。

Claims (5)

1.一种吡非尼酮干混悬剂，它主要包括主药吡非尼酮和药学上可接受的其他辅料，特征在于：所述的主药和各种辅料以重量单位计为：

吡非尼酮            150-450份

水溶性填充剂        440-520份

崩解剂              55-70份

助悬剂              5-10份

其中所述的水溶性填充剂选自山梨醇、蔗糖、、木糖醇、甘露醇中的一种或其组合物；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上的混合物；所选的助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、桃胶中的一种或两种以上的组合物。

2.权利要求1所述的吡非尼酮干混悬，其特征在于水溶性填充剂更优选山梨醇和甘露醇；崩解剂优选交联聚乙烯吡咯烷酮；助悬剂优选聚乙烯吡咯烷酮和黄原胶；粘合剂优选乙醇溶液。

3.权利药要求1所述的吡非尼酮干混悬，其特征在于所述的辅料中加入5-5.3重量单位的矫味剂，所述矫味剂选用一种或多种食用香料或食用甜素的组合物。更优选为水果香精、阿司帕甜和甜蜜素的组合物。

4.权利要求1所述吡非尼酮干混悬，其特征在于所述的辅料中加入0.2-0.3重量单位的着色剂，着色剂选用一种或多种食用色素的组合物。

5.权利要求1所述的吡非尼酮干混悬剂，其制备特征在于包含如下步骤：

a.主药、辅料混合：将配方中的水溶性填充剂、崩解剂、助悬剂分别过100目筛，按照处方量称量，充分混合均匀。

b.再添加处方量的矫味剂、着色剂，与以上混合物混合均匀。

c.铝塑复合膜包装。