CN107353253A - 一种甲巯咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲巯咪唑的制备方法，包括以下步骤：1)将氯代乙醛缩二甲醇与甲胺甲醇溶液在125‑135℃下进行氨解反应，反应完成后，加入碱金属的醇盐进行中和反应，过滤、蒸馏去除甲醇，减压蒸馏得中间体甲胺基乙醛缩二甲醇。2)将硫氰酸钠和步骤1)得到的甲胺基乙醛缩二甲醇加入到纯化水中，室温下滴加盐酸，50‑60℃反应12‑15h，反应完成后减压蒸馏去除水，加入乙酸乙酯和干燥剂加热回流30min，热过滤，将滤液蒸馏至剩余至1/3体积乙酸乙酯，冷却结晶，得到甲巯咪唑。本发明的甲巯咪唑的制备方法，该制备方法的成本低，路线短，操作简便，对环境友好，同时，通过该方法能够得到高质量甲巯咪唑。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种甲巯咪唑的制备方法。
背景技术
甲巯咪唑又名他巴唑，化学名为1-甲基咪唑-2-硫醇，为抗甲状腺药物，其作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶，从而阻碍吸聚到甲状腺内碘化物的氧化及络氨酸的偶联，阻碍甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)的合成。动物实验观察到B淋巴细胞合成抗体，降低血循环中甲状腺刺激性抗体的水平，使抑制性T细胞恢复正常。适用于各种类型的甲状腺功能亢进症，其作用较丙硫氧嘧啶强(剂量为丙硫氧嘧啶的1/10，但效力为20倍)，且奏效快而代谢慢，维持时间长。
中国专利CN201210531795.X中公开了一种工业化制备甲巯咪唑的方法；醋酸乙烯酯与溴素反应得到溴代乙醛缩二乙醇，再与甲胺水溶液高压反应，经二氯甲烷萃取得到甲氨基乙醛缩二乙醇，然后在酸性条件下与硫氰酸环合，得到甲巯咪唑，此方法与工艺汇编中甲巯咪唑工艺路线一致。
《全国原料药工艺汇编》中的合成方法有两种，其中一种路线采用溴代乙醛缩二乙醇，与CN201210531795.X的路线一致，溴代乙醛缩二乙醇在氯化亚铜催化下与甲胺水溶液作用胺化得到甲氨基乙醛缩二乙醇(收率40-50％)，甲氨基乙醛缩二乙醇与硫氰酸作用得到产品(收率31-50％)；在合成溴代乙醛缩二乙醇时用到了溴素，胺化反应后处理用苯来提取产物，对环境和操作人员伤害极大，另外此路线中其中间体都为乙醛缩二乙醇，与乙醛缩二甲醇比较(同重量同收率情况下，乙醛缩二甲醇可以得到更多产品)，其成本较高。另外一种路线采用氯代乙醛缩二甲醇为原料，与甲胺甲醇溶液在130℃下胺化，后处理加入碳酸钾后用苯提取，浓缩后蒸馏得到甲胺乙醛缩二甲醇(收率74％)，与硫氰酸环合得到甲巯咪唑，后处理蒸馏除去大部分水，冷却结晶。在实际操作过程中苯提取效率很低，对环境不友好。
综上所述，目前国内生产甲巯咪唑，主要采用溴代乙醛缩二乙醇，收率较低，生产成本高；如采用氯代乙醛缩二甲醇生产，中间体甲胺基乙醛缩二甲醇用苯提取很困难，需要多次重复提取，并且国内原料药生产已经不允许苯等高毒性的一类溶剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低，路线短，操作简便，对环境友好，能得到高质量甲巯咪唑的生产方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种甲巯咪唑的制备方法，包括以下步骤：
1)将氯代乙醛缩二甲醇与甲胺甲醇溶液在125-135℃下进行氨解反应，反应完成后，加入碱金属的醇盐进行中和反应，过滤、蒸馏去除甲醇，减压蒸馏得中间体甲胺基乙醛缩二甲醇，反应式如下：
2)将硫氰酸钠和步骤1)得到的甲胺基乙醛缩二甲醇加入到纯化水中，室温下滴加盐酸，50-60℃反应12-15h，反应完成后减压蒸馏去除水，加入乙酸乙酯和干燥剂加热回流30min，热过滤，将滤液加热蒸馏至剩余至1/3体积乙酸乙酯，冷却结晶，得到纯度大于99.5％的甲巯咪唑。反应式如下：
优选地，上述技术方案中，所述步骤1)中，所述甲胺甲醇为33％的甲胺甲醇溶液，所述氯代乙醛缩二甲醇与甲胺甲醇的摩尔比为1:3-1:18。
优选地，上述技术方案中，所述步骤1)中，所述氯代乙醛缩二甲醇与甲胺甲醇的摩尔比为1:6-1:15，优选为1:13。
优选地，上述技术方案中，所述步骤1)中，所述碱金属的醇盐为甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾或乙醇锂。
优选地，上述技术方案中，所述步骤1)中的中和反应的反应条件是：0-5℃保温2-3小时。
优选地，上述技术方案中，所述步骤2)的干燥剂为氯化钙、无水硫酸镁或无水硫酸钠。
优选地，上述技术方案中，所述步骤2)中的硫氰酸钠和甲胺基乙醛缩二甲醇的摩尔比为(1.1-1.5)：1。
优选地，上述技术方案中，所述步骤2)中的硫氰酸钠和甲胺基乙醛缩二甲醇的摩尔比为1.4:1。
优选地，上述技术方案中，所述步骤2)中盐酸加入量为甲胺基乙醛缩二甲醇的1.05-1.2倍摩尔量，优选1.07-1.1倍摩尔量。
优选地，上述技术方案中，所述步骤2)中冷却结晶的反应条件为：冷却至0℃，0-5℃保温2-3小时。
优选地，上述技术方案中，所述步骤2)得到甲巯咪唑纯品的纯度大于99.5％。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明的甲巯咪唑的制备方法，该制备方法的成本低，路线短，操作简便，对环境友好，同时，通过该方法能够得到高质量甲巯咪唑。
附图说明
图1为根据本发明的制备方法制备得到的甲巯咪唑的质谱图。
图2为根据本发明的制备方法制备得到的甲巯咪唑的H-NMR氢核磁共振谱。
图3为根据本发明的制备方法制备得到的甲巯咪唑的C-NMR碳核磁共振谱。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施例进行详细描述，以便于进一步理解本发明。
以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
以下实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
实施例1
1)甲氨化：高压釜中加入氯代乙醛缩二甲醇3.00kg、33％的甲胺甲醇溶液30kg，关闭高压釜阀门，加热升温至130-135℃，压力最高1.2MPa，然后持续降低，保温反应6小时，降温至25℃，压至中和罐。搅拌下降温到10℃以下，滴加40％甲醇钠甲醇溶液3.26kg，0-5℃保温2-3小时。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液转移至蒸馏罐。常压蒸馏甲醇，至不再蒸出，改为减压蒸馏，开启盐水冷凝收集中间体，收集52-60℃/24mmHg馏分，得到2.51kg甲胺基乙醛缩二甲醇，GC检测纯度为94.6％，收率83.1％。
2)环合：
将1.44kg硫氰酸钠和8.9kg纯化水投入到环合反应釜中，室温搅拌下溶解，加入1.60kg甲胺缩醛甲醇，搅拌下室温滴加盐酸(浓度36％-40％)1.44kg，控制温度在30℃以下，约一小时滴加完毕，ph值为1-2，于50-60℃反应13小时，降至室温静置8小时。减压蒸馏去除水，加入5L乙酸乙酯和500g无水硫酸钠，回流30分钟，热过滤。将滤液加热蒸馏，约剩余三分之一的乙酸乙酯，冷却至0℃，0-5℃保温2-3小时，过滤，冷乙酸乙酯洗涤，真空烘干得到甲巯咪唑0.86kg，产率为59.3％。GC测定，产品纯度99.5％
实施例2
1)甲氨化：
高压釜中加入氯代乙醛缩二甲醇3.00kg、33％甲胺甲醇溶液30kg，关闭高压釜阀门，加热升温至120-125℃，压力最高1.0MPa，然后持续降低，保温反应10小时，降温至25℃，压至中和罐。搅拌下降温到10℃以下，滴加40％甲醇钠甲醇溶液3.26kg，0-5℃保温2-3小时。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液转移至蒸馏罐。常压蒸馏甲醇，至不再蒸出，改为减压蒸馏，开启盐水冷凝收集中间体，收集52-60℃/24mmHg馏分，得到2.22kg甲胺基乙醛缩二甲醇，GC检测纯度为93.7％，收率72.5％。
2)环合：
1.44kg硫氰酸钠和8.9kg纯化水投入到环合反应釜中，室温搅拌下溶解，加入1.60kg甲胺缩醛甲醇，搅拌下室温滴加盐酸(浓度36％-40％)1.38kg，控制温度在30℃以下，约一小时滴加完毕，ph值为1-2，于50-60℃反应13小时，降至室温静置8小时。减压蒸馏去除水，加入5L乙酸乙酯和500g无水硫酸钠，回流30分钟，热过滤。将滤液加热蒸馏，约剩余三分之一的乙酸乙酯，冷却至0℃，0-5℃保温2-3小时，过滤，冷乙酸乙酯洗涤，真空烘干得到甲巯咪唑0.80kg，产率为55.1％。GC测定产品纯度98.7％。
实施例3
1)甲氨化：
高压釜中加入氯代乙醛缩二甲醇3.00kg，33％甲胺甲醇溶液30kg，关闭高压釜阀门，加热升温至145-150℃，压力最高1.7MPa，然后持续降低，保温反应10小时，降温至25℃，压至中和罐。搅拌下降温到10℃以下，滴加40％甲醇钠甲醇溶液3.26kg，0-5℃保温2-3小时。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液转移至蒸馏罐。常压蒸馏甲醇，至不再蒸出，改为减压蒸馏，开启盐水冷凝收集中间体，收集52-60℃/24mmHg馏分，得到2.53kg甲胺基乙醛缩二甲醇，GC检测纯度为93.5％，收率82.7％。
2)环合：
1.44kg硫氰酸钠和8.9kg纯化水投入到环合反应釜中，室温搅拌下溶解，加入1.60kg甲胺缩醛甲醇，搅拌下室温滴加盐酸1.59kg，控制温度在30℃以下，约一小时滴加完毕，ph值为1-2，于50-60℃反应13小时，降至室温静置8小时。减压蒸馏去除水，加入5L乙酸乙酯和500g无水硫酸钠，回流30分钟，热过滤。将滤液加热蒸馏，约剩余三分之一的乙酸乙酯，冷却至0℃，0-5℃保温2-3小时，过滤，冷乙酸乙酯洗涤，真空烘干得到甲巯咪唑0.82kg，产率为56.5％。GC测定产品纯度98.6％。
虽然本发明已以实施例公开如上，然其并非用于限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种不同的选择和修改，因此本发明的保护范围由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.一种甲巯咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将氯代乙醛缩二甲醇与甲胺甲醇溶液在125-135℃下进行氨解反应，反应完成后，加入碱金属的醇盐进行中和反应，过滤、蒸馏去除甲醇，减压蒸馏得中间体甲胺基乙醛缩二甲醇，反应式如下：
2)将硫氰酸钠和步骤1)得到的甲胺基乙醛缩二甲醇加入到纯化水中，室温下滴加盐酸，50-60℃反应12-15h，反应完成后减压蒸馏去除水，加入乙酸乙酯和干燥剂加热回流30min，热过滤，将滤液加热蒸馏至剩余至1/3体积乙酸乙酯，冷却结晶，得甲巯咪唑纯品，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种甲巯咪唑的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述甲胺甲醇为33％的甲胺甲醇溶液，所述氯代乙醛缩二甲醇与甲胺甲醇的摩尔比为1:3-1:18。
3.根据权利要求2所述的一种甲巯咪唑的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述氯代乙醛缩二甲醇与甲胺甲醇的摩尔比为1:6-1:15，优选为1:13。
4.根据权利要求1所述的一种甲巯咪唑的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述碱金属的醇盐为甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾或乙醇锂。
5.根据权利要求1所述的一种甲巯咪唑的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的中和反应的反应条件是：0-5℃保温2-3小时。
6.据权利要求1所述的一种甲巯咪唑的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的干燥剂为氯化钙、无水硫酸镁或无水硫酸钠。
7.根据权利要求1所述的一种甲巯咪唑的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的硫氰酸钠和甲胺基乙醛缩二甲醇的摩尔比为(1.1-1.5)：1，优选为1.4:1。
8.根据权利要求1所述的一种甲巯咪唑的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中盐酸加入量为甲胺基乙醛缩二甲醇的1.05-1.2倍摩尔量，优选1.07-1.1倍摩尔量。
9.根据权利要求1所述的一种甲巯咪唑的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中冷却结晶的反应条件为：冷却至0℃，0-5℃保温2-3小时。
10.根据权利要求1所述的一种甲巯咪唑的制备方法，其特征在于，所述步骤2)得到甲巯咪唑纯品的纯度大于99.5％。
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