CN110563789B - 一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法，该方法以睾酮为原料，经过酯化、精制，得到产品纯度≥99.5%的丙酸睾酮，制备过程中产生的废酸水通过碳酸钠中和、活性炭脱色、抽滤浓缩，制备得到丙酸钠副产品，减少了废水对环境的污染。本发明在制备高纯度丙酸睾酮的同时，通过对废酸水中成分进行有效回收利用，得到副产品丙酸钠，从而降低了成本，实现了丙酸睾酮的清洁化生产。

Description

一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法
技术领域
本发明属于甾体药物制备技术领域，具体涉及一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法。
背景技术
丙酸睾酮，又称丙酸***，雄激素类药，临床适用于无睾症、隐睾症、男性性腺机能减退症；妇科疾病如月经过多、子宫肌瘤；老年性骨质疏松以及再生障碍性贫血等。
根据检索，丙酸睾酮的制备方法中有提到采用睾酮与丙酸酐反应进行酰化合成，在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术中至少存在如下问题：由于丙酸酐反应过程中，睾酮3位酮基和17位羟基会同时生成双酯物杂质，且反应后处理水析，丙酸酐会产生大量的酸水，废酸水处理成本也较高。
发明内容
为了解决现有技术中生产丙酸睾酮纯度不高、废酸水量大，处理成本高的问题，本发明提出了一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法。
为此本发明的技术方案为：一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法，丙酸睾酮的结构如下：
Figure 804342DEST_PATH_IMAGE001
其特征在于：
以睾酮为原料，经过酯化、精制，得到纯度≥99.5%的丙酸睾酮；
制备中产生的废酸水通过碳酸钠中和、活性炭脱色、抽滤、浓缩，制得丙酸钠副产品；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
具体清洁生产制备方法包括以下步骤：
步骤A：在反应瓶中加入丙酸、睾酮，搅拌均匀后再加入丙酰氯，升温至回流， TLC技术监控反应进程至酯化反应完全；反应完全后，将反应液缓慢滴入装有水的烧杯中进行水析，搅拌均匀，抽滤，并用水洗滤饼后，抽干出料，烘干得到丙酸睾酮粗品，收集废酸水待处理；
步骤B：在反应瓶中加入甲醇、活性炭、步骤A制得的丙酸睾酮粗品，升温至回流进行脱色，然后抽滤、浓缩滤液至剩余部分甲醇，降温析晶，抽滤，抽干出料，烘干至恒重，得到丙酸睾酮；
步骤C：在反应瓶中加入步骤A中收集的废酸水，加入碳酸钠调节pH，加入活性炭，搅拌均匀，抽滤、浓缩滤液至剩余部分水，降温析晶，抽滤，抽干出料，得到丙酸钠。
所述步骤A中的丙酸与睾酮的重量比为6~8:1，丙酰氯与睾酮的重量比为0.3~0.5:1，反应时间为2~3h；水析用水与睾酮的重量比为60~80:1，水洗滤饼至滤液pH值范围在6~7，水洗滤饼用水与睾酮的重量比为20~30:1；烘料温度控制在60-65℃。
所述步骤B中的甲醇与丙酸睾酮粗品的重量比为10~12:1，活性炭与丙酸睾酮粗品的重量比为0.03~0.05:1；所述回流脱色时间为0.5~1h；浓缩至剩余部分甲醇与丙酸睾酮粗品的重量比为1~1.5:1，析晶温度为0~5℃，析晶时间为2~4h；烘料温度控制在60-65℃。
所述步骤C中碳酸钠与睾酮重量比例为4~6:1，调节pH范围在8~9；活性炭与睾酮的重量比为0.08~0.1:1；浓缩至剩余部分水与废酸水重量比为1.0~1.5:10，析晶温度控制在15~20℃，析晶时间控制在8~10h。
有益效果：
本发明提供的丙酸睾酮的清洁生产制备方法，易于操作、高效，该方法优点如下：
1）所得的丙酸睾酮纯度≥99.5%，收率≥110%；
2）废酸水经综合处理得到副产品丙酸钠，减少废水对环境污染的同时，对其中成分进行有效回收利用降低了成本，实现了丙酸睾酮的清洁化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但该实施例不应理解为对本发明的限制。
实施例一：
（1）在反应瓶中加入60g丙酸，10g睾酮，搅拌均匀，加入3g丙酰氯，升温至回流3h，TLC监控，反应完全；加入600g水于烧杯中，搅拌下将反应瓶中反应液缓慢滴加入水中，搅拌均匀，抽滤，用200g水洗物料至pH为6，抽干出料，烘干得到丙酸睾酮粗品11.7g，同时收集废酸水共850g；
（2）在反应瓶中加入117g甲醇，0.351g活性炭，11.7g丙酸睾酮粗品，升温回流脱色1h，抽滤，滤液浓缩至剩余11.7g甲醇，降温至5℃，搅拌析晶4h，真空过滤，抽干出料，60℃烘干至恒重，得到11.3g丙酸睾酮，纯度为99.6%；
（3）在反应瓶中加入850g废酸水，加入40g碳酸钠调节pH值为8，加入0.8g活性炭，搅拌均匀，抽滤除去活性炭、滤液浓缩至剩余85g水，降温至15℃，析晶8h，抽滤，抽干出料，得到65g丙酸钠。
实施例二：
（1）在反应瓶中加入80g丙酸，10g睾酮，搅拌均匀，加入5g丙酰氯，升温至回流2h，TLC监控，反应完全；加入800g水于烧杯中，搅拌下将反应瓶中反应液缓慢滴加入水中，搅拌均匀，抽滤，用300g水洗物料至pH为7，抽干出料，烘干得到丙酸睾酮粗品11.5g，同时收集废酸水共1170g；
（2）在反应瓶中加入138g甲醇，0.575g活性炭，11.5g丙酸睾酮粗品，升温回流脱色0.5h，抽滤，滤液浓缩至剩余17.25g甲醇，降温至0℃，搅拌析晶2h，过滤，抽干出料，65℃烘干至恒重，得到11.2g丙酸睾酮，纯度为99.8%；
（3）在反应瓶中加入1170g废酸水，加入60g碳酸钠调节pH值为9，加入1.0g活性炭，搅拌均匀，抽滤除去活性炭，滤液浓缩至剩余175g水，降温至15℃，析晶10h，抽滤，抽干出料，得到90g丙酸钠。
本说明书中未作详细说明之处，为本领域公知的技术。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (3)

1.一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法，丙酸睾酮的结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其特征在于：
以睾酮为原料，经过酯化、精制，得到纯度≥99.5%的丙酸睾酮；
制备中产生的废酸水通过碳酸钠中和、活性炭脱色、抽滤、浓缩，制得丙酸钠副产品；
Figure 519833DEST_PATH_IMAGE002
具体清洁生产制备方法包括以下步骤：
步骤A：在反应瓶中加入丙酸、睾酮，搅拌均匀后再加入丙酰氯，升温至回流，TLC技术监控反应进程至酯化反应完全；反应完全后，将反应液缓慢滴入装有水的烧杯中进行水析，搅拌均匀，抽滤，并用水洗滤饼后，抽干出料，烘干得到丙酸睾酮粗品，收集废酸水待处理；
步骤B：在反应瓶中加入甲醇、活性炭、步骤A制得的丙酸睾酮粗品，升温至回流进行脱色，然后抽滤、浓缩滤液至剩余部分甲醇，降温析晶，抽滤，抽干出料，烘干至恒重，得到丙酸睾酮；
步骤C：在反应瓶中加入步骤A中收集的废酸水，加入碳酸钠调节pH，加入活性炭，搅拌均匀，抽滤、浓缩滤液至剩余部分水，降温析晶，抽滤，抽干出料，得到丙酸钠；
其中，所述步骤A中的丙酸与睾酮的重量比为6~8:1，丙酰氯与睾酮的重量比为0.3~0.5:1，反应时间为2~3h；水析用水与睾酮的重量比为60~80:1，水洗滤饼至滤液pH值范围在6~7，水洗滤饼用水与睾酮的重量比为20~30:1；烘料温度控制在60-65℃。
2.根据权利要求1所述的一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法，其特征在于：所述步骤B中的甲醇与丙酸睾酮粗品的重量比为10~12:1，活性炭与丙酸睾酮粗品的重量比为0.03~0.05:1；所述回流脱色时间为0.5~1h；浓缩至剩余部分甲醇与丙酸睾酮粗品的重量比为1~1.5:1，析晶温度为0~5℃，析晶时间为2~4h；烘料温度控制在60-65℃。
3.根据权利要求1或2所述的一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法，其特征在于：所述步骤C中碳酸钠与睾酮重量比例为4~6:1，调节pH范围在8~9；活性炭与睾酮的重量比为0.08~0.1:1；浓缩至剩余部分水与废酸水重量比为1.0~1.5:10，析晶温度控制在15~20℃，析晶时间控制在8~10h。
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