CN107266461A - 一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途，属于生物医药领域，其具体为通式I所示的烷氧基二苯并吖庚因类化合物或其药学上可接受的盐。药理实验结果表明，本发明化合物具有优良的P‑糖蛋白抑制活性、肿瘤多药耐药逆转活性及抗肿瘤转移活性，临床上可作为肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类烷氧基二苯并吖庚因类化合物。该类化合物可用于制备P-糖蛋白抑制剂、肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂。本发明还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。
背景技术
肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)是导致肿瘤化疗治疗失败的重要原因(Curr Med Chem.2012,19,1946-2025.)。ATP结合式(ABC)转运蛋白家族中P-糖蛋白 (P-glycoprotein,P-gp)的过度表达是目前研究的最广泛的肿瘤MDR产生机制(Eur J MedChem.2016,118,219-229.)。临床中超过200个化疗药物分子是P-gp的底物(PharmacologyTherapeutics.2015,149,1-123.)，这些药物一旦和P-gp结合，将被泵出肿瘤细胞外，从而降低细胞内的药物浓度，导致化疗的失败。此外，P-gp能够通过抑制casepases的激活，阻止细胞凋亡，导致细胞产生凋亡耐受(Cell Death.Differ.2004,11,1028-1037.)。研究表明，抑制P-gp可提高化疗药物在细胞内的积累，提高耐药细胞对化疗药物的敏感性，诱导肿瘤细胞凋亡，进而逆转MDR。因此，寻找和研究抑制P-gp的药物已成为克服MDR 领域的研究热点之一。
截止目前，P-gp抑制剂的研发共经历了四个阶段(Biochem pharmacol.2014,92,558-566.)。前三代抑制剂面临的问题是：1、抑制剂对P-gp的选择性差；2、抑制剂对P-gp 抑制活性低；3、抑制剂自身的毒性高；4、抑制剂影响抗癌药物药代动力学性质，增加了药物的毒副作用等。此外，P-gp在正常组织中同样表达，主要分布在肠上皮细胞、肾近曲小管细胞、肝胆管细胞膜，以及血脑、血睾和胎盘的上皮细胞(ChemMedChem.2016,11, 374-376)，并通过外排泵参与分泌外源性物质和毒性代谢物的过程(Expert Opin.DrugMetab.Toxicol.2008,4,205-223.)。当P-gp的正常功能被抑制后，抗癌药在体内的代谢和***受到影响，血药浓度水平提高，增加了其对正常组织的毒性。因此，急需开发新型高效的P-gp抑制剂。
研究发现，许多天然产物如黄酮类、姜黄素类、五味子甲素及丙素等在抑制P-gp活性方面表现出的特有优势，如低毒、较好的耐受性等，使天然产物及其衍生物成为抑制剂开发新的希望和契机。从天然产物及衍生物中开发P-gp抑制剂已成为***抑制剂研发的新方向和重点。
联苯双酯(Bifendate)是一类源自五味子丙素的烷氧基联苯类化合物，是临床上用于治疗肝炎的降酶药物。研究表明，联苯双酯具有抗肿瘤活性，并且可以通过提高耐药肿瘤细胞对P-gp底物的摄取量、减少底物外排，同时下调P-gp的表达，产生逆转肿瘤多药耐药的活性(Invest.New Drugs.2007,25,95-105.)，并且Bifendate和抗癌药联用，不影响抗癌药物的药代动力学性质，因此不会增加抗癌药的毒副作用。但是作为P-gp抑制剂，Bifendate活性较低。
为了获得抗MDR活性更强的P-gp抑制剂，我们以Bifendate为先导物，根据前三代P-gp抑制剂的构效关系，设计、合成了一系列烷氧基二苯并吖庚因类化合物。生物活性测试结果表明，该类化合物具有显著的P-gp抑制作用，可以通过抑制P-gp的外排功能，逆转MDR，其活性显著强于阳性对照药维拉帕米(VRP)。
此外，考虑到肿瘤转移也是导致化疗失败的重要原因(Biochem Cell Biol.2015,67, 1191-1023.)，以及文献调研发现烷氧基联苯类化合物如五味子乙素能够通过抑制上皮细胞间质转分化(EMT)来抑制小鼠乳腺癌细胞的侵袭和转移(BiomedPharmacother.2015, 74,77-82.)，且可以通过抑制PI3K/Akt-mTOR-MMP-9信号通路抑制胶质瘤细胞的转移 (Plos One.2012,7,e40480.)，基于此，本论文采用划痕实验初步考察前期发现的P-gp 抑制活性较好化合物的抗肿瘤转移活性，以期获得一类具有抗肿瘤MDR和转移双重活性的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类烷氧基二苯并吖庚因类化合物。药理实验证明，该类化合物具有良好的P-gp抑制活性，可以显著提高耐药肿瘤对化疗药的敏感性，该类化合物还具有抗肿瘤转移活性。
本发明的另一目的是提供一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物在与P-糖蛋白抑制功能、逆转多药耐药及抗肿瘤转移有关的制药工业和肿瘤治疗领域中的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
通式I所示的烷氧基二苯并吖庚因类化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X代表-N(H)C(O)-或-C(O)N(H)-；
R1代表C1-C10亚烷基；
R2代表C1-C10烷基、苯基、取代苯基、芳香杂环、取代芳香杂环或-(CH2)nR3；
R3代表苯基、取代苯基、芳香杂环或取代芳香杂环；
n代表1-5的整数；
R2或R3中的取代基选自下述基团中的一种或几种：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤素。
在一种优选方案中，R1代表C1-C8亚烷基。
在一种更优选的方案中，R1代表C1-C6亚烷基。
在一种优选方案中，R2代表C1-C8烷基、苯基、取代苯基、芳香杂环、取代芳香杂环或(CH2)nR3。
在一种更优选的方案中，R2代表C1-C6烷基、苯基、取代苯基、芳香杂环、取代芳香杂环或(CH2)nR3。
在一种优选方案中，R2或R3中的芳香杂环为噻吩、呋喃、吡咯或吡啶。
在一种更优选的方案中，R2代表C1-C8烷基、苯基、取代苯基、噻吩、取代噻吩、呋喃、取代呋喃、吡咯、取代吡咯、吡啶、取代吡啶或(CH2)nR3。
在一种更优选的方案中，R3代表苯基、取代苯基、噻吩、取代噻吩、呋喃、取代呋喃、吡咯、取代吡咯、吡啶或取代吡啶。
在一种更优选的方案中，R2或R3中的取代基选自下述基团中的一种或几种：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基或卤素。
进一步地，通式I所述化合物优选自下列化合物：
6-[6-(2-甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-甲基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7- 二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(2,4-二氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(噻吩-2-甲酰胺基)]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(2-甲氧基)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二甲氧基)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-甲基)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7- 二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-氯)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二氯)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(2,4-二氯)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(噻吩-2-甲酰胺基)]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(2-甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-甲基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7- 二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-氯)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二氯)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(2,4-二氯)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(噻吩-2-甲酰胺基)]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(2-甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7- 二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(4-甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7- 二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(3,4-二甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(3,4,5-三甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(4-甲基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(4-氯)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢 -5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(3,4-二氯)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7- 二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(2,4-二氯)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7- 二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
具体地讲，通式I所述化合物进一步优选自下列化合物：
6-[6-(2-甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(化合物编号：6a，下同)；
6-[6-(3,4-二甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6b)；
6-[6-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6c)；
6-[6-(4-甲基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7- 二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6d)；
6-[6-(4-氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6e)；
6-[6-(3,4-二氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6f)；
6-[6-(2,4-二氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6g)；
6-[6-(噻吩-2-甲酰胺基)]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6h)；
6-[6-(2-甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6i)；
6-[6-(3,4-二甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6j)；
6-[6-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6k)；
6-[6-(4-甲基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7- 二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6l)；
6-[N-(2-甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7- 二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(9a)；
6-[N-(4-甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7- 二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(9b)；
6-[N-(3,4-二甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(9c)。
本发明公开了一种通式I所示化合物的制备方法，其直接以式III化合物为原料进行制备，具体的方法为：
a)当R1为C1-C6直链亚烷基，当X为-N(H)C(O)-时，通式I所示化合物的制备方法包括如下步骤：式III化合物与Boc保护的脂肪二胺反应生成中间产物IV，中间产物IV 脱Boc反应后与羧酸R2COOH反应生成通式I化合物；合成路线如下：
b)当R1为C1-C6直链亚烷基，当X为-C(O)N(H)-时，通式I所示化合物的制备包括如下步骤：式IV化合物Boc保护的氨基酸与含有伯胺基团的化合物R2NH2反应生成中间产物V，中间产物V脱Boc反应后与式III化合物经成环反应生成通式I化合物；合成路线如下：
其中a)和b)的该方法中分别所涉及的各取代基的定义如上所述，当R1为支链亚烷基时，可以采用相似方法进行合成，也可采用其他方法制备。
本发明进一步公开了一种更具体的通式I所示化合物的制备方法：
c)当R1为C1-C6直链亚烷基，X为-N(H)C(O)-时，通式I所示化合物的制备方法包括如下步骤：将联苯双酯还原制得式II所示的化合物4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二羟甲基联苯，式II化合物与甲磺酰氯反应生成式III化合物4,4′-二甲氧基 -5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二磺酸甲酯基联苯，式III化合物与Boc保护的脂肪二胺反应生成中间产物IV，中间产物IV脱Boc反应后与羧酸R2COOH反应生成通式I化合物；合成路线如下：
d)当R1为C1-C6直链亚烷基，X为-C(O)N(H)-时，通式I所示化合物的制备包括如下步骤：将联苯双酯还原为羟甲基，得到式II化合物4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二羟甲基联苯，化合物II与甲磺酰氯反应生成式III化合物4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′- 二亚甲二氧基-2,2′-二磺酸甲酯基联苯；Boc保护的氨基酸与含有伯胺基团的化合物R2NH2反应生成中间产物V，中间产物V脱Boc反应后与式III化合物经成环反应生成通式I化合物；合成路线如下：
其中c)和d)的该方法中分别所涉及的各取代基的定义如上所述，当R1为支链亚烷基时，可以采用相似方法进行合成，也可采用其他方法制备。
在由化合物III制备化合物IV或由化合物III制备通式I化合物的反应中，所采用的溶剂有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯或二氧六环中的一种或多种，优选采用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈或四氢呋喃；采用的反应温度为0℃至回流。
在由化合物V制备通式I化合物或由化合物IV制备V反应中，所采用的溶剂选自 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、氯仿中的一种或多种，优先采用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；所采用的缩合剂为HATU、HBTU、HOBt、EDCI、DCC，优先采用HATU；采用的反应温度为室温。
在由化合物IV制备化合物V的反应中，所采用的溶剂选自乙醇，1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷，优先采用乙醇；采用的酸为浓盐酸、三氟乙酸(TFA)，优先采用浓盐酸；采用的反应温度为0℃至室温。
这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，并且根据需要将其转化为与可药用酸的加成盐。
除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、樟脑酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸、戊二酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、奎宁等。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药用载体”或“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
“-N(H)C(O)-”表示NHCO基团或基团。
“-C(O)N(H)-”表示CONH基团或基团。
“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3 个碳原子等，直至包括20个碳原子)。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-8或1-6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。
“亚烷基”表示与两个基团相连接的1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为亚烷基，可以含1 个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。更优选的是，亚烷基是有1-10个碳原子的中等大小的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚2-丙基、亚正丁基、亚叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-8或1-6个碳原子的低级亚烷基。亚烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的亚烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3 个，最优选1或2个取代基。
“芳香杂环”或“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子***。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个，独立地选自以下基团，包括：低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选的杂芳基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。
“羟基”表示-OH基团。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
“卤代烷基”表示卤素取代的烷基，优选如上所定义的卤素取代的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“可选”或“可选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生和不发生的场合。例如，“杂芳基可选地被一个或两个取代基取代”意味着杂芳基的取代基可以但不必是一个，该说明包括杂芳基被一个取代基取代的情形和杂芳基被两个取代基取代的情形。
本发明的进一步提供了一种药物组合物，它以本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。本发明化合物可以与其他抗肿瘤药物例如烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱)、有丝***抑制剂(如紫杉醇或长春碱)、DNA***剂(如阿霉素)联合应用，另外还可以与放射治疗联合应用。通过和抗肿瘤药物联合治疗，增强耐药肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，从而有助于改善治疗效果。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐能够应用在制备与P-糖蛋白抑制功能药物、与逆转多药耐药性药物、抗肿瘤转移药物或抗肿瘤药物方面。
下面是本发明的代表化合物的部分药理试验及结果：
1、体外P-gp抑制实验
运用流式细胞技术研究化合物对P-gp底物罗丹明123(Rh123)在敏感的K562和耐药的K562/A02细胞内的蓄积和外排的影响。
将10μM化合物(6a-l)和Rh123与K562/A02细胞共育一定时间后，用流式细胞仪测定细胞内荧光强度。实验结果见图1。
图1结果表明，本专利化合物显著增加Rh123在高表达P-gp的耐药细胞K562/A02中的蓄积。与联苯双酯相比，目标化合物均能使K562/A02细胞内Rh123水平显著增加，特别是化合物6j、6k和9c。其中，化合物9c的效果更明显，并且高于阳性对照药VRP。
图2结果表明，化合物6j、6k和9c特异性的抑制P-gp的功能，在10、3.3和0.3μM 浓度下呈现剂量依赖性作用，且不影响Rh123在无P-gp表达的K562细胞内的蓄积，P-gp 的抑制作用同样强于阳性对照药VRP。
2、MTT实验
MTT实验研究化合物的体外细胞毒性。实验方法如下：取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，制成每毫升含5×104～7×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔160μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入不同浓度的受试化合物40μL (化合物用DMSO溶解后用培养液稀释)，继续培养72小时。将MTT加入96孔板中，培养箱中反应4小时。用酶联免疫检测仪在波长为490nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。选择抗癌药阿霉素(ADR)作为阳性对照。实验结果如表1所示。
细胞抑制率＝(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％。
表1本发明代表化合物对耐药及敏感肿瘤细胞增殖的抑制活性
结果表明，抗肿瘤药ADR对敏感株K562细胞毒性较强，IC50为0.39μM，而耐药细胞K562/A02明显对底物ADR产生耐药性，耐药倍数为64。大多数目标化合物在体外显示轻微(IC50＝26.24～72.93μM)内在细胞毒性，其中，化合物6d、6e和6f的细胞毒性较强(IC50＝11.47～23.31μM)。
3、化合物的肿瘤MDR逆转实验
ADR单独或者和2μM化合物一起与K562/A02细胞细胞共育，使用MTT法活性化合物6j、6k和9c存在下ADR对K562/A02细胞的细胞毒性，选择VRP和ZG1142(6-[2-(3,4- 亚甲二氧基)苯基]乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因，本课题组前期发现的P-gp抑制活性较好的化合物)为阳性对照药。实验结果如表2所示。
表2本发明代表化合物存在下ADR对K562/A02细胞的细胞毒性
实验结果表明化合物6j、6k、9c和VRP化合物能够增加K562/A02细胞对ADR的敏感程度。其中，化合物9c的作用最为显著，IC50值为4.24，逆转倍数(RF)为5.76，明显高于阳性对照VRP(RF＝1.82)和ZG1142。
4、化合物对P-gp蛋白及基因表达的影响
2μM受试化合物6j、6k和9c与K562/A02共育72小时后，使用Western blot方法在蛋白水平检测其对P-gp表达的影响。结果见图3。
图3表明，活性化合物6j、6k和9c不影响P-gp蛋白的表达。因此，此类化合物对 P-gp的抑制是功能性的，而非基因性，是一类安全的抑制剂。
5、化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞的抗肿瘤转移能力
考虑到肿瘤转移也是导致肿瘤化疗失败的重要原因，我们采用划痕实验检测活性化合物6k和9c在人乳腺癌MDA-MB-231细胞中的抗肿瘤转移能力，化合物浓度为2μM。实验结果见图4。
图4表明，化合物6k和9c能够抑制肿瘤细胞的迁移。
以上药理学数据显示，本发明化合物具有优异的P-gp抑制作用，能显著逆转P-gp介导的MDR。其中，化合物6j、6k和9c对P-gp的抑制作用显著强于阳性对照药VRP，而且该类化合物抑制P-gp的作用是功能性而非基因性的，因此是一类安全的P-gp抑制剂。此外，本发明化合物具有较好的抗肿瘤转移的活性。
附图说明
图1本发明代表化合物增加底物Rh123在耐药细胞K562/A02内的聚集实验；
图2本发明代表化合物增加底物Rh123在耐药及敏感细胞内聚集的剂量依赖性实验；
图3本发明代表化合物对耐药细胞K562/A02中P-gp表达的影响实验；
图4本发明代表化合物对MDA-MB-231细胞的抗肿瘤转移活性。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二羟甲基联苯
联苯双酯(4g,9.56mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，分批小心加入四氢铝锂(1.09g,28.68mmol)，混合物于室温搅拌反应4小时后，冰浴冷却至0℃，沿着瓶壁缓慢加入蒸馏水直至无氢气产生为止，过滤沉淀，固体用二氯甲烷洗涤数次，滤液用加水分散后，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压去除溶剂后得白色固体(2.9g,85％)。该化合物为已知化合物。
m.p.170-171℃(Eur.J.Med.Chem.1992,27,353-358.172-173℃)；
ESI-MS:m/z 385[M+Na]+.
实施例2
4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二甲磺酸甲酯基联苯
4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二羟甲基联苯(2g,5.5mmol)溶于20mL 二氯甲烷中，加入三乙胺(2.33mL,16.5mmol)，然后逐滴加入甲磺酰氯(1.28mL,16.5 mmol)。室温反应6小时，其中TLC跟踪反应，结束后加水分散，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯： 4/1,V/V)得到白色标题化合物(2g,91％)。
m.p.134-135℃；
ESI-MS:m/z 399[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,300MHz,δppm):3.96(s,6H,2×-OCH3),4.37(s,4H,2×-CH2-),5.97(s, 4H,2×-OCH2O-),6.78(s,2H,2×Ar-H).
实施例3
6-[6-(N-Boc)氨基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢 -5H-二苯并[c,e]吖庚因
4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二甲磺酸甲酯基联苯(2.4g,4.6mmol)溶于 30mL乙腈中，Boc保护的己二胺(2g,9.2mmol)分散于20mL乙腈并置于恒压滴液漏斗中，缓慢滴加到上述反应液中，滴加三乙胺(3.3mL,23mmol)，加热至40℃反应6-8 小时，反应结束后减压浓缩，残余物加水分散，乙酸乙酯萃取。有机层依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，快速柱层析(二氯甲烷:丙酮＝2:1,V/V)得到类白色标题化合物(2.4g,92％)。
m.p.134-135℃；
ESI-MS:m/z 543[M+H]+；
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.36-1.42(m,4H),1.44(s,9H,3×-CH3),1.48-1.53(m, 2H),1.92-2.07(m,2H),2.84-3.03(m,2H),3.09-3.14(m,2H),352-3.68(m,1H),3.98(s,6H,3×-OCH3),4.57-4.67(m,1H),6.03(d,J＝1.3Hz,2H,-OCH2O-),6.13(d,J＝1.3 Hz,2H,-OCH2O-),6.78(s,2H,2×Ar-H).
实施例4
6-[6-(2-甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6a)
6-[6-(N-Boc)氨基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢 -5H-二苯并[c,e]吖庚因(2.3g,4.24mmol)溶于50mL乙醇，冰浴冷却，缓慢滴加浓盐酸 /乙醇溶液(15mL,V:V＝1:4)，滴加完毕，自然升温至室温反应12小时。反应结束后冰浴冷却，饱和碳酸氢钠溶液调pH至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机层依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得中间产物V，直接进行下一步反应。邻甲氧基苯甲酸(37.9mg,0.25mmol)溶于5mL DMF中，加HATU(104mg,0.28mmol)，搅拌15分钟后滴加1滴三乙胺，继续搅拌10分钟后加中间产物V(100mg,0.23mmol)，室温反应8小时。反应结束后反应液加水分散，乙酸乙酯萃取，有机层依次有机层依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，快速柱层析(二氯甲烷:丙酮＝3:1,V/V)得到黄色标题化合物(84mg,63.2％)。
m.p.120.3-122.7℃；
ESI-MS:m/z 577.2[M+H]+；
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.42-1.59(m,4H),1.60-1.72(m,2H),1.85-2.00(m,2H),3.03-3.33(m,2H),3.39-3.52(m,2H),3.93(s,6H,2×Ar-OCH3),3.98(s,3H, Ar-OCH3),4.09-4.24(m,2H),6.05(d,J＝1.4Hz,2H,-OCH2O-),6.14(d,J＝1.4Hz,2H, -OCH2O-),6.85(s,2H,2×Ar-H),6.95-7.01(m,2H,2×Ar-H),7.41-7.46(m,1H,Ar-H), 7.91-7.93(m,1H,Ar-H),8.05-8.11(m,1H,-NH-)；
实施例5
6-[6-(3,4-二甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6b)
按实施例4的类似方法，使用3,4-二甲氧基苯甲酸(45.3mg,0.25mmol)，HATU(104mg,0.28mmol)，1滴三乙胺，中间产物V(100mg,0.23mmol)反应得到黄色标题化合物(83mg,60.4％)。
m.p.129.8-131.6℃；
ESI-MS:m/z 607.2[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.37-1.44(m,4H),1.57-1.64(m,2H),1.70-1.90(m,2H),2.86-3.11(m,2H),3.36-3.54(m,4H),3.87(s,3H,Ar-OCH3),3.89(s,3H,Ar-OCH3),3.91(s,6H,2×Ar-OCH3),3.94-4.00(m,2H),6.02(d,J＝1.2Hz,2H,-OCH2O-),6.12(d,J＝1.2Hz,2H,-OCH2O-),6.74(s,2H,2×Ar-H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.29-7.35(m,2H,2×Ar-H).
实施例6
6-[6-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6c)
按实施例4的类似方法，使用3,4,5-三甲氧基苯甲酸(52.8mg,0.25mmol)，HATU(104 mg,0.28mmol)，1滴三乙胺，中间产物V(100mg,0.23mmol)反应得到黄色标题化合物(89mg,61.6％)。
m.p.134.2-136.1℃；
ESI-MS:m/z 637.2[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.35-1.50(m,4H),1.55-1.69(m,2H),1.71-1.98(m,2H),2.17-2.37(m,1H),3.00-3.13(m,1H),3.20-3.48(m,4H),3.81(s,9H,3×Ar-OCH3),3.84(s,3H,Ar-OCH3),3.97(s,3H,Ar-OCH3),4.00-4.05(m,1H),4.29-4.33(m,1H),6.03-6.14(m,4H,2×-OCH2O-),6.81(d,J＝4.4Hz,2H,2×Ar-H),7.01(s,2H,2×Ar-H),8.71-8.80(m,1H,-NH-).
实施例7
6-[6-(4-甲基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢 -5H-二苯并[c,e]吖庚因(6d)
按实施例4的类似方法，使用4-甲基苯甲酸(33.9mg,0.25mmol)，HATU(104mg,0.28mmol)，1滴三乙胺，中间产物V(100mg,0.23mmol)反应得到黄色标题化合物(64mg,50.2％)。
m.p.101.6-103.2℃；
ESI-MS:m/z 561.2[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.36-1.48(m,4H),1.56-1.62(m,4H),2.37(s,3H, -CH3),2.44-2.66(m,2H),3.20(d,J＝12.4Hz,2H),3.41-3.46(m,2H),3.57(d,J＝12.8Hz,2H),3.92(s,6H,2×Ar-OCH3),5.97(d,J＝1.2Hz,2H,-OCH2O-),6.08(d,J＝1.2Hz,, 2H-OCH2O-),6.56(s,2H,2×Ar-H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H,2×Ar-H),7.64(d,J＝8.0Hz, 2H,2×Ar-H).
实施例8
6-[6-(4-氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢 -5H-二苯并[c,e]吖庚因(6e)
按实施例4的类似方法，使用4-氯苯甲酸(77.9mg,0.5mmol)，HATU(208mg,0.56mmol)，1滴三乙胺，中间产物V(200mg,0.46mmol)反应得到白色标题化合物(137mg,52.3％)。
m.p.75.5-76.8℃；
ESI-MS:m/z 581.1[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.39-1.45(m,4H),1.59-1.76(m,4H),2.50-2.74(m,2H),3.28(d,J＝12.4Hz,2H),3.39-3.51(m,2H),3.62(d,J＝12.4Hz,2H),3.93(s,6H,2×Ar-OCH3),5.99(d,J＝1.2Hz,2H,-OCH2O-),6.09(d,J＝1.4Hz,2H,-OCH2O-),6.59(s,2H, 2×Ar-H),7.36-7.41(m,2H,2×Ar-H),7.70-7.76(m,2H,2×Ar-H).
实施例9
6-[6-(3,4-二氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6f)
按实施例4的类似方法，使用3,4-二氯苯甲酸(95.1mg,0.5mmol)，HATU(208mg,0.56mmol)，1滴三乙胺，中间产物V(200mg,0.46mmol)反应得到黄色标题化合物(148.7 mg,53.4％)。
m.p.85.5-88.3℃；
ESI-MS:m/z 615.1[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.40-1.53(m,4H),1.62-1.74(m,2H),1.77-1.97(m,2H),2.77-2.96(m,2H),3.41-3.52(m,4H),3.88(d,J＝12.8Hz,2H),3.96(s,6H,2× Ar-OCH3),6.03(d,J＝1.2Hz,2H,-OCH2O-),6.13(d,J＝1.2Hz,2H,-OCH2O-),6.72(s,2H, 2×Ar-H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.75-7.78(m,1H,Ar-H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H, Ar-H).
实施例10
6-[6-(2,4-二氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6g)
按实施例4的类似方法，使用2,4-二氯苯甲酸(95.1mg,0.5mmol)，HATU(208mg,0.56mmol)，1滴三乙胺，中间产物V(200mg,0.46mmol)反应得到黄色标题化合物(136.5 mg,49.0％)。
m.p.70.2-72.3℃；
ESI-MS:m/z 615.1[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.39-1.52(m,4H),1.61-1.67(m,2H),1.82-1.98(m,2H),2.86-3.01(m,2H),3.41-3.46(m,4H),3.90(s,6H,2×Ar-OCH3),4.00-4.08(m,2H),6.01(d,J＝1.6Hz,2H,-OCH2O-),6.11(d,J＝1.2Hz,2H,-OCH2O-),6.68(s,1H,Ar-H),7.13 -7.18(m,1H,Ar-H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.54(s,1H,Ar-H),7.56(s,1H,Ar-H).
实施例11
6-[6-(噻吩-2-甲酰胺基)]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢 -5H-二苯并[c,e]吖庚因(6h)
按实施例4的类似方法，使用噻吩-2-甲酸(63.8mg,0.5mmol)，HATU(208mg,0.56mmol)，1滴三乙胺，中间产物V(200mg,0.46mmol)反应得到黄色标题化合物(164.5 mg,65.8％)。
m.p.84.7-86.4℃；
ESI-MS:m/z 553.1[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.33-1.46(m,4H),1.52-1.67(m,4H),2.40-2.59(m,2H),3.17(d,J＝12.4Hz,2H),3.39-3.44(m,2H),3.51(d,J＝12.4Hz,2H),3.92(s,6H,2×Ar-OCH3),5.96(d,J＝1.4Hz,2H,-OCH2O-),6.07(d,J＝1.4Hz,2H,-OCH2O-),6.54(s,2H, 2×Ar-H),7.03-7.05(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.48-7.50(m,1H).
实施例12
6-[6-(2-甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6i)
4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二甲磺酸甲酯基联苯(4g,7.7mmol)溶于50 mL乙腈中，Boc保护的乙二胺(2.5g,15.6mmol)分散于30mL乙腈并置于恒压滴液漏斗中，缓慢滴加到上述反应液中，滴加三乙胺(5.6mL,39mmol)，加热至40℃反应6-8 小时，反应结束后减压浓缩，残余物加水分散，乙酸乙酯萃取。有机层依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，快速柱层析(二氯甲烷:丙酮＝2:1,V/V)得到类白色化合物IV(3.2g,84.4％)。
化合物IV(3g,6.2mmol)溶于50mL乙醇，冰浴冷却，缓慢滴加浓盐酸/乙醇溶液(25mL,V:V＝1:4)，滴加完毕，自然升温至室温反应12小时。反应结束后冰浴冷却，饱和碳酸氢钠溶液调pH至弱碱性，乙酸乙酯萃取，有机层依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得中间产物V，直接进行下一步反应。邻甲氧基苯甲酸(43.3mg,0.28mmol)溶于5mL DMF中，加HATU(119mg,0.31mmol)，搅拌15 分钟后滴加1滴三乙胺，继续搅拌10分钟后加中间产物V(100mg,0.26mmol)，室温反应8小时。反应结束后反应液加水分散，乙酸乙酯萃取，有机层依次有机层依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，快速柱层析(二氯甲烷:丙酮＝5:1,V/V) 得到白色标题化合物(80mg,59.3％)。
m.p.74.9-76.3℃；
ESI-MS:m/z 416[M+H]+；
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,δppm):2.49-2.51(m,2H),3.14-3.22(m,2H),3.29-3.41(m,2H),3.64-3.83(m,2H),3.90(s,3H,Ar-OCH3),3.92(s,6H,2×Ar-OCH3),6.09(d,J＝0.8Hz,2H,-OCH2O-),6.13(d,J＝0.8Hz,2H,-OCH2O-),6.96-7.02(m,1H,Ar-H),7.05- 7.09(m,1H,Ar-H),7.17-7.21(m,1H,Ar-H),7.49-7.55(m,1H,Ar-H),7.84-7.88(m,1H, Ar-H),8.54-8.57(m,1H,Ar-H).
实施例13
6-[6-(3,4-二甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6j)
按实施例13的类似方法，使用3,4-二甲氧基苯甲酸(51.8mg,0.28mmol)，HATU(119mg,0.31mmol)，1滴三乙胺，中间产物V(100mg,0.26mmol)反应得到黄色标题化合物(80mg,56.1％)。
m.p.90.6-92.4℃；
ESI-MS:m/z 551.2[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.64-2.96(m,2H),3.22-3.33(m,2H),3.51-3.60(m,2H),3.61-3.70(m,2H),3.95(s,12H,4×Ar-OCH3),6.00(s,2H,-OCH2O-),6.10(s,2H, -OCH2O-),6.57(s,2H,2×Ar-H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),6.97-7.01(m,1H,Ar-H),7.49(s,1H,Ar-H).
实施例14
6-[6-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基 -6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(6k)
按实施例13的类似方法，使用3,4,5-三甲氧基苯甲酸(60.4mg,0.28mmol)，HATU(119 mg,0.31mmol)，1滴三乙胺，中间产物V(100mg,0.26mmol)反应得到白色标题化合物(80mg,53.2％)。
m.p.122.1-123.8℃；
ESI-MS:m/z 581.2[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.88-3.13(m,2H),3.44(d,J＝12.8Hz,2H),3.73-3.82 (m,4H),3.89(s,3H,Ar-OCH3),3.94(s,6H,2×Ar-OCH3),3.96(s,6H,2×Ar-OCH3),6.02(s, 2H,-OCH2O-),6.12(s,2H,-OCH2O-),6.65(s,2H,2×Ar-H),7.22(s,2H,2×Ar-H).
实施例15
6-[6-(4-甲基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢 -5H-二苯并[c,e]吖庚因(6l)
按实施例13的类似方法，使用4-甲基苯甲酸(38.8mg,0.28mmol)，HATU(119mg,0.31mmol)，1滴三乙胺，中间产物V(100mg,0.26mmol)反应得到黄色标题化合物(68 mg,52.4％)。
m.p.94.7-96.6℃；
ESI-MS:m/z 505.2[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.40(s,3H,Ar-CH3),2.62-2.73(m,1H),2.86-2.93(m, 1H),3.23-3.29(m,2H),3.51-3.58(m,2H),3.62-3.69(m,2H),3.95(s,6H,2×Ar-OCH3), 6.00(d,J＝1.6Hz,2H,-OCH2O-),6.10(d,J＝1.6Hz,2H,-OCH2O-),6.57(s,2H,2×Ar-H), 7.23-7.26(m,2H,2×Ar-H),7.71-7.75(m,2H,2×Ar-H).
实施例16
6-[N-(2-甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢 -5H-二苯并[c,e]吖庚因(9a)
Boc保护β-丙氨酸(200mg,1.1mmol)溶于3mL DMF，加HATU(442mg,1.2mmol)，室温搅拌10分钟后滴加3滴三乙胺，搅拌20分钟后滴加邻甲氧基苯胺(119μL,1.1mmol)，室温反应6-8小时。反应结束后，反应液加水分散，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1,V/V)得到淡黄色化合物V。化合物V(100mg,0.34mmol)溶于2mL二氯甲烷，冰浴冷却，滴加 0.5mL三氟乙酸，室温反应4小时。反应结束后直接减压浓缩，进行下一步反应。4,4′- 二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二甲磺酸甲酯基联苯(100mg,0.19mmol)，上步所得化合物溶于10mL乙腈，滴加0.5mL三乙胺，加热至40℃反应6-8小时。反应结束后减压浓缩，残余物加水分散，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经快速柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)，得到白色标题化合物(55.3mg,55.1％)。
m.p.190.2-191.8℃；
ESI-MS:m/z 521.1[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.65-3.04(m,4H),3.33(d,J＝11.2Hz,2H),3.61(s,5H),3.94(s,6H,2×Ar-OCH3),6.02(s,2H,-OCH2O-),6.12(s,2H,-OCH2O-),6.58(s,2H,2 ×Ar-H),6.81-6.89(m,1H,Ar-H),6.97-7.03(m,2H,2×Ar-H),8.38-8.48(m,1H,Ar-H),11.00-11.21(m,1H,-NH-).
实施例17
6-[N-(4-甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢 -5H-二苯并[c,e]吖庚因(9b)
按实施例16的类似方法，使用Boc保护β-丙氨酸(200mg,1.1mmol)，HATU(442 mg,1.2mmol)，3滴三乙胺，4-甲氧基苯胺(119μL,1.1mmol)，0.5mL三氟乙酸，4,4′- 二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二甲磺酸甲酯基联苯(100mg,0.19mmol)反应得到白色标题化合物(149mg,70.8％)。
m.p.77.6-78.5℃；
ESI-MS:m/z 521.1[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.52-2.68(m,2H),2.77-3.05(m,2H),3.30(d,J＝12.4 Hz,2H),3.59(d,J＝12.4Hz,2H),3.80(s,3H,Ar-OCH3),3.95(s,6H,2×Ar-OCH3),6.02(d, J＝0.8Hz,2H,-OCH2O-),6.12(d,J＝1.2Hz,2H,-OCH2O-),6.56(s,2H,2×Ar-H),6.85(d, J＝8.8Hz,2H,2×Ar-H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H,2×Ar-H),11.03-11.14(m,1H,-NH-).
实施例18
6-[N-(3,4-二甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7- 二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因(9c)
按实施例16的类似方法，使用Boc保护β-丙氨酸(200mg,1.1mmol)，HATU(442 mg,1.2mmol)，3滴三乙胺，0.5mL三氟乙酸，3,4-二甲氧基苯甲酸(162mg,1.1mmol)， 4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二甲磺酸甲酯基联苯(100mg,0.19mmol)反应得到白色标题化合物(55.3mg,55.1％)。
m.p.166.8-168.6℃；
ESI-MS:m/z 551.1[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.57-2.72(m,2H),2.79-3.10(m,2H),3.35(d,J＝12.4 Hz,2H),3.63(d,J＝12.4Hz,2H),3.87(s,3H,Ar-OCH3),3.89(s,3H,Ar-OCH3),3.96(s,6H, 2×Ar-OCH3),6.02(d,J＝1.4Hz,2H,-OCH2O-),6.12(d,J＝1.4Hz,2H,-OCH2O-),6.59(d, J＝2.4Hz,2H,2×Ar-H),6.76-6.81(m,1H,Ar-H),6.85-6.88(m,1H,Ar-H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),10.97-11.06(m,1H,-NH-)。
Claims (10)
1.通式I所示的烷氧基二苯并吖庚因类化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X代表-N(H)C(O)-或-C(O)N(H)-；
R1代表C1-C10亚烷基；
R2代表C1-C10烷基、苯基、取代苯基、芳香杂环、取代芳香杂环或-(CH2)nR3；
R3代表苯基、取代苯基、芳香杂环或取代芳香杂环；
n代表1-5的整数；
R2或R3中的取代基选自下述基团中的一种或几种：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表C1-C8亚烷基；R2代表C1-C8烷基、苯基、取代苯基、芳香杂环、取代芳香杂环或(CH2)nR3。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表C1-C6亚烷基；R2代表C1-C6烷基、苯基、取代苯基、芳香杂环、取代芳香杂环或(CH2)nR3。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的芳香杂环为噻吩、呋喃、吡咯或吡啶；R2或R3中的取代基选自下述基团中的一种或几种：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基或卤素。
5.根据权利要求1、2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
6-[6-(2-甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-甲基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(2,4-二氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(噻吩-2-甲酰胺基)]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(2-甲氧基)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二甲氧基)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-甲基)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-氯)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二氯)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(2,4-二氯)苯甲酰胺基]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(噻吩-2-甲酰胺基)]-丁基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(2-甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-甲基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-氯)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二氯)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(2,4-二氯)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(噻吩-2-甲酰胺基)]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(2-甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(4-甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(3,4-二甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(3,4,5-三甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(4-甲基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(4-氯)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(3,4-二氯)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(2,4-二氯)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因。
6.根据权利要求1、2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
6-[6-(2-甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-甲基)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(2,4-二氯)苯甲酰胺基]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(噻吩-2-甲酰胺基)]-己基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(2-甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4-二甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[6-(4-甲基)苯甲酰胺基]-乙基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(2-甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(4-甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因；
6-[N-(3,4-二甲氧基)苯基]-丙酰胺基-3,9-二甲氧基-1,2-亚甲二氧基-10,11-亚甲二氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]吖庚因。
7.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，
a)当R1为C1-C6直链亚烷基，X为-N(H)C(O)-时，通式I所示化合物的制备方法包括如下步骤：式III化合物与Boc保护的脂肪二胺反应生成中间产物IV，中间产物IV脱Boc反应后与羧酸R2COOH反应生成通式I化合物；合成路线如下：
b)当R1为C1-C6直链亚烷基，X为-C(O)N(H)-时，通式I所示化合物的制备包括如下步骤：式IV化合物Boc保护的氨基酸与含有伯胺基团的化合物R2NH2反应生成中间产物V，中间产物V脱Boc反应后与式III化合物经成环反应生成通式I化合物；合成路线如下：
8.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，
c)当R1为C1-C6直链亚烷基，X为-N(H)C(O)-时，通式I所示化合物的制备方法包括如下步骤：将联苯双酯还原制得式II所示的化合物4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二羟甲基联苯，式II化合物与甲磺酰氯反应生成式III化合物4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二磺酸甲酯基联苯，式III化合物与Boc保护的脂肪二胺反应生成中间产物IV，中间产物IV脱Boc反应后与羧酸R2COOH反应生成通式I化合物；合成路线如下：
d)当R1为C1-C6直链亚烷基，X为-C(O)N(H)-时，通式I所示化合物的制备包括如下步骤：将联苯双酯还原为羟甲基，得到式II化合物4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二羟甲基联苯，化合物II与甲磺酰氯反应生成式III化合物4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2,2′-二磺酸甲酯基联苯；Boc保护的氨基酸与含有伯胺基团的化合物R2NH2反应生成中间产物V，中间产物V脱Boc反应后与式III化合物经成环反应生成通式I化合物；合成路线如下：
9.一种药物组合物，它以权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。
10.权利要求1、2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备与P-糖蛋白抑制功能药物、与逆转多药耐药性药物、抗肿瘤转移药物或抗肿瘤药物方面的应用。
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|---|---|---|---|---|
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| CN110627801A (zh) * | 2019-10-17 | 2019-12-31 | 安徽中医药大学 | 一类hdac抑制剂及其用途 |
| CN113754627A (zh) * | 2021-09-03 | 2021-12-07 | 西北师范大学白银师科创新研究院 | 一种联苯醇酸的制备方法 |
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| JPH04202153A (ja) * | 1990-11-29 | 1992-07-22 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 肝疾患治療作用を有する新規三環性化合物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04202153A (ja) * | 1990-11-29 | 1992-07-22 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 肝疾患治療作用を有する新規三環性化合物 |
| CN102532150A (zh) * | 2012-02-27 | 2012-07-04 | 中国药科大学 | 一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途 |
| CN106187986A (zh) * | 2015-04-30 | 2016-12-07 | 嘉兴汉纯生物科技有限公司 | 成膜后具有裸视3d效果的轴手性联苯衍生物及其制备和应用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| XIAOBO TANG ET AL.: "Synthesis and evaluation of substituted dibenzo[c,e]azepine-5-ones as P-glycoprotein-mediated multidrug resistance reversal agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| XIAOKE GU ET AL.: "Discovery of alkoxyl biphenyl derivatives bearing dibenzo[c,e]azepine scaffold as potential dual inhibitors of P-glycoprotein and breast cancer resistance protein", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| XIAOKE GU ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of novel bifendate derivatives bearing 6,7-dihydro-dibenzo[c,e]azepine scaffold as potent P-glycoprotein inhibitors", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 尤启冬主编: "《药物化学》", 31 January 2004, 化学工业出版社 * |
| 谷小珂等: "一氧化氮供体型烷氧基联苯化合物的合成及抗肿瘤活性", 《中国药科大学学报》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107880046A (zh) * | 2017-12-01 | 2018-04-06 | 青岛农业大学 | 一种二苯并[b,e]吖庚因类化合物的制备方法 |
| CN108586425A (zh) * | 2018-06-01 | 2018-09-28 | 徐州医科大学 | 一种烷氧基联苯α,β-不饱和酰胺类化合物、其制备方法及医药用途 |
| CN110627801A (zh) * | 2019-10-17 | 2019-12-31 | 安徽中医药大学 | 一类hdac抑制剂及其用途 |
| CN113754627A (zh) * | 2021-09-03 | 2021-12-07 | 西北师范大学白银师科创新研究院 | 一种联苯醇酸的制备方法 |
| CN114805375A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-07-29 | 徐州医科大学 | 一种n-苯基烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途 |
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