PT2639226T - Pirimidinas anti-infeciosas e suas utilizações - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
"Pirimidinas anti-infeciosas e suas utilizações" REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Este pedido de patente reivindica prioridade do pedido de patente provisório U.S. n.° 60/972,881 (apresentado em 17 de Setembro de 2007) e do pedido de patente provisório U.S. n.° 61/096, 792 (apresentado em 13 de Setembro de 2008).
CAMPO DO INVENTO O presente invento refere-se a: (a) uma formulação única compreendendo um ou mais compostos e seus sais que, inter alia, são úteis como inibidores do virus da hepatite C (HCV) e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de entre o grupo consistindo em agentes de interferão, ribavirina, inibidores do HCV, e agentes anti-HIV; e (b) um produto compreendendo esses compostos e sais e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de entre o grupo consistindo em agentes de interferão, ribavirina, inibidores do HCV, e agentes anti-HIV, para utilização na inibição da replicação de um virus de ARN ou no tratamento da hepatite C num mamifero com necessidade desse tratamento.
ANTECEDENTES DO INVENTO A Hepatite C é uma doença infecciosa, virai, transmissível pelo sangue que é provocada por um vírus hepatrópico denominado HCV. Até à data são conhecidos pelo menos seis tipos diferentes de genótipos de HCV (com vários subtipos dentro de cada genótipo). Na América do Norte predomina o genótipo la de HCV, seguido dos genótipos lb, 2a, 2b e 3a de HCV. Nos Estados Unidos, os genótipos 1, 2 e 3 de HCV são os mais comuns, com cerca de 80% dos doentes com hepatite C a terem o genótipo 1 de HCV. Na Europa, o genótipo lb é predominante, seguido dos genótipos 2a, 2b, 2c e 3a de HCV. Os genótipos 4 e 5 de HCV encontram-se quase exclusivamente em África. Tal como adiante se discute, o genótipo de HCV de um paciente é clinicamente importante na determinação da potencial resposta do paciente à terapia e da duração necessária dessa terapia.
Uma infeção por HCV pode provocar inflamação do figado (hepatite) a qual é frequentemente assintomática, mas a subsequente hepatite crónica pode resultar em cirrose do fígado (cicatrização fibrótica do fígado), cancro do fígado e/ou insuficiência hepática. A Organização Mundial de Saúde estima que cerca de 170 milhões de pessoas em todo o mundo estão cronicamente infetadas com HCV e de cerca de três a cerca de quatro milhões de pessoas são infetadas pela primeira vez globalmente em cada ano. De acordo com os Centros para Controlo de Doenças e Prevenção, cerca de quatro milhões de pessoas nos Estados Unidos estão infetadas com HCV. A coinfecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) é comum, e as taxas de infeção por HCV entre as populações HIV-positivas são maiores.
Existe uma pequena hipótese de eliminar o vírus espontaneamente, mas a maioria dos pacientes com hepatite C crónica não o eliminará sem tratamento. As indicações para tratamento incluem tipicamente infeção por HCV comprovada e testes de função hepática anormais persistentes. Existem dois regimes de tratamento que são usados preferencialmente para tratar a hepatite C: a monoterapia (uso de um agente interferão - quer um "convencional" ou um interferão peguilado de ação longa) e a terapia de combinação (utilizando um agente interferão e ribavirina). O interferão, que é injetado na corrente sanguínea, atua como reforço da resposta imunitária ao HCV; e a ribavirina, que é administrada oralmente, crê-se que atua evitando a replicação do HCV. Tomada isoladamente, a ribavirina não suprime de modo eficaz os níveis de HCV, mas uma combinação interferão/ribavirina é mais eficaz do que só interferão. Tipicamente a hepatite C é tratada com uma combinação de interferão alfa peguilado e ribavirina durante um período de 24 a 48 semanas, dependendo do genótipo de HCV. O objetivo do tratamento é uma resposta virai sustentada - significando que o HCV não será mensurável no sangue após a terapia estar completa. Seguindo um tratamento com uma combinação de interferão alfa peguilado e ribavirina, ocorrem taxas de cura sustentada (resposta virai sustentada) de cerca de 75% ou melhores em pessoas com genótipos 2 e 3 de HCV em 24 semanas de tratamento, cerca de 50% naqueles com genótipo 1 com 4 8 semanas de tratamento e cerca de 65% naqueles com genótipo 4 em 48 semanas de tratamento. 0 tratamento pode ser fisicamente exigente, particularmente para aqueles com historial anterior de abuso de drogas ou álcool, devido a que tanto o interferão como a ribavirina apresentam numerosos efeitos secundários. Os efeitos secundários comuns associados ao interferão incluem sintomas similares a gripe, fatiga extrema, náuseas, perda de apetite, problemas de tiroide, teor elevado de açúcar no sangue, perda de cabelo e reações cutâneas no local de injeção. Possíveis efeitos secundários graves associados ao interferão incluem psicoses (por exemplo, comportamento suicida), problemas cardíacos (por exemplo, ataque cardíaco, tensão arterial baixa), outros danos em órgãos internos, problemas no sangue (por exemplo, contagem sanguínea perigosamente baixa) e doença autoimune nova ou agravada (por exemplo, artrite reumatóide). Os efeitos secundários associados com a ribavirina incluem anemia, fadiga, irritabilidade, erupção cutânea, congestão nasal, sinusite e tosse. A ribavirina pode também provocar defeitos de nascença, de modo a que a gravidez em doentes femininos e parceiros femininos de doentes masculinos deverá ser evitada durante o tratamento e durante seis meses após o mesmo.
Alguns pacientes não completam o tratamento devido aos efeitos secundários graves anteriormente discutidos; outros pacientes (não respondedores) continuam a apresentar níveis de HCV mensuráveis apesar do tratamento; e ainda outros pacientes (reincidentes) "eliminam" o vírus durante a terapia, mas o vírus volta algum tempo após se completar o regime de tratamento. Deste modo, continua a verificar-se uma necessidade de compostos alternativos, composições e métodos de tratamento (usados em combinação com ou em substituição de um agente interferão e/ou ribavirina) para mitigar os sintomas da hepatite C, proporcionando desse modo alívio parcial ou completo. Este invento proporciona compostos (incluindo seus sais), composições e compostos para utilização em métodos de tratamento que de um modo geral abordam essa necessidade.
De Francesco et al, Antiviral Research, 58 (2003), 1-16, revêm inibidores da serina protease NS3-4A e da ARN-polimerase dependente de ARN NS5B. De Francesco et al, Nature Vol. 436 953-960, revêm inibidores de molécula pequena de HCV. Koch et al, J. Med. Chem. (2006) 49 1693-1705 discutem 2-(2-tienil)- 5,6-di-hidroxi-4-carboxipirimidinas como inibidores da polimerase NS5B do HCV.
SUMÁRIO DO INVENTO
Este invento dirige-se a uma formulação única compreendendo um ou mais compostos que correspondem em estrutura à fórmula I-LO e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de entre o grupo consistindo em agentes de interferão, ribavirina, inibidores do HCV e agentes anti-HIV:
Na fórmula I-LO: * é selecionada a partir do grupo que consiste em ligação carbono-carbono simples e ligação carbono-carbono dupla; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e metilo; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halo, hidroxi, metilo, ciclopropilo e ciclobutilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halo, oxo e metilo; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: (a) o amino, aminocarbonilo e aminossulfoniloopcionalmente encontram-se substituídos com: (1) um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilsulfonilo, ou (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam urn heterociclilo de anel único, e (b) o alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi e alquilsulfonilo, opcionalmente encontram-se substituídos com urn ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo, e heterociclilo, em que : o amino opcionalmente encontra-se substituído com: (1) urn ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo e heterociclilalquilo, ou(2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam urn heterociclilo de anel único, e(c) o carbociclilo e heterociclilo opcionalmente encontram-se substituídos com até três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com: (1) um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalaquilo e heterociclilalquilo, ou (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam um heterociclilo de anel único; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, alquilsulfoniloxi, carbociclilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, e halo; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos, em que cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ e RK; cada RE é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, nitro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amino, imino, azido, e aldeido, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo; cada RF é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que: cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, imino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, imino, aminossulfonilo, aminocarbonilo, carbociclilo, e heterociclilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilsulfonilo, alceni1sulfonilo, alcinilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxi, e alquiloxi, em que: a porção amino do alquilsulfonilamino opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo; cada RG é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilo e heterociclilo, em que: cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo; cada RH é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, alquilsulfoniloxi, alcenilsulfoniloxi, e alcinilsulfoniloxi, em que: cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo; cada R1 é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcinilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilcarbonilo, e heterociclilcarbonilo, em que: (a) o alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, e alcinilcarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, e (b) o aminocarbonilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxialquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, e alquilsulfonilamino, em que: o carbociclilo e heterociclilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, e oxo;
(2) a porção amino do aminocarbonilalquilo opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, (b) a porção alquilo, alcenilo, e alcinilo de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que:
o alquilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais hidroxi; (c) as porções carbociclilo e heterociclilo de tais substituintes opcionalmente encontram-se substituídas com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, halo, nitro, ciano, azido, e amino, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo; e cada RK é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em aminossulfonilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo, em que: (a) o alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo; e (b) o aminossulfonilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo e alcinilo.
Este invento também se dirige a um produto compreendendo um ou mais compostos e/ou sais do invento, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de entre o grupo consistindo em agentes de interferão, ribavirina, inibidores do HCV, e agentes anti-HIV como uma preparação combinada para utilização simultânea, sequencial ou simultânea e sequencial na inibição da replicação de um vírus de ARN (incluindo HCV), no tratamento de uma doença tratável por inibição de ácido ribonucleico (ARN)- polimerase do HCV (incluindo hepatite C).
Outros benefícios do invento da Requerente resultarão evidentes para os peritos na especialidade a partir a leitura deste pedido de patente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 representa um espectro PXRD ilustrativo para o solvato de etanol do composto IB-LO-2.3. A Figura 2 representa um perfil de TGA ilustrativo do solvato de etanol do composto IB-LO-2.3. A Figura 3 representa um espectro PXRD ilustrativo para o solvato de acetonitrilo do composto IB-LO-2.3. A Figura 4 representa um espectro PXRD ilustrativo para o solvato de acetato de etilo do composto IB-LO-2.3. A Figura 5 representa um espectro PXRD ilustrativo para o solvato de 2-propanol do composto IB-LO-2.3. A Figura 6 representa um espectro PXRD ilustrativo para o solvato de metanol do composto IB-LO-2.3. A Figura 7 representa um espectro PXRD ilustrativo para o solvato de 1-propanol do composto IB-LO-2.3. A Figura 8 representa um espectro PXRD ilustrativo para o composto cristalino isento de solventes IB-LO-2.3. A Figura 9 representa um espectro PXRD ilustrativo para o hidrato do composto IB-LO-2.3. A Figura 10 representa um espectro PXRD ilustrativo para o padrão A de sal monossódico do composto IB-LO-2.3. A Figura 11 representa um perfil de TGA ilustrativo para o padrão A do sal monossódico do composto IB-LO-2.3. A Figura 12 representa um espectro PXRD ilustrativo para o padrão B do sal monossódico do composto IB-LO-2.3. A Figura 13 representa um perfil de TGA ilustrativo do padrão B do sal monossódico do composto IB-LO-2.3. A Figura 14 representa um espectro PXRD ilustrativo para o padrão C do sal monossódico do composto IB-LO-2.3. A Figura 15 representa um espectro PXRD ilustrativo para o sal dissódico do composto IB-LO-2.3. A Figura 16 representa um perfil TGA ilustrativo do sal dissódico do composto IB-LO-2.3. A Figura 17 representa um espectro PXRD ilustrativo para o sal monopotássico do composto IB-LO-. A Figura 18 representa um perfil de TGA ilustrativo do sal monopotássico do composto IB-LO-2.3. A Figura 19 representa um espectro PXRD ilustrativo para o padrão do sal de monocolina do composto IB-LO-2.3. A Figura 20 representa um perfil de TGA ilustrativo do padrão A de sal de monocolina do composto IB-LO-2.3. A Figura 21 representa um espectro PXRD ilustrativo para o padrão B de sal de monocolina do composto IB-LO-2.3. A Figura 22 representa um perfil ilustrativo de TGA do padrão B do sal de monocolina do composto IB-LO-2.3. A Figura 23 representa um espectro PXRD ilustrativo para o sal de dicolina do composto IB-LO-2.3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Esta descrição detalhada destina-se apenas a dar a conhecer a outros peritos na especialidade o invento da Requerente, os seus princípios e a sua aplicação prática de modo a que outros peritos na especialidade possam adaptar e aplicar o invento nas suas numerosas formas, na medida em que as mesmas possam ser mais bem adequadas para os requisitos de uma utilização em particular. Esta descrição e os seus exemplos específicos destinam-se apenas para efeitos ilustrativos. A. Definições 0 termo "alquilo" (isoladamente ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um substituinte de cadeia hidrocarbilo saturada linear ou ramificada contendo tipicamente de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, mais tipicamente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono e ainda mais tipicamente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos de tais substituintes incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo e hexilo. Tal como nesta definição ao longo desta descrição detalhada os Requerentes proporcionaram exemplos ilustrativos. A apresentação de tais exemplos ilustrativos não deverá ser interpretada como se os exemplos ilustrativos proporcionados fossem as únicas opções disponíveis aos peritos na especialidade. 0 termo "alcenilo" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa um substituinte de cadeia hidrocarbilo linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas e tipicamente de 2 a cerca de 20 átomos de carbono, mais tipicamente de 2 a cerca de 8 átomos de carbono e ainda mais tipicamente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos de tais substituintes incluem etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1, 4-pentadienilo, 1,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo e 3-butenilo. O termo "alcinilo" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termo(s)) significa um substituinte de cadeia hidrocarbilo linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas e tipicamente de 2 a cerca de 20 átomos de carbono, mais tipicamente de 2 a cerca de 8 átomos de carbono e ainda mais tipicamente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos de tais substituintes incluem etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-butinilo e 3-butinilo. 0 termo "carbociclilo" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos(s)) significa um substituinte hidrocarbilo cíclico saturado (ou seja, "cicloalquilo"), cíclico parcialmente saturado (ou seja "cicloalcenilo"), ou completamente insaturado (ou seja, "arilo") contendo de 3 a 14 átomos no anel ("átomos no anel" são os átomos ligados em conjunto para formar o anel ou anéis de um substituinte cíclico) . Um carbociclilo pode ser um anel único, o qual tipicamente contém de 3 a 6 átomos no anel. Exemplos de tais carbociclilos de anel único incluem ciclopropilo (ciclopropanilo), ciclobutilo (ciclobutanilo), ciclopentilo (ciclopentanilo), ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclo-hexilo (ciclo-hexanilo), ciclo-hexenilo, ciclo-hexadienilo e fenilo. Em alternativa um carbociclilo pode ser 2 ou 3 anéis fundidos em conjunto, tais naftalenilo, tetra-hidronaftalenilo (tetranilo), indenilo, indanilo (di-hidroindenilo) , antracenilo, fenantrenilo e decalinilo. 0 termo "cicloalquilo" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos(s)) significa um substituinte hidrocarbilo cíclico saturado contendo de 3 a 14 átomos de carbono no anel. Um cicloalquilo pode ser um anel de carbono único, o qual tipicamente contém de 3 a 6 átomos de carbono no anel. Exemplos de cicloalquilos de anel único incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Em alternativa um cicloalquilo pode ser 2 ou 3 e ou 3 anéis de carbono fundidos em conjunto, tal como decalina. 0 termo "arilo" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos(s)) significa um carbociclilo aromático contendo de 6 a 14 átomos no anel. Exemplos de arilos incluem fenilo, naftalenilo e indenilo.
Em alguns casos, o número de átomos de carbono num substituinte hidrocarbilo (por exemplo, alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo) é indicado pelo prefixo "Cx-Cy", em que x é o mínimo e y é o máximo número de átomos de carbono no substituinte. Deste modo, por exemplo, "Ci-C6-alquilo" refere-se a um substituinte alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ilustrando ainda mais, C3-C6-cicloalquilo significa um anel hidrocarbilo contendo de 3 a 6 átomos de carbono no anel. 0 termo "hidrogénio" (isoladamente ou em combinação com outro(s) termos(s)) significa um radical hidrogénio, e pode ser representado como -H. 0 termo "hidroxi" (isoladamente ou em combinação com outro(s) termos(s)) significa -OH. 0 termo "nitro" (isoladamente ou em combinação com outro(s) termos(s)) significa -NO2 . 0 termo "ciano" (isoladamente ou em combinação com outro(s) termos(s)) significa -CN, o qual pode também ser representado como -C=N. 0 termo "ceto" (isoladamente ou em combinação com outro(s) termos(s)) significa um radical oxo, e pode ser representado como =0. 0 termo "carboxi" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos(s)) significa -C(0)-0H. 0 termo "amino" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos(s)) significa -NH2. 0 termo "imino" (isoladamente ou em combinação com outro(s) termos(s)) significa =NH. 0 termo "aminoimino" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos(s)) significa =NNH2. 0 termo "halogéneo" ou "halo" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos(s)) significa um radical flúor (o qual pode ser representado como -F), radical cloro (o qual pode ser representado como -Cl) , radical bromo (o qual pode ser representado como -Br), ou radical iodo (o qual pode ser representado como -I).
Um substituinte é "substituível" se compreende pelo menos um átomo de carbono ou azoto que esteja ligado a um ou mais átomos de hidrogénio. Deste modo, por exemplo hidrogénio, halogéneo e ciano não são incluídos nesta definição. Além disso, um átomo de enxofre num heterociclilo contendo um desses átomos é substituível com um ou mais substituintes oxo.
Se um substituinte for descrito como sendo "substituído", um radical diferente de hidrogénio encontra-se no lugar de um radical hidrogénio num carbono ou azoto do substituinte. Deste modo, por exemplo, um substituinte alquilo substituído é um substituinte alquilo no qual pelo menos um radical diferente de hidrogénio se encontra no lugar de um radical hidrogénio no substituinte alquilo. Para ilustrar, monofluoroalquilo é alquilo substituído com um radical fluoro, e difluoroalquilo é alquilo substituído com dois radicais fluoro. Deverá ser reconhecido que se existirem mais do que uma substituição num substituinte, cada radical diferente de hidrogénio pode ser idêntico ou diferente (salvo indicação em contrário).
Se um substituinte for descrito como sendo "opcionalmente substituído", o substituinte pode estar (1) não substituído ou (2) substituído. Se um substituinte for descrito como sendo opcionalmente substituído com até um determinado número de radicais diferentes de hidrogénio, esse substituinte pode estar (1) não substituído; ou (2) substituído com até aquele determinado número de radicais diferentes de hidrogénio ou até ao número máximo de posições substituíveis no substituinte, conforme a que for inferior. Deste modo, por exemplo, se um substituinte for descrito como um heteroarilo opcionalmente substituído com até 3 radicais diferentes de hidrogénio, então qualquer heteroarilo com menos de 3 posições substituíveis estaria opcionalmente substituído com até somente tantos radicais diferentes de hidrogénio quantas as posições substituíveis que possua o heteroarilo. Para ilustrar, o tetrazolilo (o qual possui somente uma posição substituível) estaria opcionalmente substituído com até um radical diferente de hidrogénio. Para mais bem ilustrar, se um azoto de amino for descrito como estando opcionalmente substituído com até 2 radicais diferentes de hidrogénio, então um azoto de amino primário estará opcionalmente substituído com até 2 radicais diferentes de hidrogénio, ao passo que um azoto de amino secundário estará opcionalmente substituído apenas com até 1 radical diferente de hidrogénio. 0 presente pedido de patente usa os termos "substituinte" e "radical" indiferentemente. 0 prefixo "halo" indica que o substituinte ao qual o prefixo está ligado se encontra substituído com um mais radicais de halogénio selecionados de modo independente. Por exemplo, haloalquilo significa um substituinte alquilo no qual pelo menos um radical hidrogénio se encontra substituído por um radical de halogéneo. Exemplos de haloalquilos incluem clorometilo, 1-bromometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo e 1,1,1-trifluoroetilo. Deverá ser reconhecido que se um substituinte se encontrar substituído com mais do que um radical de halogéneo, esses radicais de halogéneo podem ser idênticos ou diferentes (salvo indicação em contrário). 0 prefixo "per-halo" indica que todos os radicais hidrogénio no substituinte ao qual o prefixo está ligado estão substituídos por radicais de halogéneo selecionados de modo independente, ou seja, cada radical hidrogénio no substituinte é substituído por um radical de halogéneo. Se todos os radicais de halogéneo forem idênticos, o prefixo tipicamente identificará o radical de halogéneo. Assim, por exemplo, o termo "perfluoro" significa que todos os hidrogénios no substituinte ao qual o prefixo esteja ligado são substituídos por um radical de flúor. Para ilustrar, o termo "perfluoroalquilo" significa um substituinte alquilo em que o radical de flúor se encontra no lugar de cada radical hidrogénio. 0 termo "carbonilo" (isoladamente ou em combinação com outro(s) termos(s)) significa -C(0)-. 0 termo "aminocarbonilo" (isoladamente ou em combinação com outro(s) termos(s)) significa -C(0)-NH2. 0 termo "oxi" (isoladamente ou em combinação com outro(s) termos(s)) significa um substituinte éter, e pode ser representado como -0-.
0 termo "tiol" ou "sulfidrilo" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos(s)) significa um substituinte sulfidrilo, e pode ser representado como -SH. 0 termo " (tiocarbonilo)" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos(s)) significa um carbonilo em que o átomo de oxigénio foi substituído com um enxofre. Tal substituinte pode ser representado como -C(S)-. 0 termo "sulfonilo" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos(s)) significa -S(0)2~. 0 termo "aminossulfonilo" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos(s)) significa -S(0)2-NH2. 0 termo "sulfinilo" ou "sulfóxido" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos (s)) significa -S(0)-. 0 termo "heterociclilo" (isoladamente ou em combinação com outro (s) termos(s)) significa uma estrutura anelar saturada (ou seja, "heterocicloalquilo"), parcialmente saturada (ou seja, "heterocicloalcenilo"), ou completamente insaturado (ou seja, "heteroarilo") contendo um total de 3 a 14 átomos no anel. Pelo menos um dos átomos do anel é um heteroátomo (ou seja, oxigénio, azoto ou enxofre), sendo os restantes átomos do anel selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carbono, oxigénio, azoto e enxofre.
0 termo "heteroarilo" (isoladamente ou em combinação com outro(s) termos(s)) significa um heterociclilo aromático contendo de 5 a 14 átomos de anel. Um heteroarilo pode ser um anel único ou 2 ou 3 anéis fundidos. Exemplos de substituintes heteroarilo incluem substituintes com anéis de 6 membros tais como piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, e 1,3,5-, 1,2,4- ou 1,2,3-triazinilo; substituintes com anéis de 5 membros tais como imidazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ou 1,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; substituintes com anéis fundidos de 6/5 membros tais como benzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo, e antranililo; e anéis fundidos de 6/6 membros tais como benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, e benzoxazinilo.
Um prefixo ligado a um substituinte multicomponentes aplica-se somente ao primeiro componente. Para ilustrar, o termo "alquilcicloalquilo" contém dois componentes: alquilo e cicloalquilo. Deste modo, o prefixo C1-C6 em C1-C6-alquilcicloalquilo significa que o componente alquilo do alquilcicloalquilo contém de 1 a 6 átomos de carbono; o prefixo C1-C6 não descreve o componente cicloalquilo. Para melhor ilustrar, o prefixo "halo" em haloalcoxialquilo indica que somente o componente alcoxi do substituinte alcoxialquilo se encontra substituído com um ou mais radicais de halogéneo. Se a substituição com halogéneo puder, em alternativa ou adicionalmente, ocorrer no componente alquilo, o substituinte deverá nesse caso ser descrito como "alcoxialquilo substituído com halogéneo" em vez de "haloalcoxialquilo". E finalmente, se a substituição com halogéneo puder somente ocorrer no componente alquilo, o substituinte será nesse caso descrito como "alcoxi-haloalquilo".
Se forem descritos substituintes como sendo "selecionados de modo independente" a partir de um grupo, cada substituinte é selecionado independentemente do outro. Cada substituinte pode desse modo ser idêntico ou diferente do(s) outro(s) substituinte (s) .
Quando são utilizadas palavras para descrever um substituinte, o componente descrito mais à direita do substituinte é o componente que possui a valência livre.
Quando uma fórmula quimica é utilizada para descrever um substituinte, o traço do lado esquerdo da fórmula indica a porção do substituinte que possui a valência livre.
Quando é utilizada uma fórmula quimica para descrever um elemento de ligação entre dois outros elementos de uma estrutura quimica representada, o traço mais à esquerda do substituinte indica a porção do substituinte que se encontra ligada ao elemento do lado esquerdo na estrutura representada. Por outro lado, o traço mais à direita, indica a porção do substituinte que se encontra ligada ao elemento à direita na estrutura representada. Para ilustrar, se a estrutura representada é X-L-Y e L é descrito como -C(0)-N(H)-, então a fórmula quimica seria X-C(0)-N(H)-Y.
Com referência ao uso das palavras "compreender" ou "compreende" ou "compreendendo" neste pedido de patente (incluindo as reivindicações), os Requerentes fazem notar que a menos que o contexto o exija de outro modo, aquelas palavras são utilizadas na base e entendimento claro que devem ser interpretadas de modo inclusivo, e não exclusivo, e que os requerentes pretendem que cada uma daquelas palavras seja assim interpretada na interpretação deste pedido de patente, incluindo as reivindicações abaixo. 0 software ChemDraw foi utilizado para gerar os nomes dos compostos neste pedido de patente. 0 termo "amorfo" quando aplicado a um composto refere-se a um estado sólido no qual as moléculas do composto estão presentes num arranjo desordenado e não formam uma estrutura cristalina ou célula unitária distinguíveis. Quando sujeito a difração de raios X em pó, um composto amorfo não produz quaisquer picos cristalinos característicos. 0 termo "forma cristalina" quando aplicado a um composto refere-se a um estado sólido no qual as moléculas do composto estão dispostas de modo a formar uma estrutura cristalina distinguível (i) compreendendo células unitárias distinguíveis, e (ii) proporcionando picos no espectro de difração quando sujeito a radiação de raios X. 0 termo "pureza", salvo indicação em contrário, significa a pureza química de um composto de acordo com um ensaio de HPLC convencional. 0 termo "pureza de fase" significa a pureza do estado sólido de um composto no que diz respeito a uma forma cristalina ou amorfa particular do composto quando determinada por métodos analíticos de difração de raios X em pó. 0 termo "fase pura" refere-se a pureza no que diz respeito a outras formas de estado sólido do composto, e não implica necessariamente um elevado grau de pureza química no que diz respeito a outros compostos. 0 termo "PRXD" significa difração de raios X em pó. 0 termo "TGA" significa análise termogravimétrica 0 termo "DSC" significa calorimetria diferencial de varrimento. B. Compostos 0 presente invento refere-se, em parte, a compostos que são derivados de feniluracilo que correspondem em estrutura à fórmula I:
-
Nestes compostos : é selecionado a partir do grupo que consiste em ligação simples carbono-carbono e ligação dupla carbono-carbono.
Em algumas concretizações, é uma ligação simples carbono-carbono. Nestas concretizações, os compostos de fórmula I correspondem em estrutura à seguinte fórmula (ou seja, fórmula IA)
*
Em outras concretizações, : é uma ligação dupla carbono-carbono. Nestas concretizações, os compostos de fórmula I correspondem em estrutura à seguinte fórmula (ou seja, fórmula IB)
BI. Substituinte R1 R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e metilo.
Em algumas concretizações, R1 é hidrogénio.
Em algumas concretizações, R1 é metilo.
Em algumas concretizações, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e metilo. B2. Substituinte R2 R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halo, hidroxi, metilo, ciclopropilo e ciclobutilo.
Em algumas concretizações, R2 é hidrogénio.
Em algumas concretizações, R2 é halo. Em algumas dessas concretizações R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor e cloro. Em outras dessas concretizações, R2 é flúor. Em ainda outras dessas concretizações, R2 é cloro. Em ainda outras dessas concretizações, R2 é bromo. Em mais outras dessas concretizações, R2 é iodo.
Em algumas concretizações, R2 é hidroxi.
Em algumas concretizações, R2 é metilo.
Em algumas concretizações, R2 é ciclopropilo.
Em algumas concretizações, R2 é ciclobutilo.
Em algumas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, hidroxi e halo. Em algumas dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, hidroxi, flúor e cloro. Em outras dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, hidroxi, e flúor. Em ainda outras dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, hidroxi e cloro. Em ainda outras dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, hidroxi e bromo. Em mais outras dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, hidroxi e iodo.
Em algumas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo e halo. Em algumas dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo, flúor e cloro. Em outras dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo e flúor. Em ainda outras dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo e cloro. Em ainda outras dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo e bromo. Em mais outras dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo e iodo.
Em algumas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e halo. Em algumas dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor e cloro. Em outras dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e flúor. Em ainda outras dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e cloro. Em ainda outras dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e bromo. Em mais outras dessas concretizações, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e iodo. B3. Substituinte R3 R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halo, oxo e metilo. Em algumas dessas concretizações, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, oxo e metilo. Em outras dessas concretizações, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, oxo e metilo. Em ainda outras dessas concretizações, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, bromo, oxo e metilo. Em ainda outras dessas concretizações, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, iodo, oxo e metilo.
Em algumas concretizações R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halo e oxo. Em algumas dessas concretizações, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor e oxo. Em outras dessas concretizações, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, cloro e oxo. Em ainda outras dessas concretizações, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, bromo e oxo. Em ainda outras dessas concretizações, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, iodo e oxo.
Em algumas concretizações, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e metilo.
Em algumas concretizações, R3 é hidrogénio.
Em algumas concretizações, R3 é metilo.
Em algumas concretizações, R3 é oxo.
Em algumas concretizações, R3 é halo. Em algumas dessas concretizações, R3 é flúor. Em outras dessas concretizações R3 é cloro. Em ainda outras dessas concretizações, R3 é bromo. Em mais dessas concretizações, R3 é iodo. B4. Substituinte R4. R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: (a) o amino, aminocarbonilo, e aminossulfonilo opcionalmente encontram-se substituídos com: (1) um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilsulfonilo, ou (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam um heterociclilo de anel único, (b) o alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, e alquilsulfonilo, opcionalmente encontram-se substituídos com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: o amino opcionalmente se encontra substituído com: (1) um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, e heterociclilalquilo, ou (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam urn heterociclilo de anel único, e (c) o carbociclilo e heterociclilo opcionalmente encontram-se substituídos com até três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com: (1) um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, e heterociclilalquilo, ou (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam um heterociclilo de anel único.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo e heterociclilo, em que: o amino, aminocarbonilo, e aminossulfonilo opcionalmente encontram-se substituídos com: (1) um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilsulfonilo, ou (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam um heterociclilo de anel único.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo e heterociclilo, em que: o alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, e alquilsulfonilo, opcionalmente encontram-se substituídos com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: o amino opcionalmente se encontra substituído com: (1) um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, e heterociclilalquilo, ou (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam um heterociclilo de anel único.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo e heterociclilo, em que: o carbociclilo e heterociclilo opcionalmente encontram-se substituídos com até três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: o amino opcionalmente se encontra substituído com: (1) um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, e heterociclilalquilo, ou (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam um heterociclilo de anel único.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: (a) o amino, aminocarbonilo, e aminossulfonilo opcionalmente encontram-se substituídos com: (1) um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, ou, (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam um heterociclilo de anel único; e (b) o alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, alquilsulfonilo, carbociclilo, e heterociclilo opcionalmente encontram-se substituídos com até três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, carbociclilo, e heterociclilo, em que o amino opcionalmente se encontra substituído com: (1) um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, e heterociclilalquilo, ou, (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam um heterociclilo de anel único.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: o amino, aminocarbonilo, e aminossulfonilo opcionalmente encontram-se substituídos com: (1) um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, ou, (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam um heterociclilo de anel único.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: o alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, alquilsulfonilo, carbociclilo, e heterociclilo opcionalmente encontram-se substituídos com até três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, carbociclilo, e heterociclilo, em que o amino opcionalmente se encontra substituído com: (1) um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, e heterociclilalquilo, ou, (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto de amino, formam um heterociclilo de anel único.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci-C4-alquilo, C2-C4-alcenilo, C2-C4-alcinilo, amino, Ci-C4-alquilsulf onilo, C3-C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros, em que: (a) o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilsulfonilo, (b) o Ci-CU-alquilo, C2-C4-alcenilo, e C2-C4-alcinilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi, alquiloxi, e trimetilsililo, e (c) o C3-C6-carbociclilo e heterociclilo de 5-6 membros opcionalmente encontram-se substituídos com até três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, e amino, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilsulfonilo.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-C4-alquilo, C2-C4-alcenilo, C2-C4-alcinilo, amino, Ci-C4-alquilsulf onilo, C3-C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros, em que: (a) o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilsulfonilo, (b) o Ci-C4-alquilo, C2-C4-alcenilo, e C2-C4-alcinilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi, alquiloxi, e trimetilsililo, e (c) o C3-Ce-carbociclilo e heterociclilo de 5-6 membros opcionalmente encontram-se substituídos com até três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, e amino, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilsulfonilo.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci-C4-alquilo, C3-C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros, em que: (a) o C4-C4-alquilo opcionalmente encontra-se substituído com até três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi, alquiloxi, e trimetilsililo, e (b) o C3-C6-carbociclilo e heterociclilo de 5-6 membros opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo, e alquilsulfonilamino.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci-C4-alquilo, C3-C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros, em que: (a) o Ci-C4-alquilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi, alquiloxi, e trimetilsililo, e (b) o C3-C6-carbociclilo e o heterociclilo de 5-6 membros opcionalmente encontram-se substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, halo, e alquilsulfonilamino.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-C4-alquilo, C3-C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros, em que: (a) o Ci-C4-alquilo opcionalmente encontra-se substituído com até três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi, alquiloxi, e trimetilsililo, e (b) o C3-C6-carbociclilo e heterociclilo de 5-6 membros opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo e alquilsulfonilamino.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, terc-butilo, C3-C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros, em que: o C3-C6“carbociclilo e heterociclilo de 5-6 membros opcionalmente encontram-se substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, halo, e alquilsulfonilamino.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em terc-butilo, C3-C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros, em que: o carbociclilo C3-C6 e heterociclilo de 5-6 membros opcionalmente encontram-se substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, halo, e alquilsulfonilamino.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, haloalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alquiloxialquilo, trimetilsililalcinilo, alquilcarbociclilo, carbociclilo, alquil-heterociclilo, heterociclilo, halocarbociclilo, alquilsulfonilamino e alquilsulfonilo.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo e heterociclilo.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci-CU-alquilo, C2-C4-alcenilo, C2-C4-alcinilo, amino, Ci-C4-alquilsulf onilo, C3-C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros. Em algumas dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci-C4_alquilo, C2-C4-alcenilo, C2-C4-alcinilo, amino, Ci-C4-alquilsulfonilo, C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros. Em outras dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci-C4-alquilo, C2-C4-alcenilo, C2-C4-alcinilo, amino, Ci-C4-alquilsulfonilo, fenilo e heteroarilo de 5-6 membros.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-C4-alquilo, C2-C4-alcenilo, C2-C4-alcinilo, amino, Ci-C4-alquilsulf onilo, C3-C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros. Em algumas dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-C4-alquilo, C2-C4-alcenilo, C2-C4-alcinilo, amino, C1-C4-alquilsulfonilo, C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros. Em outras dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-C4-alquilo, C2-C4_alcenilo, C2-C4-alcinilo, amino, Ci-C4-alquilsulf onilo, fenilo e heteroarilo de 5-6 membros.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci-C4-alquilo, C3-C6-carbociclilo e heterociclilo de 5-6 membros. Em algumas dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci-C4-alquilo, C6-carbociclilo,e heterociclilo de 5-6 membros. Em outras dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, Ci-C4-alquilo, fenilo e heteroarilo de 5-6 membros.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-C4-alquilo, C3-C6_carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros. Em algumas dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-C4-alquilo, C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros. Em outras dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-C4_alquilo, fenilo, e heteroarilo de 5-6 membros.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, terc-butilo, C3-C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-5 membros. Em algumas dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, terc-butilo, carbociclilo Ce, e heterociclilo de 5-6 membros. Em outras dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, terc-butilo, fenilo, e heteroarilo de 5-6 membros.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em terc-butilo, C3-C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros. Em algumas dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em terc-butilo, carbociclilo Ce, e heterociclilo de 5-6 membros. Em outras dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em terc-butilo, fenilo, e heteroarilo de 5-6 membros.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-Ce-carbociclilo e heterociclilo de 5-6 membros. Em algumas dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros. Em outras dessas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenilo e heteroarilo de 5-6 membros.
Carbociclilos adequados para as concretizações supra incluem, por exemplo, ciclopropilo e fenilo.
Heterociclilos adequados para as concretizações supra incluem, por exemplo, furanilo, tienilo, e piridinilo.
Em algumas concretizações, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, e alquiloxi.
Em algumas concretizações, R4 é alquilo.
Em algumas concretizações, R4 é terc-butilo. B5. Substituinte R5. R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, alquilsulfoniloxi, carbociclilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi e halo:
Em algumas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, alquiloxi e halo. Em algumas dessas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, alquiloxi e flúor. Em outras dessas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, alquiloxi e flúor. Em ainda outras dessas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, alquiloxi e cloro. Em ainda outras dessas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, alquiloxi e bromo. Em outras dessas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, alquiloxi e iodo.
Em algumas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, metoxi e halo. Em algumas dessas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, metoxi e flúor. Em outras dessas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, metoxi e cloro. Em ainda outras dessas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, metoxi e bromo. Em outras dessas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, metoxi e iodo.
Em algumas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi e alcoxi. Em algumas dessas concretizações, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, metoxi e etoxi.
B6. Substituinte L. L é uma ligação, e os compostos de fórmula I correspondem em estrutura à fórmula I-LO:
Em alguns dessas concretizações, os compostos correspondem à fórmula seguinte (ou seja, fórmula IA-LO):
Em outras dessas concretizações, os compostos correspondem à fórmula seguinte (ou seja, fórmula IB-LO):
B7. Substituinte R6.
Em algumas concretizações, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos, em que cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ e RK.
Em algumas dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e o heterociclilo de 2 anéis fundidos não estão substituídos.
Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ, e RK. Em algumas dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em RE, RF, R1, RJ e RK. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em RE, RF e RJ. Em ainda outra dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em RF e RJ. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com RJ.
Em ainda outra dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ, e RK. Em algumas dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, R1, RJ, e RK. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, e RJ. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RF e RJ.
Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ, e RK. Em algumas dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, R1, RJ, e RK. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, e RJ. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RF e RJ.
Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com um, dois, ou três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ, e RK. Em algumas dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com um, dois, ou três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, R1, RJ, e RK. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com um, dois, ou três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF e RJ. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos encontram-se substituídos com um, dois, ou três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RF e RJ.
Em algumas concretizações, R6 é carbociclilo de 2 anéis fundidos opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ e RK. Em algumas dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos não se encontra substituído. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos encontra-se substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ e RK. Em ainda outra dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos encontra-se substituído com dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ e RK. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos encontra-se substituído com três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ e RK. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos encontra-se substituído com um, dois, ou três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ e RK.
Em algumas concretizações, R6 é heterociclilo de 2 anéis fundidos opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ e RK. Em algumas dessas concretizações, o heterociclilo de 2 anéis fundidos não se encontra substituído. Em outras dessas concretizações, o heterociclilo de 2 anéis fundidos encontra-se substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ e RK. Em ainda outra dessas concretizações, o heterociclilo de 2 anéis fundidos encontra-se substituído com dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ e RK. Em outras dessas concretizações, o heterociclilo de 2 anéis fundidos encontra-se substituido com três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ e RK. Em outras dessas concretizações, o heterociclilo de 2 anéis fundidos encontra-se substituido com um, dois, ou três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, RG, RH, R1, RJ e RK.
Em algumas das concretizações anteriores, o carbociclilo de 2 anéis fundidos opcionalmente substituido é selecionado a partir do grupo que consiste em naftalenilo, di-hidronaftalenilo, tetra-hidronaftalenilo, hexa-hidro-naftalenilo, octa-hidronaftalenilo, deca-hidronaftalenilo, indenilo, di-hidroindenilo, hexa-hidroindenilo, octa-hidroindenilo, pentalenilo, octa-hidropentalenilo, e hexa-hidropentalenilo. Em algumas dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos opcionalmente substituido é selecionado a partir do grupo que consiste em naftalenilo e di-hidroindenilo. Em algumas dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos opcionalmente substituido é naftalenilo. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos opcionalmente substituído é di-hidroindenilo. Em outras dessas concretizações, o carbociclilo de 2 anéis fundidos opcionalmente substituído é indenilo.
Em algumas das concretizações anteriores, o heterociclilo de 2 anéis fundidos opcionalmente substituído é selecionado a partir do grupo que consiste em
χ1, X2 e X3 são selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em N e C(H) ; X4 é selecionado a partir do grupo que consiste em N(H), 0 e S; X5, X6, e X7 são selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em N e C(H); X8 é selecionado a partir do grupo que consiste em N(H), 0 e S; X9 é selecionado a partir do grupo que consiste em N(H), 0 e S; X10, X11, X12 e X13 são selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em N e C(H) ; X14 é selecionado a partir do grupo que consiste em N(H), 0, e S; X15, X16, X17 e X18 são selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em N e C(H) ; um ou mais de X19, X2° e X21 é N e o(s) restante (s) é/são C (H) ; um ou mars de X22, χ23 X24 e X25 é N e o(s) restante (s) é/são C (H) ; um ou mais de X26, χ27 e X28 é N e o(s) restante (s) é/são C (H) ; um ou mais de X29, χ3ο^ χ3ΐ e X32 ^ ^ e 0(s) restante (s) é/são C (H) ; um ou mais de X33, χ34 e X35 ^ ^ e 0(s) restante (s) é/são C(H); um ou mais de X36, X37, X38 e X39 é N e o(s) restante (s) é/são C (H) ; X40, X41 e X42 são selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em N e C(H); um de X43, X44 e X45 é selecionado a partir do grupo que consiste em N(H), 0 e S e os restantes dois são C(H)2; um de X46 e X47 é selecionado a partir do grupo que consiste em N (H), 0 e S e o outro é C(H)2; X48, X49, X50 e X51 são selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em N e C(H); X52, X53 e X54 são selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em N e C(H); X55 é selecionado a partir do grupo que consiste em N(H), 0 e S; X56, X57 e X58 são selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em N e C(H); X59 é selecionado a partir do grupo que consiste em N (H), 0, e S; X60 é selecionado a partir do grupo que consiste em N(H), 0, e S; X61, X62, X63 e X64 são selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em N e C(H); X65 é selecionado a partir do grupo que consiste em N(H), 0 e S; X66, X67, X68 e X69 são selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em N e C(H); um ou mais de X70, X71 e X72 é N e o (s) restante (s) é/são C (H) ; um ou mais de X73, X74, X75 e X76 é N e o(s) restante (s) é/são C(H) ; e um de X77 e X78 é N (H) , e o que resta é C(H)2.
Em algumas das concretizações anteriores, o heterociclilo de 2 anéis fundidos opcionalmente substituído é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Em algumas das concretizações anteriores, o heterociclilo de 2 anéis fundidos opcionalmente substituído é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Em algumas das concretizações anteriores, X1, X2 e X3 são C (H) .
Em algumas das concretizações anteriores, X5, X6 e X7 são C (H) .
Em algumas das concretizações anteriores, X10, X11, X12 e X13 são C (H) .
Em algumas das concretizações anteriores, X15, X16, X17 e X18 são C (H) .
Em algumas das concretizações anteriores, um de X19, X20 e X21 é N.
B8. Substituinte RE.
Cada RE é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, nitro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amino, imino, azido, e aldeido, em que o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo.
Em algumas concretizações, cada RE é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, nitro, hidroxi, oxo, carboxi, amino, imino, e aldeído, em que o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois alquilos selecionados de modo independente.
Em algumas concretizações, cada RE é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, nitro, hidroxi, oxo, carboxi, amino, imino, aldeído, e alquilamino.
Em algumas concretizações, cada RE é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em cloro, flúor, nitro, hidroxi, oxo, carboxi, amino, imino, aldeído, e alquilamino.
Em algumas concretizações, cada RE é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, nitro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amino, e imino. B9. Substituinte RF.
Cada RF é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que:
Em algumas concretizações, cada RF é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que:
a porção amino do alquilsulfonilamino opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo.
Em algumas das concretizações anteriores, cada RF é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcinilo, e alcinilo, em que tais substituintes não se encontram substituídos.
Em algumas concretizações, cada RF é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que:
Cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, imino, nitro, oxo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, imino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilsulfonilo, e alquilsulfonilamino, em que: a porção amino do alquilsulfonilamino opcionalmente encontra-se substituída com alquilo.
Em algumas concretizações, cada RF é um alquilo selecionado de modo independente opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, imino, nitro, oxo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, imino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilsulfonilo, e alquilsulfonilamino, em que: a porção amino do alquilsulfonilamino opcionalmente encontra-se substituída com alquilo.
Em algumas concretizações, cada RF é um alquilo selecionado de modo independente opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, amino, imino, e aminossulfonilo, em que: o amino, imino, e aminossulfonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilsulfonilo, e alquilsulfonilamino.
Em algumas concretizações, cada RF é um alquilo selecionado de modo independente opcionalmente substituído com amino, em que o amino opcionalmente encontra-se substituído com alquilsulfonilo.
Em algumas concretizações, cada RF é um alquilo selecionado de modo independente substituído com amino, em que o amino se encontra substituído com alquilsulfonilo. Em algumas dessas concretizações, cada RF é metilsulfonilaminometilo.
Em algumas concretizações, cada RF é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que: cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um, dois, ou três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, imino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxi-carbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo.
Em algumas concretizações, cada RF é alquilo selecionado de modo independente substituído com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, imino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo. BIO. Substituinte RG.
Cada RG é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilo e heterociclilo, em que: cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxi-carbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo.
Em algumas das concretizações anteriores, cada RG é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilo e heterociclilo, em que tais substituintes não se encontram substituídos.
Em algumas concretizações, cada RG é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilo e heterociclilo, em que: cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com urn ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquilsulfonilo.
Em algumas das concretizações anteriores, o carbociclilo é C3-C6-carbociclilo.
Em algumas das concretizações anteriores, o heterociclilo é heterociclilo de 5-6 membros.
Bll. Substituinte RH.
Cada RH é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, alquilsulfoniloxi, alcenilsulfoniloxi, e alcinilsulfoniloxi, em que: cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo.
Em algumas das concretizações anteriores, cada RH é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, alquilsulfoniloxi, alcenilsulfoniloxi, e alcinilsulfoniloxi, em que tais substituintes não se encontram substituídos.
Em algumas concretizações, cada RH é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquiloxi e alquilsulfoniloxi, em que: cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquilsulfonilo.
Em algumas concretizações, cada RH é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquiloxi e alquilsulfoniloxi, em que: cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxi, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquilsulfonilo.
Em algumas concretizações, cada RH é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquiloxi e alquilsulfoniloxi, em que: cada um desses substituintes opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxi, ciano, e aminocarbonilo.
Em algumas concretizações, cada RH é alquiloxi selecionado de modo independente.
Em algumas concretizações, cada RH é alquilsulfoniloxi selecionado de modo independente. B12. Substituinte R1
Cada R1 é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcinilocarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilcarbonilo, e heterociclilcarbonilo, em que: (a) o alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, e alcinilocarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, e (b) o aminocarbonilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxialquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, e alquilsulfonilamino, em que: o carbociclilo e heterociclilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, alquilo, e oxo.
Em algumas concretizações, cada R1 é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcinilocarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilcarbonilo, e heterociclilcarbonilo, em que tais substituintes não se encontram substituídos.
Em algumas concretizações, cada R1 é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilcarbonilo, e heterociclilcarbonilo, em que: (a) o alquilcarbonilo opcionalmente encontra-se substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxi, e aminocarbonilo, e (b) o aminocarbonilo opcionalmente encontra-se substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfonilo, e alquilsulfonilamino.
Em algumas concretizações, cada R1 é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo e aminocarbonilo, em que: o aminocarbonilo opcionalmente encontra-se substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfonilo, e alquilsulfonilamino.
Em algumas concretizações, cada R1 é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcinilocarbonilo, e aminocarbonilo, em que:
(b) o aminocarbonilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilsulfonilamino.
Em algumas das concretizações anteriores, cada R1 é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcinilocarbonilo, e aminocarbonilo, em que tais substituintes não se encontram substituídos.
Em algumas concretizações, cada R1 é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo e aminocarbonilo, em que:
(b) o aminocarbonilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquilsulfonilamino.
Em algumas concretizações, cada R1 é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo e aminocarbonilo, em que:
aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxi, ciano, e aminocarbonilo, e (b) o aminocarbonilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquilsulfonilamino.
Em algumas concretizações, cada R1 é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo e aminocarbonilo, em que: o alquilcarbonilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo.
Em algumas concretizações, cada R1 é alquilcarbonilo selecionado de modo independente.
Em algumas concretizações, cada R1 é aminocarbonilo selecionado de modo independente. B13. Substituinte RJ.
(b) a porção alquilo, alcenilo, e alcinilo de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com urn ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, e alciniloxi, em que: o alquilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais hidroxi; (c) as porções carbociclilo e heterociclilo de tais substituintes opcionalmente encontram-se substituídas com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, halo, nitro, ciano, azido, e amino, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo.
Em algumas concretizações, cada RJ é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, alcenilcarbonilamino, alcinilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, alceniloxicarbonilamino, alciniloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcenilsulfonilamino, alcinilsulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilsulfonilaminoimino, alcenilsulfonilaminoimino, e alcinilsulfonilaminoimino, em que: (a) a porção amino de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, e alquilsulfonilo, em que: (1) a porção carbociclilo do carbociclilalquilo e a porção heterociclilo do heterociclilalquilo opcionalmente encontram-se substituídas com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, halo, nitro, ciano, azido, oxo, e amino, e (2) a porção amino do aminocarbonilalquilo opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, (b) a porção alquilo, alcenilo, e alcinilo de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, e alciniloxi, em que: o alquilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais hidroxi; (c) as porções carbociclilo e heterociclilo de tais substituintes opcionalmente encontram-se substituídas com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, halo, nitro, ciano, azido, e amino, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo; e
Em algumas das concretizações anteriores, cada RJ é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilsulfonilamino, heterociclil-sulfonilamino, a1qui1carbonilamino, a1ceni1carbonilamino, alcinilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, alceniloxi-carbonilamino, alciniloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcenilsulfonilamino, alcinilsulfonilamino, aminocarbo-nilamino, alquilsulfonilaminoimino, alcenilsulfonil-aminoimino, e alcinilsulfonilaminoimino, em que tais substituintes não se encontram substituídos.
Em algumas concretizações, cada RJ é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilsulfonilamino, heterocicli1sulfonilamino, alquilcarbonilamino, alqui1oxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, aminocarbonilamino, e alquilsulfonilaminoimino, em que: (a) a porção amino de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, e alquilsulfonilo, em que: (1) a porção carbociclilo do carbociclilalquilo e a porção heterociclilo do heterociclilalquilo opcionalmente encontram-se substituídas com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, oxo, e amino, e (2) a porção amino do aminocarbonilalquilo opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, (b) a porção alquilo de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que: a porção amino opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquiloxi, em que: o alquilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais hidroxi; (c) as porções carbociclilo e heterociclilo de tais substituintes opcionalmente encontram-se substituídas com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, e amino, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente alquilo.
Em algumas concretizações, cada RJ é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilsulfonilamino, heterocicli1sulfonilamino, alquilsulfonilamino, e alquilsulfonilaminoimino, em que: (a) a porção amino de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, e alquilsulfonilo, em que: (1) a porção carbociclilo do carbociclilalquilo e a porção heterociclilo do heterociclilalquilo opcionalmente encontram-se substituídas com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, oxo, e amino, e (2) a porção amino do aminocarbonilalquilo opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, (b) a porção alquilo de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que: a porção amino opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquiloxi, em que: o alquilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais hidroxi; (c) as porções carbociclilo e heterociclilo de tais substituintes opcionalmente encontram-se substituídas com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, e amino, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente alquilo.
Em algumas concretizações, cada RJ é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbocicli1sulfonilamino, heterocicli1sulfonilamino, alquilsulfonilamino, e alquilsulfonilaminoimino, em que: a porção amino de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, e alquilsulfonilo, em que: (1) a porção carbociclilo do carbociclilalquilo e a porção heterociclilo do heterociclilalquilo opcionalmente encontram-se substituídas com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, oxo, e amino, e (2) a porção amino do aminocarbonilalquilo opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo.
Em algumas concretizações, cada RJ é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilsulfonilamino, heterocicli1sulfonilamino, alquilsulfonilamino, e alquilsulfonilaminoimino, em que: a porção alquilo do alquilsulfonilamino e alquilsulfonilaminoimino opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquiloxi, em que: o alquilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais hidroxi.
Em algumas concretizações, cada RJ é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, alquilsulfonilamino, e alquilsulfonilaminoimino, em que: as porções carbociclilo e heterociclilo de tais substituintes opcionalmente encontram-se substituídas com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, e amino.
Em algumas concretizações, cada RJ é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilsulfonilamino e heterociclilsulfonilamino, em que: as porções carbociclilo e heterociclilo de tais substituintes opcionalmente encontram-se substituídas com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, e amino.
Em algumas concretizações, cada RJ é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilsulfonilamino, alcenilsulfonilamino, alcinilsulfonilamino e alquilsulfonilaminoimino, em que: (a) a porção amino de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, e alquilsulfonilo, em que: (1) a porção carbociclilo do carbociclilalquilo e a porção heterociclilo do heterociclilalquilo opcionalmente encontram-se substituídas com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, oxo, e amino, e (2) a porção amino do aminocarbonilalquilo opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, (b) a porção alquilo, alcenilo, e alcinilo de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituido com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquiloxi, em que: o alquilo opcionalmente encontra-se substituido com urn ou mais hidroxi.
Em algumas concretizações, cada RJ é um alquilsulfonilamino selecionado de modo independente, em que: (a) a porção amino do alquilsulfonilamino opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, e alquilsulfonilo, em que: (1) a porção carbociclilo do carbociclilalquilo e a porção heterociclilo do heterociclilalquilo opcionalmente encontram-se substituídas com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, oxo, e amino, e (2) a porção amino do aminocarbonilalquilo opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, (b) a porção alquilo do alquilsulfonilamino opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com urn ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquiloxi, em que : o alquilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais hidroxi.
Em algumas concretizações, cada RJ é um alquilsulfonilamino selecionado de modo independente, em que: a porção amino do alquilsulfonilamino opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, e alquilsulfonilo, em que: (1) a porção carbociclilo do carbociclilalquilo e a porção heterociclilo do heterociclilalquilo opcionalmente encontram-se substituídas com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, oxo, e amino, e (2) a porção amino do aminocarbonilalquilo opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo.
Em algumas concretizações, cada RJ é um alquilsulfonilamino selecionado de modo independente, em que: a porção amino do alquilsulfonilamino opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquil- carboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxi-carbonilo, alquilcarboniloxialquilo, e alquilsulfonilo.
Em algumas concretizações, cada RJ é um alquilsulfonilamino selecionado de modo independente, em que: a porção alquilo do alquilsulfonilamino opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquiloxi, em que: o alquilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais hidroxi.
Em algumas concretizações, cada RJ é um alquilsulfonilamino selecionado de modo independente, em que: a porção alquilo do alquilsulfonilamino opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano.
Em algumas concretizações, cada RJ é um alquilsulfonilamino selecionado de modo independente. Em algumas dessas concretizações, cada RJ é metilsulfonilamino.
Em algumas concretizações, cada RJ é um alquilsulfonilaminoimino independentemente selecionado, em que: (a) a porção amino do alquilsulfonilaminoimino opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, e alquilsulfonilo, em que: (1) a porção carbociclilo do carbociclilalquilo e a porção heterociclilo do heterociclilalquilo opcionalmente encontram-se substituídas com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, oxo, e amino, e (2) a porção amino do aminocarbonilalquilo opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, (b) a porção alquilo do alquilsulfonilaminoimino opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquiloxi, em que: o alquilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais hidroxi.
Em algumas concretizações, cada RJ é um alquilsulfonilaminoimino selecionado de modo independente, em que: a porção amino do alquilsulfonilaminoimino opcionalmente encontra-se substituída com urn substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, e alquilsulfonilo, em que: (1) a porção carbociclilo do carbociclilalquilo e a porção heterociclilo do heterociclilalquilo opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, oxo, e amino, e (2) a porção amino do aminocarbonilalquilo opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo.
Em algumas concretizações, cada RJ é um alquilsulfonilaminoimino selecionado de modo independente, em que: a porção amino do alquilsulfonilaminoimino opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, e alquilsulfonilo.
Em algumas concretizações, cada RJ é um alquilsulfonilaminoimino selecionado de modo independente, em que: a porção alquilo do alquilsulfonilaminoimino opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquiloxi, em que: o alquilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais hidroxi.
Em algumas concretizações, cada RJ é um alquilsulfonilaminoimino selecionado de modo independente, em que: a porção alquilo do alquilsulfonilaminoimino opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano.
Em algumas concretizações, cada RJ é um alquilsulfonilaminoimino selecionado de modo independente. Em algumas dessas concretizações, RJ é metilsulfonilaminoimino.
Em algumas concretizações, cada RJ é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilamino e alquiloxicarbonilamino, em que: A porção alquilo de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano. B14. Substituinte RK.
Cada RK é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em aminossulfonilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo, em que: (a) o alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou mais substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo; e (b) o aminossulfonilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo.
Em algumas das concretizações anteriores, cada RK é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em aminossulfonilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo, em que tais substituintes não se encontram substituídos.
Em algumas concretizações, cada RK é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em aminossulfonilo e alquilsulfonilo, em que: (a) o alquilsulfonilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo; e (b) o aminossulfonilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente alquilo.
Em algumas concretizações, cada RK é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em aminossulfonilo e alquilsulfonilo. C. Concretizações de Compostos de Fórmula I.
Foram anteriormente discutidas várias concretizações dos substituintes R1 R2, R3, R4, R5, L, RA, RB, Rc, RD, R6 RE, RF, RG,
RH, R1, RJ, e RK. Estas concretizações dos substituintes podem ser combinadas para formar várias concretizações dos compostos de fórmula I. Todas as concretizações dos compostos de fórmula I formadas através da combinação das concretizações dos substituintes anteriormente discutidas encontram-se no âmbito do invento da Requerente e são adiante proporcionadas algumas concretizações ilustrativas dos compostos de fórmula I
Em algumas concretizações, os compostos de fórmula I correspondem em estrutura à fórmula I-LO:
* ” é selecionado a partir do grupo que consiste em ligação simples carbono-carbono e ligação dupla carbono-carbono; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e metilo; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e halo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e halo; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C4-alquilo, C3-C6-carbociclilo, e heterociclilo de 5-6 membros, em que: (a) o Ci-C4-alquilo opcionalmente encontra-se substituído com até três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi, alquiloxi, e trimetilsililo, e (b) o C3-C6-carbociclilo e o heterociclilo de 5-6 membros opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, halo, e alquilsulfonilamino; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, alquiloxi, e halo; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em heterociclilo de 2 anéis fundidos e carbociclilo de 2 anéis fundidos, em que cada um desses substituintes se encontra substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em RE, RF, R1, RJ, e RK; cada RE é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em cloro, flúor, nitro, hidroxi, oxo, carboxi, amino, imino, aldeído, e alquilamino; cada RF é um alquilo selecionado de modo independente opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, amino, imino, e aminossulfonilo, em que: o amino, imino, e aminossulfonilo opcionalmente encontram-se substituídos com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilsulfonilo, e alquilsulfonilamino; cada R1 é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilcarbonilo e aminocarbonilo, em que: o aminocarbonilo opcionalmente encontra-se substituído com um substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfonilo, e alquilsulfonilamino; cada RJ é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilsulfonilamino, alcenilsulfonilamino, alcinilsulfonilamino, e alquilsulfonilaminoimino, em que: (a) a porção amino de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um substituinte selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, e alquilsulfonilo, em que: (1) a porção carbociclilo do carbociclilalquilo e a porção heterociclilo do heterociclilalquilo opcionalmente encontram-se substituídas com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, oxo, e amino, e (2) a porção amino do aminocarbonilalquilo opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, e alcinilo, (b) a. porção alquilo, alcenilo, e alcinilo de tais substituintes opcionalmente encontra-se substituída com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que: o amino opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em alquilo e alquiloxi, em que: o alquilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou mais hidroxi; e cada RK é selecionado de modo independente a partir do grupo que consiste em aminossulfonilo e alquilsulfonilo, em que: (a) o alquilsulfonilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente a partir do grupo que consiste em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo; e (b) o aminossulfonilo opcionalmente encontra-se substituído com um ou dois substituintes selecionados de modo independente alquilo.
Em algumas concretizações, os compostos de fórmula I correspondem em estrutura à fórmula I-LO:
* é selecionado a partir do grupo que consiste em ligação simples carbono-carbono e ligação dupla carbono-carbono; R1 é hidrogénio; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e halo; R3 é hidrogénio; R4 é terc-butilo; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, metoxi, e halo; R6 é um carbociclilo de e anéis fundidos selecionado a partir do grupo que consiste em naftalenilo, di-hidronaftalenilo, tetra-hidronaftalenilo, hexa-hidro-naftalenilo, octa- hidronaftalenilo, deca-hidronaftalenilo, indenilo, di- hidroindenilo, hexa-hidroindenilo, octa-hidroindenilo, pentalenilo, octa-hidropentalenilo, e hexa-hidropentalenilo, em que cada um desses substituintes se encontra substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em RF e RJ; RF é alquilsulfonilaminoalquilo; e RJ é alquilsulfonilamino. São apresentados adiante nas Tabelas 1-9 exemplos dos compostos de fórmula I (e seus sais) . Os exemplos de sintese adiante proporcionam instruções de preparação passo a passo para alguns destes compostos. Os restantes compostos foram preparados utilizando a discussão do método geral de preparação, exemplos específicos de sintese adianto, e/ou a discussão ao longo deste pedido. TABELA 1
TABELA 2
TABELA 3
TABELA 4
TABELA 5
TABELA 6
TABELA 7
TABELA 8
TABELA 9
D. Isómeros. 0 presente invento refere-se igualmente, em parte, a todos os isómeros dos compostos de fórmula I (e seus sais) (ou seja, estruturais e estereoisómeros). Os isómeros estruturais incluem isómeros de cadeia e posição. Estereoisómeros incluem isómeros E/Z (ou seja isómeros no que diz respeito a uma ou mais ligações duplas), enantiómeros (ou seja, estereoisómeros que possuem configurações opostas em todos os centros estereogénicos), e diastereómeros (ou seja, estereoisómeros que possuem a mesma configuração em um ou mais centros estereogénicos, mas diferem em outros centros estereogénicos). E. Sais. 0 invento refere-se igualmente, em parte, a todos os sais dos compostos de fórmula I. Um sal de um composto pode ser vantajoso devido a uma ou mais propriedades do sal, tais como, por exemplo, melhor estabilidade farmacêutica em diferentes temperaturas e humidades, ou uma solubilidade pretendida em água ou outros solventes. Quando um sal se destina a ser administrado a um paciente (em oposição a, por exemplo, uma utilização num contexto in vitro) , o sal preferencialmente é farmaceuticamente aceitável e/ou fisiologicamente compatível. 0 termo "farmaceuticamente aceitável" é utilizado adjetivamente neste pedido de patente para significar que o substantivo modificado é apropriado para utilização como produto farmacêutico ou como parte de um produto farmacêutico. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais normalmente usados para formar sais de metais alcalinos e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. Em geral, estes sais tipicamente podem ser preparados através de meios convencionais fazendo reagir, por exemplo, o ácido ou base apropriado com um composto do invento.
Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou orgânico. Exemplos de ácidos inorgânicos frequentemente adequados incluem, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, carbónico e fosfórico. Ácidos orgânicos adequados geralmente incluem, por exemplo, classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos e sulfónicos. Exemplos específicos de ácidos orgânicos frequentemente adequados incluem acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, maleato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), etanossulfonato, benzenossulfonato, pantotenato, 2-hidroxietanossulfonato, sulfanilato, ciclo-hexilaminossulfonato, ácido algénico, ácido beta-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glico-heptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, 2-naftalenossulfonato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, e undecanoato.
Os sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem, por exemplo, sais metálicos e sais orgânicos. Sais metálicos preferidos incluem sais de metais alcalinos (grupo Ia), sais de metais alcalino-terrosos (grupo lia), e outros sais metálicos fisiologicamente aceitáveis. Tais sais podem ser obtidos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Sais orgânicos preferidos podem ser obtidos a partir de aminas, tais como trometamina, dietilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados com agentes tais como halogenetos de alquilo inferior (C1-C6) (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo), sulfatos de dialquilo (por exemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo), halogenetos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo), halogenetos de arilalquilo (por exemplo, brometos de benzilo e fenetilo), e outros.
F. Pureza.
Os compostos de fórmula I (e os seus sais) com qualquer nivel de pureza (incluindo puro e substancialmente puro) encontram-se dentro do âmbito do invento da Requerente. 0 termo "substancialmente puro" em referência a um composto/sal/isómero, significa que a preparação/composição contendo o composto/sal/isómero contém mais de 90% em peso do composto/sal/isómero, preferencialmente mais de cerca de 95% em peso do composto/sal/isómero, preferencialmente mais de cerca de 97% em peso do composto/sal/isómero, e preferencialmente mais de 99% em peso do composto/sal/isómero. G. Formas Cristalinas de Alguns Compostos e Sais Específicos do Invento.
G1A. Solvatos de IB-LO-2.3. 0 presente invento refere-se igualmente, em parte, a um solvato de etanol do composto IB-LO-2.3.
0 presente invento refere-se igualmente, em parte, a um solvato de acetonitrilo do composto IB-LO-2.3.
0 presente invento refere-se igualmente, em parte, a um solvato de acetato de etilo do composto IB-LO-2.3.
Em algumas concretizações, o solvato de acetato de etilo possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 7,9±0,2, 9,310,2, 9,710,2, 10,610,2, 18,710,2, 38,510,2 e 44.710.2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o solvato de acetato de etilo possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 7,910,2, 9,310,2, 9,710,2, 10,610,2, 18.710.2, 38,510,2 e 44,710,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o solvato de acetato de etilo possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 7.910.2, 9,310,2, 9,710,2, 10,610,2, 18,710,2, 38,510,2 e 44.710.2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o solvato de acetato de etilo possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 7,910,2, 9,310,2, 9,710,2, 10,610,2, 13,710,2, 17,410,2, 18.710.2, 21,710,2, 22,010,2, 28,210,2, 38,510,2 e 44,710,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o solvato de acetato de etilo possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 7,910,2, 9,310,2, 9,710,2, 10,610,2, 13.710.2, 17,410,2, 18,710,2, 21,710,2, 22,010,2, 28,210,2, 38.510.2 e 44,710,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o solvato de acetato de etilo possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 7,910,2, 9,310,2, 9,710,2, 10.610.2, 13,710,2, 17,410,2, 18,710,2, 21,710,2, 22,010,2, 28.210.2, 38,510,2 e 44,710,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o acetato de etilo possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 4. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 4 (e suas intensidades) são como se segue: 7,94 (24), 9, 33 (26), 9, 72 (13), 10,58 (23), 13,71 (19), 17,40 (28), 18,72 (44), 21,69 (8), 22,04 (10), 28,23 (8), 38,45 (100) e 44,66 (95) .
Este invento refere-se igualmente, em parte, a um solvato de 2-propanol do composto IB-LO-2.3.
Em algumas concretizações, o solvato de 2-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8.210.2, 9,310,2, 10,110,2, 16,310,2, 18,110,2, 18,610,2, 19.410.2, 21,610,2 e 22,510,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o solvato de 2-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,210,2, 9.310.2, 10,110,2, 16,310,2, 18,110,2, 18,610,2, 19,410,2, 21.610.2 e 22,510,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o solvato de 2-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,210,2, 9,310,2, 10,110,2, 16,310,2, 18.110.2, 18,610,2, 19,410,2, 21,610,2 e 22,510,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o solvato de 2-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8.210.2, 9,310,2, 10,110,2, 16,310,2, 18,110,2, 18,610,2, 19.410.2, 21,6+0,2, 22,510,2, 23,810,2, 26,010,2 e 28,010,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o solvato de 2-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,210,2, 9,310,2, 10,110,2, 16,310,2, 18.110.2, 18,610,2, 19,410,2, 21,610,2, 22,510,2, 23,810,2, 26.010.2 e 28,010,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o solvato de 2-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,210,2, 9,310,2, 10,110,2, 16,310,2, 18.110.2, 18,610,2, 19,410,2, 21,610,2, 22,510,2, 23,810,2, 26.010.2 e 28,010,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o solvato de 2-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 5. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 5 (e suas intensidades) são como se segue: 8,18 (32), 9,26 (100), 10,12 (81), 16,28 (93), 18,11 (30), 18,59 (63), 19, 40 (67), 21,57 (60), 22,51 (31), 23, 82 (29), 25, 94 (24) e 28,05 (29).
Este invento refere-se igualmente, em parte, a um solvato de metanol do composto IB-LO-2.3.
Em algumas concretizações, o solvato de metanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,4±0,2, 9, 7±0,2, 10,110,2, 13,810,2, 17,410,2, 19,310,2 e 19,610,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o solvato de metanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,410,2, 9,710,2, 10,110,2, 13,810,2, 17.410.2, 19,310,2 e 19,610,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o solvato de metanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,410,2, 9.710.2, 10,110,2, 13,810,2, 17,410,2, 19,310,2 e 19,610,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o solvato de metanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,410,2, 9.710.2, 10,110,2, 13,510,2, 13,810,2, 17,410,2, 19,310,2, 19,610,2 e 27,110,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o solvato de metanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,410,2, 9,710,2, 10,110,2, 13,510,2, 13.810.2, 17,410,2, 19,310,2, 19,610,2 e 27,110,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o solvato de metanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8.410.2, 9,710,2, 10,110,2, 13,510,2, 13,810,2, 17,410,2, 19.310.2, 19,610,2 e 27,110,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o solvato de metanol possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 6. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 6 (e suas intensidades) são como se segue: 8,36 (48), 9,74 (65), 10,05 (74), 13,55 (24), 13,79 (69), 17,40 (32), 19, 30 (80), 19, 58 (100) e 27,08 (24). O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um solvato de 1-propanol do composto IB-LO-2.3.
Em algumas concretizações, o solvato de 1-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8.210.2, 9,310,2, 10,110,2, 15,710,2, 16,2 10,2, 18,410,2, 19.310.2, 21,610,2 e 22,810,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o solvato de 1-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,210,2, 9.310.2, 10,110,2, 15,710,2, 16,2 10,2, 18,410,2, 19,310,2, 21.610.2 e 22,810,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o solvato de 1-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,210,2, 9,310,2, 10,110,2, 15,710,2, 16.2 10,2, 18,410,2, 19,310,2, 21,610,2 e 22,810,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o solvato de 1-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8.210.2, 9,310,2, 10,110,2, 10,510,2, 15,710,2, 16,2 10,2, 18.410.2, 18,610,2, 19,310,2, 21,010,2, 21,610,2 e 22,810,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o solvato de 1-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,210,2, 9,310,2, 10,110,2, 10,510,2, 15.710.2, 16,2 10,2, 18,410,2, 18,610,2, 19,310,2, 21,010,2, 21.610.2 e 22,810,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o solvato de 1-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,210,2, 9,310,2, 10,110,2, 10,510,2, 15.710.2, 16,2 10,2, 18,410,2, 18,610,2, 19,310,2, 21,010,2, 21.610.2 e 22,810,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o solvato de 1-propanol possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 7. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 7 (e suas intensidades) são como se segue: 8,15 (27), 9,26 (87), 10,08 (84), 10,47 (62), 15,73 (40), 16,24 (100), 18,37 (41), 18,59 (49), 19, 33 (50), 20, 97 (28), 21, 65 (71) e 22,81 (44). 0 presente invento refere-se igualmente, em parte, a um processo para preparação dos solvatos supra através da suspensão do composto IB-LO-2.3 no correspondente solvente. GIB. IB-LO-2.3 Isento de Solventes. 0 presente invento refere-se igualmente, em parte, a uma forma cristalina isenta de solventes do composto IB-LO-2.3.
Em algumas concretizações, o composto IB-LO-2.3 isento de solventes possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,210,2, 7,910,2, 9,910,2, 16,210,2 e 18,310,2 graus dois teta (2Θ) . Em algumas dessas concretizações, o composto IB-LO-2.3 isento de solventes possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,210,2, 7.910.2, 9,910,2, 16,210,2 e 18,310,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o composto IB-LO-2.3 isento de solventes possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,210,2, 7,910,2, 9,910,2, 16,210,2 e 18,310,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o composto IB-LO-2.3 isento de solventes possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,210,2, 7,910,2, 9,910,2, 10,110,2, 14,910,2, 16.210.2, 18,310,2, 19,810,2 e 26,510,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o composto IB-LO-2.3 isento de solventes possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,210,2, 7,910,2, 9,910,2, 10,110,2, 14,910,2, 16.210.2, 18,310,2, 19,810,2 e 26,510,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o composto IB-LO-2.3 isento de solventes possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,210,2, 7,910,2, 9,910,2, 10,110,2, 14.910.2, 16,210,2, 18,310,2, 19,810,2 e 26,510,2 graus 2Θ. Em ainda outra dessas concretizações, o composto IB-LO-2.3 isento de solventes possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo oito ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,2+0,2, 7,9+0,2, 9,9+0,2, 10,1+0,2, 14,9+0,2, 16,2+0,2, 18,3+0,2, 19,8+0,2 e 26,5+0,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o composto IB-LO-2.3 isento de solventes possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 8. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 8 (e suas intensidades) são como se segue: 6,20 (36), 7,85 (66), 9,89 (61), 10,12 (75), 14,87 (27), 16, 19 (89), 18,32 (100), 19, 82 (77) e 26, 53 (34). O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um processo para preparar a forma cristalina isenta de solventes do composto IB-L0-2.3 através de dessolvatação de um dos solvatos de IB-L0-2.3 anteriormente discutidos. Um solvato pode ser dessolvatado por aquecimento do solvato sólido durante cerca de 10 min a ~125°C. G1C. Hidrato de IB-LO-2.3. O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um hidrato do composto IB-LO-2.3.
Em algumas concretizações, o hidrato possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,4+0,2, 12,9+0,2, 17,9+0,2 e 18,9+0,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o hidrato possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,410,2, 12,9+0,2, 17,9+0,2 e 18,9+0,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o hidrato possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,410,2, 12,9+0,2, 17,5+0,2, 17,9+0,2, 18,9+0,2 e 24,4+0,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o hidrato possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,4+0,2, 12,9+0,2, 17,5+0,2, 17,9+0,2, 18,9+0,2 e 24,4+0,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o hidrato possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,4+0,2, 12,9+0,2, 17,5+0,2, 17,9+0,2, 18,9+0,2 e 24,4+0,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o hidrato possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,410,2, 12,7+0,2, 12,9+0,2, 14,1+0,2, 15,7+0,2, 17,2+0,2, 17,5+0,2, 17,9+0,2, 18,9+0,2, 21,2+0,2, 24,4+0,2 e 25,0+0,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o hidrato possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,410,2, 12,7+0,2, 12,9+0,2, 14,1+0,2, 15,7+0,2, 17,2+0,2, 17,5+0,2, 17,9+0,2, 18,9+0,2, 21,2+0,2, 24,4+0,2 e 25,0+0,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o hidrato possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 6,410,2, 12,7+0,2, 12,9+0,2, 14,1+0,2, 15,7+0,2, 17,2+0,2, 17,5+0,2, 17,9+0,2, 18,9+0,2, 21,2+0,2, 24,4+0,2 e 25,0+0,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o hidrato possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 9. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 9 (e suas intensidades) são como se segue: 6,42 (60), 12,71 (33), 12,89 (58), 14,05 (17), 15,68 (18), 17,22 (44), 17,53 (100), 17,86 (51), 18,87 (77), 21,25 (17), 24,35 (28) e 24, 95 (20). O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um processo de preparação do hidrato suspendendo o composto cristalino isento de solventes anteriormente descrito em água. O hidrato foi preparado suspendendo 300mg do composto cristalino isento de solventes em 2 ml de água a 45°C durante quatro dias. G2. Formas Cristalinas de Sal Monossódico de N-(6-(3-Terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida. O presente invento refere-se igualmente, em parte, a formas cristalinas do sal monossódico de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il) -2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida, nomeadamente às formas cristalinas padrão A, padrão B, e padrão C adiante discutidas. 0 presente invento refere-se, em parte, a um padrão A de sal monossódico cristalino.
Em algumas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4,610,2, 10,410,2, 12,010,2, 15,610,2, 18,610,2, 22,810,2 e 23,910,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4,610,2, 10,410,2, 12,010,2, 15,610,2, 18.610.2, 22,810,2 e 23,910,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4.610.2, 10,410,2, 12,010,2, 15,610,2, 18,610,2, 22,810,2 e 23.910.2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4,610,2, 10,410,2, 12,010,2, 15,610,2, 18,610,2, 22,810,2, 23.310.2 e 23,910,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4,610,2, 10,410,2, 12,010,2, 15.610.2, 18,610,2, 22,810,2, 23,310,2 e 23,910,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4,610,2, 10,410,2, 12,010,2, 15,610,2, 18,610,2, 22,810,2, 23.310.2 e 23,910,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4,610,2, 10,410,2, 12,010,2, 15,610,2, 16,010,2, 18,610,2, 22.810.2, 23,310,2, 23,910,2 e 28,310,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4.610.2, 10,410,2, 12,010,2, 15,610,2, 16,010,2, 18,610,2, 22.810.2, 23,310,2, 23,910,2 e 28,310,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4.610.2, 10,410,2, 12,010,2, 15,610,2, 16,010,2, 18,610,2, 22.810.2, 23,310,2, 23,910,2 e 28,310,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo oito ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4.610.2, 10,410,2, 12,010,2, 15,510,2, 15,010,2, 18,610,2, 22.810.2, 23,310,2, 23,910,2 e 28,310,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 10. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 10 (e suas intensidades) são como se segue: 4,64 (62), 10,41 (38), 12,04 (38), 15,62 (44), 15, 99 (44), 18, 63 (49), 22,77 (60), 23,29 (40), 23, 93 (100), e 28,31 (56) . O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um processo de preparação do padrão A de sal monossódico. O padrão A de sal monossódico foi preparado adicionando NaOH aquoso 1M (0,548ml) ao composto IB-LO-2.3 (225,72mg), semeando a suspensão resultante com sal dissódico de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida cristalino (preparado tal como adiante discutido) e equilibrando a suspensão resultante em condições ambiente. O padrão de sal monossódico formou-se no dia seguinte através de um processo mediado por solução. A estequiometria do sal foi presumida como sendo 1:1 com base no procedimento de cristalização. O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um padrão B de sal monossódico cristalino.
Em algumas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,4±0,2, 10,8±0,2, 14,4±0,2, 16,3±0,2, 17,0±0,2, 21,6±0,2, 22,1+0,2 e 23,7+0,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,410,2, 10,810,2, 14,4+0,2, 16.310.2, 17,0+0,2, 21,610,2, 22,1+0,2 e 23,7+0,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,410,2, 10,8+0,2, 14,410,2, 16,310,2, 17,010,2, 21,6+0,2, 22.110.2 e 23,7+0,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,410,2, 10,810,2, 14,410,2, 16,310,2, 17,010,2, 18,810,2, 19.210.2, 19,610,2, 21,610,2, 22,110,2, 23,7+0,2, 28,810,2, 29.110.2 e 31,810,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,410,2, 10,8+0,2, 14,410,2, 16.310.2, 17,0+0,2, 18,8+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 21,6+0,2, 22.110.2, 23,710,2, 28,810,2, 29,110,2 e 31,810,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,410,2, 10,810,2, 14,410,2, 16,3+0,2, 17,010,2, 18,810,2, 19.210.2, 19,610,2, 21,610,2, 22,1+0,2, 23,710,2, 28,8+0,2, 29.110.2 e 31,810,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo oito ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,410,2, 10,810,2, 14,410,2, 16.310.2, 17,0+0,2, 18,810,2, 19,2+0,2, 19,610,2, 21,6+0,2, 22.110.2, 23,710,2, 28,810,2, 29,110,2 e 31,810,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,410,2, 10,810,2, 14,410,2, 16,310,2, 17,010,2, 18,810,2, 19.210.2, 19,6+0,2, 21,610,2, 22,1+0,2, 23,710,2, 28,8+0,2, 29.110.2 e 31,810,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo dois ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,4+0,2, 10,8+0,2, 14,4+0,2, 16,3±0,2, 17,0+0,2, 18,8+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 21,6+0,2, 22,1+0,2, 23,7+0,2, 29,1+0,2 e 31,8+0,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo dois ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,4+0,2, 10,8+0,2, 14,4+0,2, 16,3+0,2, 17,0+0,2, 18,8+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 21,6+0,2, 22,1+0,2, 23,7+0,2, 28,8+0,2 e 31,8+0,2 graus 2Θ. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,4+0,2, 10,8+0,2, 14,4+0,2, 16,3+0,2, 17,0+0,2, 18,8+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 21,6+0,2, 22,1+0,2, 23,7+0,2 e 31,8+0,2 graus 2Θ. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,4+0,2, 10,8+0,2, 14,4+0,2, 16,3+0,2, 17,0+0,2, 18,8+0,2, 19,2+0,2, 21,6+0,2, 22,1+0,2 e 23,7+0,2 graus 2Θ. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,4+0,2, 0,8+0,2, 14,4+0,2, 16,3+0,2, 17,0+0,2, 19,2+0,2, 21,6+0,2, 22,1+0,2 e 23,7+0,2 graus 2Θ. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,4+0,2, 10,8+0,2, 14,4+0,2, 16,3+0,2, 17,0+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,1+0,2 e 23,7+0,2 graus 2Θ. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,4+0,2, 10,8+0,2, 14,4+0,2, 16,3+0,2, 17,0+0,2, 21,6+0,2, 22,1+0,2 e 23,7+0,2 graus 29. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,4+0,2, 10,8+0,2, 16,3+0,2, 22,1+0,2 e 23,7+0,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo picos a 5,4+0,2, 10,8+0,2 e 16,3+0,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo picos a 5.410.2, 10,810,2, 16,310,2 e 22,110,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo picos a 5.410.2, 10,810,2, 16,310,2, 22,110,2 e 23,710,2 graus 2Θ. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo picos a 5,410,2, 10,810,2, 14,410,2, 16,310,2, 17.010.2, 21,610,2, 22,110,2 e 23,710,2 graus 2Θ. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo picos a 5,410,2, 10,810,2, 14,410,2, 16,310,2, 17,0-10,2, 18.810.2, 21,610,2, 22,110,2 e 23,710,2 graus 2Θ. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo picos a 5,410,2, 10,810,2, 14,410,2, 16,310,2, 17,010,2, 19.210.2, 21,6+0,2, 22,110,2 e 23,7+0,2 graus 2Θ. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo picos a 5,410,2, 10,810,2, 14,410,2, 16,310,2, 17,010,2, 18.810.2, 19,210,2, 21,610,2, 22,110,2 e 23,710,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo picos a 5,410,2, 10,810,2, 14,410,2, 16,3+0,2, 17,010,2, 18.810.2, 19,2+0,2, 19,610,2, 21,610,2, 22,110,2, 23,710,2 e 31.810.2 graus 2Θ. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo picos a 5,410,2, 10,810,2, 14.410.2, 16,310,2, 17,010,2, 18,810,2, 19,210,2, 19,610,2, 21.610.2, 22,110,2, 23,710,2, 28,810,2 e 31,810,2 graus 2Θ. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo picos a 5,410,2, 10,810,2, 14,410,2, 16,310,2, 17.010.2, 18,810,2, 19,210,2, 19,610,2, 21,610,2, 22,110,2, 23.710.2, 29,110,2 e 31,810,2 graus 2Θ. Em ainda outras dessas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo picos a 5.410.2, 10,810,2, 14,410,2, 16,310,2, 17,010,2, 18,810,2, 19.210.2, 19,610,2, 21,610,2, 22,110,2, 23,710,2, 28,810,2, 29.110.2 e 31,810,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão B de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 12. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 12 (e suas intensidades) são como se segue: 5,36 (100), 10,75 (42), 14,43 (20), 16,34 (60), 17,00 (25), 18,83 (18), 19,24 (18), 19, 66 (12), 21, 64 (29), 22,12 (41), 23,73 (32), 28,83 (9), 29,10 (9) e 31,78 (10). O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um processo de preparação do padrão B de sal monossódico. O padrão B de sal monossódico pode ser preparado suspendendo o padrão A de sal monossódico (por exemplo, ~30mg) em vários solventes orgânicos (por exemplo, ~125μ1 de acetonitrilo, etanol, 1-propanol ou 2-propanol) à temperatura ambiente. O padrão B de sal monossódico foi igualmente preparado semeando uma solução com padrão B de sal monossódico. O composto IB-LO- 2.3 (12,5g) foi dissolvido em DMSO (37,5ml) a ~68°C. Foram adicionados l,04g de NaOH dissolvidos em 6,3 ml de água, 6,3 ml de 2-propanol, e 12,5 ml de 2-propanol/água 35,2:1 v/v. A solução foi semeada com 125 mg de sementes de padrão B suspensas em 12,5ml de 2-propanol/água 35,2:1 v/v, e a suspensão de cristalização foi incubada ~68°C durante ~l,5h. Foram adicionados 175ml de 2-propanol/água 35,2:1 v/v a ~68°C durante ~7h, e a suspensão de cristalização foi arrefecida a ~0°C durante não menos de 7h. Os cristais foram isolados através de filtração e analisados por PXRD. Os cristais foram posteriormente secos a ~50°C sob vácuo (aproximadamente 3 polegadas de mercúrio). Os cristais secos foram analisados por PXRD, o qual não mostrou qualquer alteração em comparação com a amostra antes de secagem. A estequiometria do padrão B de sal monossódico foi confirmada através de cromatografia iónica. O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um padrão C de sal monossódico cristalino.
Em algumas concretizações, o padrão C de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,0±0,2, 12,0±0,2, 17,5±0,2, 18,8±0,2 e 22,7±0,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão C de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5, 0±0,2, 12,0±0,2, 17,5±0,2, 18,8±0,2 e 22,7±0,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão C de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,010,2, 12,010,2, 17,510,2, 17,810,2, 18,810,2 e 22,710,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,010,2, 12,010,2, 17,510,2, 17,810,2, 18,810,2 e 22,7+0,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão A de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,010,2, 12,010,2, 17,510,2, 17,810,2, 18,810,2 e 22,710,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão C de sal monossódico possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 14. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 14 (e suas intensidades) são como se segue: 4,97 (100), 12,03 (24), 17,55 (32), 17,80 (77), 18,79 (23) e 22,74 (33). O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um processo de preparação do padrão C de sal monossódico. O padrão C de sal monossódico foi preparado tal como se segue. Padrão B de sal monossódico (lOOmg) foi dissolvido em 400μ1 de DMSO e 2 ml de 2-propanol/H20 12:1 v/v a 70°C. Foram adicionados cristais de sementeira de padrão B de sal monossódico à solução, e a solução foi posteriormente arrefecida até à temperatura ambiente durante 20 min. A filtração proporcionou cristais do padrão C de sal monossódico. G3. Forma Cristalina de Sal Dissódico de N-(6-(3-Terc-butil- 5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida. O presente invento refere-se igualmente, em parte, a uma forma cristalina de sal dissódico de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)-naftalen-2-il)metanossulfonamida.
Em algumas concretizações, o sal dissódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4,810,2, 9.610.2, 10,510,2, 13,010,2, 14,610,2, 15,410,2, 16,8 10,2 e 23.010.2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o sal dissódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4,810,2, 9,610,2, 10,510,2, 13,010,2, 14.610.2, 15,410,2, 16,8 10,2 e 23,010,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o sal dissódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4,810,2, 9.610.2, 10,510,2, 13,010,2, 14,610,2, 15,410,2, 16,8 10,2 e 23, 010,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o sal dissódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4,810,2, 9.610.2, 10,510,2, 13,010,2, 14,610,2, 15,410,2, 16,8 10,2, 22.710.2, 23,0+0,2 e 23,3+0,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o sal dissódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4,810,2, 9,610,2, 10,510,2, 13.010.2, 14,610,2, 15,410,2, 16,8 10,2, 22,710,2, 23,010,2 e 23.310.2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o sal dissódico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 4,810,2, 9,610,2, 10,510,2, 13,010,2, 14.610.2, 15,410,2, 16,8 10,2, 22,710,2, 23,010,2 e 23,310,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o sal dissódico possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 15. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 15 (e suas intensidades) são como se segue: 4,80 (100), 9,59 (10), 10,51 (13), 12,98 (11), 14,56 (8), 15,38 (12), 16, 84 (6), 22, 68 (10), 23, 04 (6) e 23, 33 (4).
O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um processo de preparação do sal dissódico. O sal dissódico foi preparado suspendendo o composto IB-LO-2.3 (52,83mg) em NaOH aquoso 1M (1,1 ml) (a razão molar composto:NaOH foi 1:10). A solução foi aquecida até 36°C, e o sólido completamente dissolvido obtendo-se uma solução límpida. A solução foi arrefecida naturalmente até à temperatura ambiente, e o sal cristalizou em 24h. Em alternativa, o sal dissódico foi preparado suspendendo o composto IB-LO-2.3 (51 mg) em EtOH (1 ml) . Foi adicionado NaOH em 1,22 ml de Et0H/H20 5:1 v/v (2,1 equivalentes molares). A mistura reacional foi concentrada e foram adicionados 2 ml de acetonitrilo para induzir a cristalização. A estequiometria deste sólido foi determinada através de cromatografia iónica.
20,0+0,2, 21,1+0,2, 21,5+0,2, 23,5+0,2, 24,8+0,2 e 25,7+0,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o sal monopotássico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,0+0,2, 9,9+0,2, 11,3+0,2, 13,3+0,2, 16,9+0,2, 18,1+0,2, 19,1+0,2, 20,0+0,2, 21,1+0,2, 21,5+0,2, 23,5+0,2, 24,8+0,2 e 25,7+0,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o sal monopotássico possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 5,0+0,2, 9,9+0,2, 11,3+0,2, 13,3+0,2, 16,9+0,2, 18,1+0,2, 19,1+0,2, 20,0+0,2, 21,1+0,2, 21,5+0,2, 23,5+0,2, 24,8+0,2 e 25,7+0,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o sal monopotássico possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 17. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 17 (e suas intensidades) são como se segue: 4,97 (100), 9, 94 (7), 11,33 (15), 13,28 (7), 16, 91 (5), 18, 13 (7), 19, 14 (4), 20,00 (4), 21,13 (4), 21,45 (4), 23, 54 (4), 24,84 (3) e 25, 67 (6) . O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um processo de preparação do sal monopotássico. O sal monopotássico foi preparado em meio aquoso. Foram adicionados 0,366ml de KOH aquoso 1M a 150,56 mg do composto IB-LO-2.3 (razão molar de 1:1,2). A suspensão resultante foi equilibrada em condições ambientes. O sal monopotássico formou-se no dia seguinte através de um processo mediado por solução. Em alternativa, o sal monopotássico foi preparado suspendendo o composto IB-LO-2.3 (300 mg) em 3 ml de acetonitrilo. Foi adicionado KOH em l,3mL de H2O (2,1 equivalentes molares). Foi adicionado 1 ml adicional de H2O para dissolver todos os sólidos. Posteriormente, foram adicionados 12 ml de acetonitrilo para induzir a cristalização. A estequiometria do sal foi confirmada por cromatografia iónica. G5. Formas Cristalinas de Sal de Monocolina de N-(6-(3-Terc-butil-5-(2, 4-dioxo~3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanos sulfonamida. O presente invento refere-se igualmente, em parte, a formas cristalinas de sal de monocolina de N-(6-(3-terc-butil- 5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxi-fenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida, nomeadamente as formas cristalinas padrão A e padrão B adiante discutidas. 0 presente invento refere-se, em parte, a um padrão A de sal de monocolina cristalino.
Em algumas concretizações, o padrão A de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 10,910,2, 12,1±0,2, 13,410,2, 15,510,2, 17,010,2, 17,810,2, 18.310.2, 19,510,2 e 21,910,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão A de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 10.910.2, 12,110,2, 13,410,2, 15,510,2, 17,010,2, 17,810,2, 18.310.2, 19,510,2 e 21,910,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão A de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 10.910.2, 12,110,2, 13,410,2, 15,510,2, 17,010,2, 17,8+0,2, 18.310.2, 19,510,2 e 21,910,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão A de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 10,910,2, 12,110,2, 13,010,2, 13,410,2, 13,610,2, 15,510,2, 17.010.2, 17,810,2, 18,310,2, 19,510,2, 19,710,2 e 21,910,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão A de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão A de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão A de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 19. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 19 (e suas intensidades) são como se segue: 10,94 (42), 12,06 (20), 12,96 (26), 13,42 (64), 13, 64 (27), 15, 51 (18), 16, 98 (78), 17,81 (26), 18,32 (100), 19, 49 (48), 19, 70 (33) e 21,91 (22). O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um processo de preparação do padrão A de sal de monocolina. Foi preparado numa mistura de solventes de tetra-hidrofurano (THF) e metanol. 0 composto IB-LO-2.3 (56,79mg) foi dissolvido em THF a 60°C, foram adicionados 40,01 mg de solução de hidróxido de colina (45% p/p em metanol) resultando numa razão molar de 1:1,2. Os cristais formaram-se após arrefecimento natural à temperatura ambiente. 0 presente invento refere-se igualmente, em parte, a um padrão B de sal de monocolina cristalino.
Em algumas concretizações, o padrão B de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,0±0,2, 9,4±0,2, 11,0±0,2, 13,0±0,2, 13,7±0,2, 15,9±0,2, 17,0+0,2, 18,3+0,2, 18,9+0,2, 19,8+0,2 e 22,1+0,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão B de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,0+0,2, 9,4+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 13,7+0,2, 15,9+0,2, 17,0+0,2, 18,3+0,2, 18,9+0,2, 19,8+0,2 e 22,1+0,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão B de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,0+0,2, 9,4+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 13,7+0,2, 15,9+0,2, 17,0+0,2, 18,3+0,2, 18,9+0,2, 19,8+0,2 e 22,1+0,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão B de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,0+0,2, 9,4+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 13,3+0,2, 13,7+0,2, 15,9+0,2, 17,0+0,2, 17,4+0,2, 18,3+0,2, 18,9+0,2, 19,8+0,2, 21,8+0,2 e 22,1+0,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o padrão B de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,0+0,2, 19,4+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 13,3+0,2, 13,7+0,2, 15,9+0,2, 17,0+0,2, 17,4+0,2, 18,3+0,2, 18,9+0,2, 19,8+0,2, 21,8+0,2 e 22,1+0,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o padrão B de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,0±0,2, 9,4±0,2, 11,0±0,2, 13,0±0,2, 13,3±0,2, 13,7±0,2, 15,9±0,2, 17,0±0,2, 17,4±0,2, 18,3±0,2, 18,9±0,2, 19,8±0,2, 21.810.2 e 22,1±0,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o padrão B de sal de monocolina possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 21. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 21 (e suas intensidades) são como se segue: 7,96 (41), 9,38 (34), 10,96 (24), 12,98 (76), 13,34 (33), 13,72 (37), 15,90 (100), 17,03 (60), 17,42 (37), 18,30 (31), 18, 85 (93), 19, 82 (90), 21,76 (38) e 22,06 (46). 0 presente invento refere-se igualmente, em parte, a um processo de preparação do padrão B de sal de monocolina. Foi preparado suspendendo sal de colina amorfo em acetato de etilo durante sete dias. G6. Forma Cristalina de Sal de Dicolina de N-(6-(3-Terc-butil-5-(2, 4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida. O presente invento refere-se igualmente, em parte, a uma forma cristalina de sal de dicolina de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida.
Em algumas concretizações, o sal de dicolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,6±0,2, 11,0±0,2, 12,910,2, 17,010,2, 17,510,2, 18,910,2, 19,810,2 e 21.910.2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o sal de dicolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,610,2, 11,010,2, 12,910,2, 17,010,2, 17,510,2, 18,910,2, 19,810,2 e 21,910,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o sal de dicolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,610,2, 11,0+0,2, 12,9+0,2, 17,0+0,2, 17,5+-0,2, 18,9+0,2, 19,8+0,2 e 21,9+0,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o sal de dicolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo um ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,6+0,2, 11,0,+0,2, 12,9+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 18,9+0,2, 19,8+0,2, 21,9+0,2 e 22,1+0,2 graus 2Θ. Em algumas dessas concretizações, o sal de dicolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo três ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,610,2, 11,0+0,2, 12,9+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 18,9+0,2, 19,8+0,2, 21,9+0,2 e 22,1+0,2 graus 2Θ. Em outras dessas concretizações, o sal de dicolina possui um espectro de difração de raios X em pó compreendendo cinco ou mais picos selecionados a partir do grupo que consiste em 8,610,2, 11,0+0,2, 12,9+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 18,9+0,2, 19,8+0,2, 21,9+0,2 e 22,1+0,2 graus 2Θ.
Em algumas concretizações, o sal de dicolina possui um espectro de difração de raios X em pó substancialmente tal como representado na Figura 23. Os valores de 2Θ para os picos na Figura 23 (e suas intensidades) são como se segue: 8,62 (28) , 10,98 (29), 12,93 (50), 15,88 (100), 17,03 (42), 17,47 (29) , 18, 88 (66), 19, 82 (57), 21,89 (42), 2,07 (41). O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um processo de preparação do sal de dicolina. Foi preparado suspendendo o composto IB-LO-2.3 (200 mg) em 0,75 ml de MeOH. Foi adicionado hidróxido de colina em MeOH (210 ml, 45% p/p, 2,10 equivalentes molares). A mistura reacional foi concentrada, e foram adicionados 4 ml de acetonitrilo e 6 ml de acetato de isopropilo. A mistura reacional foi posteriormente semeada com uma quantidade vestigial de cristais de sal monopotássico do composto IB-L0-2.3 (anteriormente discutido). A mistura reacional começou a cristalizar pouco tempo depois. A estequiometria do sal foi determinada por RMN em solução. H. Composições.
Este invento dirige-se igualmente, em parte, a composições compreendendo um ou mais compostos e/ou sais do invento (incluindo os compostos e sais cristalinos discutidos na secção G supra). Em algumas concretizações, as composições compreendem uma ou mais formas cristalinas de fase substancialmente pura (compostos/sais/solvatos/hidratos) discutidos na secção G supra. As composições podem ser composições farmacêuticas.
As composições compreendem ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de entre o grupo consistindo em agentes de interferão, ribavirina, inibidores de HCV e agentes anti-HIV. A composição preferida depende do método de administração e tipicamente compreende um ou mais suportes, adjuvantes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis (em conjunto referidos como "excipientes"). A formulação de fármacos está discutida de forma geral em, por exemplo, Hoover, J., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., 1975) e Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
As formas sólidas de dosagem para administração oral incluem, por exemplo, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas sólidas de dosagem, os compostos ou sais são combinados de forma normal com um ou mais excipientes. Caso sejam administrados por via oral, os compostos ou sais podem ser misturados com, por exemplo, lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres alquílicos de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma-arábica, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou polipéptido(álcool vinílico), e posteriormente prensados ou encapsulados para administração conveniente. Essas cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de libertação controlada, tal como pode ser proporcionado com, por exemplo, uma dispersão do composto ou sal em hidroxipropilmetilcelulose. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tampão, tais como, citrato de sódio ou carbonato ou bicarbonato de magnésio ou de cálcio. Os comprimidos e pílulas adicionalmente podem ser preparados com revestimentos entéricos.
As formas líquidas de dosagem para administração oral incluem, por exemplo, emulsões (incluindo emulsões óleo-em-água e água-em-óleo), soluções (incluindo soluções aquosas e não aquosas), suspensões (incluindo suspensões aquosas e não aquosas), xaropes e elixires contendo diluentes inertes normalmente utilizados na técnica (por exemplo, água). Essas composições podem também compreender, por exemplo, agentes molhantes, emulsionantes, de suspensão, aromatizantes (por exemplo, edulcorantes) e/ou perfumantes. A administração parentérica inclui injecções subcutâneas, injecções intravenosas, injecções intramusculares, injecções intrasternais e infusão. As preparações injectáveis (por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injectáveis) podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes, molhantes e/ou agentes de suspensão adequados. Veículos e solventes aceitáveis incluem, por exemplo, água, 1,3-butanodiol, solução de Ringer, solução isotónica de cloreto de sódio, óleos suaves não voláteis, (por exemplo, mono- ou diglicéridos sintéticos), ácidos gordos, (por exemplo, ácido oleico), dimetilacetamida, tensioactivos (por exemplo, detergentes iónicos e não iónicos) e/ou polietilenoglicóis.
As formulações para administração parentérica podem, por exemplo, ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis com um ou mais dos excipientes mencionados para utilização nas formulações para administração oral. Um composto ou sal do invento pode ser dissolvido em água, polietilenoglicol, propilenoglicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, cloreto de sódio e/ou vários tampões. 0 pH pode ser ajustado, caso seja necessário, com um ácido, base ou tampão adequado.
Os supositórios para administração rectal podem ser preparados através de, por exemplo, mistura de um composto ou sal do invento com um excipiente não irritante adequado que é sólido às temperaturas normais, mas líquido à temperatura rectal, e desse modo fundirá no recto para libertar o fármaco. Excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau, mono-, di- ou triglicéridos sintéticos, ácidos gordos, e/ou polietileno glicóis. A administração tópica inclui a utilização de administração transdérmica, tal como, tais como sistemas transdérmicos ou dispositivos de iontoforese.
Podem igualmente ser utilizados outros excipientes e modo de administração conhecidos na técnica farmacêutica. A dose diária total preferida do composto ou sal (administrada em dose única ou em doses divididas) é tipicamente de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg, mais preferencialmente de cerca de 0,001 a cerca de 30 mg/kg, e ainda mais preferencialmente de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg (ou seja, mg de composto ou sal por kg de peso corporal). As composições em unidade de dosagem podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para formar a dose diária. Em muitas circunstâncias, a administração do composto ou sal será repetida uma pluralidade de vezes. Podem tipicamente ser usadas múltiplas doses por dia para aumentar a dose diária total, caso seja pretendido.
Os fatores que afetam o regime de dosagem preferido incluem o tipo, idade, peso, sexo, dieta e estado do paciente; a gravidade do estado patológico; a via de administração; considerações farmacológicas, tais como atividade, eficácia, perfis farmacocinéticos e toxicológicos do composto ou sal utilizado em particular; se é utilizado um sistema de administração do fármaco, e se o composto ou sal é administrado como parte de uma combinação de fármacos. Deste modo, o regime de dosagem efetivamente utilizado pode variar amplamente, e deste modo, pode desviar-se do regime de dosagem preferido acima estabelecido. I. Produto para utilização. O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um produto para utilização na inibição da replicação de um virus de ARN. O método compreende expor o virus a um ou mais compostos e/ou sais do presente invento. Em algumas concretizações, a replicação do virus de ARN é inibida in vitro. Em outras concretizações, a replicação do vírus de ARN é inibida in vivo. Em algumas concretizações, o vírus de ARN cuja replicação está a ser inibida é um vírus de ARN de sentido positivo, de cadeia simples. Em algumas dessas concretizações, o vírus de ARN cuja replicação está a ser inibida é um vírus da família Flaviviridae. Em algumas destas concretizações o vírus de ARN cuja replicação está a ser inibida é HCV. 0 presente invento refere-se igualmente, em parte, a um método para inibir ARN-polimerase de HCV. 0 método compreende expor a polimerase a um ou mais compostos e/ou sais deste invento. Em algumas concretizações, a atividade da ARN-polimerase de HCV é inibida in vitro. Em outras concretizações, a atividade da ARN-polimerase de HCV é inibida in vivo. 0 termo "inibir" significa reduzir o nível de replicação do vírus de ARN/atividade da polimerase de HCV quer in vitro quer in vivo. Por exemplo, se um composto/sal do invento reduz o nível de replicação do vírus de ARN em pelo menos cerca de 10% em comparação com o nível de replicação do vírus de ARN antes do vírus ter estado exposto ao composto/sal, então o composto/sal inibe a replicação do vírus de ARN. Em algumas concretizações, o composto/sal pode inibir a replicação do vírus de ARN em pelo menos 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95%. O presente invento refere-se igualmente, em parte, a um método para tratamento de uma doença que pode ser tratada através da inibição da ARN-polimerase de HCV. Assim, o presente invento refere-se também, em parte, a um método para tratamento da hepatite C num animal com necessidade desse tratamento. Estas utilizações compreendem a administração ao animal de um ou mais compostos e/ou sais do invento, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas concretizações, uma quantidade terapeuticamente eficaz do(s) composto(s) e/ou sal(is) é administrada ao animal. "Tratar" significa melhorar, suprimir, erradicar, prevenir, reduzir o risco e/ou atrasar o início da doença a ser tratada. A Requerente pretende especificamente que o termo "tratar" abranja a administração de compostos e/ou sais do invento num paciente HCV-negativo que seja um candidato para transplante de órgãos. As utilizações de tratamento são particularmente adequadas para utilização em humanos, mas podem ser usados com outros animais, particularmente mamíferos. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" é uma quantidade que alcançará o objetivo de tratar a doença pretendida.
As utilizações compreendem terapia de combinação, em que o(s) composto(s) e/ou sal(is) do invento é/são coadministrados com um segundo (ou mesmo um terceiro, quarto, etc.) composto, tal como, por exemplo, outro agente terapêutico usado no tratamento da hepatite C (por exemplo, interferão ou combinação interferão/ribavirina, ou um inibidor de HCV, tal como, por exemplo, um inibidor da polimerase de HCV ou um inibidor da protease de HCV). 0(s) composto(s) e/ou sal(is) deste invento podem igualmente ser coadministrados com agentes terapêuticos que não sejam agentes terapêuticos usados para tratar a hepatite C (por exemplo, agentes anti-HIV). Nestas concretizações de coadministração, o(s) composto(s) e/ou sal (is) do invento e o segundo, etc. agente(s) terapêutico(s) podem ser administrados de um modo substancialmente simultâneo (por exemplo, em cerca de 5 minutos entre cada um), de um modo sequencial, ou ambos. Encontra-se contemplado que essas terapias de combinação possam incluir a administração de um agente terapêutico múltiplas vezes entre as administrações do outro. 0 período de tempo entre a administração de cada agente pode variar de alguns segundos (ou menos) a várias horas ou dias, e dependerá, por exemplo, das propriedades de cada composição e ingrediente ativo (por exemplo, potência, solubilidade, biodisponibilidade, semivida, e perfil cinético), bem como do estado do paciente. 0(s) composto(s) e/ou sal (is) do presente invento e o segundo, etc., agentes terapêuticos podem igualmente ser administrados numa formulação única. 0 presente invento refere-se igualmente, em parte, à utilização de um ou mais compostos e/ou sais do invento, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais para preparar um medicamento. Em algumas concretizações, o medicamento é para coadministração com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Em algumas concretizações, o medicamento é para inibir a replicação de um vírus de ARN.
Em algumas concretizações, o medicamento é para o tratamento da hepatite C.
Este invento dirige-se igualmente, em parte, a um ou mais compostos e/ou sais do invento e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, para utilização como medicamento. Em algumas concretizações, o medicamento é para inibir a replicação de um vírus de ARN. Noutras concretizações, o medicamento é para tratar hepatite C.
Informação acerca da preparação dos compostos de fórmulas I e II (e seus sais) é proporcionada na discussão geral e/ou nos exemplos específicos de síntese adiante. Na discussão adiante, R1, R2, R3, R4, R5, L, RA, RB, Rc, RD, R6, RE, RF, RG, RH, R1, RJ, RK, X1 e X2 possuem o significado anteriormente discutido salvo indicação em contrário. ESQUEMA. 1
0 composto (1-1) , em que R7 é, por exemplo, hidrogénio ou -C02Me, e R8 é, por exemplo, hidrogénio ou t-butilo, pode ser tratado com ácido nítrico em solventes tais como, por exemplo, ácido acético ou água numa gama de temperatura de cerca de 0 a cerca de 35 °C durante cerca de 1 a cerca de 5h para proporcionar o composto (1-2). 0 composto (1-2) pode ser posteriormente reduzido usando condições conhecidas pelos peritos na especialidade para proporcionar a correspondente anilina (1-3). Condições típicas para esta redução incluem a utilização de hidrogénio a uma pressão de cerca de 1 a cerca de 5 atmosferas na presença de um catalisador tal como, por exemplo, paládio ou platina sobre carvão num solvente tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, etanol ou hexano, à temperatura ambiente ou próximo desta, durante um período de cerca de 1 a cerca de 12h. Dependendo dos grupos funcionais presentes, pode ser mais apropriado um procedimento de redução alternativo tal como, por exemplo, utilizando ferro em pó na presença de um ácido médio tal como, por exemplo, cloreto de amónio ou ácido clorídrico diluído às temperaturas de refluxo numa mistura de solventes contendo, por exemplo, metanol, água e/ou tetra-hidrofurano durante cerca de 1 a cerca de 12h. Um outro conjunto de condições. Um outro conjunto de condições de redução inclui a utilização de boro-hidreto de sódio numa mistura de solventes tal como, por exemplo, água e tetra-hidrofurano. Ainda um outro conjunto de condições de redução inclui a utilização de cloreto de estanho (II) na presença de ácido clorídrico em solventes tais como, por exemplo, água e metanol ou misturas destes. 0 composto (1-2) pode ser modificado antes da redução. Por exemplo, o tratamento do composto (1-2) , em que R7 é hidrogénio, com monocloreto de iodo numa mistura de metanol e água à temperatura ambiente ou próximo desta durante um período de cerca de 8 a cerca de 24h proporciona o composto (1-4), em que X1 é iodo. Em alternativa, o composto (1-2) pode ser tratado com bromidrato de perbrometo de piridina num solvente tal como, por exemplo, ácido acético à temperatura ambiente ou próximo desta durante um período de cerca 2 a cerca de 16h para proporcionar o composto (1-4), em que X1 é bromo. Podem ser introduzidas modificações na porção fenol do composto (1-4). Por exemplo, o fenol pode ser alquilado com halogenetos de alquilo (por exemplo, iodeto de metilo), sulfatos de alquilo (por exemplo, sulfato de metilo), halogenetos de alcenilo (por exemplo, brometo de alilo), halogenetos de alcinilo (por exemplo, brometo de propargilo) na presença de uma base tal como, por exemplo, carbonato de potássio em acetona, hidreto de sódio em dimetilformamida, ou t-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano, a temperaturas de cerca de 0 a cerca de 35°C durante um período de cerca de 1 a cerca de 24h para proporcionar o composto (1-5), em que R9 é, por exemplo, alquilo, alcenilo ou alcinilo. Em alternativa, a alquilação pode ser conseguida usando um reagente tal como (trimetilsilil)diazometano em solventes tais como, por exemplo, metanol ou t-butilmetiléter, ou misturas dos mesmos em tubo selado à temperatura ambiente ou próximo desta durante cerca de 8 a cerca de 24h. 0 composto (1-5) pode subsequentemente ser reduzido no composto (1-6) usando as condições de ferro em pó ou cloreto de estanho (II) anteriormente descritas. Um procedimento alternativo de redução usa hidrogenação a aproximadamente 1 atmosfera de pressão com um catalisador tal como platina a 5% em carvão sulfurado num solvente tal como metanol. A proteção da anilina resultante do composto (1-6) com, por exemplo, um carbamato de t-butilo pode ser conseguida por tratamento com dicarbonato de di-terc-butilo num solvente tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano a uma temperatura de cerca de 50 a cerca de 65 °C durante cerca de 1 a cerca de 8h proporciona o composto (1-7).
Podem igualmente ocorrer modificações na porção fenol no composto (1-2). Um perito na especialidade pode alquilar o fenol do composto (1-2) utilizando, por exemplo, as condições anteriormente descritas para obter o composto (1-8). O composto (1-8) é transformado no composto (1-9) usando, por exemplo, uma ou mais das condições de redução apropriadas anteriormente descritas.
Outra modificação do grupo fenol no composto (1-2) é a sulfonilação para se obter o composto (1-8), em que R9 é alquilsulfonilo, carbociclilsulfonilo ou haloalquilsulfonilo. Um tal composto pode ser preparado expondo o composto (1-2) a cloretos de sulfonilo tais como, por exemplo, cloreto de metanossulfonilo, cloreto de ciclo-hexanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo ou cloreto de 3-cloropropanossulfonilo na presença de uma base tal como, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina num solvente tal como, por exemplo, diclorometano, à temperatura ambiente ou próximo desta, durante um período de cerca de 1 a cerca de 24h. Um perito na especialidade pode posteriormente transformar o composto (1-8) no composto (1-9) com um conjunto apropriado de condições de redução. ESQUEMA 2
A anilina (2-4) pode ser preparada através do uso de um rearranjo de Curtius. Para este efeito, o composto (2-1), em que R4 não é amino, pode ser tratado refluxando cloreto de tionilo com uma quantidade catalítica de dimetilformamida durante cerca de 1 a cerca de 4h para se obter o cloreto de ácido (2-2). 0 tratamento com cloreto de tionilo à temperatura de refluxo em solventes tais como, por exemplo, clorofórmio ou tolueno também proporciona o composto (2-2). 0 composto (2-2) pode ser feito reagir com uma solução aquosa de azida de sódio num solvente tal como, por exemplo, acetona durante cerca de 1 a cerca de 8h para proporcionar acilazida (2-3). 0 composto (2-3) pode então ser submetido a um rearranjo de Curtius em solventes em refluxo tais como dioxano ou tolueno. 0 intermediário isocianato é hidrolisado com um ácido aquoso tal como ácido clorídrico diluído num solvente tal como dimetoxietano para proporcionar o composto (2-4). ESQUEMA 3
0 composto (3-1) , em que R10 é, por exemplo, hidrogénio, bromo, iodo, ou -CCtMe, pode ser tratado com um ácido acrilico à temperatura ambiente ou próximo desta num solvente tal como, por exemplo, tolueno e aquecido ao refluxo durante um período de cerca de 15 a cerca de 48h para se obter o composto (3-2). Quando é utilizado um excesso de ácido acrílico, o composto (3-3) é produzido. 0 composto (3-2) ou (3-3) pode ser tratado com ureia num solvente tal como, por exemplo, ácido acético a cerca de 100 a cerca de 120°C durante cerca de 2 a cerca de 48h para se obter o composto (3-4). ESQUEMA 4
O composto (4-2) pode ser preparado a partir do composto (3-1) dissolvido em solventes tais como, por exemplo, dimetilformamida ou dimetilacetamida através da adição de uma solução em benzeno de isocianato de (E)-3-metoxiacriloílo (preparado tal como descrito por Santana, L.; et al. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 293-295.) a uma temperatura de cerca de -40 a cerca de -15°C sob atmosfera inerte e posteriormente aquecendo até à temperatura ambiente durante cerca de 30 min a cerca de 4h. O composto (4-2) pode ser tratado com um ácido tal como, por exemplo, ácido sulfúrico em misturas de água e etanol numa gama de temperatura de cerca de 90 a cerca de 110°C durante cerca de 1 a cerca de 8h para se obter o composto (4-3). Em alternativa, o composto (4-2) pode ser ciclizado a uracilo (4-3) em condições básicas descritas por Ueno, Y.; et al. J. Org. Chem. 70:7925-7935 (2005). ESQUEMA. 5
O fenol (20-1), em que R4 é diferente de amino, é tratado com uma fonte eletrofilica de halogeneto, tal como, por exemplo, monocloreto de iodo para proporcionar o composto di-halogenado (20-2) , em que X1 e X2 são de modo independente bromo ou iodo. 0 composto (20-2) é transformado no composto (20-3) por reação de um agente alquilante tal como, por exemplo, sulfato de metilo com uma base tal como, por exemplo, carbonato de potássio em acetona refluxante. Em alternativa, iodeto de metilo na presença de uma base tal como, por exemplo, t-butóxido de potássio num solvente tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, ou dimetilformamida também proporciona o composto (20-3). Em ainda outra alternativa, o composto (20-2) pode ser metilado com (trimetilsilil)diazometano num solvente tal como, por exemplo, t-butilmetiléter. O composto (20-3) pode ser feito reagir com uracilo, ligando (20-4), iodeto de cobre(I), e fosfato de potássio em dimetilsulfóxido a cerca de 40°C a cerca de 100°C para se obter o composto (20-5).
Por exemplo, quando no composto (20-3), R4 é terc-butilo, X1 é iodo, e X2 é iodo ou bromo, o composto (20-3) pode ser agitado com uracilo e composto (20-4) na presença de Cul e K2PO4 em DMSO durante cerca de 15 a cerca de 24h a cerca de 60°C para se obter o composto (20-5). Alternativas ao ligando (20-4) para se obter (20-5) são 8-hidroxiquinolina e 2- (2-piridil) benzimidazole. ESQUEMA. 6
O composto (25-1) pode ser bromado por tratamento com, por exemplo, bromidrato de perbrometo de piridina num solvente tal como, por exemplo, ácido acético à temperatura ambiente ou próximo desta durante um período de cerca de 1 a cerca de 8h para se obter o composto (25-2) . 0 grupo amino do composto (25 — 2) pode ser removido através de exposição a nitrito de t-butilo num solvente tal como, por exemplo, dimetilformamida inicialmente à temperatura ambiente e posteriormente aumentada para uma gama de cerca de 50 a cerca de 65 °C para se obter o composto (25-3) . Podem ser adicionadas alíquotas adicionais de nitrito de t-butilo à temperatura ambiente seguido de aquecimento até a transformação estar completa. 0 composto (25-3) pode ser reduzido no composto (25-4) através de, por exemplo, tratamento com ferro e cloreto de amónio. ESQUEMA. 7
0 Composto (26-1), em que cada Z é independentemente N ou CH pode ser convertido num éster de ácido borónico para uso em reações de Suzuki. Por exemplo, o composto de fórmula (26-1) pode ser convertido no composto (26-2), em que R14 é hidrogénio ou metanossulfonilo (quanto é utilizado excesso de cloreto de metanossulfonilo) por tratamento com cloreto de metanossulfonilo em piridina aproximadamente à temperatura ambiente em cerca de 1 a cerca de 8h. 0 composto (26-2) pode ser transformado no composto de (26-3) por tratamento com pinacol-borano na presença de um catalisador tal como, por exemplo, tris(dibenzilidino-acetona)dipaládio(0), um ligando tal como, por exemplo, tri-t-butilfosfina, e uma base tal como trietilamina em solventes tais como, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, ou tolueno, a temperaturas que variam desde a ambiente até cerca de 130 °C.
Em alternativa, o composto (26-2) pode ser feito reagir com bis (pinacolato)diboro na presença de um catalisador tal como, por exemplo, Combiphos® Pd6, aduto dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) com diclorometano, ou acetato de paládio na presença de um ligando tal como, por exemplo, 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-bifenilo (XPhos), e uma base tal como, por exemplo, acetato de potássio em solventes tais como, por exemplo, tolueno, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido a temperaturas de cerca de 60 a cerca de 130°C para se obter o composto (26-3). O composto (26-3) pode ser convertido no composto (26-4) protegido por tratamento com cloroformato de benzilo inicialmente a cerca de 0°C na presença de bicarbonato de sódio aquoso saturado numa mistura de acetona e água. Isto pode ser aquecido até à temperatura ambiente e mantido a essa temperatura durante cerca de 12 a cerca de 24h. Subsequentemente, o composto (26-4) pode ser convertido no éster de pinacol de ácido borónico (26-5) usando as condições reacionais anteriormente descritas. ESQUEMA. 9
O composto (26-5), em que cada Z é independentemente N ou CH, pode ser acoplado com o composto (1-7) sob condições reacionais de Suzuki para proporcionar o composto (27-3). Tais condições incluem, por exemplo, uso de um catalisador de paládio tal como, por exemplo, tris(dibenzilidino-acetona)paládio(0), acetato de paládio, cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio ou aduto dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio(II) com diclorometano; base tal como, por exemplo, carbonato de potássio, fosfato de potássio, t-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio ou fluoreto de césio; e solvente tal como, por exemplo, tolueno, etanol, água, ou tetra-hidrofurano, ou misturas dos mesmos, aquecido numa gama de temperatura de cerca de 40 a cerca de 130°C. O composto (27-3) pode ser transformado no composto (27-4) num processo em três passos. O passo inicial envolve a remoção do grupo de proteção t-butoxicarbonilo com um ácido tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético em solvente tal como, por exemplo, diclorometano ou ácido cloridrico em dioxano à temperatura ambiente durante cerca de 1 a cerca de 24h. Subsequentemente, a di-hidropirimidinodiona pode ser introduzida tal como descrito no Esquema 3. O composto (27-5) pode ser obtido a partir do composto (27-4) numa sequência em dois passos. Primeiro, é removido o grupo protetor da naftilamina sob condições de redução. Tipicamente, hidrogenação (~1 atmosfera de pressão) na presença de um catalisador tal como, por exemplo, paládio a 10% em carvão num solvente tal como, por exemplo, acetato de etilo à temperatura ambiente ou próximo desta durante um período de cerca de 8 a cerca de 24h. Segundo, a naftilamina pode agora ser sulfonilada através de tratamento com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base tal como trietilamina num solvente (por exemplo, diclorometano) à temperatura ambiente durante cerca de 20 min a cerca de 4h. ESQUEMA 10
0 composto (28-1) , em que cada Z é independentemente N ou CH, e R15 é, por exemplo, hidrogénio, -NHSC>2Me, -N(SC>2Me)2, ou metoxi, pode ser acoplado com o composto (1-7) sob condições de reação de Suzuki para proporcionar o composto (28-2). Tais condições incluem, por exemplo, o uso de catalisador de paládio tal como, por exemplo, tris(dibenzilidinoacetona)paládio(0), acetato de paládio, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), tetraquis- (trifenilfosfina)paládio ou aduto dicloro [ 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) com diclorometano; uma base tal como carbonato de potássio, fosfato de potássio, t-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio ou fluoreto de césio; e solvente tal como, por exemplo, tolueno, etanol, água ou tetra-hidrofurano, ou misturas dos mesmos, aquecimento numa gama de temperatura de cerca de 40 a cerca de 130°C. A reação é tipicamente desoxigenada com um gás inerte tal como azoto antes do aquecimento. O aquecimento pode ocorrer em equipamento de vidro convencional, um tubo selado, ou num reator a microondas durante cerca de 1 a cerca de 24h. O composto (28-2) pode ser transformado no composto (28-3) num processo em três passos. O passo inicial envolve a remoção do grupo protetor t-butoxicarbonilo com um ácido tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético em solvente tal como, por exemplo, diclorometano ou ácido cloridrico em dioxano à temperatura ambiente durante cerca de 1 a cerca de 24h. Subsequentemente, o uracilo pode ser introduzido tal como descrito no Esquema 4. ESQUEMA. 11
O composto (28-1), em que cada Z é independentemente N ou CH, e R15 é, por exemplo, hidrogénio, -NHSC>2Me, -N(SC>2Me)2, ou metoxi pode ser acoplado com o composto de fórmula (29-2), em que X1 é, por exemplo, bromo ou iodo, sob condições reacionais de para proporcionar o composto de formula (28-3). Tais condições incluem, por exemplo, o uso de catalisador de paládio tal como, por exemplo, tris(dibenzilidino-acetona)paládio(0), acetato de paládio, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio, aduto dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paládio(II) com diclorometano, ou bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio (11) diclorometano; base tal como, por exemplo, carbonato de potássio, fosfato de potássio, t-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, ou fluoreto de césio; e solvente tal como, por exemplo, tolueno, etanol, água, ou tetra-hidrofurano, ou misturas dos mesmos, aquecimento numa gama de temperatura de cerca de 40 a cerca de 130°C. A reação é tipicamente desoxigenada com um gás inerte tal como azoto antes do aquecimento. O aquecimento pode ocorrer em equipamento de vidro convencional, um tubo selado, ou num reator a microondas durante cerca de 1 a cerca de 24h. ESQUEMA. 12
O composto (30-1) , em que X1 é bromo ou iodo, n é 1 ou 2, e Z e CH ou N, pode ser feito reagir com bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador tal como, por exemplo, Combiphos® ^6, aduto dicloro[1,1'-bis(difeniifosfino)ferroceno]paládio(II) com diclorometano, ou acetato de paládio na presença de um ligando tal como 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenilo (XPhos), e uma base tal como acetato de potássio em solventes tais como, por exemplo, tolueno, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido a temperaturas de 60-130°C para se obter o composto (30-2). A mistura reacional é tipicamente desoxigenada com um gás inerte tal como azoto antes do aquecimento. O aquecimento pode ocorrer em equipamento de vidro convencional, um tubo selado, ou num reator a microondas durante cerca de 1 a cerca de 24h. O composto (30-3) pode ser feito reagir com o composto (30-2) para se obter o composto (30-4) utilizando as condições descritas no Esquema 11. 0 tratamento do composto (30-4) com metanossulfonil-hidrazida em solvente tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, metanol, ou etanol, ou uma mistura dos mesmos desde a temperatura ambiente até cerca de 100°C durante um periodo de 8 a 48h proporciona o composto (30-5). ESQUEMA. 13
0 composto (31-1) pode ser tratado com hexametildiestanho ou hexabutildiestanho na presença de um catalisador tal como, por exemplo, cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) num solvente tal como, por exemplo, tolueno ou dioxano aquecido a cerca de 50 a cerca de 130 °C para se obter o composto (31-2). 0 composto (31-2) pode ser tratado com o composto (31-3) na presença de catalisador tal como, por exemplo, tris(dibenzilidinoacetona)paládio(0) e ligando tal como tri(2- furil)fosfina em solvente tal como, por exemplo, tolueno, dioxano, ou tetra-hidrofurano aquecimento a cerca de 40 a cerca de 130°C para se obter o composto (31-4). ESQUEMA. 14
A dinitroanilina (34-1) pode ser sulfonilada com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base como, por exemplo, piridina num solvente tal como, por exemplo, diclorometano à temperatura ambiente durante um período de cerca de 8 a cerca de 36h para se obter o composto (34-2) . O composto (34-2) pode ser convertido no composto (34-3) usando ferro em pó na presença de um ácido moderado tal como, por exemplo, cloreto de amónio ou ácido clorídrico diluído às temperaturas de refluxo numa mistura de solventes, tal como, por exemplo, metanol, água, e tetra-hidrofurano durante cerca de 1 a cerca de 12h. ESQUEMA 15
O Composto (35-1) pode ser feito reagir com o composto (35-2) , em que Z1 é O, S ou NH e R16 é hidrogénio, -NHSCçMe ou NO2, na presença de carvão exposto ao ar num solvente tal como, por exemplo, tolueno aquecido de cerca de 90 a cerca de 110°C durante cerca de 24 a cerca de 72h para se obter o composto (35-3). ESQUEMA 16
0 composto (36-1), em que Z2 é 0 ou S, pode ser reduzido no composto (36-2) usando ferro em pó na presença de um ácido moderado tal como, por exemplo, cloreto de amónio ou ácido clorídrico diluido a temperaturas de cerca de 60 a cerca de 90°C em solventes tais como, por exemplo, metanol, etanol, água, e tetra-hidrofurano, ou misturas dos mesmos durante cerca de 30 min a cerca de 12h. O composto (39-2) pode ser sulfonilado com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base como, por exemplo, piridina num solvente tal como, por exemplo, diclorometano à temperatura ambiente durante um periodo de cerca de 8 a cerca de 36h. ESQUEMA 17
0 composto (37-1) pode ser sulfonilado com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base como, por exemplo, piridina num solvente tal como, por exemplo, diclorometano à temperatura ambiente durante um período de cerca de 8 a cerca de 36h para se obter o composto (37-2). 0 composto (37-2) pode ser feito reagir com (4-metoxifenil)metanotiol na presença de uma base tal como, por exemplo, carbonato de potássio num solvente tal como, por exemplo, dimetilformamida aquecimento a cerca de 90 a cerca de 110°C durante cerca de 8 a cerca de 24h para se obter o composto (37-3) . O composto (37-3) pode ser reduzido no composto (37-4) usando ferro em pó na presença de um ácido moderado tal como, por exemplo, cloreto de amónio ou ácido clorídrico diluído a temperaturas de cerca de 60 a cerca de 90°C num solvente tal como, por exemplo, metanol, etanol, água, e tetra-hidrofurano, ou misturas dos mesmos durante cerca de 30 min a cerca de 12h. O composto (37-4) pode ser transformado no composto (37-5) na presença de acetato de mercúrio(II), anisole e ácido trifluoroacético a cerca de 0°C durante cerca de 30 a cerca de 90 min e subsequentemente borbulhando sulfureto de hidrogénio através da mistura. O composto (37-5) pode ser tratado com o composto (37-6) na presença de ácido p-toluenossulfónico e trifenilfosfina num solvente tal como, por exemplo, tolueno aquecido ao refluxo durante cerca de 2 a cerca de 16h para se obter o composto (37-7) . ESQUEMA. 18
0 composto (38-1), em que X1 é bromo ou iodo e Z2 é 0 ou S, pode ser feito reagir com 2,5-hexanodiona na presença de ácido p-toluenossulfónico e piridina aquecido em benzeno para se obter o composto de fórmula (38-2). 0 composto (38-2) pode ser feito reagir com bis (pinacolato)diboro na presença de um catalisador tal como, por exemplo, Combiphos® Pd6, aduto dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) com diclorometano, ou acetato de paládio na presença de um ligando tal como, por exemplo, 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenilo (XPhos), e uma base tal como, por exemplo, acetato de potássio num solvente tal como, por exemplo, tolueno, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido a uma temperatura de cerca de 60 a cerca de 130°C para se obter o composto (38-3). O composto (38-3) pode ser feito reagir com o composto (38-4) para se obter o composto (38-5) sob condições reacionais de Suzuki. Tais condições incluem, por exemplo, uso de um catalisador de paládio tal como, por exemplo, di-hidrogénio-diclorobis(di-t-butilfosfinito-KP)paladato(2-), tris(dibenzilidinoacetona)paládio(0), acetato de paládio, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), tetraquis-(trifenilfosfina)paládio ou aduto dicloro [ 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) com diclorometano; uma base tal como, por exemplo, acetato de potássio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, t-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, ou fluoreto de césio; e solvente tal como, por exemplo, tolueno, etanol, água ou tetra-hidrofurano, ou misturas dos mesmos aquecidos numa gama de temperatura de cerca de 40 a cerca de 130°C. O composto (38-5) pode ser tratado com cloridrato de hidroxilamina em etanol aquecido para remover o grupo protetor de pirrolo. Posteriormente o tratamento com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base tal como, por exemplo, piridina num solvente tal como, por exemplo, diclorometano à temperatura ambiente ou próximo desta proporciona o composto (38-6).
EXEMPLOS
Os exemplos que se seguem são meramente ilustrativos, e não limitam de qualquer modo esta divulgação.
Exemplo A. Preparação de (E)-N-(3-terc-butil-5-iodo-4-metoxifenilcarbamoí1)-3-metoxiacrilamida.
Parte A. Preparação de 2-terc-butil-4-nitrofenol. A uma solução vigorosamente agitada de 2-terc-butilfenol (10 g, 66,6 mmol) em heptano (67 ml) foi adicionado com gotejamento rápido uma solução de ácido nítrico a 70% (4,25 ml, 66,6 mmol) diluído com água (4,25 ml). A mistura vermelho escuro/castanho resultante foi vigorosamente agitada durante 2h. O sólido suspenso foi recolhido através de filtração lavado com hexano (300 mL) , água (200 mL) e uma vez mais com hexano (200 mL) para dar origem a um pó cor de cacau que foi seco até massa constante (4,65 g, 35,6%).
Parte B. Preparação de 2-terc-butil-6-iodo-4-nitrofenol.
Ao produto da Parte A (4,5 g, 23,05 mmol) dissolvido em MeOH (120 ml) e água (30 mL) foi adicionado gota a gota monocloreto de iodo (1,155 ml, 23,05 mmol) durante um periodo de 10 min. A mistura foi agitada durante 2h e diluida em 1 L de água e deixada em repouso até ao dia seguinte. O material sólido foi recolhido através de filtração e lavado com 3x50 mL de água e seco sob vácuo até ao dia seguinte para se obter um sólido acastanhado (7,14 g, 96%).
Parte C. Preparação de 1-terc-butil-3-iodo-2-metoxi-5-nitrobenzeno. A uma solução arrefecida em banho de gelo do produto da Parte B (5,5 g, 17,13 mmol) em MTBE (15 ml) num recipiente pressurizável de 50 mL foi adicionado TMS diazometano 2,0 M (12,85 ml, 25,7 mmol) seguido de adição gota a gota de metanol (1,0 mL) resultando em borbulhamento calmo. O recipiente foi selado e agitado à temperatura ambiente durante 16h, arrefecido, e a pressão foi libertada. A solução foi fracionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com HC1 1,0M, solução saturada de carbonato de potássio, e NaCl saturado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar origem a um óleo vermelho o qual foi usado sem purificação (5.4 g, 84%).
Parte D. Preparação de 3-terc-butil-5-iodo-4-metoxianilina.
Uma mistura do produto da Parte C (5,80 g, 17,31 mmol), cloreto de amónio (1,389 g, 26,0 mmol), e ferro (4,83 g, 87 mmol) em THF/MeOH/água (200 mL total, 2/2/1) foi refluxada durante 2h, arrefecida e filtrada através de Celite. 0 filtrado foi evaporado e o residuo foi fracionado entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada para dar origem a um óleo castanho (5,28 g, 100% rendimento).
Parte E. Preparação de (E)-N-(3-terc-butil-5-iodo-4-metoxifenilcarbamoíl)-3-metoxiacrilamida. A uma solução do produto da Parte E (3,05 g, 10 mmol) em DMF (50 ml) a -20°C sob N2 foi adicionado com gotejamento rápido uma solução 0,4M de isocianato de (E)-3-metoxiacriloílo (50,0 ml, 20,00 mmol, preparada pelo método de Santana et al., J. Heterocyclic Chem. 36:293 (1999) em benzeno. A solução foi agitada durante 15 min a -20°C, aquecida à temperatura ambiente durante 45 min e diluida em EtOAc. A fase de EtOAc foi lavada com 4 x 300 mL de água, 2 x 100 mL de salmoura, seca (Na2S04) e concentrada para se obter um sólido castanho. O residuo foi triturado em Et20/hexano para dar origem a um pó fino que foi recolhido através de filtração e seco to para se obter um pó acastanhado (2.46 g, 57%).
Exemplo B. Preparação de 1-(3-terc-butil-5-iodo-4- metoxifenil)di-hidropirimidino-2, 4(1H, 3H)diona.
A uma suspensão do produto do Exemplo A (2,46 g, 5.69 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionada uma solução de 5,5 mL de H2SO4 em 50 mL de água e a mistura foi aquecida a 110°C durante 2,5h para dar origem a uma solução limpida. A solução foi arrefecida e diluida com 50 mL de água sob agitação para se obter um sólido quase branco que foi recolhido através de filtração, lavado com água e seco (2.06 g, 90%).
Exemplo C. Preparação de 1-(3-terc-butil-5-iodo-4- metoxifenil)pirimidino-2,4(1H,3H)diona.
Parte A. Preparação de 2-fcerc-butil-4, β-di-iodofenol.
Uma solução de 2-terc-butilfenol (20,0 g, 133 mmol) em metanol (266 mL) foi tratada com pastilhas de hidróxido de sódio (6,39 g, 160 mmol). A mistura foi agitada até a totalidade do hidróxido de sódio ter dissolvido e foi posteriormente arrefecida em banho de gelo-sal a -2°C. Foi adicionado iodeto de sódio (15,0 g, 100 mmol) e posteriormente foi adicionada gota a gota solução de hipoclorito de sódio a 10% (45 ml, 73,3 mmol) a um ritmo tal que a temperatura da solução não ultrapassasse os 1,3°C. Esta sequência de eventos foi repetida (3x) até terem sido adicionados um total de 60 g (400 mmol) de iodeto de sódio e a solução de hipoclorito de sódio foi adicionada até a cor da solução mudar de amarelo esverdeado claro para a cor de chá gelado fraco. Isto só necessitou de 16 mL do total de 180 mL de solução hipoclorito de sódio solução medida. Com arrefecimento continuo a cerca de 2°C, foi adicionada gota a gota uma solução de tiossulfato de sódio penta-hidratado (20 g) em água (100 mL) durante 20 min. Após adição, a solução foi acidificada até pH 3 através de adição gota a gota de ácido cloridrico concentrado (necessários cerca de 35 mL dos 40 mL colocados no funil de carga) . O precipitado foi recolhido através de filtração e lavado com >1 litro de água. O sólido cor-de-salmão foi sugado tão seco quanto possivel, e seco numa estufa de vácuo a 50°C durante 18h. Estes procedimentos proporcionaram o produto (49,61 g, 93%) sob a forma de um sólido acastanhado.
Parte B. Preparação de 1-terc-butil-3,5-di-iodo-2- metoxibenzeno.
Uma solução do produto da Parte A (20,0 g, 49,7 mmol) em acetona (140 mL) foi tratada com iodeto de metilo (3,9 ml, 8,83 g, 62,2 mmol) e solução de hidróxido de sódio a 50 % (p/p) (3,02 ml, 4,58 g, 57,2 mmol) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 48h. A mistura foi concentrada in vacuo até um volume de cerca de 50-60 ml, seguido de diluição com heptano (80 mL) e água (50 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraida com solução saturada de cloreto de sódio. A secagem (Na2SC>4) e concentração in vacuo proporcionou o produto (20,59 g, 99%) sob a forma de um óleo amarelo claro.
Parte C. Preparação de 1-(3-terc-butil-5-iodo-4-metoxifenil)pirimidino-2,4(1H,3H)diona.
Uma suspensão do produto da Parte B (12,04 g, 28,9 mmol), uracilo (3,89 g, 34,7 mmol), N-(2-cianofenil)picolinamida (1,29 g, 5,79 mmol) e fosfato de potássio tribásico (12,9 g, 60,8 mmol) em DMSO (181 mL) foi desgaseif icada através de borbulhamento com azoto durante lh. A mistura foi posteriormente tratada com iodeto de cobre(I) (551 mg, 2,89 mmol) e a desgaseificação continuou durante mais 10 min. A mistura foi posteriormente aquecida a 60°C durante 18h. A mistura foi posteriormente vertida em água (600 mL) e acidificada até pH 3 através da adição de solução de ácido clorídrico 4N. A mistura foi diluída com acetato de etilo, e a fase orgânica foi extraída com água (3x), solução saturada de cloreto de amónio (lx) e solução saturada de cloreto de sódio. A solução foi seca e tratada com (3- mercaptopropil)sílica gel, seguido de agitação durante 2h. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo. O sólido obtido foi triturado com éter-acetato de etilo (>10:1) e recolhido através de filtração e lavado com éter. Após secagem em estufa de vácuo a 50°C durante 2h, estes procedimentos proporcionaram o produto (2,75 g) sob a forma de um sólido branco. As águas mães foram concentradas in vacuo para proporcionar um sólido âmbar. Este material foi cromatografado num cartucho de sílica gel Flash 65, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexanos. Estes procedimentos proporcionaram um sólido quase branco, o qual foi triturado com éter-hexanos e recolhido através de filtração. Após secagem em estufa de vácuo durante 3h, estes procedimentos proporcionaram mais 4,31 g do produto sob a forma de um sólido branco. Rendimento total: 7,06 g (61%) .
Exemplo D. Preparação de 1-(3-terc-butil-5-iodo-4-metoxifenil)pirimidino-2,4(1H,3H)diona.
Parte A. Preparação de 2-terc-butil-4,6-di-iodofenol. 2-terc-Butilfenol (99,95 g, 665,36 mmol) foi dissolvido em 1250 mL de metanol e convertido no correspondente fenóxido com 31,96 g (799,0 mmol, 1,2 equiv.) de hidróxido de sódio agitando as pastilhas de hidróxido de sódio à temperatura ambiente, e posteriormente arrefecendo a mistura reacional num banho de gelo/sal. Foram adicionados à solução reacional arrefecida em quatro porções iguais, iodeto de sódio (299,34 g, 1997,07 mmol, 3,0 equiv.) e lixivia a 8,3% (1265,83 g, 1411,39 mmol, 2,1 equiv.), sendo a lixivia adicionada enquanto se mantinha a mistura reacional a <0°C. Foram adicionados 500 mL de solução de tiossulfato de sódio a 20% (p/p) durante um período de 18 minutos, com a temperatura a subir de -0,6°C a 2,5°C. O pH da mistura reacional foi ajustado a aproximadamente 3 através da adição de 197,5 mL de HC1 conc. durante um período de 97 min com a temperatura da reação indo de 1,2°C a 4,1°C. A suspensão resultante foi filtrada, e o bolo de filtração molhado foi lavado com ~2 L de água. Deixou-se o bolo de filtração molhado no funil de Buchner sob vácuo até ao dia seguinte (aproximadamente 15h) para proporcionar 289,33 g (rendimento ajustado com a potência = 254,61 g) do produto título.
Parte B. Preparação de 1-terc-butil-3,5-di-iodo-2-metoxibenzeno. O produto da Parte A (doseamento de 93%, 21,6 g, 50 mmol) foi dissolvido em 140 ml de acetona. Foi adicionado iodeto de metilo (4,2 ml, 67,5 mmol, 1,35 equiv.), seguido de hidróxido de sódio aquoso a 50% (5,0 g, 62,5 mmol, 1,25 equiv.). A mistura reacional foi agitada até ao dia seguinte, foi posteriormente concentrada até aproximadamente 50-60 mL. Foram adicionados 80 mL de heptanos seguido de 50 mL de água, e as fases foram agitadas e separadas, e a fase aquosa foi novamente extraída com 20 mL de heptanos. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes cada uma com 50 mL de NaCl aquoso a 10% para proporcionar 91,1 gramas de uma solução em heptano, a qual foi doseada como contendo 19,1 g do composto do título.
Parte C. Preparação de 1-(3-terc-butil-5-iodo-4-metoxifenil)pirimidino-2,4(lH,3H)diona.
Uracilo (33,3 g, 297 mmol, 1,2 equiv.), K3PO4 (106 g, 500 mmol, 2,1 equiv.), Cul (4,6 g, 24,2 mmol, 0,1 equiv.), e N- (2-cianofenil)picolinamida (6,4 g, 28,7 mmol, 0,12 equiv.) foram carregados num balão e inertizados com árgon. O 1-terc-butil- 3,5-di-iodo-2-metoxibenzeno foi trocado de solvente para MeCN, dissolvido em 1 L de DMSO e purgado com árgon e adicionado aos sólidos. A mistura reacional foi aquecida a 60°C durante 16h. Após arrefecimento, a mistura reacional foi diluída com 2 L de EtOAc e lavada com 2,6 L de água (reextraída com 3 x 1 L de EtOAc). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 2x1 L de (CuOAc) 2 0,25M posteriormente 2 x 830 mL de NH4CI a 15% posteriormente 800 mL de salmoura. A fase orgânica foi posteriormente concentrada e expulsa com 1 L de heptano, posteriormente triturada com heptano:iPrOAc 85:15 (v/v) refluxante durante 4h. Após arrefecimento, o produto foi recolhido através de filtração e lavado com 330 mL adicionais de heptanos:EtOAc 85:15 v/v para se obter após secagem 66,9 g (70% rendimento) do produto sob a forma de um sólido branco.
Exemplo E. Preparação de N- (6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida.
Uma solução de 100 mL de água e 300 mL de THF foi purgada com azoto e foi posteriormente transferida através de uma cânula e pressão de azoto para um balão contendo 19,9965 g (49,96 mmol) do produto do Exemplo D, 20,8234 g (59,97 mmol, 1,20 equivalentes) de N- (6- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il)metanossulfonamida, e 21,8711 g (103,03 mmol, 2,06 equivalentes) de fosfato de potássio que tinham sido borbulhados com azoto. A solução resultante foi novamente borbulhada com azoto. THF (100 mL)foi purgado com azoto e posteriormente transferido através de cânula e pressão de azoto para um balão contendo 462,8 mg (0,51 mmol, 0,01 equivalentes) de Pd2dba3 e 735,8 mg (2,52 mmol, 0,05 equivalentes) de 1,3,5,7-tetrametil- 6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfoadamantano, que tinha sido purgado com azoto. A solução resultante foi novamente purgada com azoto. A solução inicial THF/água foi transferida através de cânula e pressão de azoto para um balão contendo o catalisador e ligando em THF. A mistura reacional foi aquecida a 50°C e agitada até ao dia seguinte sob pressão positiva de azoto. Foi retirada uma amostra da mistura reacional na manhã seguinte. O HPLC da amostra apresentava 0,28 %PA de material de partida iodouracilo, 76,8 %PA de produto, e 5,2 %PA de boronato. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e lavada, em três porções, com uma solução de 5,84 g de L-cisteína e 81,4 g de cloreto de sódio em 550 mL de água que tinha sido purgada com azoto. A solução em THF foi filtrada através de uma camada de Celite. A camada foi lavada com 100 mL de THF, os quais foram combinados com a primeira solução de THF. A solução em THF solução foi concentrada no evaporador rotativo até 136 g. À suspensão de cor branca foram adicionados 405 mL de acetato de etilo com boa agitação. A suspensão foi filtrada após agitação de um dia para o outro. O bolo molhado foi lavado com 2 x 50 mL de acetato de etilo. O sólido, um solvato de acetato de etilo, foi seco na estufa de vácuo a 50°C. Pesava 25,49 g. O sólido e 8,7 g de silica gel derivatizada com 3-mercaptopropilo foi agitado em 500 mL de THF posteriormente filtrado através de uma camada de Celite. 0 filtrado foi concentrado no evaporador rotativo para dar origem a 13,08 g de sólido branco. O sólido que tinha ficado filtrado na camada de Celite foi extraido com 500 mL de THF a 60°C. A solução em THF foi concentrada até 66 g e tratada com 206 mL de acetato de etilo. O sólido que precipitou foi filtrado e seco, proporcionando 9,13 g de produto. Este sólido foi combinado com o primeiro sólido e suspenso em 100 mL de etanol absoluto 3A. Foi filtrado e seco na estufa de vácuo a 50°C para se obter 20,74 g de produto.
Exemplo 1. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxotetra-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IA-LO-2.9).
Parte A. Preparação de ácido 6-bromo-2-naftóico.
Uma solução de 6-bromo-2-naftoato de metilo (7,70 g, 29,0 mmol) em 2:1 THF:água (150 mL) foi tratada com hidróxido de litio hidratado (2,44 g, 58,1 mmol) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 48h. Concentrado sob vácuo, diluido com água e arrefecido a 0°C. Acidificado até pH3 com HC1 4N. Os sólidos foram recolhidos através de filtração, dissolvidos em tolueno-EtOAc (cerca de 2 L) e lavados com salmoura. Secos em Na2SCM, filtrados e concentrados sob vácuo. O sólido castanho foi triturado com éter, recolhido através de filtração, e seco sob vácuo para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido quase branco (5,07 g, 70%).
Parte B. Preparação de 6-bromonaftalen-2-amina.
Uma solução do produto da Parte A (5,07 g, 20,19 mmol) e trietilamina (4,22 ml, 3,07 g, 30,3 mmol) em DMF anidro (155 mL) foi tratada com a difenilfosforoilazida (6,55 ml, 8,34 g, 30,3 mmol) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3h. A solução foi posteriormente tratada com água (20 mL) seguida de aquecimento a 100°C durante lh. A solução foi arrefecida e o balão equipado com uma cabeça de destilação de comprimento curto e o DMF removido por destilação sob alto vácuo. O residuo sólido foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio. Filtrado através de Celite e o filtrado foi lavado com água (3x) e posteriormente com salmoura. Seco em Na2SC>4, filtrado e concentrado sob vácuo para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido bege (4,48 g, 100%).
Parte C. Preparação de 6-bromonaftalen-2-ilcarbamato de benzilo.
Uma mistura do produto da Parte B (1,79 g, 8,06 mmol) e solução saturada de bicarbonato de sódio (18 ml) em acetona (40 mL) a 0 °C foi tratada gota a gota com cloroformato de benzilo. A mistura foi agitada a 0°C durante lh, e posteriormente deixou-se gradualmente aquecer até à temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi diluída com EtOAc e água e as fases separadas. A fase orgânica foi extraída com água e lavada com salmoura. Seca em Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos deu origem ao composto do título sob a forma de sólido cor-de-rosa (1,5 g, 52%) .
Parte D. Preparação de 6-(4, 4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-ilcarbamato de benzilo.
Um tubo de Schlenk re-selável contendo uma solução do produto da Parte C (1,42 g, 3,99 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,11 g, 4,39 mmol), e acetato de potássio (1,17 g, 11,96 mmol) em DMF (28 mL) foi desgaseifiçado através de três ciclos de congelamento-descongelamento. A solução foi tratada com complexo de cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) e diclorometano (98 mg, 0,12 mmol), seguido de desgaseificação através de dois ciclos adicionais de congelamento-descongelamento. 0 tubo de Schlenk foi posteriormente selado e a mistura aquecida a 80°C durante 18h. Arrefecida e diluído com acetato de etilo e água. A mistura foi tratada com Darco G-60 e posteriormente foi filtrada através de Celite. 0 filtrado foi extraido com água (4x) e solução saturada de cloreto de sódio. Seco em Na2SC>4, filtrado e concentrado sob vácuo proporcionou um óleo castanho claro. A purificação por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com EtOAc/hexano deu origem ao composto do titulo sob a forma de óleo incolor (910 mg, 57%).
Parte E. Preparação de 2-terc-butil-4-nitrofenol. A uma solução vigorosamente agitada de 2-terc-butilfenol (10 g, 66,6 mmol) em heptano (67 ml) foi adicionada com gotejamento rápido uma solução de ácido nitrico 70% (4,25 ml, 66,6 mmol) diluido com água (4,25 ml). A mistura vermelho escuro/castanho resultante foi vigorosamente agitada durante 2h. O sólido suspenso foi recolhido através de filtração lavado com hexano (300 mL) , água (200 mL) e uma vez mais com hexano (200 mL) para se obter um pó cor de cacau que foi seco até massa constante (4,65 g, 35,6%).
Parte F. Preparação de 2-bromo-6-terc-butil-4-nitrofenol.
Uma solução do produto da Parte E (1,0 g, 5,12 mmol) em ácido acético glacial (10,25 mL) foi tratada em porções com bromidrato de perbrometo de piridina (1,80 g, 5,63 mmol) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2h. Foi adicionado bromidrato de perbrometo de piridina adicional (3,6 g) em duas porções e após outras 3h de agitação, a reação estava completa. A mistura foi vertida em água gelada, e a mistura tratada com uma pequena quantidade de sulfito de sódio. O sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido castanho (1,40 g, 100%) .
Parte G. Preparação de l-bromo-3-terc-butil-2-metoxi-5-nitrobenzeno.
Uma solução do produto da Parte F (1,40 g, 5,11 mmol) em t-butilmetiletér-metanol 10:1 (25,5 mL) foi tratada com trimetilsilildiazometano 2,0M em éter (5,1 ml, 10,21 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi concentrada sob vácuo para proporcionar um óleo amarelo, que foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos para se obter o composto do título sob a forma de óleo amarelo (1,36 g, 92%).
Parte H. Preparação de 3-bromo-5-terc-butil-4- metoxifenilcarbamato de terc-butilo.
Uma solução do produto da Parte G (960 mg, 3,33 mmol) em metanol (17 ml) foi tratada com platina a 5% em carvão sulfurado (100 mg), seguido de hidrogenação sob pressão de balão durante 3h, e posteriormente filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo para proporcionar a 3-bromo-5-terc-butil-4-metoxianilina sob a forma de óleo amarelo (860 mg, 3,33 mmol, 100%). Uma solução deste material em THF (17 mL) foi tratada com dicarbonato de di-terc-butilo (800 mg, 3,66 mmol) seguido de aquecimento ao refluxo durante 2h. A concentração sob vácuo proporcionou um sólido bege, o qual foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos. O sólido foi triturado com hexanos, recolhido através de filtração, e seco sob vácuo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido quase branco (890 mg, 75%).
Parte I. Preparação de 6-(3-terc-butil-5-(terc-butilcarbamoí1)-2-metoxifenil)naftalen-2-ilcarbamato de benzilo.
Tolueno (928 μΐ) e EtOH (928 μΐ) foram combinados com o produto da Parte H (133 mg, 0,37 mmol), o produto da Parte D (299 mg, 0,74 mmol) e carbonato de sódio 1M (371 μΐ, 0,37 mmol) e foram desgaseifiçados durante 20 min com azoto. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (8,6 mg, 7,4 μιηοΐ) e a desgaseificação continuou 5-10 min. Aquecido a 85-90°C durante 18h, arrefecido e concentrado sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos deu origem ao composto do título (102 mg, 49%) .
Parte J. Preparação de 6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxotetra-hidropirimidin-(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-ilcarbamato de benzilo.
Uma solução do produto da Parte I (100 mg, 0,18 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,5 mmol) à temperatura ambiente durante lh. Concentrada sob vácuo. Dissolvida em acetato de etilo, lavada com 10% NaHCCb, salmoura. Seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. Dissolvida em tolueno (1,0 ml) e adição de Et3N (25 μΐ, 0,18 mmol) e ácido acrílico (13 μΐ, 0,19 mmol) e a mistura foi refluxada durante 16h. Concentrada sob vácuo. Dissolvida em ácido acético (1,0 ml, 17,5 mmol) e adicionou-se ureia (11,9 mg, 0,20 mmol) e refluxou-se durante 72h. Arrefecida e vertida em água gelada, extraída três vezes com CHCI3, extratos combinados, secos em Na2SC>4, filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos deu origem ao composto do título (57,5 mg, 58%).
Parte K. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxotetra-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida.
Combinou-se o produto da Parte J (56 mg, 0,10 mmol) e EtOAc (1,0 ml) e adicionou-se paládio 10% em carvão (10 mg). Agitou-se sob pressão de balão de H2 gasoso durante 16h.
Filtrado através de Celite e concentrado sob vácuo. Dissolvido em CH2CI2 (1,0 ml), adicionou-se Et3N (16 μΐ, 0,115 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (8,7 μΐ, 0,112 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min. Concentrado sob vácuo e a purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos deu origem ao composto do título (10 mg, 20%). RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34-1,48 (m, 9 H) 2,71 (t, J= 6,62 Hz, 2H) 3,08 (s, 3H) 3,21 (s, 3 H) 3,82 (t, J= 6,62 Hz, 2H) 7,26 (s, 2H) 7,41 (dd, J= 8,82, 1, 84 Hz, 1H) 7,59-7,76 (m, 2H) 7,89 - 8,04 (m, 3H) 10,03 (s, 1H) 10,34 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 496 (M+H)+; (ESI-) m/z 494 (M-H)-.
Exemplo 2A. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.3).
Parte A. Preparação de N-(6-bromonaftalen-2- il)metanossulfonamida.
Uma solução do produto do Exemplo 1, Parte B (4,48 g, 20,17 mmol) em piridina (100 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de metanossulfonilo (1,97 ml, 2,89 g, 25,2 mmol) seguido de agitação à temperatura ambiente durante lh. Diluída com tolueno e concentrada sob vácuo duas vezes. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com água, ácido cítrico 1M e salmoura. Tratada com Darco G-60, seca em Na2SC>4, filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo. O sólido foi triturado com éter-hexano, recolhido através de filtração e seco sob vácuo para se obter o composto do título sob a forma de sólido cor-de-rosa pálido (3,32 g, 55%).
Parte B. Preparação de N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il)metanossulfonamida.
Uma mistura do produto da Parte A (1,00 g, 3,33 mmol), bis(pincolato)diboro (1,27 g, 5,00 mmol), acetato de potássio (0,98 g, 9,99 mmol) e Combiphos Pd6 (84 mg, 0,17 mmol) em tolueno (22 ml) foi aquecida ao refluxo durante 3h. Arrefecida e diluída com acetato de etilo e água. A mistura foi tratada com Darco G-60 e filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura. Seco em Na2S04, filtrado e concentrado sob vácuo. O óleo foi dissolvido em éter e precipitado através da adição de hexanos. O produto foi recolhido através de filtração e lavado com hexanos. Evaporação do filtrado e purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos. O composto do título da cristalização e cromatografia foi obtido sob a forma de um sólido branco (927 mg, 80%).
Parte C. Preparação de 3-terc-butil-4-metoxi-5-(6- (metilsulfonamido)naftalen-2-il)fenilcarbamato de terc- butilo.
Combinou-se o produto do Exemplo 1, Parte H (87 mg, 0,243 mmol), o produto da Parte B (169 mg, 0,486 mmol), tolueno (1,0 ml), etanol (1,0 ml) e carbonato de sódio (0,243 ml, 0,243 mmol) num tubo selado e desgaseificou-se com N2 gasoso durante 20 min. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (5,61 mg, 4,86 pmol) e a desgaseificação continuou por mais 5-10 min. Aqueceu-se a 90-95°C durante 16h. Arrefeceu-se e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com EtOAc/hexanos deu origem ao composto do titulo (92,2 mg, 76%).
Parte D. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida.
Uma solução do produto da Parte C (90 mg, 0,180 mmol) em CH2CI2 (2,0 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (1,0 ml, 12,98 mmol) à temperatura ambiente durante lh. Concentrada sob vácuo, dissolvido o residuo em EtOAc, lavado com NaHCCu 10%, e salmoura. Seco em Na2SC>4, filtrado e concentrado sob vácuo. Dissolvido em DMF (1,4 ml) e arrefecido a -25°C e adicionou-se isocianato de (E)-3-metoxiacriloílo (0,633 ml, 0,361 mmol) gota a gota mantendo ao mesmo tempo a temperatura abaixo de -10°C. Aquecido à temperatura ambiente e agitado durante 2h. Vertido em éter, lavado com água, e salmoura. Seco em Na2SC>4, filtrado e concentrado sob vácuo. Adicionou-se uma mistura de H2SO4 (0,1 ml, 1,876 mmol), água (1,0 ml) e EtOH (1,0 ml) e agitou 16h a 100°C. Arrefecida e concentrada sob vácuo. Vertida em água, extraida com EtOAc, extratos combinados e lavados com salmoura. Seco em Na2S04, filtrado e concentrado sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com MeOH/CHCl3 deu origem ao composto do titulo (53 mg, 59%). !H RMN (300 MHz DMSO-dH) δ 1,42 (s, 9 H) 3,08 (s, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 5,65 (d, J=7,72 Hz, 1H) 7,34 (dd, <7=15,81, 2,57 Hz, 2 H) 7,42 (dd, J= 8,82, 1,84 Hz, 1H) 7, 65 - 7,76 (m, 2 H) 7,80 (d, J= 8, 0 9 Hz, 1H) 7,96 (t, J=8,27 Hz, 2 H) 8,02 (s, 1H) 10,04 (s, 1H) 11,41 (s, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 494 (M+H)+; (ESI-) m/z 492 (M-H)-.
Exemplo 2B. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.3).
Parte A. Preparação de 2-terc-butil-6-iodo-4-nitrofenol.
Ao produto do Exemplo 1, Parte E (4,5 g, 23,05 mmol) dissolvido em MeOH (120 ml) e água (30 mL) foi adicionado monocloreto de iodo (1,155 ml, 23,05 mmol) gota a gota durante um periodo de 10 min. A mistura foi agitada durante 2h e diluida em 1 L de água e deixada em repouso até ao dia seguinte. O material sólido foi recolhido através de filtração e lavado 3 x 50 ml com água e seco sob vácuo até ao dia seguinte para dar origem a um sólido acastanhado (7,14 g, 96%).
Parte B. Preparação de 1-terc-butil-3-iodo-2-metoxi-5-nitrobenzeno. A uma solução arrefecida em banho de gelo do produto da Parte A (5,5 g, 17,13 mmol) em MTBE (15 ml) num recipiente pressurizável de 50 mL foi adicionado trimetilsilil diazometano 2,0M (12,85 ml, 25,7 mmol) seguido de adição gota a gota de metanol (1,0 mL) resultando em borbulhamento suave. O recipiente foi selado e agitado à temperatura ambiente durante 16h, arrefecido e a pressão foi libertada. A solução foi fracionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com HCl 1,0M, solução saturada de carbonato de potássio, e NaCl saturado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada obtendo-se um óleo vermelho o qual foi usado sem purificação (5,4 g, 84%).
Parte C. Preparação de 3-terc-butil-5-iodo-4-metoxianilina.
Uma mistura do produto da Parte B (5,80 g, 17,31 mmol) , cloreto de amónio (1,389 g, 26,0 mmol), e ferro (4,83 g, 87 mmol) em THF/MeOH/água (200 ml total, 2/2/1) foi refluxada durante 2h, arrefecida e filtrada através de Celite. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi fracionado entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada para se obter um óleo castanho (5,28 g, 100% rendimento).
Parte D. Preparação de (E)-N-(3-terc-butil-5-iodo-4-metoxifenilcarbamoí1)-3-metoxiacrilamida. A uma solução do produto da Parte C (3,05 g, 10 mmol) em DMF (50 ml) a -20 °C sob N2 foi adicionado com gotejamento rápido uma solução em benzeno de isocianato de (E)-3-metoxiacriloílo 0,4M (50,0 ml, 20,00 mmol, preparado pelo método de Santana et al., J. Heterocyclic. Chem. 36:293 (1999). A solução foi agitada durante 15 min a -20 °C, aquecida à temperatura ambiente durante 45 min e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura. Seca em Na2S04, filtrada e concentrada obtendo-se um sólido castanho. O resíduo foi triturado em Et20/hexano para dar origem a um pó fino o qual foi recolhido através de filtração e seco sob vácuo para se obter o composto do título sob a forma de pó acastanhado (2,46 g , 57%) .
Parte E. Preparação de 1-(3-terc-butil-5-iodo-4-metoxifenil)di-hidropirimidino-2, 4(1H, 3H)diona. A uma suspensão do produto da Parte D (2,46 g, 5,69 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionada uma solução de 5,5 mL de H2SO4 em 50 ml de água e a mistura foi aquecida a 110°C durante 2,5h obtendo-se uma solução límpida. Arrefecida e diluída com 50 ml de água sob agitação para dar origem a um sólido quase branco o qual foi recolhido através de filtração, lavado com água e seco sob vácuo para se obter o composto do título (2,06 g, 90%) .
Parte F. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida.
Num tubo de microondas, o produto da Parte E (104 mg, 0,26 mmol), o produto do Exemplo 2A, Parte B (108 mg, 0,31 mmol), e solução 1,0M de carbonato de sódio (312 pL, 0,31 mmol) em etanol-tolueno 1:1 (1,7 mL) foi desgaseifiçado através de borbulhamento com azoto durante 15 min. Foi adicionado complexo de cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino) -ferrocenopaládio(II) e diclorometano (9 mg, 0,011 mmol), e a desgaseificação continuou durante mais 5 min. O tubo foi selado e aquecido com microondas a 100°C durante lh. Diluido com diclorometano e lavado com solução 1M de ácido citrico e salmoura. A fase orgânica foi posteriormente agitada com (3-mercaptopropil)sílica gel durante lh. Filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo. Triturado com éter, metanol, e novamente com éter para se obter o composto do título sob a forma de um sólido quase branco (32 mg, 25 %) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 11,41 (d, J=l,84 Hz, 1H) 10,04 (s, 1H) 8,03 (s, 1H) 7,96 (t, J=8,09 Hz, 2 H) 7,80 (d, J=8,09 Hz, 1H) 7,63 - 7,79 (m, 2 H) 7,35 - 7,45 (m, 1H) 7,37 (d, J=2,57 Hz, 1H) 7,32 (d, J=2,57 Hz, 1H) 5,65 (dd, J=8,09, 2,21 Hz, 1H) 3,25 (s, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 1,43 (s, 9 H) , MS (+ESI) m/z (abundância relativa): 494 (100, M+H), 511 (90, M+NH4), 987 (20, 2M+H), 1009 (8, 2M+Na).
Exemplo 3. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)quinolin-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.5).
Parte A. Preparação de (E)-N-(4-bromofenil)-3-metoxi-acrilamida.
Combinou-se 4-bromoanilina (285 mg, 1,659 mmol), CH2CI2 (2,0 ml) e piridina (0,25 ml, 3,09 mmol) e adicionou-se lentamente cloreto de (E)-3-metoxiacriloílo (200 mg, 1,659 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. O sólido amarelo resultante foi filtrado e lavado com água. O sólido foi seco sob vácuo para se obter o composto do título (406 mg, 96%).
Parte B. Preparação de 6-bromoquinolin-2(1H)-ona. O produto da Parte A (395 mg, 1,542 mmol) foi adicionado em porções a H2SO4 (4,5 ml). Agitado durante 3h à temperatura ambiente, vertido em gelo picado. 0 sólido foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo para se obter o composto do título (203 mg, 59%).
Parte C. Preparação de 6-bromo-2-cloroquinolina. A oxicloreto de fósforo (2,5 ml, 26,8 mmol) foi adicionado, em porções, o produto da Parte B (200 mg, 0,893 mmol). Refluxou-se durante lh, arrefeceu-se à temperatura ambiente e verteu-se em gelo picado. Extraiu-se com CHCI3, os extratos foram combinados, seco em MgSCq, filtrados e concentrados sob vácuo para se obter o composto do título (173 mg, 80%).
Parte D. Preparação de 6-bromo-2-aminoquinolina. O produto da Parte C (173 mg, 0,713 mmol), acetamida (843 mg, 14,27 mmol) e carbonato de potássio (493 mg, 3,57 mmol) foram combinados e aquecidos a 200°C durante 2h. Arrefeceu-se à temperatura ambiente, após o que solidificou. Dissolveu-se numa mistura de CHCI3 e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com CHCI3, os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos em Na2SC>4, filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com MeOH/CHCl3 deu origem ao composto do título (92 mg, 58%).
Parte E. Preparação de N-(6-bromoquinolin-2-il)-N- (metilsulfonil)metanossulfonamida.
Combinou-se o produto da Parte D (90 mg, 0,403 mmol) e CH2CI2 (2,0 ml) e adicionou-se trietilamina (0,062 ml, 0,444 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,035 ml, 0,444 mmol). Agitou-se 16h à temperatura ambiente. Adicionou-se trietilamina (0,062 ml, 0,444 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,035 ml, 0,444 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante lh. Diluiu-se com EtOAc, lavou-se com ácido cítrico 10%, NaHCCb 10% e salmoura. Secou-se em Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Dissolveu-se em EtOAc e verteu-se o hexano em excesso. O sólido foi recolhido através de filtração para se obter o composto do título (94 mg, 61%) .
Parte F. Preparação de N-(metilsulfonil)-N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-2-il)metanossulfonamida.
Combinou-se o produto da Parte E (94 mg, 0,248 mmol) , bis(pinacolato)diboro (94 mg, 0,372 mmol), acetato de potássio (73,0 mg, 0,744 mmol), Combi-Phos®PD6 (6,22 mg, 0,012 mmol) e tolueno (1,5 ml) e refluxou-se 18h. Arrefeceu-se à temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc e água, filtrou-se através de Celite, separaram-se as fases, lavou-se a fase orgânica com salmoura. Seco em Na2S04, filtrado e concentrado sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos deu origem ao composto do título (67 mg, 63%) .
Parte G. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)quinolin-2-il)metanossulfonamida.
Combinou-se num tubo de microondas o produto do Exemplo 2B, Parte E (27 mg, 0,067 mmol), o produto da Parte F (37,4 mg, 0, 088 mmol), etanol (1,0 ml), tolueno (1,0 ml) e carbonato de sódio 1M (0,067 ml, 0,067 mmol) e a solução foi desgaseifiçada usando N2 gasoso durante 20 min. Foi adicionado Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,559 mg, 1,349 ymol) e a solução foi desgaseif içada durante mais 5 min. O tubo foi selado e aquecido em microondas a 100°C durante 45 min. A solução arrefecida foi diluída com EtOAc:água 1:1 e filtrada através de Celite. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com EtOAc, os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura. Secou-se em Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com MeOH/CHCl3 deu origem ao composto do título (13.7 mg, 41%). Ή RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s, 9 H) 3,18
Uma mistura de 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona (2,50 g, 11,85 mmol), bis (pinacolato)diboro (3,61 g, 14,21 mmol), acetato de potássio (3,49 g, 35,5 mmol) e Combiphos Pd6 (178 mg, 0,36 mmol) em tolueno (60 ml) foi aquecida ao refluxo durante 8h. Arrefeceu-se, diluiu-se com EtOAc e extraiu-se com água (2 x) e lavou-se com salmoura. Secou-se em Na2SC>4 e agitou-se durante lh com (3-mercaptopropil)sílica gel. Filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para proporcionar um sólido amarelo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos deu origem a um sólido amarelo. Triturou-se com hexanos arrefecidos, filtrou-se e secou sob vácuo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido fino quase branco (1,99 g, 65%). Foi obtida uma segunda fração de cristais (140 mg) a partir das águas-mães, obtendo-se um rendimento de 70%.
Num tubo de microondas, uma suspensão do produto do Exemplo 2B, Parte E (130 mg, 0,33 mmol), o produto da Parte A (101 mg, 0,39 mmol), e solução de carbonato de sódio 1,0M (390 pL, 0,39 mmol) em etanol-tolueno 1:1 (1,20 ml) foi desgaseifiçada através de borbulhamento com azoto durante 15 min. A mistura foi tratada com complexo de cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) e diclorometano (13 mg, 0,016 mmol) e a desgaseificação continuou durante outros 5 min e aqueceu-se a 100°C com microondas durante lh. Arrefeceu-se, diluiu-se com EtOAc e extraiu-se com solução 1M de ácido cítrico e salmoura. A fase orgânica foi posteriormente agitada com (3-mercaptopropil)sílica gel durante lh. Filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos deu origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco (80 mg, 61%) .
Parte C. Preparação de (E)-Ν' -(5-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilideno)metanossulfono-hidrazida
Uma suspensão do produto da Parte B (77 mg, 0,19 mmol) e metanossulfonil-hidrazida (22 mg, 0,20 mmol) em THF:MeOH 3:1 (1,9 ml) foi aquecida a 60°C durante 24h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (62 mg, 66 %) . Ή RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 11,40 (d, J=1, 84 Hz, 1H) 9,94 (s, 1H) 7,76 (dd, J=13, 97, 8, 09 Hz, 2 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 7,51 (d, J=8,46 Hz, 1H) 7,11 - 7,40 (m, 2 H) 3,28 (s, 3 H) 2,96 - 3,19 (m, 5 H) , 2,85 (m, 2 H) , 1,40 (s, 9 H), MS (+ESI) m/z (abundância relativa): 497 (100, M+H) , 1015 (5, 2M+Na).
Exemplo 5. Preparação de N-(2-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.6).
Parte A. Preparação de 3-terc-butil-2-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo. 3,5-Di-terc-butil-2-hidroxibenzoato de metilo (28,66 g, 108,4 mmol) foi dissolvido com agitação em 430 ml de ácido acético glacial e a mistura resultante foi tratada gota a gota com ácido nitrico fumante (90%, 179,26 ml). Quando a adição se encontrava completa, a mistura resultante foi agitada durante 2,5h. A mistura reacional foi vertida em 2,0 L de gelo picado e deixada em repouso 30 min. Posteriormente, foi adicionado 1,0 L de água e deixou-se fundir a mistura gelo água. A mistura foi posteriormente filtrada, lavada com água e seca para proporcionar o composto do titulo (24,57 g, 89%).
Parte B. Preparação de 3-terc-butil-2-metoxi-5-nitrobenzoato metilo. 3-Terc-butil-2-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo (11,41 g, 45,0 mmol), carbonato de potássio (9,34 g, 67.6 mmol), acetona (200 ml), e dimetilsulfato (6,46 g, 67.6 mmol) foram adicionados conjuntamente. A mistura resultante foi posteriormente aquecida ao refluxo durante 16h. A mistura foi posteriormente filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etilo. O liquido orgânico resultante foi posteriormente concentrado sob vácuo até se obter um óleo e redissolvido em acetato de etilo (600 ml). A solução orgânica foi posteriormente lavada com água, seca, filtrada e concentrada sob vácuo até se obter um óleo o qual foi posteriormente sujeito a purificação através de cromatografia em coluna (gradiente de 5% a 40% EtOAc/Hexanos) para se obter o composto do título sob a forma de óleo (10,42, 87%) .
Parte C. Preparação de 5-amino-3-terc-butil-2-metoxibenzoato de metilo. 3-Terc-butil-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (10,42 g, 39,0 mmol), ferro em pó (malha 325, 10,89 g, 195 mmol), cloreto de amónio (3,13 g, 58,5 mmol) , água (30 ml), e metanol (150 ml) foram adicionados em conjunto. A mistura resultante foi posteriormente refluxada durante lh. A mistura foi posteriormente arrefecida à temperatura ambiente, filtrada através de Celite, e a Celite foi lavada com metanol. O filtrado foi posteriormente concentrado sob vácuo e dissolvido em acetato de etilo (600 ml). A solução resultante foi posteriormente lavada com água e salmoura. O extrato orgânico foi posteriormente seco, filtrado e concentrado sob vácuo para se obter o composto do título sob a forma de óleo (9,25 g, 100%).
Parte D. Preparação de 3-terc-butil-2-metoxi-5-(3-(3-metoxiacriloí1)ureido)benzoato de (E)-metilo. O produto obtido tal como descrito na Parte C (2,0 g, 8,43 mmol) foi dissolvido em 30 ml de N,N-dimetilacetamida e arrefecido a -25°C. Uma solução 0,5 molar de isocianato de E-3-metoxiacriloílo em benzeno (21,9 ml, 10,96 mmol) foi adicionada gota a gota e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4h, e posteriormente foi vertida em água. O produto foi extraído para diclorometano, lavado com salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e evaporado sob vácuo para se obter 100% de rendimento.
Parte E. Preparação de 3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3, 4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxibenzoato de metilo. O produto da Parte D (3,1 g, 8,51 mmol) foi dissolvido em etanol (60 ml). Foi adicionado ácido sulfúrico (6 ml) a água (60 ml) e posteriormente esta solução foi adicionada numa só porção ao etanol. A mistura heterogénea foi aquecida a 100°C durante 3h. O etanol foi removido sob vácuo, e posteriormente a solução aquosa foi extraída com diclorometano e evaporada à secura. Este resíduo foi purificado através de cromatografia flash, eluindo com 1% metanol/diclorometano para proporcionar 1,23 g (44%) .
Parte F. Preparação de ácido 3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxibenzóico. 0 produto da Parte E (1,23 g, 3,7 mmol) foi colocado em etanol (5 ml) e solução de hidróxido de sódio 1 molar (10 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18h. A solução foi diluída com HC1 1M e o sólido resultante foi filtrado e seco para se obter 0,945 g (80%).
Parte G. Preparação de 3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxi benzaldeído. O produto da Parte F (0,945 g, 2,97 mmol) foi colocado em cloreto de tionilo (4,5 ml) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 40 min. Após evaporação à secura, o cloreto de ácido foi dissolvido em THF anidro (8 ml) e arrefecido a -78°C. Foi adicionada gota a gota uma solução 1 molar de hidreto de lítio tri-terc-butoxialuminio em THF (3,0 ml, 3,0 mmol). Após 45 min a reação arrefecida foi cessada com HC1 1M (5 ml), extraída para acetato de etilo, e purificada através de coluna flash, eluindo com diclorometano seguido de 1% metanol/diclorometano para se obter 0,635 g (71%).
Parte H. Preparação de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-(5-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)pirimidino-2,4(1H,3H)diona. O produto da Parte G (400 mg, 1,323 mmol), 2-amino-4-nitrofenol (204 mg, 1,323 mmol), Carvão (Darco KB, 191 mg, 15,88 mmol) e tolueno (50 ml) foram adicionados a um balão e a mistura foi aquecida a 120°C, e agitada exposta ao ar durante 48h. Filtrou-se através de Celite e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com CH2Cl2/MeOH deu origem ao composto do título (300 mg, 52%) .
Parte I. Preparação de N-(2-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanossulfonamida.
Ao produto da Parte H (300 mg, 0,687 mmol), ferro (192 mg, 3,44 mmol), e cloreto de amónio (55 mg, 1,031 mmol) foi adicionado a uma mistura de THF (15 ml), EtOH (15 ml) e água (4,5 ml). A solução resultante foi aquecida a 90°C durante 45 min, e arrefecida. Filtrou-se através de Celite, lavou-se com etanol, e concentrou-se sob vácuo. O sólido foi dissolvido em acetato de etilo, e lavado com água. Seco em Na2SC>4, filtrado e concentrado sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com CH2Cl2/MeOH proporcionou a anilina. O sólido (75 mg, 0,185 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5 ml), e foram adicionados piridina (0,045 ml, 0,554 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,025 ml, 0,323 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16h. Foi adicionado CH2CI2 seguido de lavagem com HC1 IN. Secou-se em Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com CH2Cl2/MeOH proporcionou o composto do titulo sob a forma de sólido (9,8 mg, 3%, dois passos).
0 produto do Exemplo 5, Parte C (16,44 g, 69,3 mmol) foi dissolvido em tolueno (200 ml). Esta mistura foi aquecida ao refluxo e foi adicionado ácido acrilico ao longo do tempo (1 ml de ácido acrilico adicionado cada 3h, total de 5,23 ml, 76,2 mmol). A mistura foi posteriormente refluxada durante 24h. A mistura foi depois arrefecida e concentrada sob vácuo até à secura para se obter um óleo como o composto do titulo em bruto o qual foi usado diretamente na reação seguinte.
Parte B. Preparação de 3-terc-butil-5-(2,4-dioxotetra-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxibenzoato de metilo. O produto da Parte A (21,43 g, 69,3 mmol), ureia (10,4 g, 173 mmol) e ácido acético (glacial, 200 ml) foram adicionados em conjunto. A mistura foi posteriormente aquecida a 120°C durante 18,5h seguido de concentração sob vácuo à secura até obter-se um óleo. A este óleo foi adicionado metanol (135 ml), e acetato de etilo (350 ml) . A mistura resultante foi deixada em repouso durante 24-48h tendo-se entretanto formado um precipitado. 0 sólido resultante foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de metanol (10 ml) e depois foi seco ao ar para proporcionar o composto do título sob a forma de sólido (15,26 g, 66%).
Parte C. Preparação de ácido 3-terc-butil-5-(2,4-dioxotetra-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxibenzóico. O produto da Parte B (4,52 g, 13,52 mmol), metanol (70 ml), e tetra-hidrofurano (70 ml) foram adicionados conjuntamente. A mistura foi posteriormente vigorosamente agitada até resultar numa solução homogénea. Uma vez homogénea, foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0M, 68 ml) . A mistura foi posteriormente agitada durante 12h, A mistura foi depois concentrada sob vácuo para remover o solvente orgânico, seguido de adição de ácido clorídrico aquoso (1,0M, 80 ml) o que resultou na formação de sólido. A mistura foi posteriormente concentrada sob vácuo. A este material foi adicionado ácido clorídrico (12M, 100 ml) e o material resultante foi aquecido a 100°C durante l,5h. A mistura reacional foi posteriormente arrefecida e adicionou-se água. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água, e seco para proporcionar o composto do título sob a forma de sólido (3,55 g, 82%).
Parte D. Preparação de 3-terc-butil-5-(2,4-dioxotetra-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxibenzaldeido. 0 produto obtido na Parte C (4.07 g, 12.71 mmol) e cloreto de tionilo (40,82 ml, 559 mmol) foram combinados e a mistura foi refluxada durante 2h, seguida de concentração sob vácuo para proporcionar um produto sólido de cor amarelo claro. Ο sólido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (125 ml), a solução arrefecida a -78°C e foi adicionado LiAl(OtBu)3 (1M, 145 ml) lentamente durante 10 min mantendo ao mesmo tempo a temperatura a -78°C. A mistura foi agitada a 78°C durante 2h. A reação foi cessada com ácido clorídrico (aq., 1M, 25 ml) a -78°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e foi adicionado acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com acetato de etilo. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com solução de bicarbonato de sódio semi-saturada. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar o composto do título sob a forma de sólido (3,73 g, 96%).
Parte E. Preparação de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-(6-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)di-hidropirimidino-2,4 (1H,3H)diona.
Uma mistura do produto da Parte D (75 mg, 0,246 mmol), 2-amino-5-nitrofenol (38 mg, 0,0246 mmol) e carvão Darco KB (excesso) foi refluxada em tolueno (10 ml) durante 24h sob exposição ao oxigénio atmosférico. Arrefeceu-se, filtrou-se e purificou-se através de cromatografia HPLC de fase inversa eluindo com um gradiente de 40-100% de acetonitrilo em água (TFA a 0,1%) para proporcionar o composto do título sob a forma de sólido (96 mg, 64%). Ή RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,42 (s, 9 H) 2,74 (t, J= 6, 8 0 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 3, 82 - 3, 88 (m, 2 H) 7,56 (d, J=2,57 Hz, 1H) 7,91 (d, J=2,57 Hz, 1H) 8,09 (d, J=8,82 Hz, 1H) 8,37 (dd, J=8,82, 2,21 Hz, 1H) 8,84 (d, J=2,21 Hz, 1H) 10,44 (s, 1H), MS ESI+ (439) (M+H)+.
Exemplo 7. Preparação de N-(2-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxotetra-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)benzo[d]-oxazol-6-il)metanossulfonamida (composto IA-LO-2.5).
0 produto do Exemplo 6 (96 mg, 0,219 mmol) foi feito reagir em ferro (0,614 g, 1,10 mmol), e cloreto de amónio (0,176 g, 0,329 mmol) na presença de uma mistura de tetra-hidrofurano (5 ml) , etanol (5 ml) e água (3 ml) . A suspensão foi aquecida a 90°C durante 45 min, arrefecida à temperatura ambiente. Filtrada através de uma camada de Celite (10 g) , lavada com etanol (20 ml) , e O filtrado foi concentrado sob vácuo até sólido. O sólido resultante foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água. Secou-se em Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo até um sólido amarelo, proporcionando a correspondente anilina. O sólido foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e foram adicionados piridina (0,670 ml, 0,657 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,221 ml, 0,329 mmol) e a solução agitou 16h à temperatura ambiente. Foi adicionado CH2CI2 seguido de lavagem com uma solução de HC1 aq. IN. Secou-se em Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com CH2Cl2:MeOH 98:2 deu origem ao composto do titulo sob a forma de sólido (25 mg, 21%, dois passos) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,41 (s, 9 H) 2,73 (t, J=6, 62 Hz, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 3,61 (s, 3H) 3,83 (t, J=6, 62 Hz, 2 H) 7,28 (dd, J=8,46, 1,84 Hz, 1H) 7,48 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=l,84 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=1,47 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 10,03 (s, 1 H) 10,41 (s, 1 H), MS ESI+ (487) (M+H)+.
0 produto do Exemplo 8 (65 mg, 0,148 mmol) foi feito reagir de acordo com os procedimentos do Exemplo 7 para proporcionar o composto do titulo sob a forma de sólido (42 mg, 44%). !H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,41 (s, 9 H) 2,73 (t,
Uma mistura de 3,4-dinitroanilina (5,27 g, 28,8 mmol), cloreto de metanossulfonilo (3,36 ml, 43,1 mmol) e piridina (5,82 ml, 71,9 mmol) em CH2CI2 (100 ml) foi agitada durante 24h. A mistura foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto do titulo semissólido em bruto o qual foi usado sem qualquer purificação.
O produto da Parte A (7,51 g, 28,8 mmol) foi feito reagir com ferro (16 g, 288 mmol) e NH4CI (3,84 g, 71,9 mmol) em CH3OH refluxante (100 ml) e água (20 ml) durante 2h. Filtrou-se através de Celite e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com MeOH/CH2Cl2 proporcionou o composto do titulo sob a forma de semissólido escuro (0,5 g, 8%).
Parte C. Preparação de N-(2-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxotetra-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-5-il)metanossulfonamida.
Parte A. Preparação de N-(3-cloro-4-nitrofenil)metano s sul fonamida .
Uma mistura de 3-cloro-4-nitroanilina (4,85 g, 28,1 mmol), cloreto de metanossulfonilo (3,29 ml, 42,2 mmol) e piridina (6,82 ml, 84 mmol) em THF (100 ml) foi agitada durante 24h. Verteu-se em HC1 1M (500 ml) . O precipitado resultante foi filtrado e seco com ar para proporcionar o composto do titulo sob a forma de sólido (7,03 g, 100%).
Parte B. Preparação de N-(3-(4-metoxibenziltio)-4-nitrofenil)metanossulfonamida.
Uma mistura do produto da Parte A (7,0 g, 27,9 mmol), (4-metoxifenil)metano tiol (3,89 ml, 27,9 mmol) e K2CO3 (11,58 g, 84 mmol) em DMF foi aquecida a 100°C durante 12h. Arrefeceu-se e verteu-se em HCl 1M (800 ml) . O precipitado resultante foi filtrado e seco com ar para proporcionar o composto do titulo sob a forma de sólido amarelo (6,98 g, 68%).
Parte C. Preparação de N-(4-amino-3-(4-metoxibenziltio)-fenil)metanossulfonamida. O produto da Parte B (6,98 g, 19,0 mmol) foi feito reagir de acordo com os procedimentos do Exemplo 11, Parte B para proporcionar o composto do titulo sob a forma de semissólido amarelo (4,44 g, 69%).
Parte D. Preparação de N,N'-(3,3'-dissulfanodiil-bis(4-amino-3,1-fenileno)) dimetanossulfonamida. 0 produto da Parte C (708 mg, 2,09 mmol) foi feito reagir com acetato de mercúrio (II) (667 mg, 2,09 mmol), anisole (0,457 ml, 4,18 mmol) e TFA (10 ml) a 0°C durante 45 min. Concentrou-se sob vácuo e dissolveu-se em MeOH. Foi borbulhado na solução sulfureto de hidrogénio gasoso durante lh seguido de filtração e concentração sob vácuo. A purificação por cromatografia em silica gel eluindo com EtOAc/hexano deu origem ao composto do titulo sob a forma de sólido amarelado (340 mg, 75%) .
Parte E. Preparação de N-(2-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxotetra-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)benzo[d]tiazol-6-il)-metanossulfonamida. O produto da Parte D (100 mg, 0,23 mmol) foi feito reagir com o produto do Exemplo 6, Parte D (140 mg, 0,46 mmol), trifenilfosfina (60,4 mg, 0,23 mmol) e ácido 4- metilbenzenossulfónico (0,0054 ml, 0,046 mmol) em tolueno refluxante durante 3h. Concentrou-se sob vácuo e purificou-se através de cromatografia HPLC de fase inversa eluindo com gradiente 40-100% de acetonitrilo em água (TFA a 0,1%) para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido (99 mg, 43%). !H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,43 (s, 9 H) 2,73 (t, J=6,62 Hz, 2 H) 3,07 (s, 3 H) 3,63 (s, 3 H) 3,83 (t, J=6, 62 Hz, 2 H) 7,39 (dd, J=8,82, 2,21 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 10,03 (s, 1 H) 10,39 (s, 1 H), MS ESI+ (503) (M+H)+.
Exemplo 13. Preparação de N-(2-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxotetra-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)benzo[d]-tiazol-5-il)metanossulfonamida (composto IA-LO-2.4).
Uma mistura de 4-cloro-3-nitroanilina (5,0 g, 29 mmol), cloreto de metanossulfonilo (2,37 ml, 30,4 mmol) e piridina (5,9 ml, 72,4 mmol) em THF (100 ml) foi agitada durante 24h. Verteu-se em HC1 1M (500 ml) . O precipitado resultante foi filtrado e seco com ar para proporcionar o composto do titulo sob a forma de sólido (6,7 g, 92%).
Uma mistura do produto da Parte A (3,0 g, 12 mmol), (4-metoxifenil)metano tiol (1,67 ml, 12 mmol) e K2CO3 (4,96 g, 36 mmol) em DMF foi aquecida a 100°C durante 12h. Arrefeceu-se e verteu-se em HC1 1M (800 ml) . O precipitado resultante foi filtrado e seco com ar para proporcionar o composto do titulo sob a forma de sólido amarelo (1,95 g, 44,2%).
O produto da Parte B (1,43 g, 3,88 mmol) foi feito reagir de acordo com os procedimentos do Exemplo 11, Parte B para proporcionar o composto do titulo sob a forma de um sólido branco (1,31 g, 100%).
0 produto da Parte C (75 mg, 0,222 mmol) foi feito reagir com acetato de mercúrio (II) (70,6 mg, 0,222 mmol), anisole (0,048 ml, 0,443 mmol) e TFA (10 ml) a 0°C durante 45 min. Concentrou-se sob vácuo e dissolveu-se em MeOH. Foi borbulhado sulfureto de hidrogénio gasoso na solução durante lh seguido de filtração e concentração sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com EtOAc/Hexano deu origem ao composto do titulo sob a forma de sólido amarelado (34 mg, 71%).
Parte E. Preparação de N-(2-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxotetra-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)benzo[d]tiazol-5-il)-metanossulfonamida. O produto da Parte D (50 mg, 0,115 mmol) foi feito reagir com o produto do Exemplo 6, Parte D (70 mg, 0,230 mmol) , trifenilfosfina (30,2 mg, 0,115 mmol) e ácido 4- metilbenzenossulfónico (0,00267 ml, 0,023 mmol) em tolueno refluxante durante 3h. Concentrou-se sob vácuo e purificou-se através de cromatografia HPLC de fase inversa eluindo com um gradiente de 40-100% de acetonitrilo em água (TFA a 0,1%) para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido (40 mg, 33%). !H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,43 (s, 9 H) 2,73 (t, J=6,80 Hz, 2 H) 3,05 (s, 3 H) 3,63 (s, 3 H) 3,84 (t, J=6,62 Hz, 2 H) 7,35 (dd, J=8,64, 2,02 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=2,94 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=2, 94 Hz, 1H) 7,92 (d, J=l,84 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,4 6 Hz, 1 H) 9,98 (s, 1 H) 10,40 (s, 1 H) , MS ESI+ (503) (M+H)+.
Exemplo 14. Preparação de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-(naftalen-2-il)fenil)pirimidino-2,4(1H,3H)diona (composto IB-LO-2.1).
Parte A. Preparação de 3-terc-butil-4-metoxi-5-(naftalen-2-il)fenilcarbamato de terc-butilo.
Num tubo de Schlenk re-selável, uma solução do produto do Exemplo 1, Parte H (200 mg, 0,56 mmol), ácido naftaleno-2-borónico (144 mg, 0,84 mmol), e solução 1,0M de carbonato de sódio (558pL, 0,56 mmol) em tolueno (2,8 ml) foi desgaseifiçada através de borbulhamento com azoto durante 10 min. A mistura foi tratada com complexo de cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) e diclorometano (14 mg, 0,017 mmol) e a desgaseificação continuou durante mais 5 min. O tubo de Schlenk foi selado e aquecido a 95°C durante 18h. Arrefeceu-se e diluiu-se com acetato de etilo e água. Tratou-se com Darco G-60 e filtrou-se através de Celite. O filtrado foi extraido com água (2 x) e com salmoura. Secou-se em Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. A purificação por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com 10-75 % EtOAc em hexanos deu origem ao composto do titulo sob a forma de óleo (210 mg, 93%).
Parte B. Preparação de 3-terc-butil-4-metoxi-5-(naftalen-2-il)anilina. O produto da Parte A (210 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em 4N HC1 em dioxano (4,0 ml) e agitado à temperatura ambiente durante lh. A concentração sob vácuo proporcionou um sólido, o qual foi suspenso em acetato de etilo e agitado com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo obtendo-se o composto do titulo, sob a forma de óleo castanho (111 mg, 70%) .
Parte C. Preparação de (E)-N-(3-terc-butil-4-metoxi-5-(naftalen-2-il)fenilcarbamoí1)-3-metoxiacrilamida.
Uma solução do produto da Parte B (111 mg, 0,36 mmol) em DMF anidro (2,9 ml) a -20°C foi tratada com solução de isocianato de (E)-3-metoxiacriloilo (0,66 ml, de 0,55M em benzeno, 0,36 mmol) seguido de aquecimento gradual até à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, a mistura foi novamente arrefecida a -20°C e foi adicionada mais solução de isocianato de (E)-3-metoxiacriloilo (1,0 ml, 0,55 mmol). Após aquecer novamente à temperatura ambiente durante 30 min, a reação encontrava-se completa. Diluiu-se com EtOAc e extraiu-se com água e salmoura. Secou-se em Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 10-100 % EtOAc em hexano deu origem ao composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro (144 mg, 92%).
Uma suspensão do produto da Parte C (144 mg, 0,33 mmol) em etanol-água-THF 2:2:1 (15 ml) foi tratada com solução IN de ácido sulfúrico (3.0 ml) seguido de aquecimento a 100°C durante 24h. Arrefeceu-se e diluiu-se com EtOAc e extraiu-se com água e salmoura. Secou-se em Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 10-100% EtOAc em hexano deu origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco (62 mg, 47 %) .
A-998288.0
O produto do Exemplo 1, Parte H (158 mg, 0,44 mmol) foi feito reagir com ácido 6-metoxinaftalen-2-ilborónico (107 mg, 0,52 mmol) de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Parte A para proporcionar o composto do título sob a forma de urn sólido branco (92 mg, 47%).
Parte B. Preparação de 3-terc-butil-4-metoxi-5-(6- metoxinaftalen-2-il)anilina. 0 produto da Parte A (92 mg, 0,21 mmol) foi feito reagir de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Parte B para proporcionar o composto do título sob a forma de sólido cor de rosa (71 mg, 99%).
Parte C. Preparação de (E)-N-(3-terc-butil-4-metoxi-5-(6-metoxinaftalen-2-il)fenilcarbamoil)-3-metoxiacrilamida. O produto da Parte B (71 mg, 0,21 mmol) foi feito reagir de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Parte C para proporcionar o composto do título sob a forma de sólido cor de couro (58 mg, 59%).
Parte D. Preparação de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-(6-metoxinaftalen-2-il)fenil)pirimidino-2,4(1H,3H)diona.
Uma solução do produto da Parte C (58 mg, 0,13 mmol) em etanol-THF-água 2:1:1 (4,0 ml) foi tratada com solução 1,0M de ácido sulfúrico (3,0 ml) seguido de aquecimento a 95°C durante 24h. Arrefeceu-se e diluiu-se com EtOAc. Extraiu-se com água e salmoura. Secou-se em Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com 10-100% EtOAc em hexanos deu origem ao produto sob a forma de sólido cor de rosa ténue (28 mg, 52%) . 2H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 11,41 (s, 1H) , 8,00 (s, 1 H) , 7,91 (dd, J=8, 64, 4, 60 Hz, 2 H) , 7,80 (d, J=7,72 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J=8,82 Hz, 1 H) , 7,34 - 7,47 (m, 2 H) , 7,21 - 7,32 (m, 1H) , 7,20 (dd, J= 9, 01, 2,39 Hz, 1 H) , 5,65 (d, J=7,72 Hz, 1 H) , 3,90 (s, 3 H) , 3,24 (s, 3 H) , 1,42 (s, 9 H) , MS +ESI m/z (abundância relativa): 431 (100, M+H), 448 (45, M+NH4).
Exemplo 16. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3, 4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)fenil)naftalen-2-il)meta-nossulfonamida (composto IB-LO-2.8).
Parte A. Preparação de 2-bromo-4-terc-butil-6-nitroanilina.
Uma suspensão de 4-terc-butil-2-nitroanilina (1,033 g, 5,32 mmol) em ácido acético glacial (7,8 ml) foi aquecida com pistola de ar quente até a totalidade dos sólidos ter dissolvido. A solução foi posteriormente arrefecida e tratada em porções com bromidrato de perbrometo de piridina (1,96 g, 6,12 mmol). Após adição, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante lh. A mistura foi adicionada a água (50 ml) e tratada com uma pequena quantidade de sulfito de sódio. Após agitação durante 30 min, o precipitado foi recolhido através de filtração. 0 sólido obtido foi lavado com água e dissolvido em EtOAc. Lavado com água e salmoura. Seco em Na2SC>4, filtrado e concentrado sob vácuo para proporcionar o composto do titulo sob a forma de sólido amarelo alaranjado (1,36 g, 94 %) .
Parte B. Preparação de l-bromo-3-terc-butil-5-nitrobenzeno.
Uma solução de nitrito de terc- butilo (300 pL a 90%, 261 mg, 2,27 mmol) em DMF anidro (4 ml) foi aquecida a 50°C e foi tratada com uma solução do produto da Parte A (414 mg, 1,52 mmol) em DMF (3.5 ml). Após alguns minutos em agitação, a solução começou a borbulhar vigorosamente. Após aquecimento a 50 °C durante lh, foi adicionado nitrito de terc-butilo adicional (300 pL) seguido de aquecimento a 50°C durante lh. Após 18h à temperatura ambiente, foi adicionado nitrito de terc-butilo (1,2 ml) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 2h. Arrefeceu-se e diluiu-se com EtOAc. Lavou-se com água e salmoura. Secou-se em Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com 5-40% de acetato de etilo em hexanos deu origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo claro (159 mg, 41%).
Parte C. Preparação de 3-bromo-5-terc-butilanilina.
Uma solução do produto da Parte B (770 mg, 2.98 mmol) em 3:3:1 metanol-água-THF (14.9 ml) foi tratada com cloreto de amónio (239 mg, 4,47 mmol) e ferro pó (833 mg, 14.92 mmol) seguido de aquecimento ao refluxo durante 8h. Diluído com EtOAc e água e filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com água e salmoura. Seco em Na2SC>4, filtrado e concentrado sob vácuo para se obter o composto do título sob a forma de óleo amarelo.
Parte D. Preparação de (E)-N-(3-bromo-5-terc-butilfenil-carbamoíl)-3-metoxiacrilamida.
Uma solução do produto da Parte C (681 mg, 2,99 mmol) em DMF anidro (23 ml) a -30°C foi tratada gota a gota com uma solução 0,4M de isocianato de (E) -3-metoxiacriloílo em benzeno (14,9 ml, 5,96 mmol). A solução foi agitada a -30°C durante 30 min seguido de aquecimento gradual até à temperatura ambiente, e posteriormente foi agitada durante 18h. Diluiu-se com EtOAc e lavou-se com água e salmoura. Secou-se em Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para proporcionar a um sólido amarelo, o qual foi triturado com éter-hexanos e recolhido através de filtração. Secou-se sob vácuo para se obter o composto do título sob a forma de pó castanho claro. (951 mg, 90 %) .
Parte E. Preparação de 1-(3-bromo-5-terc-butilfenil)-pirimidino-2,4(1H,3H)diona.
Uma suspensão do produto da Parte D (951 mg, 2,68 mmol) em etanol (25 ml) foi tratada com uma solução concentrada de ácido sulfúrico (2,60 ml, 4,78 g, 18,22 mmol) em água (13,4 ml) seguido de aquecimento a 100°C durante lh. Arrefeceu-se e concentrou-se para remover o etanol. Arrefeceu-se a 0°C e o precipitado foi recolhido através de filtração e lavado com água. Seco sob vácuo para se obter o composto do título sob a forma de sólido laranja (619 mg, 72%).
Num tubo de microondas, uma suspensão do produto da Parte E (104 mg, 0,32 mmol) , o produto do Exemplo 2A, Parte B (134 mg, 0,39 mmol), e solução 1,0M de carbonato de sódio (386 yL, 0,39 mmol) em etanol-tolueno 1:1 (2,1 ml) foi desgaseifiçada através de borbulhamento com azoto durante 10 min. A solução foi tratada com dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaládio(II) (20 mg, 0,031 mmol) e a desgaseificação continuou durante mais 5 min. A mistura foi aquecida a 100°C com microondas durante 30 min. Diluiu-se com EtOAc e lavou-se com água e salmoura. Secou-se em Na2SC>4 e tratou-se com (3-mercaptopropil)silica gel durante 30 min. Filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para proporcionar um sólido âmbar, o qual foi triturado com etér-hexanos. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para proporcionar o composto do titulo (81 mg, 54 %),
Num tubo de microondas, uma suspensão do produto do Exemplo 16, Parte E, o produto do Exemplo 4, Parte A (144 mg, 0,56 mmol), solução 1,0M de carbonato de sódio (557 yL, 0,56 mmol) em etanol-tolueno 1:1 (3,0 ml) foi desgaseifiçada através de borbulhamento com azoto durante 15 min. Complexo cloreto de 1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferrocenopaládio(II) (15 mg, 0,023 mmol) foi adicionado e a desgaseificação continuou durante mais 5 min. O tubo foi selado e a mistura foi aquecida a 100°C com microondas durante 30 min. Diluiu-se com EtOAc e água. Lavou-se com solução 1M de ácido citrico, água, e salmoura. A fase orgânica foi agitada com (3-mercaptopropil)silica gel durante lh. Seco em Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com 10-100% EtOAc em hexanos deu origem ao composto do titulo sob a forma de sólido quase branco (86 mg, 50%).
Exemplo 18. Preparação de N-(6-(3-bromo-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.69).
Parte A. Preparação de 2-bromo-4,6-di-iodofenol.
Um balão de 1L de fundo redondo foi carregado com 2-bromofenol (Aldrich, 8,65 g, 50 mmol) e metanol (100 ml) originando uma solução incolor. Foi adicionado hidróxido de sódio (2,40 g, 60,0 mmol) e agitou-se até as pastilhas de hidróxido dissolverem. A solução foi arrefecida em banho de gelo água e foi adicionado iodeto de sódio (5,6 g, 37,4 mmol) seguido de adição gota a gota de hipoclorito de sódio (175 ml, 27,5 mmol) para se obter uma solução transparente castanho/vermelho e precipitação gradual de um sólido branco espesso. A adição de iodeto de sódio e lixívia foi repetida 3 vezes para se obter uma mistura laranja que foi agitada durante 2h, tratada com uma solução de tiossulfato de sódio em água (20 g em 100 ml), agitada durante 15 min e tratada gota a gota com HCl concentrado até valor de pH constante de 1. A mistura foi agitada durante 15 min e filtrada para recolher um sólido branco que foi lavado repetidamente com água e seco até massa constante (14,7 g, 69%).
Parte B. Preparação de l-bromo-3,5-di-iodo-2-metoxibenzeno.
Um balão de 500 ml de fundo redondo foi carregado com o produto da Parte A (14,7 g, 34,6 mmol), iodometano (2,70 ml, 43,3 mmol), e hidróxido de sódio (2,101 ml, 39,8 mmol) em acetona (96 ml) para dar origem a uma solução acastanhada. A mistura foi agitada durante 24h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e cloreto de sódio saturado, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado obtendo-se um sólido branco. O sólido foi recristalizado a partir de hexano quente para proporcionar um sólido branco o qual foi recolhido através de filtração (12,3 g, 81%).
Parte C. Preparação de 1-(3-bromo-5-iodo-4-metoxifenil)-pirimidino-2,4(1H,3H)diona.
Um balão de 250 ml de fundo redondo foi carregado com o produto da Parte B (8,09 g, 18,44 mmol), pirimidino-2,4 (1H,3H)diona (2,273 g, 20,28 mmol), N-(2- cianofenil)picolinamida (0,823 g, 3,69 mmol), iodeto de cobre(I) (0,351 g, 1,844 mmol) e fosfato de potássio (8,22 g, 38,7 mmol) em DMSO (70 ml). A mistura foi selada, purgada com azoto durante 15 min e aquecida a 60°C durante 16h. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com HC1 1M, água, salmoura, seca com sulfato de sódio, e filtrada. 0 filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo (catálogo Aldrich # 538086), filtrado através de Celite e evaporado obtendo-se um sólido quase branco (3,92 g, 50%).
Parte D. Preparação de N-(6-(3-bromo-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida.
Num tubo de microondas de 5 ml foi adicionado o produto da Parte C (212 mg, 0,50 mmol), o produto do Exemplo 2A, Parte B (174 mg, 0,50 mmol), fosfato de potássio (223 mg, 1,05 mmol), PA-Ph (CAS 97739-46-3, 4.38 mg, 0,015 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (4,58 mg, 5,00 pmol) em tetra-hidrofurano (3,0 ml) e água (1,0 ml). O tubo foi selado e A mistura foi purgada com azoto durante 5 min e foi posteriormente agitada durante 24h. A mistura reacional foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo (catálogo Aldrich # 538086), filtrado através de Celite e evaporado. O residuo foi triturado com metanol/ CH2CI2 para se obter o composto do titulo sob a forma de um sólido branco (256 mg, 51%) . RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,08 (s, 3 H) 3,43 (s, 3 H) 5,68 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J=8,82, 2,21 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,72 (m, 2 H) 7,82 (d, J=3,31 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=l,84 Hz, I H) 7,96 (m, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 10,07 (s, 1 H) 11,49 (s, 1 H) , MS (ESI-) m/z 513,9, 515,9 (M-H) + .
Num tubo de microondas de 5 ml foi adicionado o produto do Exemplo 18 (52 mg, 0,101 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,025 ml, 0,121 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaládio (3,28 mg, 5,04 ymol) e fosfato de potássio (42,8 mg, 0,201 mmol) em THF (3,0 ml) e água (1,0 ml). O tubo foi selado e a mistura foi purgada com azoto durante 5 min e posteriormente aquecida a 50°C durante 3h. A mistura arrefecida foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrado e evaporado. 0 residuo foi purificado através de cromatografia de fase inversa para se obter o produto pretendido sob a forma de um sólido branco (23 mg, 44%, p.f. 174-178°C.)
il)fenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.53).
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 19 substituindo por ácido tiofen-3-ilborónico o 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1, 3,2-dioxaborolano, para proporcionar um sólido branco (12 mg, 23%) .
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 19 substituindo por ácido tiofen-2-ilborónico o 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, obtendo-se um sólido branco (8 mg, 15%) .
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 19 substituindo por ácido furan-2-ilborónico o 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, obtendo-se um sólido branco (16 mg, 32%) .
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 19 substituindo por ácido furan-3- ilborónico ο 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolano obtendo-se um sólido branco (6 mg, 12%).
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 19 substituindo por ácido fenilborónico o 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolano. 0 produto em bruto foi purificado através de cromatografia em sílica gel eluindo com 3% metanol/ CH2CI2 obtendo-se um sólido branco (10
mg, 8%) .
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 19 substituindo por ácido 3-clorofenilborónico o 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, obtendo-se um sólido branco (38 mg, 68%) .
Exemplo 26. Preparação de N-(6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-(2H)-il)-2-metoxi-3-(5-metiltiofen-2-il)-fenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.73).
0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 19 substituindo por 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metiltiofen-2-il)-1,3,2-dioxaborolano o 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, obtendo-se um sólido branco (22 mg, 41%) .
(d, J=5,15 Hz, 1H) 7,98 (t, J=9,01 Hz, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 10,06 (s, 1 H) 11,47 (d, J=2,21 Hz, 1 H), MS (ESI + ) m/z 534 (M+H)+.
Exemplo 27. Preparação de N-( 6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-3-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.54) .
Parte A. Preparação de ácido 2-(2-hidroxi-3,5-di-iodofenil)acético.
Num balão de 250 ml de fundo redondo foi adicionado ácido 2-(2-hidroxifenil)acético (Aldrich, 3,04 g, 20 mmol) em acetonitrilo (50 ml) obtendo-se uma solução incolor. Foi adicionado N-iodossuccimida (9,00 g, 40,0 mmol) em porções durante 15 min obtendo-se uma solução transparente vermelho/castanho que foi agitada durante 16h. A mistura foi concentrada e o sólido resultante foi triturado em 75 ml de água e filtrado recolhendo-se um sólido laranja o qual foi seco sob vácuo. O sólido em bruto foi recristalizado em tolueno obtendo-se um pó laranja claro (6,0 g, 74%).
Parte B. Preparação de 2-(3,5-di-iodo-2-metoxifenil)acetato de metilo.
Num balão de 250 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte A (6 g, 14,85 mmol), carbonato de potássio (6,16 g, 44,6 mmol), e sulfato dimetilico (4,12 g, 32,7 mmol) em acetona (49.5 ml) obtendo-se uma suspensão castanha. Aqueceu-se ao refluxo durante 16h, arrefeceu-se, concentrou-se e o resíduo foi fracionado entre EtOAc e água. A fase de EtOAc foi lavada com salmoura, seca (Na2SC>4) e concentrada até obter um óleo castanho o qual foi cromatografado num cartucho de 40 g de sílica eluindo com hexano/EtOAc 3:1 obtendo-se um óleo amarelo (6,0 g, 94%).
Parte C. Preparação de 2-(3,5-di-iodo-2-metoxifenil)-2-metilpropanoato de metilo.
Num balão de 100 ml de fundo redondo sob azoto foi adicionado o produto da Parte B (1,728 g, 4 mmol) em THF anidro (20 ml) e HMPA (2 ml) obtendo-se uma solução incolor. Foi adicionado iodeto de metilo (1,251 ml, 20,00 mmol) e a solução foi arrefecida a -40°C. Foi adicionado gota a gota t-butóxido de potássio (12,00 ml, 12,00 mmol) e a mistura foi agitada de -40 a -20°C durante 30 min e a reação foi cessada com HC1 1M a um pH de 1. A mistura foi extraída com 3x40 ml com EtOAc. Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (Na2S04) e concentrados. O produto em bruto foi sujeito a cromatografia flash num cartucho ISCO com 40 g de sílica eluindo com 9:1 hexano/EtOAc obtendo-se o produto bimetilado sob a forma de óleo amarelo (1,63 g, 89%) .
Parte D. Preparação de ácido 2-(3,5-di-iodo-2-metoxifenil)-2-metilpropanóico.
Uma suspensão do produto da Parte C (2,63 g, 5,72 mmol) em MeOH (40 ml) e THF (40 ml) foi tratada com hidróxido de sódio 4,0M (28 ml, 112 mmol) e aquecida a 80°C durante 48h. O solvente orgânico foi evaporado e a solução aquosa remanescente foi acidificada com HC1 1M produzindo um sólido que foi recolhido através de filtração, lavado com água e seco para proporcionar o ácido carboxílico pretendido (2,46 g, 96%).
Parte E. Preparação de 2-(3,5-di-iodo-2-metoxifenil)-2-metilpropan-l-ol.
Uma solução do produto da Parte D (1,00 g, 2,242 mmol) em THF (40 ml) foi tratada gota a gota com complexo borano-THF 1,0M (20 ml, 20 mmol) e posteriormente foi aquecida a 50°C durante 24 h. A mistura foi tratada com metanol (20 ml), refluxada durante 30 min e concentrada. O resíduo resultante foi lavado com água, salmoura, seco com sulfato de sódio, filtrado e evaporado. O residuo foi cromatografado em sílica gel eluindo com hexano/EtOAc (4:1) obtendo-se o produto pretendido (810 mg, 84%).
Parte F. Preparação de terc-butil(2-(3,5-di-iodo-2-metoxifenil)-2-metilpropoxi)dimetilsilano.
Uma solução do produto da Parte E (432 mg, 1,000 mmol) em DMF (5 ml) foi tratada com terc-butildimetilclorossilano (301 mg, 2,000 mmol), e imidazole (204 mg, 3,00 mmol) e agitada durante 2h. A mistura foi fracionada entre HC1 1M e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com hexano/EtOAc (9:1) obtendo-se o produto pretendido (522 mg, 96%).
Parte G. Preparação de 1-(3-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2-metilpropan-2-il)-5-iodo-4-metoxifenil)pirimidino- 2.4 (1H,3H)diona.
Num balão de 50 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte F (520 mg, 0,952 mmol), pirimidino- 2.4 (1H,3H)diona (117 mg, 1, 047 mmol), N-(2- cianofenil)picolinamida (42,5 mg, 0,190 mmol), iodeto de cobre (I) (18,13 mg, 0,095 mmol) e fosfato de potássio (424 mg, 1,999 mmol) em DMSO (5 ml). O recipiente foi selado, purgado com azoto e posteriormente aquecida a 60°C durante 24h. A mistura foi fracionada entre HC1 1M e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi tratado com sílica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrado e evaporado. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com hexano/EtOAc (3:2) obtendo-se o produto sob a forma de sólido (285 mg, 65%).
Parte H. Preparação de N-(6-(3-(1-(terc- butildimetilsililoxi ) -2-metilpropan-2-il)-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida.
Num tubo de microondas de 5 ml foi adicionado o produto da Parte G (50 mg, 0,094 mmol), o produto do Exemplo 2A, Parte B (32,7 mg, 0,094 mmol), fosfato de potássio (42,0 mg, 0,198 mmol), PA-Ph (CAS 97739-46-3) (0,827 mg, 2,83 ymol) e tris(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (0,863 mg, 0,943 pmol) em THF (3,0 ml) e água (1,0 ml). O recipiente foi selado e a mistura foi purgada com azoto durante 5 min e foi posteriormente aquecida a 50°C durante 2h. A mistura foi fracionada entre HC1 1M e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrado e evaporado. 0 residuo foi cromatografado em silica gel eluindo com hexano/EtOAc (3:7) obtendo-se um sólido (32 mg, 54%).
Parte I. Preparação de N-(6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di- hidropirimidin-1(2H)-il)-3-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida. 0 produto da Parte H (31 mg, 0,050 mmol) em THF (2,0 ml) foi tratado com TBAF 1M (0,3 ml, 0,3 mmol) em THF e agita-se até ao dia seguinte. A mistura foi fracionada com água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura três vezes, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residuo foi cromatografado em silica gel eluindo com 2% a 8% de metanol em CH2CI2 obtendo-se um sólido (21 mg, 83%). Ponto de fusão: 256-257°C. 2Η RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,35 (s, 6 H) 3,08 (s, 3 H) 3,23 (s, 3 H) 3,67 (d, J=4,78 Hz, 2 H) 4,72 (t, J=4,78 Hz, 1 H) 5,65 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,36 (m, 3 H) 7,74 (m, 3 H) 7,98 (m, 3 H) 10,04 (s, 1H) 11,41 (s, 1 H) , MS (ESI+) m/z 527 (M+ NH4)+.
Exemplo 28. Preparação de N-(6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di- hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxi-3-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.66).
Parte A. Preparação de 1,5-di-iodo-2-metoxi-3-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)benzeno.
Num balão de 25 ml de fundo redondo foi adicionado ο produto do Exemplo 27, Parte E. (259 mg, 0,6 mmol) e hidreto de sódio (28,8 mg, 1,200 mmol) em THF (5 ml). A mistura foi agitada durante 30 min e foi adicionado iodometano (0,045 1, 0,720 mmol). A mistura foi agitada durante 16h e fracionada entre acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada obtendo-se um óleo (235 mg, 88%) .
Parte B. Preparação de 1 -(3-iodo-4-metoxi-5-(l-metoxi-2- metilpropan-2-il)fenil)pirimidino-2,4(1H, 3H)diona.
Num balão de 25 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte A (230 mg, 0,516 mmol), pirimidino-2,4(1H,3H)diona (63,6 mg, 0,567 mmol), N-(2- cianofenil)picolinamida (23,02 mg, 0,103 mmol), iodeto de cobre (I) (9,82 mg, 0,052 mmol) e fosfato de potássio (230 mg, 1,083 mmol) em DMSO (5 ml). O recipiente foi selado, purgado com azoto e aquecido a 60°C durante 16h. A mistura foi arrefecida e fracionada entre acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residuo foi cromatografado em silica gel eluindo com 2% a 5% de metanol em CH2CI2 obtendo-se um sólido (140 mg, 63%).
Parte C. Preparação de N-(6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxi-3-(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida.
Num tubo de microondas de 5 ml foi adicionado o produto da Parte B (43 mg, 0,100 mmol), o produto do Exemplo 2A, Parte B (34,7 mg, 0,100 mmol), fosfato de potássio (44,6 mg, 0,210 mmol), PA-Ph (CAS 97739-46-3) (0,876 mg, 3,00 ymol) e tris(dibenzilidenoacetona)paládio (0) (0,915 mg, 0, 999 pmol) em THF (3,0 ml) e água (1,0 ml). O recipiente foi selado, purgado com azoto durante 5 min e aquecido a 50°C durante 2h. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada. 0 filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrado e evaporado. 0 residuo foi triturado com metanol/ CH2CI2 (1:1) obtendo-se um sólido (28 mg, 54%) . XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,39 (s, 6 H) 3,08 (s, 3 H) 3,23 (s, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,61 (s, 2 H) 5,65 (d, J=7,72 Hz, 1H) 7,27 (d, J=2,57 Hz, 1H) 7,37 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J=8,64, 2,02 Hz, 1H) 7,69 (dd, J=8,4 6, 1,84 Hz, 1H) 7,73 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,95 (t, J=8,27 Hz, 2 H) 8,02 (s, 1 H) 10,04 (s, I H) 11,41 (s, 1 H), MS (ESI+) m/z 541 (M+ NH4)+.
Exemplo 29. Preparação de 2-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxi-3-(6-(metilsulfonamido)-naftalen-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (composto IB-L0-2.70).
Parte A. Preparação de 2-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-(2H)-il)-3-iodo-2-metoxifenil)-2-metilpropanoato de metilo.
Num balão de 100 ml de fundo redondo sob N2 foi adicionado o produto do Exemplo 27, Parte C (410 mg, 0,891 mmol) , 1H- pirimidino-2,4-diona (120 mg, 1,069 mmol), e fosfato de potássio tribásico (397 mg, 1,872 mmol) em DMSO (5 ml) obtendo-se uma suspensão incolor. Foi adicionada N-(2-cianofenil) picolinamida (39,8 mg, 0,178 mmol) e a mistura foi purgada com N2 durante 5 min. Foi adicionado iodeto de cobre(I) (16,97 mg, 0, 089 mmol) e a mistura foi purgada uma vez mais durante 10 min, colocada sob N2 e aquecida a 60°C durante 18h. A mistura foi arrefecida e fracionada entre EtOAc e água ajustando o pH a 1 com HC1. A fase aquosa foi extraida 2x com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, NaHC03 saturado, e NaCl saturado. A fase orgânica foi seca (Na2S04) , tratada com sílica funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrada e concentrada. 0 produto em bruto foi purificado através de cromatografia num cartucho ISCO de 40 g de sílica eluindo com 3% MeOH em CH2CI2 obtendo-se uma espuma branca (269 mg, 68%) .
Parte B. Preparação de 2-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxi-3-(6-(metilsulfonamido)-naftalen-2-il)fenil)-2-metilpropanoato de metilo.
Num tubo de microondas de 20 ml foi adicionado o produto da Parte A (0,444 g, 1,0 mmol), o produto do Exemplo 2A, Parte B (0,365 g, 1,050 mmol), e fosfato de potássio tribásico (0,446 g, 2,100 mmol) em tetra-hidrofurano-água 3:1 (12 ml) e desgaseificou-se através de borbulhamento com azoto durante 20 min. A solução foi posteriormente tratada com PA-Ph (CAS 97739-46-3) (8,77 mg, 0,030 mmol) e tris(dibenzilideno- acetona)paládio(0) (9,16 mg, 10,00 ymol) seguido de desgaseificação durante mais 5 min. 0 tubo de microondas foi posteriormente selado e aquecido a 50°C durante 18h, arrefecido e fracionado entre EtOAc e água ajustando o pH a 1 com HC1 1M. A fase de EtOAc foi lavada com água, NaHC03 saturado, e NaCl saturado. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, agitada durante lh com sílica funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia num cartucho ISCO de 12 g de sílica eluindo com 1-3% MeOH em CH2CI2 obtendo-se cristais acastanhados claros (480 mg, 98%) . ΧΗ RMN (300 MHz, DMS0-D6) δ ppm 1,52 (s, 6 H) 3,08 (s, 3 H) 3,14 (s, 3 H) 3,64 (s, 3 H) 5,67 (dd, J=8, 0 9, 1, 84 Hz, 1 H) 7,37 - 7,48 (m, 3 H) 7,65 (dd, J=8,4 6, 1, 84 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,96 (dd, J=8, 64, 5,70 Hz, 2 H) 8,01 (s, 1 H) 10,05 (s, 1 H) 11,45 (s, 1 H), MS (ESI-) m/z 536 (M-H)+.
Uma mistura do produto do Exemplo 29 (108 mg, 0,2 mmol) e hidróxido de sódio (1 ml, 4,00 mmol) em metanol, THF, água (3:3:1, 10 ml) foi aquecida a 80°C durante 18h, arrefecida e cuidadosamente acidificada até pH 1 com HC1 concentrado resultando na formação de um precipitado branco. O sólido foi recolhido através de filtração, lavado com água e seco. O material em bruto foi triturado em 1 ml de EtOAc/MeOH 1:1, sonicado durante 5 min e o sólido foi recolhido através de filtração sob a forma de sólido branco brilhante (58 mg, 54%
Parte A. Preparação de 3, 5-di-iodo-2-metoxibenzoato de metilo.
Uma mistura de ácido 2-hidroxi-3,5-di-iodobenzóico (3,9 g, 10,0 mmol), carbonato de potássio (4,15 g, 30,0 mmol) e sulfato dimetilico (2,77 g, 22,0 mmol) em acetona (33 ml) foi aquecida ao refluxo durante 16h, arrefecida e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água, salmoura, seco (Na2S04) , filtrado e concentrado obtendo-se um sólido quase branco (4,2 g, rendimento quantitativo).
Parte B. Preparação de 5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin- 1 (2H)-il)-3-iodo-2-metoxibenzoato de metilo.
Num balão de 100 ml de fundo redondo sob N2 foi adicionado o produto da Parte A (2,09 g, 5,0 mmol), lH-pirimidino-2,4-diona (0,67 g, 6,0 mmol), e fosfato de potássio tribásico (2,2 g, 10,5 mmol) em DMSO (20 ml) obtendo-se uma suspensão incolor. Foi adicionado N-(2-cianofenil)picolinamida (220 mg, 1,0 mmol) e a mistura foi purgada com N2 durante 5 min. Foi adicionado iodeto de cobre (I) (95 mg, 0,5 mmol) e a mistura foi novamente purgada durante 10 min, colocada sob N2 e aquecida a 60°C durante 18h. A mistura foi arrefecida e fracionada entre EtOAc e água ajustando o pH a 1 com HC1. A fase aquosa foi extraída 2x com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, NaHC03 saturado, e NaCl saturado. A fase orgânica foi seca (Na2S04) tratada com sílica funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrada e concentrada. 0 produto em bruto foi purificado através de cromatografia num cartucho ISCO de 40 g de sílica eluindo com 3% MeOH em CH2CI2 obtendo-se uma espuma branca (1,0 g, 50 %).
Parte C. Preparação de 5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-(2H)-il)-2-metoxi-3-(6-(metilsulfonamido)naftalen-2-il)benzoato de metilo.
Uma mistura do produto da Parte B (101 mg, 0,25 mmol), o produto do Exemplo 2A, Parte B (91 mg, 0,263 mmol), e fosfato de potássio tribásico (111 mg, 0,525 mmol) em tetra-hidrofurano-água 3:1 (125 ml) foi desgaseifiçada através de borbulhamento com azoto durante 20 min. A solução foi posteriormente tratada com PA-Ph (CAS 97739-46-3) (2,192 mg, 7,50 ymol) e tris(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (2,289 mg, 2,500 ymol) seguido de desgaseificação durante mais 5 min. O tubo de microondas foi posteriormente selado, aqueceu-se a 50°C durante 18h, arrefeceu-se e fracionou-se entre EtOAc e água ajustando o pH a 1 com HC1 1M. A fase de EtOAc foi lavada com água, NaHC03 saturado, e NaCl saturado. A fase orgânica foi seca em Na2S04, agitada durante lh com silica funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia num cartucho ISCO de 12 g de silica eluindo com 3% MeOH em CH2CI2 para se obter uma espuma quase branca (80 mg, 63 %) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,09 (s, 3 H) 3,45 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 5,69 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J=8,82, 2,21 Hz, 1H) 7, 68 - 7,79 (m, 4 H) 7,84 (d, J=7,72 Hz, 1H) 7,89 - 8,01 (m, 2H) 8,09 (s, 1H) 10,06 (s, 1 H) 11,49 (s, 1 H) , MS (ESI-) m/z 494 (M-H)+.
Exemplo 32. Preparação de N-(6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-3-iodo-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.57).
Parte A. Preparação de 1,3,5-tri-iodo-2-metoxibenzeno.
Num recipiente pressurizável de 250 ml foi adicionado 2,4, 6-tri-iodofenol (5 g, 10,60 mmol) em MTBE (60 ml) obtendo-se uma solução amarela. A solução foi arrefecida em banho de gelo e foi adicionado trimetilsilildiazometano 2,0M (7,95 ml, 15,90 mmol) com gotejamento rápido seguido de adição gota a gota de metanol (6 ml) resultando em borbulhamento calmo. O recipiente foi selado e agitado à temperatura ambiente durante 4h. A solução reacional foi fracionada entre EtOAc e água e a fase orgânica foi lavada com HC1 1M, NaHC03 saturado, e NaCl saturado. A fase de EtOAc foi seca (MgSCh) , filtrada e concentrada obtendo-se um sólido acastanhado o qual foi usado sem purificação (4,8 g, 94%).
Parte B. Preparação de 1-(3,5-di-iodo-4-metoxifenil)-pirimidino-2,4(lH,3H)diona
Num balão de 100 ml de fundo redondo sob N2 foi adicionado o produto da Parte A (3,5 g, 7,2 mmol), lH-pirimidino-2,4-diona (0,97 g, 8,64 mmol), e fosfato de potássio tribásico (3,2 g, 15,0 mmol) em DMSO (50 ml) obtendo-se uma suspensão incolor. Foi adicionada N-(2-cianofenil)picolinamida (320 mg, 1,44 mmol) e a mistura foi purgada com N2 durante 5 min. Foi adicionado iodeto de cobre (I) (137 mg, 0,72 mmol) e a mistura foi novamente purgada durante 10 min, colocada sob N2 e aquecida a 60°C durante 18h. A mistura foi arrefecida e fracionada entre EtOAc e água ajustando o pH a 1 com HC1. A fase aquosa foi extraida 2x com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, NaHC03 saturado, e NaCl saturado, secas (Na2S04) tratadas com silica funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtradas e concentradas. O sólido resultante foi triturado em hexano/EtOAc 2:1 obtendo-se um pó quase branco (2,2 g, 62 %).
Parte C. Preparação de N-(6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-3-iodo-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida.
Uma mistura do produto da Parte B 1-(3,5-di-iodo-4-metoxifenil)pirimidino-2,4(1H,3H)diona (118 mg, 0,25 mmol), o produto do Exemplo 2A, Parte B (87 mg, 0,25 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) CH2CI2 (10,21 mg, 0,013 mmol) e carbonato de sódio (0,250 ml, 0,25 mmol) em tolueno (1,0 ml) e etanol (1,0 ml) foi purgado com azoto durante 5 min e sujeito a microondas a 100°C durante 30 min. A mistura foi arrefecida e fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residuo foi cromatografado em silica eluindo com acetato de etilo/hexano (2:3 a 4:1) para se obter o composto do titulo (16 mg, 11%) . RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,08 (s, 3 H) 3,35 (s, 3 H) 5,67 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,42
Num tubo de microondas de 5 ml foram combinados etiniltrimetilsilano (0,044 ml, 0,32 mmol), o produto do Exemplo 32 (45,1 mg, 0,08 mmol), iodeto de cobre(I) (0,762 mg, 4,0 pmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (2,81 mg, 4,0 μιηοΐ) e trietilamina (0,056 ml, 0,40 mmol) em acetonitrilo (2 ml). A mistura foi purgada com azoto durante 5 min, selou-se e sujeitou-se a microondas a 80°C durante 20 min. A mistura reacional foi arrefecida e fracionada com acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residuo foi cromatografado em silica eluindo com 1-4% metanol em CH2CI2 obtendo-se um sólido,
(18 mg, 42%) p.f.175-178°C.
Exemplo 34. Preparação de N-(6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxi-3-(metilsulfonil)fenil)-naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.68).
Parte A. Preparação de 4-nitrobenzeno-2-diazo-l-óxido.
Num balão de 250 ml de fundo redondo foi adicionado 2-amino-4-nitrofenol (6,165 g, 40,0 mmol) em ácido tetrafluorobórico a 48% (15 ml). Foi adicionado gota a gota nitrito de sódio (2,76 g, 40,0 mmol) em água (6 ml) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O sólido foi recolhido através de filtração, lavado com ácido tetrafluorobórico e água. O sólido foi suspenso em acetona (50 ml), filtrado e seco obtendo-se um sólido (3,31 g, 50%).
Parte B. Preparação de 2-(metiltio)-4-nitrofenol.
Num copo de vidro de 1L foi adicionado o produto da Parte A (2,70 g, 16,35 mmol) em água gelada (250 g) obtendo-se uma suspensão castanha. Foi adicionado cobre (0,520 g, 8,18 mmol), seguido de adição de tiometóxido de sódio (2,292 g, 32,7 mmol) em água (50 ml) lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi acidificado com HC1 1M produzindo um sólido que foi recolhido através de filtração e seco (2,53 g, 84%).
Parte C. Preparação de 2-(metilsulfonil)-4-nitrofenol.
Num balão de 250 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte B (1,111 g, 6,00 mmol) em MeOH (20 ml) obtendo-se uma suspensão castanha. Foi adicionado Oxone (7,746 g, 12,60 mmol) em água (20 ml) lentamente a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, agitada durante lh e fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 0 residuo foi cromatografado em silica gel eluindo com 1% a 5% metanol em CH2CI2 obtendo-se um sólido (0,472 g, 36%) .
Parte D. Preparação de 2-iodo-6-(metilsulfonil)-4-nitrofenol.
Num balão de 50 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte C (470 mg, 2,164 mmol) em MeOH (10 ml) e água (2,5 ml). Foi adicionado gota a gota monocloreto de iodo (0,30 ml, 2,60 mmol) em CH2CI2 (2,0 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, vertida em água (200 ml) e agitada durante lOmin. O sólido resultante foi recolhido através de filtração e seco (636 mg, 86%).
Parte E. Preparação de l-iodo-2-metoxi-3-(metilsulfonil)-5- nitrobenzeno.
Num recipiente pressurizável de 50 ml foi adicionado o produto da Parte D (630 mg, 1,836 mmol) em MTBE (6 ml) proporcionando uma solução amarela. A mistura foi arrefecida em banho de gelo e foi adicionado trimetilsilildiazometano 2M (1,377 ml, 2,75 mmol) com gotejamento rápido seguido de adição gota a gota de MeOH (0,4 ml) resultando em borbulhamento calmo. 0 recipiente foi selado e agitou-se à temperatura ambiente durante lh. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada obtendo-se um sólido quase branco (655 mg, 100%).
Parte F. Preparação de 3-iodo-4-metoxi-5- (metilsulfonil)anilina.
Num balão de 250 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte E (0,650 g, 1,820 mmol), cloreto de amónio (0,146 g, 2,73 mmol), e ferro (0,508 g, 9,10 mmol) em THF/MeOH/água (50 ml, 2/2/1). A mistura foi refluxada durante 2h, arrefecida e filtrada. O filtrado foi evaporado e o residuo foi fracionado com acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada obtendo-se um sólido (590 mg, 99%).
Parte G. Preparação de (E)-N-(3-iodo-4-metoxi-5-(metilsulfonil)fenilcarbamoí1)-3-metoxiacrilamida.
Num balão de 100 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte F (500 mg, 1,528 mmol) em DMF (15,0 ml). A solução foi arrefecida sob azoto a -20°C e foi adicionado gota a gota isocianato de (E)-3-metoxiacriloílo (15,28 ml, 6,11 mmol; preparado tal como descrito por Santana, L.; et al. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 293-295) . A mistura foi agitada a esta temperatura durante 15 min, posteriormente foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 45 min. A mistura foi diluida com acetato de etilo e lavada com água (3 x 50 ml) , salmoura (3 x 50 ml) , seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residuo foi triturado com acetato de etilo/hexano obtendo-se um sólido (425 mg, 61%).
Parte H. Preparação de 1-(3-iodo-4-metoxi-5-(metilsulfonil)-fenil)pirimidino-2,4(lH,3H)diona.
Num balão de 100 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte G (420 mg, 0,925 mmol) em etanol (10 ml) obtendo-se uma suspensão. Foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (1 ml, 18,76 mmol) em água (10 ml) e a mistura foi aquecida a 110°C durante 2h. A mistura reacional foi arrefecida, diluida com água (50 ml) e agitada durante 10 min. O material sólido foi recolhido através de filtração, lavado com água e seco obtendo-se um sólido branco (325 mg, 83%).
Parte I. Preparação de N-(6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidro-pirimidin-1(2H)-il)-2-metoxi-3-(metilsulfonil)fenil)naftalen- 2-il)metanossulfonamida.
Num tubo de microondas de 5 ml foi adicionado o produto da Parte H (63,3 mg, 0,15 mmol), o produto do Exemplo 2A, Parte B (52,1 mg, 0,150 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) (6,12 mg, 7,50 ymol) e carbonato de sódio 1M (0,150 ml, 0,150 mmol) nos solventes tolueno (1,0 ml) e etanol (1,0 ml). O recipiente foi selado e a mistura foi purgada com azoto durante 5 min e sujeita a microondas a 100°C durante 30 min. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado em sílica gel eluindo com 1% a 8% de metanol em CH2CI2 obtendo-se o produto em bruto. Uma trituração final em metanol/acetato de etilo 1:1 proporcionou o sólido puro (26 mg, 34%). XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,10 (s, 3 H) 3,44 (s, 3 H) 3,45 (s, 3 H) 5,71 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8,82, 2,21 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=1,84 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,46, 1,84 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=8,09 Hz, 1H) 7,91 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=2,57 Hz, 1H) 8,00 (m, 2 H) 8,16 (d, J=l,47 Hz, 1 H) 10,10 (s, 1 H) 11,51 (s, 1H), MS (ESI+) m/z 533 (M+NH4)+.
Exemplo 35. Preparação de N-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxi-3-(6-(metilsulfonamido)-naftalen-2-il)fenil)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.75).
Parte A. Preparação de 2,4-di-iodo-6-nitrofenol. A uma solução de 2-nitrofenol (2,78 g, 20 mmol) em MeOH (120 ml) e água (30 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de monocloreto de iodo (2,105 ml, 42,0 mmol) em 10 ml CH2CI2. A mistura foi agitada durante 2h, vertida em 600 ml de água, agitada e sonicada durante 30 min. A mistura foi filtrada recolhendo-se um sólido amarelo que foi lavado 3x com água (50 ml cada lavagem) e seco até massa constante (7,3 g, 93%).
Parte B. Preparação de 1,5-di-iodo-2-metoxi-3-nitrobenzeno.
Um recipiente pressurizável de 50 ml foi carregado com o produto da Parte A e MTBE (10 ml) obtendo-se uma solução amarela. A solução foi arrefecida em banho de gelo e foi adicionado trimetilsilildiazometano 2M (2,251 ml, 4,50 mmol) com gotejamento rápido seguido de adição gota a gota de MeOH (0,6 ml) resultando em borbulhamento calmo. O recipiente foi selado e agitou-se deixando aquecer até à temperatura ambiente durante 4h. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada obtendo-se um sólido amarelo (1,22 g, 100%).
Parte C. Preparação de 3,5-di-iodo-2-metoxianilina.
Num balão de fundo redondo de 250 ml foi adicionado o produto da Parte B (0,98 g, 2,420 mmol), cloreto de amónio (0,194 g, 3,63 mmol), e ferro (0,676 g, 12,10 mmol) em THF/metanol/água (20ml/20ml/10ml). A mistura foi refluxada durante 16h, arrefecida e filtrada. O filtrado foi evaporado e o residuo foi fracionado com água e acetato de etilo. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada obtendo-se um óleo (780 mg, 86%).
Parte D. Preparação de 1-(3-amino-5-iodo-4-metoxifenil)-pirimidino-2,4(1H,3H)diona.
Num balão de fundo redondo de 25 ml foi adicionado o produto da Parte C (650 mg, 1,734 mmol), pirimidino- 2,4(1H,3H)diona (214 mg, 1, 907 mmol), N-(2- cianofenil)picolinamida (77 mg, 0,347 mmol), iodeto de cobre (I) (33,0 mg, 0,173 mmol) e fosfato de potássio (773 mg, 3,64 mmol) em DMSO (5 ml). O recipiente foi selado e a mistura foi purgada com azoto durante 15 min e aquecida a 60°C durante 16h. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi cromatografado em silica eluindo com metanol/D CH2CI2CM 5:95 obtendo-se um sólido (125 mg, 20%).
Parte E. Preparação de N-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidro-pirimidin-1(2H)-il)-3-iodo-2-metoxifenil)metanossulfonamida.
Uma solução do produto da Parte D (110 mg, 0,306 mmol) em piridina (2 ml) foi tratada com cloreto de metanossulfonilo (0,048 ml, 0,612 mmol) e agitada durante 24h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi fracionado com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado em sílica gel eluindo com 2% a 5% de metanol em CH2CI2 obtendo-se um sólido (20 mg, 15%) .
Parte F. Preparação de N-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidro-pirimidin-1(2H)-il)-2-metoxi-3-(6-(metilsulfonamido)naftalen-2-il)fenil)metanossulfonamida.
Num tubo de microondas de 5 ml foi adicionado o produto da Parte E (18 mg, 0,041 mmol), Exemplo 2A, Parte B (14,30 mg, 0,041 mmol), fosfato de potássio (18,35 mg, 0,086 mmol), PA-Ph (CAS 97739-46-3) (0,361 mg, 1,235 ymol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,377 mg, 0,412 ymol) em THF (3,0 ml) e água (1,0 ml). O recipiente foi selado e a mistura foi purgada com azoto durante 5 min e aquecida a 50°C durante 2h. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado em sílica gel eluindo com 2% a 5% de metanol em CH2CI2 obtendo-se um sólido. Uma trituração final em metanol/ CH2CI2 1:1 deu origem ao produto pretendido (7 mg, 32%). RMN (300 MHz, DMS0-D6) δ ppm 3,09 (s, 3 H) 3,17 (s, 3 H) 3,37 (s, 3 H) 5,69 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1H) 7,34 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J=8,82, 2,21 Hz, I H) 7,47 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,73 (m, 2 H) 7,81 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=6,2 5 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=6, 62 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 9,45 (s, 1 H) 10,05 (s, 1 H) 11,45 (d, J=l,84 Hz, 1 H), MS (ESI-) m/z 529 (M-H).
Exemplo 36. Preparação de N-(6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.56).
Parte A. Preparação de 4-iodo-2-(trifluorometil)fenol. A uma solução de 2-(trifluorometil) fenol (3,24 g, 20 mmol) em MeOH (40 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,960 g, 24,0 mmol) e agitada até o hidróxido ter dissolvido. A mistura foi arrefecida a 0°C e foi adicionado iodeto de sódio (3,0 g, 20 mmol) seguido de adição gota a gota de hipoclorito de sódio aquoso a 10% (9,0 ml, 14,6 mmol). A adição do iodeto de sódio seguido de hipoclorito de sódio foi repetida duas vezes mais. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h e tratada gota a gota com HC1 concentrado até pH 1. A mistura foi extraida 3x com EtOAc. Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O residuo foi purificado em sílica gel eluindo com EtOAc/hexano (1:9) obtendo-se o produto mono-iodo (5.0 g, 87%).
Parte B. Preparação de 2-bromo-4-iodo-6-(trifluorometil)-fenol.
Num balão de fundo redondo de 250 ml foi adicionado o produto da Parte A (5,00 g, 17,36 mmol) e 1,3-dibromo-5,- dimetil-hidantoína (2,73 g, 9,55 mmol) em CHCI3 (80 ml) obtendo-se uma solução laranja. A mistura foi agitada durante 2h, lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto em bruto foi purificado em sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano (5:95) obtendo-se um sólido (3,5 g, 54%).
Parte C. Preparação de l-bromo-5-iodo-2-metoxi-3-(trifluorometil)benzeno
Uma mistura do produto da Parte B (3,2 g, 8,72 mmol), iodometano (1,36 ml, 21,8 mmol), e hidróxido de sódio a 50% (0,507 ml, 9,59 mmol) em acetona (20 ml) foi agitada durante 24h. O solvente foi evaporado e o residuo foi fracionado com acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O material em bruto foi purificado em silica gel eluindo com acetato de etilo/hexano (5:95) obtendo-se um sólido (2,67 g, 80%) .
Parte D. Preparação de 1-(3-bromo-4-metoxi-5- (trifluorometil)fenil)pirimidino-2,4 (1H,3H)diona.
Num tubo de microondas de 20 ml foi adicionado o produto da Parte C (762 mg, 2,0 mmol), pirimidino-2,4(1H,3H)diona (247 mg, 2,2 mmol), N-(2-cianofenil)picolinamida (89 mg, 0,4 mmol), iodeto de cobre(I) (38,1 mg, 0,2 mmol) e fosfato de potássio (892 mg, 4,2 mmol) em DMSO (10 ml). O recipiente foi selado e a mistura foi purgada com azoto durante 15 min e aquecida a 60°C durante 16h. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrado e evaporado. O residuo foi purificado em silica gel eluindo com acetato de etilo/hexano (2:3) obtendo-se o produto pretendido (63 mg, 9%) .
Parte E. Preparação de N-(6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidro-pirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)nafta-len-2-il)metanossulfonamida.
Num tubo de microondas de 5 ml foi adicionado o produto da Parte D (60 mg, 0,164 mmol), o produto do Exemplo 2A, Parte B (62,8 mg, 0,181 mmol), dicloreto de 1,1' -bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaládio (5,36 mg, 8,22 ymol) e fosfato de potássio (69,8 mg, 0,329 mmol) em THF/água (3 ml/1 ml). O recipiente foi selado e a mistura foi purgada com azoto durante 5 min e aquecida a 60°C durante 2h. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrado e evaporado. O residuo foi purificado através de cromatografia de fase inversa para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido (26 mg, 31%). ^ RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,10 (s, 3 H) 3,37 (s, 3 H) 5,71 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8,82, 2,21 Hz, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,78 (d, J=l,84 Hz, 1 H) 7,88 (m, 3 H) 7,98 (d, J=3,31 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=3, 68 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 10,09 (s, 1 H) 11,51 (d, J=2,21 Hz, 1 H), MS (ESI-) m/z 504,1 (M-H)+.
Exemplo 37. Preparação de N-(6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxi-3-(perfluoroetil)fenil)-naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-L0-2.60).
Parte A. Preparação de l-metoxi-4-nitro-2-(perfluoroetil)-benzeno.
Num balão de 250 ml de fundo redondo foi adicionado 2-bromo-l-metoxi-4-nitrobenzeno (3,5 g, 15,08 mmol), iodeto de cobre(I) (5,75 g, 30,2 mmol), e 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoato de sódio (5,25 g, 28,2 mmol) em DMF (75 ml) e tolueno (25 ml) obtendo-se uma suspensão acastanhada. A mistura foi aquecida a 150°C e o tolueno foi removido através de um aparelho de Dean-Stark. A mistura foi aquecida a 155°C durante 6h sob azoto, arrefecida e vertida em 100 ml de água e 100 ml de éter, filtrada através de uma camada de Celite com 1 polegada e a camada foi enxaguada com éter. As fases de filtrado foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SC>4) filtrada e concentrada. O óleo escuro foi submetido a cromatografia flash num cartucho ISCO de 40 g de silica eluindo com 4:1 hexano/EtOAc obtendo-se um óleo amarelo o qual era uma mistura (3:1) do material pretendido e material de partida (1,5 g, 37%).
Parte B. Preparação de 4-nitro-2-(perfluoroetil)fenol.
Num balão de 100 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte A (1,4 g, 5,16 mmol) e cloridrato de piridina (4 g, 34,6 mmol) puro. A mistura foi aquecida a 210°C durante 20 min, arrefecida, e fracionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SC>4) e concentrada. O produto em bruto foi sujeito a cromatografia flash num cartucho Isco de 12 de silica eluindo com hexano/EtOAc 3:2 obtendo-se um óleo amarelo (1.3 g, 98%).
Parte C. Preparação de 2-iodo-4-nitro-6-(perfluoroetil)-fenol.
Num balão de 100 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte B (1,3 g, 5,06 mmol) e N-iodossuccinimida (1,251 g, 5,56 mmol) em acetonitrilo (16,85 ml) obtendo-se uma solução amarela. A solução foi agitada durante 16h, diluida com 100 ml de EtOAc e lavada com 2 x 50 ml de tiossulfato de sódio 10%, salmoura, seco (Na2S04) e concentrado até semissólido laranja. O semissólido foi sujeito a cromatografia flash num cartucho ISCO de 40 g de silica eluindo com hexano EtOAc 3:1 obtendo-se um óleo amarelo vivo/laranja (1,3 g, 67%) .
Parte D. Preparação de l-iodo-2-metoxi-5-nitro-3-(perfluoroetil)benzeno
Num balão de 100 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte C (1,04 g, 2,72 mmol) carbonato de potássio (0,563 g, 4,07 mmol) e sulfato dimetilico (0,411 g, 3,26 mmol) em acetona (20 ml) obtendo-se uma suspensão castanha. A mistura foi aquecida em refluxo suave durante 16h, arrefecida, diluida em EtOAc, lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada até óleo amarelo o qual foi purificado através de cromatografia flash num cartucho ISCO de 40 g de silica eluindo com hexano/EtOAc 9:1 (600 mg, 56%).
Parte E. Preparação de 3-iodo-4-metoxi-5-(perfluoroetil)-anilina .
Num balão de 250 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte D (0,6 g, 1,511 mmol) , ferro (0,422 g, 7,56 mmol), e cloreto de amónio (0,121 g, 2,267 mmol) numa mistura de solventes de EtOH (9 ml), THF (9 ml) e água (3 ml) obtendo-se uma suspensão castanha a qual foi aquecida a 95-100°C durante 2h. A mistura reacional foi filtrada através de uma camada de Celite e a Celite foi repetidamente enxaguada com EtOH. O filtrado foi concentrado e o residuo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, salmoura, seco (Na2S04) , filtrado e concentrado obtendo-se um óleo (560 mg, 99%).
Parte F. Preparação de l,5-di-iodo-2-metoxi-3- (perfluoroetil)benzeno.
Num balão de 25 ml de fundo redondo sob azoto foi adicionado o produto da Parte E (0,565 g, 1,539 mmol), nitrito de terc-butilo (0,293 ml, 2,463 mmol), iodeto de cobre(I) (0,293 g, 1,539 mmol), iodeto de sódio (0,231 g, 1,539 mmol) e iodo (0,195 g, 0,770 mmol) em DME (15,39 ml) obtendo-se uma suspensão castanha. A mistura foi aquecida a 60°C durante 3h, arrefecida e filtrada através de Celite lavando bem a camada de Celite com EtOAc. O filtrado de EtOAc foi tratado com tiossulfato de sódio a 10%, salmoura, seco (Na2S04), filtrado e concentrado até óleo escuro. O material em bruto foi purificado através de cromatografia flash num cartucho ISCO de 40 g de silica eluindo com hexano/EtOAc 95:5 obtendo-se um óleo amarelo (360 mg, 49%).
Parte G. Preparação de 1-(3-iodo-4-metoxi-5-(perfluoroetil)-fenil)pirimidino-2,4(1H,3H)diona.
Num tubo de microondas de 20 ml foi adicionado o produto da Parte F (0,36 g, 0,753 mmol), lH-pirimidino-2,4-diona (0,101 g, 0,904 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,336 g, 1,582 mmol) N-(2-cianofenil)picolinamida (0,034 g, 0,151 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,014 g, 0,07 5 mmol) em DMSO (7 ml). O recipiente foi selado e a mistura foi purgada com N2 durante 30 min, aquecida a 60°C durante 24h, arrefecida e diluída em EtOAc. A fase de EtOAc foi lavada com HC1 1M, NaHC03 saturado, e NaCl saturado, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia flash num cartucho ISCO de 40 g de sílica eluindo com hexano --> 1:1 hexano/EtOAc originando uma espuma amarela (100 mg, 29%).
Num tubo de microondas de 5 ml foram combinados o produto da Parte G (0,10 g, 0,216 mmol), Exemplo 2A, Parte B (0,075 g, 0,216 mmol), e fosfato de potássio tribásico (0,096 g, 0,454 mmol) em tetra-hidrofurano-água 3:1 (5 ml) e desgaseificou-se através de borbulhamento com azoto durante 10 min. A mistura foi posteriormente tratada com PA-Ph (CAS 97739-46-3) (1,898 mg, 6,49 ymol) e tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (1,982 mg, 2,164 ymol) seguido de desgaseificação durante mais 5 min. O balão foi posteriormente selado e agitou-se a 50°C durante 16h e fracionou-se entre EtOAc e água. A fase de EtOAc foi lavada com HC1 0,1M, NaHCCb saturado, e NaCl saturado. A fase orgânica foi seca em Na2SC>4, agitada durante 0,5h com sílica funcionalizada com 3-mercaptopropilo para remover metais, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia num cartucho Isco de 12 g de sílica eluindo com CH2CI2 --> 3% MeOH em CH2CI2 uma espuma amarelo claro (84 mg, 99%) p.f. 162-165°C.
Parte A. Preparação de 1-(3-bromo-4-metoxi-5-(l-oxo-2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)fenil)-pirimidino-2,4(1H,3H)diona.
Num balão de 100 ml de fundo redondo foi adicionado ο produto do Exemplo 18, Parte C (846 mg, 2,00 mmol), Exemplo 4, Parte A (516 mg, 2,000 mmol), fosfato de potássio (892 mg, 4,20 mmol), PA-Ph (CAS 97739-46-3) (17,54 mg, 0,060 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (18,31 mg, 0,020 mmol) em THF (12,0 ml) e água (4,0 ml). O recipiente foi selado e a mistura foi purgada com azoto durante 5 min e agitada à temperatura ambiente durante 72h. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrado através de Celite e evaporado. O residuo foi purificado com silica gel eluindo com 1 a 4% de metanol em CH2CI2 obtendo-se um sólido (690 mg, 81%).
Parte B. Preparação de (E)-Ν'-(5-(3-bromo-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilideno)metanossulfono-hidrazida.
Num balão de 50 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte A (685 mg, 1,603 mmol) e metanossulfono-hidrazida (194 mg, 1,764 mmol) em MeOH (20 ml). A mistura foi aquecida a 40°C e agitada durante 24h. A mistura foi arrefecida, filtrada e lavada com metanol obtendo-se um sólido (569 mg, 68%).
Num tubo de microondas de 5 ml foi adicionado o produto da Parte B (52 mg, 0,100 mmol), ácido tiofen-2-ilborónico (12,81 mg, 0,100 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaládio (3,26 mg, 5,01 pmol) e fosfato de potássio (42,5 mg, 0,200 mmol) em THF (3,0 ml) e água (1,0 ml). A mistura foi purgada com azoto durante 5 min e aquecida a 50°C durante 3h. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrado através de Celite e evaporado. O residuo foi purificado através do método AA de cromatografia de fase inversa para dar origem a um sólido branco (27 mg, 52%) .
Num tubo de microondas de 5 ml foi adicionado o produto do Exemplo 38, Parte B (52 mg, 0,100 mmol), ácido furan-2-ilborónico (11,20 mg, 0,100 mmol), dicloreto de l,l'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaládio (3,26 mg, 5,01 pmol) e fosfato de potássio (42,5 mg, 0,200 mmol) em THF (3,0 ml) e água (1,0 ml). A mistura foi purgada com azoto durante 5 min e aquecida a 50°C durante 3h. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrada através de Celite e evaporada. 0 residuo foi purificado através do método AA de cromatografia de fase inversa obtendo-se um sólido (24 mg, 47%). ^-H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,86 (m, 2 H) 3,09 (s, 3 H) 3,14 (m, 2 H) 3,36 (s, 3 H) 5,68 (d, J=8,09 Hz, I H) 6,69 (dd, J=3,31, 1,84 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=3,31 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,62 (m, 2 H) 7,75 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,86 (m, 2 H) 9,97 (s, 1 H) 11,46 (s, 1 H), MS (ESI+) m/z 507 (M+H)+.
Exemplo 40. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-etoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.23).
Parte A. Preparação de 2-terc-butil-4-iodofenol.
Num balão de 250 ml de fundo redondo foi adicionado 2-terc-butilfenol (3,76 g, 25 mmol) em MeOH (50,0 ml) obtendo-se uma solução incolor. Foi adicionado hidróxido de sódio (1,200 g, 30,0 mmol) e a mistura foi agitada até o hidróxido se encontrar completamente dissolvido. A solução foi arrefecida a 0°C e tratada com iodeto de sódio (1,75 g, 11,6 mmol) seguido de adição gota a gota de solução de hipoclorito de sódio a 10% (7,2 ml, 11,6 mmol). A adição de iodeto de sódio seguido de hipoclorito de sódio foi repetida duas vezes e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura foi tratada com solução de tiossulfato de sódio a 10% p/p, agitada durante 30 min e tratada com HC1 concentrado gota a gota até pH 1 constante. A mistura foi extraída 3x com EtOAc. Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04) , filtrados e concentrados. 0 óleo em bruto foi sujeito a cromatografia flash num cartucho ISO de 80 g de silica eluindo com hexano --> 4:1 hexano/EtOAc obtendo-se um óleo amarelo (5,2 g, 75%).
Parte B. Preparação de 2-bromo-6-terc-butil-4-iodofenol.
Num balão de 250 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte A (4,8 g, 17,38 mmol) e 1,3-dibromo-5,5- dimetil-hidantoína (2,61 g, 9.13 mmol) em clorofórmio (87 ml) obtendo-se uma solução laranja. A mistura reacional foi agitada durante 2h resultando numa solução preta a qual foi lavada com água, salmoura, seca (Na2SC>4) e concentrada. O óleo preto foi sujeito a cromatograf ia flash num cartucho Isco de 120 g de silica eluindo com hexano obtendo-se um sólido rosado (4,84 g, 78%) .
Parte C. Preparação de l-bromo-3-terc-butil-2-etoxi-5- iodobenzeno.
Num balão de 50 ml de fundo redondo foi adicionado o produto da Parte B (888 mg, 2,5 mmol), iodeto de etilo (409 mg, 2,63 mmol), e carbonato de potássio (415 mg, 3,00 mmol) em acetona (12 ml) obtendo-se uma suspensão verde. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 16h, arrefecida e concentrada. O resíduo foi fracionado entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, seca em Na2S04, filtrada e concentrada até óleo vermelho. O óleo foi sujeito a cromatografia flash num cartucho ISCO de 40 g de sílica eluindo com hexano um óleo límpido (820 mg, 86%).
Parte D. Preparação de 1-(3-bromo-5-terc-butil-4-etoxifenil)pirimidino-2,4(lH,3H)diona.
Num tubo de microondas de 20 ml sob corrente de azoto foi adicionado o produto da Parte C (0,4 g, 1,044 mmol), 1H-Pirimidino-2,4-diona (0,140 g, 1,253 mmol), e fosfato de potássio tribásico (0,465 g, 2,193 mmol) em DMSO (5 ml) obtendo-se uma suspensão incolor. Foi adicionado N-(2-cianofenil)picolinamida (0,047 g, 0,209 mmol) e a mistura foi purgada com azoto durante 10 min. Foi adicionado iodeto de cobre (I) (0,020 g, 0,104 mmol) e a mistura foi purgada uma vez mais durante lOmin, colocada sob azoto e aquecida a 60°C durante 18h. A mistura foi arrefecida e fracionada entre EtOAc e água ajustando o pH a 1 com HC1. A fase aquosa foi extraída 2x com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavou-se com água, NaHC03 saturado, e NaCl saturado. A fase orgânica foi seca (Na2S04) , agitada com sílica funcionalizada com 3-mercaptopropilo durante lh, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia num cartucho ISCO de 12 g de sílica eluindo com 2% MeOH em CH2CI2 obtendo-se um pó branco (266 mg, 69%) .
Num tubo de microondas de 5 ml foi adicionado o produto da Parte D (55,1 mg, 0,15 mmol), o produto do Exemplo 2A, Parte B (52,1 mg, 0,150 mmol), fosfato de potássio tribásico (63,7 mg, 0,300 mmol) e cloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaládio (4,89 mg, 7,50 pmol) em THF (3 ml) água (1 ml) . A mistura foi purgada durante 10 min com azoto, aquecida selada a 50°C durante 4h, arrefecida e diluída em EtOAc. A fase de EtOAc foi lavada com HC1 1M, NaHC03 saturado, NaCl saturado, seca (Na2S04) e tratada em simultâneo com mercaptopropil-sílica gel, filtrada e concentrada. O resíduo foi sujeito a cromatografia flash num cartucho Isco de 12 g de sílica eluindo com 2% MeOH em CH2CI2 obtendo-se um sólido, (16 mg, 21%) p.f. 196-202°C.
Parte A. Preparação de 2-bromo-6-terc-butil-4-iodoanilina.
Num balão de 50 ml de fundo redondo foi adicionado 2-bromo-6-terc-butilanilina [preparado pelo método de Onitsuka, et.al. Organometallics, 25(5), 2006, pp 1270-1278] (1,18 g, 5,17 mmol) e bicarbonato de sódio (0,782 g, 9,31 mmol) em água (5 ml) . A mistura foi arrefecida em banho de gelo e foi adicionado iodo (1,444 g, 5,69 mmol) em várias porções. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16h. A mistura foi tratada com tiossulfato de sódio aquoso, extraída com acetato de etilo, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado em sílica gel eluindo com 5% acetato de etilo em hexano obtendo-se um óleo (1,2 g, 65%) .
Parte B. Preparação de l-bromo-3-terc-butil-2-cloro-5- iodobenzeno. A uma mistura de nitrito de terc-butilo (0,198 ml, 1,5 mmol) e cloreto de cobre (II) (161 mg, 1,2 mmol) em acetonitrilo (5 ml) foi adicionado o produto da Parte A (354 mg, 1,0 mmol) em solução de acetonitrilo (5 ml) . A mistura foi aquecida a 60°C durante 30 min, arrefecida, fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado em sílica gel eluindo com 5% acetato de etilo em hexano obtendo-se o produto (300 mg, 81%).
Parte C. Preparação de 1-(3-bromo-5-terc-butil-4-clorofenil)pirimidino-2,4(1H,3H)diona.
Num tubo de microondas de 20 ml foi adicionado o produto da Parte B (300 mg, 0,803 mmol), pirimidino-2,4(1H,3H)diona (99 mg, 0,884 mmol), N-(2-cianofenil)picolinamida (35,9 mg, 0,161 mmol), iodeto de cobre (I) (15,30 mg, 0, 080 mmol) e fosfato de potássio (358 mg, 1, 687 mmol) em DMSO (5 ml). A mistura foi selada, purgada com azoto e aquecida a 60°C durante 4h. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrado e evaporado. O residuo foi purificado em silica gel eluindo com 10% a 40% de acetato de etilo em hexano obtendo-se um sólido (175 mg, 61%) .
Parte D. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-2-cloro-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)fenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida.
Num tubo de microondas de 5 ml foi adicionado o produto da Parte C (35,8 mg, 0,10 mmol), o produto do Exemplo 2A, Parte B (38,2 mg, 0,110 mmol), cloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenopaládio (3,26 mg, 5,00 ymol) e fosfato de potássio (42,5 mg, 0,200 mmol) em THF/Água (3 ml: 1 ml). A mistura foi purgada com azoto durante 5 min e aquecida a 60°C durante 2h. A mistura foi fracionada com acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi tratado com silica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrado e evaporado. O residuo foi purificado em silica gel eluindo com acetato de etilo/hexano 1:1 obtendo-se um sólido que foi triturado com 1% metanol em CH2CI2 obtendo-se um sólido branco (29 mg, 55%), Ponto de fusão: > 280°C. Ή RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,53 (s, 9 H) 3,08 (s, 3 H) 5,69 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,42 (m, 2 H) 7,52 (dd, J=8,4 6, 1,84 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=1,84 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 7,91 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 10,04 (s, 1 H) 11,46 (s, 1 H), MS (ESI-) m/z 496 (M-H) + .
Exemplo 42. Preparação de N- ((6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo- 3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2- metoxifenil)benzo[d]isoxazol-3-il)metil)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.45).
A uma solução em refluxo de 6-bromo-3-metilbenzo[d]isoxazole (1,0 g, 4,72 mmol) em CCI4 (25 ml) foi adicionado l-bromopirrolidino-2,5-diona (0, 923 g, 5,19 mmol) e peroxianidrido benzóico (0,114 g, 0,472 mmol). A mistura foi refluxada durante 6h, e posteriormente foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada através de Celite, e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando CH2CI2 como eluente obtendo-se o dibrometo a forma de sólido (0,84 g, 43%) . A uma solução do dibrometo (0,20 g, 0, 687 mmol) e N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida (0,148 g, 0,687 mmol) em EtOH (3 ml) foi adicionado em ag. NaOH (0,722 ml, 0,722 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 90min. A mistura foi fracionada entre HC1 ag. 0,1N (10 ml) e EtOAc (2 x 10 ml), e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SCM, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando EtOAc:hexano 2:3 como eluente para se obter o composto do titulo sob a forma de óleo (65 mg, 22%).
Uma solução do produto da Parte A (56 mg, 0,132 mmol), bis(pinacolato)diboro (37 mg, 0,145 mmol), e acetato de potássio (39 mg, 0,395 mmol) em 1,4-dioxano (1,35 ml) foi desgaseifiçada borbulhando N2 gasoso durante 15 min. Foi adicionado complexo de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) e diclorometano (3 mg, 0,004 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 16h, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando EtOAc:hexanos 1:2 como eluente para se obter o composto do titulo sob a forma de óleo incolor(49 mg, 79%).
Uma mistura do produto do Exemplo C (31,8 mg, 0,079 mmol), o produto da Parte B (45 mg, 0,095 mmol) em EtOH (0,5 ml), tolueno (0,5 ml) Na2C03 aq. 1M (0,095 ml, 0,095 mmol) foi desgaseifiçada borbulhando N2 gasoso durante 10 min. Foi adicionado complexo de dicloreto 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaládio(II) e diclorometano (2 mg, 2,4 ymol), e a desgaseificação com N2 continuou durante 5 min. A mistura reacional foi selada e aquecida a 100°C num reator a microondas durante lh. A mistura foi concentrada in vacuo, e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando MeOH:CHCl3 1:9 como eluente. O composto do titulo foi obtido sob a forma de sólido castanho claro (41 mg, 83%) .
Uma solução do produto da Parte C (39 mg, 0,063 mmol) em TFA (0,5 ml) foi agitada a 40°C durante 6h. O TFA foi removido in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatograf ia em coluna de silica gel usando 4% de MeOH em CHCI3 como eluente para se obter o composto do titulo (13 mg, 41%). !H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,39 (s, 1 H) 7,74 - 7,82 (m, 2 H) 7,57 (dd, J= 8,27, 1, 65 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=1,12 Hz, 1 H) 7,25 (d,J=2,57 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=2,94 Hz, 1 H) 5,82 (dd,
A uma solução do produto do Exemplo 4, Parte B (0,05 g, 0,124 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado carbazato de metilo (17 mg, 0,185 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante 16h, e posteriormente concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando 5% de MeOH em CH2CI2 como eluente para se obter o composto do título (44 mg, 74%).
Parte A. Preparação de 5-bromo-2-(2,4-dimetoxibenzil)-isoindolin-l-ona. A uma solução de 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo (1,0 g, 3,25 mmol) e (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0,65 g, 3,90 mmol) em THF (16 ml) foi adicionada trietilamina (0,91 ml, 6,5 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. O sólido resultante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando EtOAcrhexanos 1:4 como eluente para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido incolor (0,52 g, 44%).
Parte B. Preparação de 2-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-l-ona. O produto da Parte A (100 mg, 0,276 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 42, Parte B para se obter o composto do titulo sob a forma de óleo (107 mg, 95%).
Parte C. Preparação de 1-(3-terc-butil-5-(2-(2,4-dimetoxibenzil)-l-oxoisoindolin-5-il)-4-metoxifenil)-pirimidino-2,4(1H,3H)diona. 0 produto da Parte C (44 mg, 0,111 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 42, Parte C para se obter o composto do titulo (50 mg, 81%).
Parte D. Preparação de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-(1- oxoisoindolin-5-il)fenil)pirimidino-2,4(1H, 3H)diona.
Uma solução do produto da Parte C (48 mg, 0,086 mmol) em CH2CI2 (0,3 ml) e TFA (0,6 ml, 7.7 9 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 16h, e posteriormente concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatograf ia em coluna de silica gel usando 5% de MeOH em CHCI3 como eluente para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido incolor (22 mg, 63%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (d, J=1,84 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 7,72 - 7,83 (m, 3 H) 7, 62 - 7, 69 (m, 1 H) 7,29 - 7,36 (m, 2 H) 5,65 (dd,J=8,09, 2,21 Hz, 1 H) 4,44 (s, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 1,41 (s, 9 H).
Exemplo 45. Preparação de N-(2-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo- 3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il-2-metoxifenil)-lH-inden-3-il)propan-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.41).
Parte A. Preparação de 6-bromo-lH-indeno-3-carbonitrilo. A uma solução de 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona (1 g, 4,74 mmol) em THF anidro (15 ml) a -10°C foi adicionada gota a gota diisopropilamida de litio 2M em THF (0,242 ml, 0,483 mmol). A mistura resultante foi agitada a -10°C durante 15 min antes de ser adicionado gota a gota dietilcianofosfonato (0,791 ml, 5,21 mmol) . Após a adição, deixou-se a mistura aquecer à temperatura ambiente, e foi agitada à temperatura ambiente durante 3h. A mistura foi arrefecida a -78°C e foi adicionado gota a gota dietileterato de trifluoreto de boro (1,196 ml, 9,52 mmol). Após a adição, a mistura foi agitada a -78°C durante lh e posteriormente deixou-se aquecer à temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A mistura foi concentrada in vacuo, e o residuo foi fracionado entre EtOAc (50 ml) e H2O (2 x 50 ml). A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada in vacuo, e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando EtOAc:hexanos 9:1 como eluente. O composto do titulo foi obtido sob a forma de sólido acastanhado (0,72 g, 69%).
Parte B. Preparação de N- (2-(6-bromo-líí-inden-3-il) propan-2-il)metanossulfonamida.
Cloreto de cério(III) anidro (0,224 g, 0,909 mmol) foi seco à chama sob vácuo e colocado sob N2 seco. Foi adicionado THF anidro (1,5 ml), e a mistura resultante foi agitada sob N2 a 45°C durante 48h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, e foi adicionado o produto da Parte A (0,1 g, 0,454 mmol). A mistura resultante foi arrefecida a -78°C, e foi adicionada gota a gota uma solução 1,5M de complexo brometo de metil-litio litio (0,757 ml, 1,136 mmol) em Et2<0 durante 15 min. Após a adição, deixou-se a mistura aquecer a -20°C e foi agitada durante 24h. Foi adicionado gota a gota NH4OH aq. concentrado (0,3 ml), e deixou-se a mistura aquecer à temperatura ambiente, foi agitada durante 30 min, e foi posteriormente filtrada e lavada com THF (2x5 ml) . O filtrado foi concentrado in vacuo, e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando 5% de MeOH em CH2CI2 como eluente obtendo-se um sólido (23 mg, 20%). A uma solução deste sólido (23 mg, 0,091 mmol) em CH2CI2 (1 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,011 ml, 0,137 mmol) . A mistura foi arrefecida a 0°C e foi adicionada gota a gota diisopropiletilamina (0,024 ml, 0,137 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min, e foi posteriormente fracionada entre HC1 aq. 0,1N (2 ml) e CH2CI2 (3x2 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas in vacuo, e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel para se obter o composto do titulo (17 mg, 56%).
Parte C. Preparação de N-(2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-inden-3-il)propan-2-il)metanos sul fonami da . O produto da Parte C (50 mg, 0,151 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 42, Parte B para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido incolor (37 mg, 65%).
Parte D. Preparação de N-(2-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1 (2H) -il) -2-metoxifenil) -líí-inden-3-il)propan-2-il)metanossulfonamida. O produto da Parte C (35 mg, 0,093 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 42, Parte C para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido incolor (41 mg, 84%). !H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 11,40 (s, 1 H) 7,94 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,78 (d, J= 8, 0 9 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=l,50 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 7,48 (dd, J=8, 09, 1,47 Hz, 1 H) 7,27 (s, 2 H) 6,48
Parte A. Preparação de 6-bromobenzo [£>] tiofeno-2-carboxilato de etilo.
Uma solução de tioglicolato de etilo (0,65 g, 5,42 mmol), 4-bromo-2-fluorobenzaldeído (1,0 g, 4,93 mmol) e trietilamina (1,25 ml, 12,3 mmol) em DMSO (5 ml) foi aquecida a 75°C durante 2h. A mistura foi fracionada entre H2O (50 ml) e CH2CI2 (2 x 50 ml), e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi removido in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de óleo (1,29 g, 92%) .
Parte B. Preparação de ácido 6-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico. A uma solução do produto da Parte A (1,21 g, 4,24 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de LiOH (0,305 g, 12,73 mmol) em H2O (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 40°C durante 2h. A mistura foi fracionada entre H2O (50 ml) e CH2CI2 (50 ml). A fase aquosa foi ajustada até pH = 2 usando HC1 IN, e extraída com CH2CI2 (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de óleo (1,04 g, 95%).
Parte C. Preparação de 6-bromobenzo[b]tiofeno. 0 produto da Parte B (0,70 g, 2,73 mmol) e DBU (1,35 ml, 8,94 mmol) foram combinados em DMA (6 ml) num tubo selado e aqueceu-se a 200°C num reator de microondas durante 70 min. A solução escura resultante foi diluida com HC1 1M (20 ml) e extraida com CH2CI2 (2 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas in vacuo, e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando CH2CI2 como eluente para se obter o composto do titulo sob a forma de óleo (0,484 g 83%) .
Parte D. Preparação de 6-bromo-3-(clorometil)benzo-[b]tiofeno. A uma solução do produto da Parte C (0,484 g, 2,27 mmol) em benzeno (0,20 ml) foi adicionada solução aquosa de formaldeido a 37% (1 ml) e HC1 concentrado (1 ml) . A mistura resultante foi aquecida a 70°C durante lh, enquanto era borbulhado HC1 gasoso através da mistura. A mistura foi fracionada entre H2O (20 ml) e CH2CI2 (2 x 20 ml), e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando CH2CI2 para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido ceroso (0,49 g, 82%) .
Parte E. Preparação de N- ((6-bromobenzo[b]tiofen-3-il)metil)-N- (2,4-dimetoxibenzil)metanossulfonamida. A uma solução do produto da Parte D (275 mg, 1,05 mmol) e N- (2.4-dimetoxibenzil)-metanossulfonamida (284 mg, 1,15 mmol) em DMA (6 ml) foi adicionado K2CO3 (160 mg, 1,15 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3h. A mistura foi fracionada entre H2O (20 ml) e Et20 (2 x 20 ml), e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando 2% de EtOAc em CH2CI2 como eluente para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido ceroso (316 mg, 64%).
Parte F. Preparação de N- (2,4-dimetoxibenzil)-N-((6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) benzo [£>]tiofen-3-il)metil)metanossulfonamida. 0 produto da Parte E (300 mg, 0,64 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 42, Parte B para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido ceroso (248 mg, 75%).
O produto da Parte F (214 mg, 0,414 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 42, Parte C para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido amarelo claro (238 mg, 87%) .
A uma solução do produto da Parte G (230 mg, 0,34 mmol) em CH2CI2 (4 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução foi diluida com CH2CI2 (10 ml) e extraída com NaHCCb aq. saturado (2 x 10 ml). A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada in vacuo, e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 3% de MeOH em CH2CI2 para se obter o composto do título sob a forma de sólido
quase branco (149 mg, 84%).
Parte A. Preparação de 1-(3-amino-5-terc-butil-4-metoxifenil)pirimidino-2,4(Iff,3ff)diona. A uma solução do produto do Exemplo 5, Parte F (170 mg, 0,534 mmol) e trietilamina (223 μ]0, 1,6 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado dif enilf osf orilazida (173 μ]1, 0,80 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante lh, e foi posteriormente agitada a 45°C durante lh. Foi adicionada água (280 μ]1) , e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante lh, e posteriormente agitada à temperatura ambiente durante 16h. A solução foi diluida com H2O (10 ml), e o sólido resultante foi filtrado. O sólido foi suspenso em HC1 aq. 1M e filtrado obtendo-se o produto amina sob a forma de sal HC1. Este sal foi suspenso em NaHCCb aq. (20 ml) e extraído com EtOAc (2 x 20 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de sólido incolor (55 mg, 36%) .
Parte B. Preparação de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-(6-nitro- 3,4-di-hidroisoquinolin-2(Iff)-il)fenil)pirimidino-2,4(Iff, 3ff)-diona.
Uma solução do produto da Parte A (100 mg, 0,28 mmol) e metanossulfonato de 2-(2-(metilsulfoniloxi)etil)-4-nitrobenzilo (196 mg, 0,68 mmol) em DMA anidro (4 ml) foi agitada a 80°C durante 18h. A mistura arrefecida foi fracionada entre H2O (20 ml) e EtOAc (2 x 20 ml) , e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi suspenso em CH2CI2 e filtrado para remoção da anilina de partida que não reagiu. O filtrado foi concentrado in vacuo, e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 1% de MeOH em CH2CI2 para se obter o composto do título sob a forma de sólido amarelo claro (39,3 mg, 31%).
A uma solução do produto da Parte B (35 mg, 0,078 mmol) em THF (0,5 ml), MeOH (0,5 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionado Fe em pó (17,4 mg, 0,41 mmol) e NH4C1 (6,2 mg, 0,12 mmol, e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante lh. A mistura quente foi filtrada através de Celite e enxaguada com THF e MeOH. O filtrado foi concentrado e seco in vacuo obtendo-se um sólido. A uma solução do sólido (32 mg, 0,076 mmol) e piridina (26 μΐι, 0,32 mmol) em CH2CI2 (1.5 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (7,7 μΐι, 0,099 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante lh sendo posteriormente concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 5% de MeOH em CH2CI2 para se obter o composto do título sob a forma de sólido amarelo claro (7 mg,
19%) .
Parte A. Preparação de (4-nitro-l,2-fenileno)bis(metileno)-dimetanossulfonato. A uma solução de ácido 4-nitroftálico (500 mg, 2,37 mmol) em THF (24 ml) à temperatura ambiente foi adicionada gota a gota uma solução 1M de complexo BH3*THF (9,95 ml, 9,95 mmol). Esta solução foi agitada a 65°C durante lh, e posteriormente deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado MeOH (1 ml), e a mistura foi agitada durante 30 min e concentrada in vacuo. O resíduo foi fracionado entre HC1 aq. 1M (20 ml) e EtOAc (2 x 20 ml) , e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas in vacuo. Ο produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 3% de MeOH em CH2CI2 obtendo-se um óleo (253 mg, 58%). A uma solução do óleo (250 mg, 2,37 mmol) e trietilamina (438 μΐι, 3,14 mmol) em CH2CI2 anidro (30 ml) a 0°C foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonilo (234 μΐ,, 3,0 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18h, e foi fracionada entre HC1 aq. 1M (20 ml) e CH2CI2 (2 x 20 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com CH2CI2 para se obter o composto do título (150 mg, 32%).
Parte B. Preparação de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-(5- nitroisoindolin-2-il)fenil)pirimidino-2,4(1H,3H)diona. A uma solução do produto da Parte A (110 mg, 0,324 mmol) e o produto do Exemplo 47, Parte A (113 mg, 0,389 mmol) em 1,4-dioxano anidro (4 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (60 mg, 0,71 mmol) e diisopropiletilamina (142 μ]1, 0,81 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 95°C durante 16h. A mistura foi fracionada entre HC1 aq. 0,5M (10 ml) e CH2CI2 (2 x 10 ml) , e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 1% de MeOH em CH2CI2 para se obter o composto do título sob a forma de sólido amarelo claro (110 mg, 78%).
A uma solução de 5-bromo-2,3-di-hidro-líí-inden-l-ona (10,0 g, 47,4 mmol) e Z7-metilmorfolina N-óxido (1,67 g, 14,21 mmol) em CH2CI2 (50 ml) foi adicionado trimetilsililcianeto (7,05 g, 71,1 mmol), e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 72h, e posteriormente concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando 5% EtOAc em hexanos como eluente para se obter o composto do título sob a forma de líquido incolor (12,65 g, 86%) .
Parte B. Preparação de 1-(aminometil)-5-bromo-2,3-di-hidro-li7-inden-l-ol. A uma solução do produto da Parte A (18,44 g, 59,4 mmol) em Et20 anidro (250 ml) sob N2 gasoso a 0°C foi adicionada gota a gota uma solução 1M de L1AIH4 em Et20 (62,4 ml, 62,4 mmol) durante lh. Após a adição, deixou-se a mistura aquecer à t.a. e foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura foi arrefecida em banho de gelo enquanto era adicionada gota a gota H2O (4,3 ml), seguido da adição de NH4OH aq. a 15% (4,3 ml), e posteriormente H2O (13 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, e posteriormente filtrada através de Celite e enxaguada com EtOAc. O filtrado foi concentrado in vacuo, e o resíduo foi suspenso em Et20 (40 ml) obtendo-se um precipitado que foi filtrado e seco para se obter o composto do título sob a forma de sólido incolor 10,0 g, 70%) .
Parte C. Preparação de sal cloridrato de (6-bromo-lH-inden-3-il)metanamina. A uma solução do produto da Parte B (10,0 g, 41,3 mmol) em MeOH (100 ml) foi adicionado HC1 aq. 6N (125 ml) e a mistura foi agitada a 70°C durante 3h e posteriormente deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. O MeOH foi removido in vacuo obtendo-se um precipitado o qual foi recolhido através de filtração, lavado com H2O, e seco in vacuo para proporcionar o composto do título sob a forma de sólido incolor (9,89 g, 92%) .
Parte D. Preparação de i\f-((6-bromo-lH-inden-3- il)metil)metanossulfonamida. A uma suspensão do produto da Parte C (6,46 g, 24,8 mmol) em CH2CI2 anidro (260 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (3,86 ml, 49,6 mmol) e diisopropiletilamina (13,0 ml, 74,4 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante lOh. A solução foi lavada com HC1 aq. IN (2 x 300 ml) , e a fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi suspenso em Et20 (100 ml) obtendo-se um precipitado que foi recolhido através de filtração e seco para se obter o composto do título sob a forma de sólido incolor (6,25 g, 83%).
Parte E. Preparação de N-((6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-inden-3-il)metil)metanossulfonamida.
Uma solução do produto da Parte D (2,0 g, 6,62 mmol) , bis (pinacolato)diboro (1,85 g, 7,28 mmol), acetato de potássio (1,95 g, 19,86 mmol) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) e diclorometano (0,27 g, 0,331 mmol) em 1,4-dioxano anidro (80 ml) sob N2 foi agitada a 95°C durante 8h. A mistura arrefecida foi filtrada através de Celite, lavada com EtOAc (2 x 20 ml) e posteriormente concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando EtOAc:hexanos 1:2 como eluente para se obter o composto do título sob a forma de óleo incolor (2,02 g, 87%).
Parte F. Preparação de N-((6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H-il)-2-metoxifenil)-lH-inden-3-il)metil)metanossulfonamida.
Uma mistura do produto da Parte E (3,14 g, 8,99 mmol), o produto do Exemplo C (3,78 g, 9,44 mmol), trifosfato de potássio (3,82, 17,98 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-2,4,8-trioxa-6-fosfa-6-feniladamantano (Cytec [97739-46-3]) (105 mg, 0,36 mmol), e tris(dibenzilidinoacetona)dipaládio(0) (165 mg, 0,18 mmol) foi colocada sob N2 gasoso. À mistura foi adicionado, via cânula, uma mistura de THF (45 ml) e H2O (15 ml) que tinha sido desgaseifiçada através de borbulhamento de Ar gasoso durante 10 min. A mistura resultante foi novamente desgaseifiçada borbulhando com Ar durante mais 15 min. A mistura foi agitada a 50°C durante l,5h enquanto Ar foi continuamente borbulhado através da solução. Foi adicionado tris(dibenzilidinoacetona)-dipaládio(0) (55 mg, 0,6 mmol) em THF (2 ml) adicional, e a mistura foi agitada a 50°C durante lh. Deixou-se a mistura arrefecer até à t.a., e foi fracionada entre CH2CI2 (300 ml) e HC1 aq. IN (150 ml) . À fase orgânica laranja foi adicionado sílica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo (10 g, Aldrich) e MgSCM, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16h, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando EtOAc:hexanos 3:1 como eluente para se obter o composto do título sob a forma de sólido incolor (2.7 g, 61%).
A uma solução do produto do Exemplo 4, Parte C (100 mg, 0,201 mmol) em THF (2 ml) e MeOH (2 ml) foram adicionadas 2 gotas de HC1 a 10% em MeOH, seguido de cianoboro-hidreto de sódio (19 mg, 0,302 mmol). A mistura foi ajustada até pH 4 com a adição de HC1 a 10% em MeOH, e foi posteriormente agitada à temperatura ambiente durante lh. A mistura resultante foi fracionada entre bicarbonato de sódio aq. saturado (5 ml) e CH2CI2 (20 ml), e a fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando 3% de MeOH em CH2CI2 como eluente para proporcionar o composto do título sob a forma de sólido incolor (58 mg, 58%).
A uma solução do produto do Exemplo 4, Parte B (150 mg, 0,371 mmol) em MeOH (3 ml) e CH2CI2 (3 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (28 mg, 0,742 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante lh. A mistura foi fracionada entre HC1 ag. IN (10 ml) e CH2CI2 (20 ml) , e a fase orgânica foi seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando 5% de MeOH em CH2CI2 como eluente para proporcionar o composto do titulo sob a forma de sólido incolor (90 mg, 60%).
16h enquanto era removida água com um aparelho de Dean-Stark. A mistura arrefecida foi vertida em EtOAc (100 ml) e extraída com NaHC03 aq. saturado (2 x 100 ml) e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando EtOAcrhexanos 9:1 como eluente para se obter o composto do título sob a forma de óleo laranja (6.46 g, 84%) .
Uma mistura do produto da Parte A (3,24 g, 10,54 mmol) , bis (pinacolato)diboro (4,01 g, 15,81 mmol), dicloreto de bis(di-terc-butil(hidroxi)fosfino)paládio (II) (0,264 g, 0,527 mmol), e acetato de potássio (3,10 g, 31,6 mmol) em tolueno anidro (25 ml) foi desgaseifiçada com borbulhamento de N2 gasoso durante 15 min, e posteriormente foi aquecida em refluxo sob N2 durante 72h. A mistura arrefecida foi filtrada através de Celite e lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando EtOAc:hexanos 9:1 como eluente para se obter o composto do título (2,77 g, 74%) .
A uma solução do produto do Exemplo 52 (4,0 g, 8,0 mmol) em ácido trifluoroacético (50 ml) foram adicionadas algumas gotas de H2O, e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 2,5h, e posteriormente foi concentrada in vacuo. Uma solução do resíduo em MeOH foi neutralizada usando NH4OH conc., concentrada in vacuo, e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel usando CH2Cl2:MeOH 9:1 como eluente para se obter o composto do título (3.3 g, 98%) .
A uma solução do produto do Exemplo 53 (0,35 g, 0,83 mmol) em CH2CI2 anidro (50 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (194 pL, 2,49 mmol) e piridina (1,34 ml, 16,6 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16h e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado através de HPLC de fase inversa em C-18 usando um gradiente de acetonitrilo:H2O (TFA a 0,1%) para se obter o composto do título (19 mg, 4%).
A uma solução do produto do Exemplo 53 (30 mg, 0,071 mmol) em 1,4-dioxano anidro (3 ml) sob N2 foi adicionado nitrito de isoamilo (19 yL, 0,142 mmol). A mistura resultante foi agitada ao refluxo durante lh, e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de HPLC de fase inversa em C-18 usando um gradiente de acetonitrilo: H2O (0,1% TFA) para se obter o composto do titulo (14
mg, 48%).
Uma mistura do produto do Exemplo 53 (30 mg, 0,071 mmol) e anidrido acético (3 ml) foi agitada a 100°C durante 2h, e posteriormente deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. 0 sólido resultante foi recolhido através de filtração, lavado com H2O, e seco para se obter o composto do título sob a forma de sólido quase branco (29 mg,
88%).
A uma mistura do produto do Exemplo 53 (50 mg, 0,118 mmol) e cloreto de cobre (II) (24 mg, 0,178 mmol) em acetonitrilo (3 ml) a 0°C foi adicionado nitrito de terc-butilo (21 pL, 0,178 mmol) . A mistura foi agitada a 0°C durante lh, e posteriormente aquecida a 65°C e agitada durante 2h. A mistura foi concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel usando 5% de MeOH em CH2CI2 para se obter o composto do título sob a forma de sólido quase branco (43 mg, 82%).
Uma mistura do produto da Parte A (50 mg, 0,11 mmol), 1-aminopropano (9 pL, 0,11 mmol), e K2CO3 (15,6 mg, 0,11 mmol) em DMF anidro (5 ml) foi agitada a 100°C durante 24h. A mistura foi concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel usando 2% de MeOH em EtOAc como eluente para se obter o composto do título sob a forma de sólido quase branco (21 mg, 40 %) .
Parte A. Preparação de 2-(2-acetil-5-bromofenoxi)acetato de metilo.
Uma solução de 1-(4-bromo-2-hidroxifenil)etanona (1,35 g, 6,28 mmol) em anidro DMF (16 ml) foi tratada em várias porções com hidreto de sódio (377 mg de 60% em óleo, 226 mg, 9,42 mmol) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi posteriormente tratada com bromoacetato de metilo (871 yL, 1,45 g, 9,48 mmol) gota a gota (solução ficou quente após a adição estar completa) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi diluida com acetato de etilo e extraída com água (4x) e solução saturada de cloreto de sódio. A secagem (Na2SC>4) e concentração in vacuo proporcionou um sólido quase incolor, o qual foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexanos. Estes procedimentos proporcionaram o composto do título sob a forma de sólido incolor (1,47 g, 82%).
Parte B. Preparação de ácido 2- (2-acetil-5- bromofenoxi)acético.
Uma solução do produto da Parte A (1,47 g, 5,12 mmol) em tetra-hidrofurano (26 ml) foi tratada com solução 1,0N de hidróxido de sódio (6,7 ml, 6,7 mmol) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3h, altura em que a reação estava completa. A mistura foi concentrada in vacuo para remover o tetra-hidrofurano e foi posteriormente diluida com água e arrefecida a 0°C. A mistura foi acidificada até pH 3 através da adição de solução IN de ácido clorídrico, e posteriormente o produto foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com solução saturada de cloreto de sódio e seca (Na2SC>4) . A concentração in vacuo proporcionou o composto do título sob a forma de sólido incolor (1,36 g, 97%).
Parte C. Preparação de 6-bromo-3-metilbenzofurano.
Uma solução do produto da Parte B (500 mg, 1,83 mmol) em anidrido acético (9,2 ml) foi tratada com acetato de sódio (300 mg, 3,66 mmol) seguido de aquecimento ao refluxo durante 18h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com tolueno e concentrada in vacuo to remover azeotropicamente o anidrido acético. Este processo foi repetido 3x. A mistura foi posteriormente diluída com acetato de etilo e agitada com solução saturada de bicarbonato de sódio durante lh. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com solução saturada de cloreto de sódio. A secagem (Na2SC>4) e concentração in vacuo proporcionaram um óleo âmbar, o qual foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 8-50 % de acetato de etilo em hexanos. Estes procedimentos proporcionaram o composto do título sob a forma de líquido incolor (316 mg, 82%).
Parte D. Preparação de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metilbenzo-furan-6-il)-1,3,2-dioxaborolano.
Num tubo de microondas, uma mistura do produto da Parte C (303 mg, 1,44 mmol), bis(pinacolato)diboro (401 mg, 1,58 mmol) e acetato de potássio (423 mg, 4,31 mmol) em dioxano anidro (5 ml) foi desgaseifiçada através de borbulhamento com azoto durante 15min. A mistura foi tratada com complexo de cloreto de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) e diclorometano (24 mg, 0,029 mmol) seguido de desgaseificação durante mais 5 min. O tubo de microondas foi selado e a mistura foi aquecida a 90°C durante 18h. A mistura foi arrefecida e diluída com acetato de etilo e extraída com água e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e agitada com (3-mercaptopropil)silica gel durante lh. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar um semissólido castanho, o qual foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com 8-40% de acetato de etilo em hexanos. Estes procedimentos proporcionaram o composto do titulo sob a forma de óleo incolor, o qual solidificou lentamente durante o repouso (307 mg, 83%).
Parte E. Preparação de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-(3-metilbenzofuran-6-il)fenil)-pirimidino-2,4(1H,3H)diona.
Num tubo de microondas, uma solução do produto da Parte D (307 mg, 1,19 mmol) , o produto do Exemplo C (414 mg, 1,03 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-2,4,8-trioxa-6-fosfa-6-fenil-adamantano (Cytec [97739-46-3]) (15 mg, 0,052 mmol), e fosfato de potássio tribásico (439 mg, 2,07 mmol) em tetra-hidrofurano-água 3:1 (8 ml) foi desgaseifiçada através de borbulhamento com azoto durante 20 min. A mistura foi tratada com tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (12 mg, 0,012 mmol) seguido de desgaseificação durante mais 10 min. Durante este periodo, a solução passou de uma cor inicial castanho avermelhado intensa para uma cor castanho esverdeado. O tubo de microondas foi selado e a solução foi aquecida a 50 °C durante 56h. A solução foi arrefecida e diluida com acetato de etilo e acidificada com solução 1M de ácido cítrico. A fase orgânica foi extraída com solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na2SC>4) , e posteriormente agitada com (3-mercaptopropil)sílica gel durante lh. Após filtração e concentração in vacuo, o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com 4-20% de acetona em diclorometano, seguido de uma segunda cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexanos. Estes procedimentos proporcionaram o composto do título sob a forma de sólido incolor (355 mg) . ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-cb) : δ 11,40 (d, J=l,84 Hz, 1 H) 7,74 - 7,92 (m, 2 H) 7,58 - 7,76 (m, 2 H) 7,46 (dd, J=8, 09, 1,47 Hz, 1 H) 7,30 (q, J= 2,82 Hz, 2 H) 5,64 (dd, J=8,09, 2,21 Hz, 1 H) 3,22 (s, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 1,41 (s, 9 H).
Exemplo 59. Preparação de N-((6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo- 3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)benzofuran-3-il)metil)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.18).
Parte A. Preparação de 6-bromo-3-(bromometil)benzofurano.
Uma solução do produto do Exemplo 58, Parte C (1,0 g, 4,74 mmol) e peróxido dibenzoílico (287 mg, 1,19 mmol) em clorobenzeno (24 ml) em refluxo foi tratada em quatro porções com N-bromossuccinimida (843 mg, 4,74 mmol) em 30 min. A mistura foi posteriormente agitada ao refluxo durante 2h. A mistura foi arrefecida, filtrada e concentrada e purificada através de cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com 7-30% de clorofórmio em hexanos. Os procedimentos proporcionaram o composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo claro (438 mg, 32%).
Parte B. Preparação de N- ((6-bromobenzofuran-3-il)metil)-N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida.
Uma solução do produto da Parte A (515 mg, 1,78 mmol), N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida (421 mg, 1,95 mmol), e carbonato de potássio (260 mg, 1,95 mmol) em DMF anidro (8.9 ml) foi agitada a 70°C durante 3h. A mistura foi arrefecida e diluída com acetato de etilo e extraída com água (4x). A fase orgânica foi posteriormente extraída com solução saturada de cloreto de sódio e seca (Na2SC>4) . Concentração in vacuo proporcionou um sólido bege. Este material foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexanos. Estes procedimentos proporcionaram o composto do título sob a forma de sólido incolor (224 mg, 35%).
0 produto da Parte B (186 mg, 0,44 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 58, Parte D para proporcionar O composto do título sob a forma de sólido incolor (177 mg, 86%) .
Num tubo de microondas, uma suspensão do produto da Parte C (169 mg, 0,36 mmol) , o produto do Exemplo C (143 mg, 0,36 mmol), e solução 1,0M de carbonato de sódio (0,5 ml, 0,50 mmol) em etanol-tolueno 1:1 (3 ml) foi desgaseifiçada através de borbulhamento com azoto durante 20 min. A solução foi tratada com complexo de cloreto de 1,1- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) e diclorometano (7 mg, 9 ymol) seguido de desgaseificação durante mais 5min. 0 tubo de microondas foi selado e a mistura foi aquecida a 100°C no forno microondas durante lh. A mistura foi diluída com acetato de etilo e água, e acidificada com solução 1M de ácido cítrico. A fase orgânica foi extraída com solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na2SC>4) , e deixada em repouso até ao dia seguinte em (3-mercaptopropil)sílica gel. A filtração e concentração in vacuo proporcionaram uma espuma quase branca a qual foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 5-30% de acetato de etilo em diclorometano. Os procedimentos proporcionaram o composto do título sob a forma de sólido incolor (96 mg, 43%).
Uma solução do produto da Parte D (88 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (1,4 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (1,4 ml) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 18h, e posteriormente agitação a 40°C durante 2h. A mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar uma espuma castanho-púrpura escura, a qual foi sujeita a cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com 5-50% de acetato de etilo em diclorometano para proporcionar um material impuro, o qual foi purificado através de cromatografia de fase inversa numa coluna C-18, eluindo com 1% de água-TFA/acetonitrilo. Os procedimentos proporcionaram o composto do titulo sob a forma de sólido (3,9 mg). 2H RMN (300 MHz, DMSO-cte) : δ 11,31 - 11,48 (m, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7, 68 - 7,94 (m, 2 H) 7,40 - 7, 65 (m, 2 H) 7,10 - 7,38 (m, 2 H) 5,65 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1 H) 4,33 (d, J= 5,88 Hz, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 2,95 (s, 3 H) 1,41 (s, 9 H) .
Exemplo 60. Preparação de N- ((5-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo- 3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)-l-metil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)metil)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.25).
Parte A. Preparação de 5-bromo-l-(1,3-ditian-2-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol.
Uma solução de 1,3-ditiano (11,96 g, 99 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (100 ml) a -30°C foi tratada gota a gota em 10 min com n-butil-litio (2,5M em hexanos, 38,4 ml, 96 mmol) seguido de agitação a -15°C durante 2h. A solução foi posteriormente tratada com uma solução de 5-bromo-2,3-di-hidro-lff-inden-l-ona (15 g, 71,1 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (250 ml) em lh, mantendo a temperatura entre -9°C e 2°C. Deixou-se a mistura em repouso no frigorifico a 2-8°C durante 18h. A solução foi concentrada in vacuo para proporcionar um óleo castanho avermelhado, o qual foi tratado com solução IN de ácido clorídrico e extraído com éter. A fase etérea foi extraída com solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na2SC>4) e concentrada in vacuo para proporcionar um óleo âmbar (23,55 g).
Parte B. Preparação de 2-(5-bromo-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilideno)-1,3-ditiano.
Uma solução do produto da Parte A (23,55 g, 71,1 mmol) em benzeno (350 ml) foi tratada com ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (3,0 g) seguido de agitação ao refluxo durante lh enguanto a água era removida através de um aparelho de Dean-Stark. A mistura foi extraída com bicarbonato de sódio saturado solução e posteriormente com solução saturada de cloreto de sódio. A secagem (Na2S04) e concentração in vacuo proporcionou o produto sob a forma de óleo âmbar (22,27 g).
Parte C. Preparação de ácido 5-bromo-2,3-di-hidro-líf-indeno-1-carboxílico.
Uma solução do produto da Parte B (22,27 g, 71,1 mmol) em ácido acético glacial (375 ml) foi tratada com solução concentrada de ácido clorídrico (125 ml) seguido de agitação em refluxo durante 3h. A mistura foi arrefecida e concentrada in vacuo retirando por azeótropo o ácido acético e água com tolueno (3x) . O óleo castanho obtido foi filtrado através de uma camada de sílica gel com malha 70-230 em funil de 2L em vidro sinterizado (volume de sílica gel ca. 1800 ml) eluindo com diclorometano para remover impurezas não polares (1,3-propanoditiol, inter alia) e posteriormente com acetato de etilo para eluir o composto do título, o gual foi obtido sob a forma de sólido castanho (9,85 g, 58%).
Parte D. Preparação de 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-indeno-l-carboxilato de metilo.
Uma suspensão do produto da Parte C (9,85 g, 40,9 mmol) em metanol (400 ml) foi tratada com ácido clorídrico 4N em 1,4-dioxano (125 ml) e a mistura foi agitada em refluxo durante 8h. A mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar um óleo castanho, o gual foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 0-30% de éter metil-t- butílico em clorofórmio. Estes procedimentos proporcionaram o composto do titulo sob a forma de óleo âmbar (7,99 g, 77%).
Parte E. Preparação de 5-bromo-l-metil-2,3-di-hidro-lfí-indeno-1-carboxilato de metilo.
Uma solução do produto da Parte D (2,03 g, 7,96 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (40 ml) a -78°C sob N2 foi tratada gota a gota com litio bis(trimetilsilil)amida (1,0M em tetra-hidrofurano, 9,55 ml, 9,55 mmol) em lOmin. A solução foi agitada a -78°C durante 45 min e posteriormente foi tratada com iodeto de metilo (1,5 ml, seco previamente através de passagem através de uma camada de alumina básica). Deixou-se posteriormente a mistura aquecer gradualmente até à t.a. e foi agitada durante 18h. A mistura foi extinta através da adição de solução saturada de cloreto de amónio (2 ml). A mistura foi concentrada in vacuo para remover o tetra-hidrofurano e o residuo foi diluido com acetato de etilo. A mistura foi extraída com solução saturada de cloreto de amónio e com solução saturada de cloreto de sódio. A secagem (Na2SC>4) e concentração in vacuo proporcionaram o composto do título sob a forma de óleo âmbar (2.06 g, 96%).
Parte F. Preparação de ácido 5-bromo-l-metil-2,3-di-hidro-lff-indeno-l-carboxílico.
Uma solução do produto da Parte E (2,06 g, 7,65 mmol) e trimetilsilanoato de potássio (5,5 g de 90%, 4,91 g, 38,3 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) foi agitada em refluxo durante 3h. A mistura foi arrefecida e concentrada in vacuo para remover o tetra-hidrofurano. O resíduo castanho avermelhado foi dissolvido em água (ca. 175 ml) e extraído com metil-t-butiléter. A fase aquosa foi arrefecida até 0°C e acidificada até pH 3 através da adição de solução concentrada de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2x) e posteriormente com solução saturada de cloreto de sódio. A solução foi seca (Na2S04) e tratada com Darco G-60, seguido de filtração através de Celite. O filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar O composto do título sob a forma de sólido amarelo claro (1.93 g, 99%).
Parte G. Preparação de 5-bromo-l-metil-2,3-di-hidro-l/í-indeno- 1-carboxamida.
Uma solução do produto da Parte F (1,56 g, 6,12 mmol) e DMF (473 pL, 447 mg, 6,12 mmol) em hexanos (100 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (1,61 ml, 2,32 g, 18,4 mmol) seguido de agitação à temperatura ambiente durante lh. A mistura foi tratada com Celite e posteriormente filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado in vacuo e dissolvido em acetona (75 ml) e arrefecido a 0°C. A solução foi tratada com solução aquosa de amónia a 28% (75 ml) seguido de agitação a 0°C durante 30 min e posteriormente aquecimento até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vacuo e extraida com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraida com solução saturada de cloreto de sódio e seca (Na2SC>4) . A concentração in vacuo proporcionou o composto do titulo sob a forma de óleo (1,55 g, 100%) .
Parte H. Preparação de cloridrato de (5-bromo-l-metil-2,3-di-hidro-líí-inden-l-il) metanamina.
Num balão equipado com uma coluna de vigreaux e uma cabeça de destilação de comprimento curto, uma solução do produto da Parte G (1,21 g, 4.76 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (8 ml) foi aquecida em refluxo suave e tratada gota a gota com complexo borano-dimetilsulfureto (904 pL, 723 mg, 9,52 mmol). A mistura resultante foi agitada em refluxo durante 2h. A solução foi arrefecida à t.a. e foi cuidadosamente tratada com metanol até cessar o borbulhamento, seguido de tratamento cuidadoso com solução 4N de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (4 ml). A mistura foi posteriormente concentrada in vacuo. Ο sólido incolor obtido foi triturado com éter e recolhido através de filtração. Após secagem em estufa de vácuo a 50°C durante 2h, o composto do título foi obtido sob a forma de sólido incolor (893 mg, 68%).
Parte I. Preparação de (5-bromo-l-metil-2,3-di-hidro-líí-inden-1-il)metilcarbamato de terc-butilo.
Uma suspensão do produto da Parte H (893 mg, 3,23 mmol) em tetra-hidrofurano (16 ml) foi tratada com dicarbonato de di-terc-butilo (846 mg, 3,87 mmol) e solução saturada de bicarbonato de sódio (7,2 ml, ca. 6,46 mmol) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 18h. A mistura foi diluida com acetato de etilo e extraída com água e solução saturada de cloreto de sódio. A solução foi seca (Na2SC>4) e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia flash, eluindo com 5-40% de acetato de etilo em hexanos. Estes procedimentos proporcionaram o composto do título sob a forma de sólido incolor (1,03 g, 94%).
Parte J. Preparação de (l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)metilcarbamato de terc-butilo. O produto da Parte I (1,03 g, 3,03 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 58, Parte D para proporcionar 0 composto do título sob a forma de sólido incolor (977 mg, 83%) .
Parte K. Preparação de (5-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)-l-metil-2,3-di-hidro-líí-inden-l-il) metilcarbamato de terc-butilo. O produto da Parte J (965 mg, 2,49 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 59, Parte D para proporcionar 0 composto do título sob a forma de sólido incolor (618 mg, 47%) .
Parte L. Preparação de N-((5-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)-l-metil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)metil)metanossulfonamida. 0 produto da Parte K (446 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em solução 4N de ácido clorídrico em dioxano (12 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 18h. A suspensão do sólido incolor obtido foi posteriormente concentrada in vacuo. Este material foi suspenso em diclorometano (5 ml) e arrefecido a 0°C, seguido de tratamento sequencial com trietilamina (280 pL, 203 mg, 2,01 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (81 pL, 120 mg, 1,05 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante lh e posteriormente aquecida a temperatura ambiente e diluída com diclorometano. A mistura foi extraída com solução 1M de ácido cítrico e posteriormente seca (Na2SC>4) e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano-água 3:1 (8 ml) e tratada com carbonato de potássio (231 mg, 1,68 mmol) seguido de agitação à temperatura ambiente durante lh. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo diluído com água e posteriormente acidificado até ca. pH 2 através da adição de ácido cítrico 1M. 0 produto foi extraído com acetato de etilo e a fase orgânica foi extraída com solução saturada de cloreto de sódio. A secagem (Na2S04) e concentração in vacuo proporcionaram um sólido incolor, o qual foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 30-100% de acetato de etilo em hexanos. Os procedimentos proporcionaram o composto do título sob a forma de sólido incolor (184 mg, 43%) .
A uma solução do produto do Exemplo 60, Parte C (1,2 g, 4,98 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionado TBSC1 (1,726 g, 11,45 mmol), e a solução amarela resultante foi arrefecida a 0°C em banho de gelo. Foi adicionada gota a gota em 5 min uma solução 1,0M de LiHMDS em THF (11,95 ml, 11.,95 mmol), e a solução vermelho escuro resultante foi agitada a 0°C durante 90 min, e posteriormente à temperatura ambiente durante 6h. O solvente foi removido in vacuo e o residuo semissólido oleoso foi tratado com pentano (2 x 35 ml) para precipitar LiCl. A suspensão foi filtrada e o solvente foi removido in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de óleo castanho (2,3 g) .
Parte B. Preparação de ácido 5-bromo-l-fluoro-2,3-di-hidro-lH-indeno-l-carboxílico. A uma mistura de bis (tetrafluoroborato de 1-clorometil-4-fluoro-l,1-diazoniabiciclo[2.2.2.]octano) (Selectfluor, 2,26 g, 6,37 mmol em CH3CN (20 ml) foi adicionado o produto da Parte A (2,3 g, 4,90 mmol) em CH3CN (6 ml) . A solução amarelo-laranja resultante foi agitada à temperatura ambiente até ao dia seguinte. A mistura reacional foi vertida em 50 ml de HC1 IN (aquoso) , extraída com EtOAc (2 x 35 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH 0,5N (3 x 30 ml). Os extratos aquosos combinados foram lavados com EtOAc (2 x 25 ml), posteriormente ajustou-se a mistura até pH 1 com HC1 5N (10 ml). A solução castanho turva resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl 10% e posteriormente tratadas com carvão descorante e agitadas durante lh. A mistura foi seca em Na2S04(s) anidro, filtrada através de Celite e o solvente removido in vacuo para se obter o composto do título deixando um óleo amarelo (0,84 g).
Parte C. Preparação de cloreto de 5-bromo-l-fluoro-2,3-di-hidro-lH-indeno-1-carbonilo. A uma solução do produto da Parte B (0,95 g, 3,67 mmol) em CH2CI2 foi adicionado cloreto de oxalilo (0,96 ml, 11,00 mmol), seguido de DMF (0,28 ml). A solução borbulhante resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2h, filtrada através de Celite, e o solvente foi removido in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de óleo castanho (0, 99 g) .
Parte D. Preparação de 5-bromo-l-fluoro-2,3-di-hidro-lH-indeno-l-carboxamida. A uma solução do produto da Parte C (0,99 g, 3,57 mmol) em acetona (20 ml) e a 0°C foi adicionado NH4OH aquoso (28%, 0,28 ml, 3,57 mmol), e a mistura castanho escuro resultante foi agitada a 0°C durante lh. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, e o residuo foi fracionado entre água e EtOAc (2 x 50 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H3PO4 IN, NaHC03 (aq) a 10%, NaCl 10%, e secos em Na2S04(s) anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O sólido castanho foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando um gradiente de solventes de CH2Cl2/MeOH (99/1 a 96/4). O composto do titulo foi obtido sob a forma de sólido castanho (0,205 g, 22 %).
Parte E. Preparação de (5-bromo-l-fluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)metilcarbamato de terc-butilo.
A uma solução do produto da Parte D (0,234 g, 0,907 mmol) em THF anidro (5 ml) a 80°C foi adicionado gota a gota complexo borano-DMS (0,172 ml, 1,813 mmol). O balão de reação foi equipado com um condensador de comprimento curto e a mistura foi agitada em refluxo durante 2h, recolhendo-se THF e DMS. A mistura foi posteriormente arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado MeOH (5 ml), seguido de HC1 4N em 1,4-dioxano (5 ml) . O solvente foi removido in vacuo obtendo-se um sólido incolor (0,25 g, 98%). O sólido foi dissolvido em THF (5 ml), e foi adicionada à solução trietilamina (0,137 ml, 0,980 mmol), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (0,214 g, 0,980 mmol). A mistura turva foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e foi adicionado NaHCCh aq. 10% (1 ml) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18h e posteriormente concentrada in vacuo obtendo-se um resíduo oleoso. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água, H3PO4 IN, NaCl 10%, e seco em Na2S04 (s) anidro. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi removido in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de óleo (0,27 g, 88%) .
Parte F. Preparação de (l-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)metilcarbamato de terc-butilo. 0 produto da Parte E (0,27 g, 0,784 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 42, Parte B para se obter o composto do título sob a forma de um sólido acastanhado (0,159 g, 52 %) .
Parte G. Preparação de (5-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)-l-fluoro-2,3-di-hidro-lff-inden-l-il)metilcarbamato de terc-butilo. A uma solução do produto da Parte F (0,159 g, 0,405 mmol), o produto do Exemplo C (0,162 g, 0,405 mol), 1,3,5,7-tetrametil-2,4,8-trioxa-6-fosfa-6-feniladamantano (PA-Ph, CAS 97739-46-3) (3,55 g, 0,012 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado K3PO4 (0,181 g, 0,851 mmol) e água (1 ml), seguido de catalisador tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,71 mg, 0,00405 mmol). A mistura resultante foi desgaseifiçada borbulhando N2 durante 20min, e posteriormente agitada à temperatura ambiente durante 12h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 ml) , lavada com H3PO4 IN, NaHCCb 10%, NaCl 10%, e seco em Na2SCMs) anidro. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido in vacuo obtendo-se um óleo castanho, o qual foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 98/2 CH2Cl2/MeOH. O composto do título foi isolado sob a forma de sólido incolor (0,118 g, 54%).
Parte H. Preparação de N-((5-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H) -il)-2-metoxifenil)-l-fluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)metil)metanossulfonamida. O produto da Parte G (0,118 g, 0,219 mmol) foi dissolvido em HC1 4N em 1,4-dioxano (2 ml) e agitado à temperatura ambiente durante lh. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi suspenso em CH2CI2 e evaporado (2x4 ml) obtendo-se um sólido incolor (0,10 g, 96%). Este sólido foi dissolvido em CH2CI2 (1 ml) e a suspensão resultante foi agitada em banho de gelo. Foi adicionada trietilamina (0,059 ml, 0,422 mmol) à suspensão resultando numa solução límpida e a esta foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,02 ml, 0,253 mmol). A mistura resultante foi agitada em banho de gelo durante lh. A mistura reacional foi diluída com CH2CI2 50 ml, lavada com H3PO4 IN, NaHCC>3 10%, NaCl 10%, e seca em Na2S04(s) anidro. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi removido in vacuo originando um produto em bruto o qual foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com um gradiente de 1:1 a 3:7 de hexano: EtOAc. 0 composto do titulo foi obtido sob a forma de sólido incolor (64 mg, 62 %). XH RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 11,39 (s, 1 H) 7,77 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,30 - 7,48 (m, 3 H) 7,12 - 7,32 (m, 3 H) 5,63 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 3,27 (s, 3 H) 2, 94 - 3, 08 (m, 4 H) 2,91 (s, 3 H) 2,17 - 2,38 (m, 1 H) 1,76 - 1, 97 (m, 1 H) 1,40 (s, 9 H) .
Exemplo 62. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H) -il)-2-metoxifenil)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(Iff)-il)metanossulfonamida (composto IB-LO- 2.43).
Parte A. Preparação de N- (3-bromofenetil)-2,2,2-trifluoroacetamida. A uma solução de 2-(3-bromofenil)etanamina (10 g, 50,0 mmol) em diclorometano (200 ml) a 0°C foram adicionados gota a gota 2,6-lutidina (6,40 ml, 55,0 mmol) e posteriormente trifluoroanidrido acético (7,77 ml, 55,0 mmol), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Foi adicionada água a 0°C e a mistura reacional foi lavada com HC1 1M, H2O, e NaHCCb sat. A fase orgânica foi seca em MgSCt, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do titulo sob a forma de um sólido acastanhado (14,7 g, 99%) .
Parte B. Preparação de 1-(6-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1ff)-il)-2,2,2-trifluoro-etanona.
Ao produto da Parte A (14,70 g, 49,6 mmol) e paraformaldeido (2,39 g, 80 mmol) foi adicionada uma mistura de ácido acético (81 ml) e ácido sulfúrico (53,7 ml) à temperatura ambiente. A suspensão foi agitada durante 60h tempo durante o qual se tornou uma solução. A mistura reacional foi vertida em água fria. A mistura reacional foi diluida com acetato de etilo e lavada com água, NaHCCb sat, e salmoura. A fase orgânica foi seca em MgSCq, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do titulo, contaminado com o isómero 8-bromo, sob a forma de óleo incolor (10,5 g, 67%).
Parte C. Preparação de 6-bromo-l,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina. A uma solução do produto da Parte B (9,5 g, 30,8 mmol) em metanol (231 ml) e água (77 ml) à temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (8,52 g, 61,7 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi diluida com água e 25% de isopropanol em clorofórmio e o pH foi ajustado a 9 com HC1 IN. A mistura foi extraída duas vezes com 25% de isopropanol em clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas obtendo-se o composto do titulo, contaminado com o isómero 8-bromo (6,55 g, quantitativo).
Parte D. Preparação de 6-bromo-2-nitroso-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina. A uma solução do produto da Parte C (6,55 g, 30,9 mmol) em ácido acético (61.8 ml) e ácido clorídrico aq. 3N (10,29 ml, 30,9 mmol) a 0°C foi adicionado gota a gota nitrito de sódio 1,9M (20,64 ml, 39,2 mmol), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente até ao dia seguinte. O solvente foi evaporado e a mistura reacional foi diluída com 25% de isopropanol em clorofórmio e NaHCCb sat. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 25% de isopropanol em clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSCb, filtradas e concentradas obtendo-se o composto do título, contaminado com o isómero 8-bromo (6,97 g, 94%).
Parte E. Preparação de 6-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-amina. A uma solução do produto da Parte D (0,5 g, 2,074 mmol) em metanol (4,15 ml) foi adicionado zinco (0,542 g, 8,30 mmol) e a mistura reacional foi arrefecida a 0°C, seguido de adição gota a gota de AcOH (4,15 ml) . A mistura reacional foi aquecida à t.a. e a mistura reacional foi agitada durante 2,5h. A mistura reacional foi filtrada e o sólido foi lavado com metanol. O filtrado foi evaporado e o residuo foi diluido com água e 25% de isopropanol em clorofórmio e foi adicionado NaHC03 saturado. Foi removido um sólido branco através de filtração, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 25% de isopropanol em clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSCu, filtradas e concentradas obtendo-se o composto do título, contaminado com o isómero 8-bromo (0,472 g, quantitativo).
Parte F. Preparação de 6-bromo-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbamato de terc-butilo.
Uma solução do produto da Parte E (0,472 g, 2,078 mmol) em THF (20,78 ml) foi arrefecida a 0°C seguido de adição de dicarbonato de di-terc-butilo (0,531 ml, 2,286 mmol), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente até ao dia seguinte. O solvente foi removido in vacuo, e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (isolou-se o produto de Rf mais baixo) usando um gradiente começando com diclorometano e terminando com 10% de acetato de etilo em diclorometano para se obter o composto do título (49 mg, 73%).
Parte G. Preparação de 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(Iff)-ilcarbamato de terc-butilo.
Uma solução do produto da Parte F (100 mg, 0,306 mmol), bis (pinacolato)diboro (85 mg, 0,336 mmol), e acetato de potássio (57,3 μΐ, 0,917 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 ml) foi desgaseifiçada borbulhando N2 gasoso durante 15min. Foi adicionado complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaládio(II) e diclorometano (11,18 mg, 0,015 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 95°C durante 16h. A solução arrefecida foi diluída com 25% de isopropanol em clorofórmio e lavada com água. A fase orgânica foi seca em
MgS04, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel eluindo com um gradiente começando com diclorometano e terminando com 25% de acetato de etilo em diclorometano para se obter o composto do titulo (70 mg, 61%).
Parte H. Preparação de 6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)-3, 4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbamato de terc-butilo.
Uma mistura do produto do Exemplo C (74,8 mg, 0,187 mmol), o produto da Parte G (70 mg, 0,187 mmol) em EtOH (1,0 ml), tolueno (1,0 ml) Na2C03 aq. 1M (281 μΐ, 0,281 mmol) foi desgaseifiçada borbulhando N2 gasoso durante 10 min. Foi adicionado complexo de dicloreto de 1,1'- Bis(difenil-fosfino)ferrocenopaládio(II) e diclorometano (6,84 mg, 9,35 ymol), e a desgaseificação com N2 continuou durante 5 min. A mistura reacional foi selada e aquecida a 78°C durante 16h. A mistura reacional foi arrefecida e diluída com 25% de isopropanol em clorofórmio e lavada com água. A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com um gradiente começando com diclorometano e terminando com acetato de etilo para se obter o composto do título (53 mg, 54%).
Parte I. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il)metanossulfonamida. A uma solução do produto da Parte H (25 mg, 0,048 mmol) em diclorometano (0,5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado TFA (0,5 ml) e a mistura reacional foi agitada durante 30 min, e posteriormente concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com 25% de isopropanol em clorofórmio e lavado com NaHCCb sat. A fase orgânica foi seca em MgSCq, filtrada e concentrada obtendo-se um sólido (17,8 mg, 88%). A uma solução do sólido em piridina (0,5 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (12,6 μΐ, 0,162 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min. Foi adicionado metanol e a mistura reacional foi agitada durante 10 min. O resíduo foi diluído com 25% de isopropanol em clorofórmio e lavado com NaHCCb sat. A fase orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada, e o produto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel eluindo com um gradiente começando com diclorometano e terminando com acetato de etilo para se obter o composto do titulo (11 mg, 52%) .
0 produto do Exemplo 18, Parte C (0,242 gm, 0,573 mmol) e o produto do Exemplo 49, Parte E (0,200 gm, 0,57 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 49, Parte F para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido quase branco (0,104 gm, 35%).
Uma solução do produto da Parte A (25,2 mg, 0,049 mmol) em THF-água 3:1 v/v (1.3 ml) foi combinada num tubo de microondas à temperatura ambiente com ácido furan-2-ilborónico (6,91 mg, 0,062 mmol) e fosfato de potássio (16,84 mg, 0,097 mmol). A isto foi adicionado dicloreto de 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino) ferrocenopaládio (1,65 mg, 2,53 μιηοΐ) . 0 tubo foi selado e a mistura resultante foi purgada com azoto durante 4 min e posteriormente aquecida durante 16,5h em banho de óleo a 50°C. A mistura reacional foi fracionada entre HC1 diluido e acetato de etilo, e a fase orgânica foi seca (MgSCU) e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel (acetato de etilo-hexanos) para se obter o composto do título sob a forma de sólido quase branco (11,4 mg, 46%). JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (s, 1 H) 7,80 - 7,89 (m, 2 H) 7,73 - 7,79 (m, 2 H) 7,56 - 7, 63 (m, 2 H) 7,50 (t, <7=6, 07 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=2,94 Hz, 1 H) 7,09 (d, <7=3,31 Hz, 1 H) 6,68 (dd, 7=3, 68, 1,84 Hz, 1 H) 6,58 (s, 1 H) 5,68 (d, 7=7,72 Hz, 1 H) 4,19 (d, 7=5,15 Hz, 2 H) 3,48 (s, 2 H) 3,34 (s, 3 H) 2, 96 (s, 3 H) .
Exemplo 64. Preparação de N- ((6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H) -il)-2-metoxi-3-(tiofen-2-il)fenil)-1H-inden-3-il)metil)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.63).
O produto do Exemplo 63, Parte A (26,5 mg, 0,051 mmol) foi feito reagir com ácido tiofen-2-ilborónico (8,3 mg, 0,065 mmol) tal como descrito no Exemplo 63, Parte B para se obter 0 composto do título sob a forma de sólido quase branco (8,6 mg, 32%). ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-ds) δ 11,47 (s, 1 H) 7,86 (d, 7=7,72 Hz, 2 H) 7,55 - 7,78 (m, 5 H) 7,50 (t, 7=6,25 Hz, 1 H) 7,38 (d, 7=2,57 Hz, I H) 7,16 - 7,21 (m, 1 H) 6,58 (s, 1 H) 5,69 (d, 7=7,72 Hz, 1 H) 4,19 (d, 7=4,78 Hz, 2 H) 3,48 (s, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 2,96 (s, 3 H).
0 produto do Exemplo 63, Parte A (25,9 mg, 0,050 mmol) foi feito reagir com ácido furan-3-ilborónico (7,2 mg, 0,064 mmol) tal como descrito no Exemplo 63, Parte B para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido quase branco (10,6 mg, 45%). RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 11,46 (s, 1 H) 7,84
Parte A. Preparação de 5-bromo-l-(metilsulfonil)indolina. A DMF (5,0 ml) foi adicionado hidreto de sódio (53 mg, 1,3 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30min. Foi adicionada 5-Bromoindolina (240 mg, 1,2 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (94 μΐ, 1,2 mmol) e a solução agitada à temperatura ambiente até ao dia seguinte, posteriormente concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel eluindo com 2% CH3OH/CHCI3 para se obter o composto do titulo (202 mg, 60%).
Parte B. Preparação de 1-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolina. 0 produto da Parte A (192 mg, 0,70 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 42, Parte B para se obter o composto do titulo (114 mg, 51%).
Parte C. Preparação de 1-(3-terc-butil-4-metoxi-5-(1-(metilsulfonil)indolin-5-il)fenii)pirimidino-2,4(1H, 3H)diona. 0 produto do Exemplo C (58 nag, 0,145 mmol) e o produto da Parte B (56,2 mg, 0,174 mmol) foram sujeitos às condições descritas no Exemplo 42, Parte c para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido incolor (12 mg, 18%) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 11,40 (d, J=l,84 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,53-7,67 (m, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,32-7,41 (m, 2 H) 7,23 (dd, J= 13, 60, 2,57 Hz, 2 H) 5,63 (dd, J= 8,09, 2,21 Hz, 1 H) 3,99 (t, J=8,46 Hz, 2 H) 3,29 (s, 3 H) 3,18 (t, J=8,46 Hz, 2 H) 3,04 (s, 3 H) .
Exemplo 68. Preparação de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)quinoxalin-2-il)metanossulfonamida (composto 1B-L0-2.26).
Parte A. Preparação de 17- (4-bromo-2-nitrofenil) -3-oxobutanamida.
Uma solução de diceteno (0,32 ml, 4,15 mmol) em tolueno (2 ml) foi adicionada a uma solução a 80°C de 4-bromo-2-nitroanilina (900 mg, 4,15 mmol) em tolueno (7 ml) e a solução foi aquecida ao refluxo durante 5h. Foi adicionada trietilamina (0,58 ml, 4,15 mmol) em tolueno (2 ml) e o refluxo continuou durante 30min. A solução arrefecida foi concentrada in vacuo e o produto em bruto purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com hexano/EtOAc 2:1 para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido amarelo (920 mg, 74%) .
Parte B. Preparação de 6-bromoquinoxalin-2(1H)-ona. A uma solução de hidróxido de sódio (337 mg, 8,4 mmol) em H2O (2.1 ml) foi adicionado o produto da Parte A (423 mg, 1,4 mmol) e agitação continuou a 65°C durante lh. A solução arrefecida foi diluida com H2O (4 ml) e foi adicionado boro-hidreto de sódio (31,9 mg, 0,84 mmol) e a agitação continuou à temperatura ambiente durante l,5h. Foi adicionado gelo à solução seguido de adição gota a gota de HC1 6N até se tornar ácida. O sólido resultante foi recolhido através de filtração, lavado com H2O, e seco em estufa de vácuo para se obter o composto do titulo (273 mg, 86%) .
Parte C. Preparação de 6-bromo-2-cloroquinoxalina.
Num balão contendo oxicloreto de fósforo (3,4 ml, 36,5 mmol) foi adicionado o produto da Parte B (255 mg, 1,1 mmol) e a solução foi aquecida a 60°C até ao dia seguinte. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida em gelo e o sólido resultante recolhido através de filtração para se obter o composto do titulo (239 mg, 87%) .
Parte D. Preparação de 6-bromo-N- (4-metoxibenzil)quinoxalin- 2-amina. A uma solução do produto da Parte C (2,8 g, 11,5 mmol) em etanol (58 ml) foi adicionado (4-metoxifenil)metanamina (7,5 ml, 57,5 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante lh. 0 solvente foi concentrado in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel eluindo com 20% EtOAc/hexano para se obter o composto do titulo (1,97 g, 50%).
Parte E. Preparação de N-(4-metoxibenzil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalin-2-amina. O produto da Parte D (500 mg, 1,45 mmol) foi sujeito às condições descritas para o Exemplo 42, Parte B para se obter o composto do titulo (378 mg, 66%).
0 produto da Parte E (133 mg, 0,34 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 42, Parte C para se obter o composto do titulo (125 mg, 82%).
A uma solução do produto da Parte F (87 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 (1,6 ml) e H2O (0,07 ml) foi adicionado DDQ (40,4 mg, 0,18 mmol) e vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante lh. A solução foi filtrada através de Celite e o sólido escuro recolhido na Celite foi dissolvido em 5 ml de CH3OH. A solução metanólica foi filtrada, o solvente foi removido in vacuo e o intermediário em bruto foi dissolvido em piridina (0,6 ml). Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (11 μΐ, 0,14 mmol) e a solução foi aquecida a 60°C até ao dia seguinte. A solução arrefecida foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel eluindo com 2% CH3OH/CHCI3 para se obter o composto do titulo (7.7 mg, 12%).
Parte A. Preparação de 5-bromo-2,3-di.hidro-lA-inden-l-ol.
Uma suspensão de 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona (2,07 g, 9,81 mmol) em etanol (49 ml) foi tratada com boro-hidreto de sódio (186 mg, 4,90 mmol) tudo ao mesmo tempo. Após alguns minutos, a solução foi ligeiramente aquecida e a totalidade dos sólidos dissolveu. Após agitação à temperatura ambiente durante lh, a mistura foi concentrada in vacuo para remover o etanol. A goma obtida foi fracionada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi extraída com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x) e solução saturada de cloreto de sódio. A secagem (Na2S04) e concentração in vacuo proporcionou a composto do título (3,05 g, 98%) sob a forma de óleo incolor, o qual cristalizou após bombagem sob alto vácuo de um dia para o outro.
Parte B. Preparação de l-azido-5-bromo-2,3-di-hidro-lH-indeno.
Uma solução do produto da Parte A (1,01 g, 4,73 mmol) em tolueno (8,1 ml) foi tratada com difenilfosforoilazida (1,23 ml, 1,56 g, 5,67 mmol) seguido de arrefecimento a 0°C. A solução foi tratada gota a gota com DBU (855 yL, 863 mg, 5,67 mmol) seguido de agitação a 0°C durante 2h, e posteriormente aquecimento à temperatura ambiente durante 48h. A mistura foi diluída com acetato de etilo e extraída com água e solução 1M de ácido cítrico, e posteriormente com solução saturada de cloreto de sódio. A secagem (Na2SC>4) e concentração in vacuo proporcionaram um sólido castanho, o qual foi purificado através de cromatografia flash, eluindo com 5-50 % de acetato de etilo em hexanos. Estes procedimentos proporcionaram o composto do título (889 mg, 79%) sob a forma de um óleo amarelo claro.
Parte C. Preparação de 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-inden-l-amina. A uma solução 1M a -15°C de hidreto de alumínio lítio em THF (0,84 ml, 0,84 mmol) em THF (0,88 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do produto da Parte B (200 mg, 0,84 mmol) e a solução foi aquecida a temperatura ambiente e agitada até ao dia seguinte. A solução foi arrefecida a -10°C e foi adicionado gota a gota THF:H20 4:1 (0,5 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4h, filtrada através de
Celite e o filtrado concentrado in vacuo para se obter o composto do título (151 mg, 85%).
A uma solução do produto da Parte C (150 mg, 0,71 mmol) em piridina (3,5 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (61 μΐ, 0,78 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 20% EtOAc/hexano para se obter o composto do título (111 mg, 54%).
Parte A. Preparação de (E)-5-bromo-l-(metoximetileno)-2,3-di-hidro-lH-indeno. A uma suspensão de cloreto de (metoximetil)trifenil-fosfónio (39,7 g, 116 mmol) em THF (210 ml) a -20°C foi adicionado gota a gota t-butóxido de potássio 1M (95 ml, 95 mmol) e a solução foi agitada a -20°C durante 20 min. A esta solução foi adicionado gota a gota uma solução de 5-bromo- 2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona (10,0 g, 47,4 mmol) em THF (230 ml) e agitação continuou a -20°C durante 30 min sendo posteriormente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2h. A solução foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo obtendo-se produto em bruto o qual foi purificado através de cromatografia em cartucho de silica gel eluindo com CH2Cl2/hexano para se obter o composto do titulo (10,56 g, 93%).
Parte B. Preparação de 5-bromo-2,3-di-hidro-lff-indeno-l-carbaldeído. A uma solução do produto da Parte A (1,44 g, 6,0 mmol) em CH2CI2 (30 ml) a -78°C foi adicionado gota a gota tribrometo de boro 1M em CH2CI2 (13,8 ml, 13,8 mmol) e a agitação continuou a -78°C durante 4h. A solução foi vertida numa mistura saturada em gelo com bicabornato de sódio e agitada vigorosamente. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x) , os extratos orgânicos foram combinados, secos (Na2SC>4) , e concentrados in vacuo obtendo-se o produto em bruto o qual foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 10% EtOAc/hexano para se obter o composto do título (604 mg, 45%).
Parte C. Preparação de 1-(5-bromo-2,3-di-hidro-líí-inden-l-il) -N- (4-metoxibenzil)-metanamina. A uma solução do produto da Parte B (300 mg, 1,3 mmol) em CH3OH (18,5 ml) foi adicionado 4-metoxibenzilamina (0,17 ml, 1,3 mmol) e decaborano (49 mg, 0,4 mmol) e agitação continuou à temperatura ambiente durante lh, o solvente foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 3% CH3OH/CHCI3 para se obter o composto do título (264 mg, 57%) .
A uma solução do produto da Parte C (88 mg, 0,25 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml) foram adicionados trietilamina (39 μΐ, 0,28 mmol) e cloreto de metanossulf onilo (22 μΐ, 0,28 mmol) e agitação continuou à temperatura ambiente durante lh, o solvente foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/hexano para se obter o composto do título (55 mg, 51%).
O produto da Parte D (1,15 g, 2,71 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 42, Parte B para se obter o composto do título (840 mg, 66%).
O produto da Parte E (840 mg, 2,1 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 42, Parte C e o material isolado (1,28 g, 2,07 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (10 ml) e foi adicionado lentamente ácido trifluoroacético (10 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante lh, o solvente foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi suspenso em 10% NaHCCb, extraído com CH2CI2 (3x) , os extratos orgânicos foram combinados, secos (Na2SC>4) , e o solvente concentrado in vacuo obtendo-se o produto em bruto o qual foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 2% CH3OH/CHCI3 proporcionando o composto do título (0,84 g, 81%). !H RMN (300 MHz, DMSO-déj δ 11,39 (s, 1 H) 7,77 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,29-7,59 (m, 3 H) 7,25 (d, J=2,94 Hz, 1 H) 7,10-7,22 (m, 2 H) 5,63 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 3,26 (s, 2 Η) 3,23-3,40 (m, 1 Η) 2,89 (s, 3 Η) 2,71-3,09 (m, 2 Η) 2,14-2,32 (m, 1 Η) 1,75-1,95 (m, 1 Η) 1,40 (s, 9 Η).
Exemplo 71. Preparação de 5-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)-N-(metilsulfonil)- 2,3-di-hidro-lH-indeno-l-carboxamida (composto IB-LO-234).
Parte A. Preparação de ácido 5-bromo-2,3-di-hidro-lff-indeno-1-carboxilico. A uma solução do produto do Exemplo 70, Parte B (300 mg, 1,3 mmol) e 2-metil-2-penteno (8 ml) em terc-butanol (32 ml) foi adicionada uma solução de clorito de sódio (1,36 g, 0,12 mmol) em H2O (12 ml) contendo di-hidrogenofosfato de sódio (1,07 g, 8,9 mmol) e a mistura foi vigorosamente agitada durante 20 min à temperatura ambiente. Os solventes foram concentrados in vacuo e o residuo foi diluido com H2O, extraido com EtOAc (3x), os extratos foram combinados, secos (Na2SC>4) , e concentrados in vacuo para se obter o composto do titulo (180 mg, 56%).
Parte B. Preparação de 5-bromo-i7-(metilsulfonil)-2,3-di-hidro-lfí-indeno-l-carboxamida. A uma solução do produto da Parte A (100 mg, 0,42 mmol) em CH2CI2 (1,7 ml) foi adicionado carbonildiimidazole (67,3 mg, 0,42 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 2h à temperatura ambiente. Foram adicionados metanossulfonamida (39,5 mg, 0,42 mmol) e DBU (62,5 mg, 0,42 mmol) e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 2h. A solução foi diluída com CH2CI2, lavada com HC1 IN, salmoura, seca (Na2SC>4) , concentrada in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel eluindo com 20% EtOAc/hexano para se obter o composto do titulo (121 mg, 92%) .
O produto da Parte B (159 mg, 0,5 mmol) foi sujeito às condições descritas no Exemplo 42, Parte B para se obter o composto do titulo (144 mg, 79%).
A uma solução do produto do Exemplo 45, Parte D (20 mg, 0,038 mmol) em benzeno:MeOH 1:1 (0,6 ml) foi adicionado óxido de platina(IV) (1 mg). A mistura resultante foi agitada sob 1 atm de H2 à temperatura ambiente durante lh, e posteriormente filtrada através de Celite, e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel usando 3% MeOH em CHC13 como eluente para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido (14 mg, 70%) .
0 produto do Exemplo 73 (10 mg) foi sujeito a cromatografia quiral (coluna Chiralpak AD-H; eluindo com 2-PrOH:hexanos 1:3 (TFA a 0,1%)). O isolamento do componente que eluiu mais cedo deu origem ao composto do titulo (4,4 mg). Ή RMN idêntico ao do produto do Exemplo 103.
0 produto do Exemplo 73 (10 mg) foi sujeito a cromatografia quiral (coluna Chiralpak AD-H; eluindo com 2-PrOH:hexanos 1:3 (0,1% TFA)). O isolamento do componente que eluiu mais tarde deu origem ao composto do titulo (4,2 mg). RMN idêntico ao do produto do Exemplo 73.
0 produto do Exemplo 70, Parte F (20 mg) foi sujeito a cromatografia quiral (coluna Chiralpak AD-H; eluindo com 2-PrOH:hexanos 1:4 (0,1% TFA)). O isolamento do componente que eluiu mais cedo deu origem ao composto do titulo (5,3 mg). 1H RMN idêntico ao do produto do Exemplo 70, Parte F.
0 produto do Exemplo 70, Parte F (20 mg) foi sujeito a cromatografia quiral (coluna Chiralpak AD-H; eluindo com 2-PrOH:hexanos 1:4 (0,1% TFA)). O isolamento do componente que eluiu mais tarde deu origem ao composto do titulo (5,7 mg). 2H RMN idêntico ao do produto do Exemplo 70, Parte F.
0 produto do Exemplo 61, Parte H foi sujeito às condições descritas no Exemplo 74 obtendo-se o composto do titulo. RMN idêntico ao do produto do Exemplo 61, Parte H.
0 produto do Exemplo 61, Parte H foi sujeito às condições descritas no Exemplo 104 obtendo-se o composto do titulo. RMN idêntico ao do produto do Exemplo 61, Parte H.
pentilfenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida (composto IB-LO-2.52) .
Parte A. Preparação de 1-(3-terc-butil-5-iodo-4-metoxifenil)pirimidino-2,4 (1H, 3H)diona. 2-terc-Amilfenol (5,0 g, 30 mmol) foi feito reagir de acordo com o procedimento do Exemplo C, Parte A, Parte B, e Parte C para proporcionar o composto do titulo sob a forma de sólido incolor. (6.7 g, 56% de rendimento global para os 3 passos).
Parte B. Preparação de N-(6-(5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxi-3-terc-pentilfenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida.
O produto da Parte A (100 mg, 0,241 mmol), o produto do Exemplo 2A, Parte B (92 mg, 0,.266 mmol), carbonato de sódio (38,4 mg, 0,362 mmol) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) e diclorometano (9,9 mg, 0,012 mmol) foram dissolvidos na mistura de solventes tolueno (4 ml) e etanol (4 ml) a qual foi purgada com azoto durante 10 min, posteriormente a mistura foi aquecida a 85°C durante 18h. À solução foi posteriormente adicionado CH2CI2 (20 ml) seguido de HC1 aquoso (10 ml), a fase orgânica foi separada e foram adicionados 3-mercaptopropil-sílica gel (100 mg) e sulfato de magnésio. A solução foi concentrada e purificada através de cromatografia em coluna de silica gel usando 3% de MeOH em CH2CI2 como eluente para proporcionar o composto do titulo sob a forma de sólido incolor (71 mg, 58%) . RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ ll,41(s, 1H) , 10,04 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,95 (t, J=8,7Hz, 2H) , 7,79 (d, J=7,7Hz, 1H) , 7,73(d, J=l,8Hz, 1H), 7,69(dd, J=8,8,l,6Hz, 1H), 7,42 (dd,
A uma solução do produto do Exemplo 49, Parte E (210 mg, 0,60 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionada uma solução 1,0M de bis(trimetilsilil)amida de litio em tolueno (0,60 ml, 0,60 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Foi adicionado iodometano (0,075 ml, 1,20 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h, e foi fracionada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etilo/ em hexano (10% a 25%) para se obter o composto do título sob a forma de sólido (125 mg, 57%) .
4.5 ymol) e tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (1,37 mg, 1.5 ymol) em tetra-hidrofurano (3,0 ml) e água (1,0 ml) foi purgado com N2 durante 30min. A mistura foi agitada a 50°C durante 2h, e posteriormente fracionada entre acetato de etilo e HC1 1M. A fase orgânica foi lavado com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seco com sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi tratada com sílica gel funcionalizada com 3-mercaptopropilo, filtrada através de Celite e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna C-18 de sílica gel de fase inversa usando um gradiente de solventes de 10-100% de acetonitrilo em água (TFA a 0,1%) para se obter o composto do título sob a forma de sólido (19 mg, 24%). ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (d, <7=1,84 Hz, 1 H) 7,78 (d, 7=7,72 Hz, 1 H) 7,65 (m, 2 H) 7,49 (dd, 7=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 7,26 (m, 2,57 Hz, 2 H) 6,63 (s, 1 H) 5,64 (dd, 7=7,72, 2,21 Hz, 1 H) 4,26 (s, 2 H) 3,51 (s, 2 H) 3,26 (s, 3 H) 3,01 (s, 3 H) 2,72 (s, 3 H) 1,41 (s, 9 H) .
Exemplo 82. Preparação de N- ((6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo- 3,4-di-hidropirimidin-l(27)-il)-2-metoxifenil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)metanossulfonamida (composto IB-L0-2.40).
Parte A. Preparação de 6-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de etilo. A uma solução de 4-bromo-2-fluorobenzaldeído (1,02 g, 4,83 mmol) em DMSO (4 ml), foi adicionado 2-mercaptoacetato de etilo (0,58 ml, 5,31 mmol) , seguido de Et3N (1,35 ml, 9,65 mmol), e a mistura foi aquecida a 80°C durante 3h. A mistura escura resultante foi vertida em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl 10%, secos em Na2S04 anidro, filtrados e concentrados in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de sólido ceroso amarelo claro (1,29 g, 94%) .
Parte B. Preparação de (6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)metanol. A uma solução do produto da Parte A (0,82 g, 2,88 mmol) em Et20 (20 ml) a 0°C foi adicionada gota a gota uma solução 1M de hidreto de alumínio lítio em Et20 (3,165 ml, 3,16 mmol), e a suspensão resultante foi agitada entre 5-10°C durante lh. A suspensão foi tratada com 0,3 ml de H2O, 0,3 ml de NaOH aq 15%, 0,7 ml de H2O, agitada 30 min, filtrada e concentrada in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de sólido incolor (0,58 g, 83%).
Parte C. Preparação de 6-bromo-2-(bromometil)benzo[b]tiofeno.
Uma mistura do produto da Parte B (85 mg, 0,35 mmol), N-bromossuccinimida (74 mg, 0,413 mmol) e trifenilfosfina (106 mg, 0,403 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura reacional foi diluída com 50 ml de CH2CI2, lavada com água, NaHCCb 10% e NaCl 10%, seca em MgSCU anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 9:1 hexano:EtOAc para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido branco (96 mg, 89%).
Parte D. Preparação de N- (4-metoxibenzil)metanossulfonamida. A uma solução de (4-metoxifenil)metanamina (1,317 g, 9,60 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonilo (0,34 ml, 4,36 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura reacional foi diluída com 50 ml de CH2CI2 lavada com H3PO4 IN, NaCl 10%, seca em MgSCb anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco (0,84 g, 89%) .
Parte E. Preparação de N- ((6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)metil)-N-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida.
Uma solução do produto da Parte D (0,223 g, 1,037 mmol) em EtOH (2 ml) e NaOH 1,0M (1,1 ml, 1.1 mmol) foi adicionada a uma suspensão contendo o produto da Parte C (0,317 g, 1,037 mmol) em EtOH (4 ml) . A suspensão resultante foi aquecida ao refluxo durante lh, e posteriormente concentrada in vacuo obtendo-se um sólido pastoso. O residuo foi fracionado entre 40 ml água e 40 ml EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H3PO4 IN, NaHCCb 10%, NaCl 10%, seca em Na2S04 anidro, filtrada e concentrada in vacuo deixando um óleo amarelo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel eluindo com CH2CI2 para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido incolor (0,15 g, 33%).
O produto da Parte E (0,15 g, 0,34 mmol) foi sujeito às condições descritas para a preparação do Exemplo 42, Parte B para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido incolor (0,121 g, 73%).
O produto da Parte F (24 mg, 0,049 mmol) foi sujeito às condições descritas para a preparação do Exemplo 42, Parte C para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido incolor (20 mg, 65%).
Uma solução do produto da Parte G (14 mg, 0,022 mmol) em CH2CI2 (0,3 ml) e TFA (0,3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4h e posteriormente concentrada in vacuo. Ο residuo foi fracionado entre 10 ml de CH2CI2 e 2 ml de NaHCCç aq. 10% e a fase orgânica foi concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel eluindo com 99:1 CH2Cl2:MeOH para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido incolor (5 mg, 44%) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 11,40 (s, 1 H) 8,09 (s, I H) 7,82 - 7,97
Parte A. Preparação de N- ( ( 6-bromobenzo [£>] tiofen-3-il) metil) -N-metilmetanossulfonamida.
Uma mistura do produto do Exemplo 46, Parte D (0,100 g, 0,382 mmol), N-metilmetanossulfonamida (45,9 mg, 0,421 mmol) e carbonato de potássio (0, 127 g, 0,918 mmol) em N,N-dimetilacetamida (5 ml). A mistura foi agitada a 80°C durante 11 h, arrefecida à temperatura ambiente e fracionada entre éter dietílico e água (3x) , seca em MgSCM, filtrada e concentrada in vacuo para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido incolor ceroso (0,128 g, guant.).
0 produto da Parte A (0,128 g, 0,382 mmol) foi sujeito às condições descritas para a preparação do Exemplo 42, Parte B para se obter o composto do titulo sob a forma de sólido cristalino incolor (0,120 g, 82%).
Os compostos seguintes foram preparados utilizando a discussão supra:
Ensaio de Inibição da Polimerase de HCV
Incubaram-se diluições duplas em série (ensaio de inibição fracionado) ou uma gama mais estreita de diluições abrangendo a IC50 do inibidor (ensaio de ligação estreita) dos inibidores, com Tris-Cl 20 mM, pH 7,4, MnCl2 2 mM, ditiotreitol 1 mM, ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) 1 mM, GTP 60 a 125 μΜ e Δ21 NS5B 20 a 50 nM (Estirpe 1B de HCV (BK, número de acesso no Genbank M58335, ou H77, número de acesso no Genbank AF011751)), durante 15 min à temperatura ambiente. A reação foi iniciada através da adição de CTP 20 μΜ, ATP 20 μΜ, 3H-UTP 1 μΜ (10 ιηΰί/μιηοΐ) , ARN molde 5 nM e inibidor de ARNse a 0,1 U/μΙ (RNasin, Promega), deixando-se decorrer durante 2 a 4h à temperatura ambiente. O volume reacional era de 50 μΐ. A reação foi terminada através da adição de 1 volume de espermina 4mM em Tris-Cl 10 mM, pH 8,0, EDTA 1 mM. Após incubação durante pelo menos 15 min à temperatura ambiente, o ARN precipitado foi capturado por filtração através de um filtro GF/B (Millipore) num formato de 96 poços. A placa de filtração foi lavada três vezes com 200 μΐ cada de espermina 2 mM, Tris-Cl 10 mM, pH 8,0, EDTA 1 mM, e 2 vezes com etanol. Após secagem com ar, foram adicionados a cada poço 30 μΐ de cocktail de cintilação Microscint 20 (Packard), e determinaram-se as cpm retidas, por contagem de cintilação. Os valores de IC50 foram calculados através de uma equação de regressão não linear de duas variáveis usando um controlo não inibido e uma amostra de controlo totalmente inibida para determinar o minimo e o máximo para a curva. Os ensaios de ligação estreita foram realizados com os compostos que apresentaram valores de IC50 inferiores a 0,005 μΜ no ensaio de inibição fracionada de modo a medir de modo mais preciso os valores de IC50. As cpm retidas foram representadas versus a concentração de inibidor e ajustadas à equação 1 usando regressão não linear (ref. 1) para obter os valores de IC50:
(eq 1)
Tabela IC50
Ensaio de Replicões de Polimerase de HCV
Duas linhas celulares subgenómicas com replicão foram usadas para a caracterização dos compostos em cultura celular: uma derivada do genótipo la-H77 e uma derivada do genótipo lb-Conl (obtida de Apath, LLC, St. Louis, MO). Todas as construções de replicões eram replicões subgenómicos bicistrónicos similares aos descritos por Bartenschlager e colaboradores (Lohmann et al., Replication of Subgenomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line, SCIENCE 285:110-3(1999)). A construção do replicão do genótipo la contém a região codificante NS3-NS5B derivada da estirpe H77 de HCV (la-H77) (Blight et al., Efficient Replication of Hepatitis C Virus Genotype la RNAs in Cell Culture, J. VIROL. 77:3181-90 (2003)). 0 replicão possui igualmente um repórter de luciferase de pirilampo e um marcador seleccionável neomicina-fosfotransferase (Neo). Estas duas regiões codificantes, separadas pela protease FMDV 2a, compreendem o primeiro cistrão da construção do replicão bicistrónico, sendo que o segundo cistrão contém a região codificante de NS3-NS5B com adição das mutações adaptativas E1202G, K1691R, K2040R e S2204I. A construção de replicão lb-Conl é idêntica ao replicão la-H77, excepto que a região codificante de NS3-NS5B foi derivada da estirpe lb-Conl, e as mutações adaptativas são E1202G, T1280I e S2204I. As linhas celulares com replicão foram mantidas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 10% (v/v) de soro fetal de bovino (FBS), 100 IU/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen) e 200 mg/ml de G418 (Invitrogen).
Os efeitos inibidores dos compostos sobre a replicação de HCV foram determinados medindo a atividade do gene repórter da luciferase. Em resumo, as células contendo replicão foram semeadas em placas de 96 poços numa densidade de 5000 células por poço em 100 μΐ de DMEM contendo 5% de FBS. 16-24h mais tarde, os compostos foram diluidos em dimetilsulfóxido (DMSO) para gerar uma reserva a 200x numa série de oito diluições semilogaritmicas. As séries de diluições foram depois novamente diluidas por um fator de 100 com o meio contendo 5% de FBS. Foi adicionado meio com o inibidor às placas de cultura de células da noite anterior já contendo 100 μΐ de DMEM com 5% de FBS. Em ensaios que medem a atividade inibidora na presença de plasma humano, o meio das placas de cultura de células da noite anterior foi substituído por DMEM contendo 40% de plasma humano e 5% de FBS. As células foram incubadas durante três dias nas incubadoras de cultura de tecidos e foram posteriormente lisadas para a extracção do ARN. Para o ensaio de luciferase, foram adicionados 30 μΐ de tampão Passive Lysis (Promega) em cada poço, e depois as placas foram incubadas durante 15 min com revolução para lisar as células. Foi adicionada solução de Luciferina (50 a 100 μΐ, Promega) a cada poço, e a atividade da luciferase foi medida com um luminómetro Victor II (Perkin-Elmer) . A percentagem de inibição da replicação do ARN de HCV foi calculada para cada concentração de composto e o valor de ECso foi calculado usando a curva de regressão não linear que se ajusta à equação logística de 4 parâmetros e o programa de computador GraphPad Prism 4.
Quando testados através do método supra, os compostos do presente invento inibem a polimerase IA e/ou 1B de HCV. A legenda na tabela abaixo é tal como se segue: A -- ECso ^ 0,01 μΜ; B — 0,1 μΜ > ECso > 0,01 μΜ; C — 1 μΜ > ECso >0,1 μΜ; e D -- ECso > 1 μΜ; ND - não determinado.
Tabela EC50

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Formulação única compreendendo um ou mais compostos de fórmula I-LO ou seus sais, e ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de entre o grupo consistindo em agentes de interferão, ribavirina, inibidores do HCV, e agentes anti-HIV; em que a fórmula I-LO é:
    é selecionada de entre o grupo consistindo em ligação carbono-carbono simples e ligação carbono-carbono dupla; R1 é selecionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio e metilo; R2 é selecionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, halo, hidroxi, metilo, ciclopropilo, e ciclobutilo; R3 é selecionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, halo, oxo, e metilo; R4 é selecionado de entre o grupo consistindo em halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, amino, aminocarbonilo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: (a) o amino, aminocarbonilo, e aminossulfonilo opcionalmente estão substituídos com: (D um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, e alquilsulfonilo, ou (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto do amino, formam um heterociclilo de anel único, e (b) o alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, e alquilsulfonilo, opcionalmente estão substituídos com um ou mais substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: o amino opcionalmente está substituído com: (D um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, e heterociclilalquilo, ou (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto do amino, formam um heterociclilo de anel único, e (c) o carbociclilo e heterociclilo opcionalmente estão substituídos com até três substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo, e heterociclilo, em que: o amino opcionalmente está substituído com: (D um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, e heterociclilalquilo, ou (2) dois substituintes que, em conjunto com o azoto do amino, formam um heterociclilo de anel único; R5 é selecionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, alquilsulfoniloxi, carbociclilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi, e halo; R6 é selecionado de entre o grupo consistindo em carbociclilo de 2 anéis fundidos e heterociclilo de 2 anéis fundidos, em que cada um desses substituintes opcionalmente está substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em RE, RF, RG, RH, R1, RJ, e RK; cada RE é selecionado independentemente de entre o grupo consistindo em halo, nitro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amino, imino, azido, e aldeído, em que: o amino opcionalmente está substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, e alcinilo; cada RF é selecionado independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, e alcinilo, em que: cada um desses substituintes opcionalmente está substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em carboxi, hidroxi, halo, amino, imino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, imino, aminossulfonilo, aminocarbonilo, carbociclilo, e heterociclilo opcionalmente estão substituídos com um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxi, e alquiloxi, em que: a porção amino do alquilsulfonilamino opcionalmente está substituída com um substituinte selecionado de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, e alcinilo; cada RG é selecionado independentemente de entre o grupo consistindo em carbociclilo e heterociclilo, em que: cada um desses substituintes opcionalmente está substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente estão substituídos com um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo; cada RH é selecionado independentemente de entre o grupo consistindo em alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, alquilsulfoniloxi, alcenilsulfoniloxi, e alcinilsulfoniloxi, em que: cada um desses substituintes opcionalmente está substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, a1quilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: o amino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente estão substituídos com um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo; cada R1 é selecionado independentemente de entre o grupo consistindo em alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcinilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilcarbonilo, e heterociclilcarbonilo, em que: (a) o alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, e alcinilcarbonilo opcionalmente estão substituídos com um ou mais substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, e (b) o aminocarbonilo opcionalmente está substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxialquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquilsulfonilo, e alquilsulfonilamino, em que: o carbociclilo e heterociclilo opcionalmente estão substituídos com um ou dois substi tuintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em halo, alquilo, e oxo;
    (D a porção carbociclilo do carbociclilalquilo e a porção heterociclilo do heterociclilalquilo opcionalmente estão substituídas com um ou mais substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, halo, nitro, ciano, azido, oxo, e amino, e (2) a porção amino do aminocarbonilalquilo opcionalmente está substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, e alcinilo, (b) a porção alquilo, alcenilo, e alcinilo desses substituintes opcionalmente está substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, e ciano, em que: o amino opcionalmente está substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi, e alciniloxi, em que: o alquilo opcionalmente está substituído com um ou mais hidroxi; (c) as porções carbociclilo e heterociclilo desses substituintes opcionalmente estão substituídas com um ou mais substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, alcinilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, halo, nitro, ciano, azido, e amino, em que: o amino opcionalmente está substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, e alcinilo; e cada RK é selecionado independentemente de entre o grupo consistindo em aminossulfonilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo, em que: (a) os alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, e alcinilsulfonilo opcionalmente estão substituídos com um ou mais substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminossulfonilo, alquiloxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, alciniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alcenilcarboniloxi, alcinilcarboniloxi, alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano, e aminocarbonilo, em que: os amino, aminossulfonilo, e aminocarbonilo opcionalmente estão substituídos com um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, e alcinilo; e (b) o aminossulfonilo opcionalmente está substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de entre o grupo consistindo em alquilo, alcenilo, e alcinilo.
  2. 2. Formulação da reivindicação 1, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de entre o grupo consistindo em inibidores do HCV e agentes anti-HIV.
  3. 3. Formulação da reivindicação 1, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de entre o grupo consistindo em inibidores da protease para o HCV e agentes anti-HIV.
  4. 4. Formulação da reivindicação 1, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de entre o grupo consistindo em inibidores do HCV.
  5. 5. Formulação da reivindicação 1, em que o agente terapêutico adicional é ribavirina.
  6. 6. Produto compreendendo um ou mais compostos de fórmula I-LO, definido como na reivindicação 1, ou seus sais e ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de entre o grupo consistindo em agentes de interferão, ribavirina, inibidores do HCV, e agentes anti-HIV como uma preparação combinada para utilização simultânea, sequencial ou simultânea e sequencial na inibição da replicação de um vírus de ácido ribonucleico (ARN).
  7. 7. Produto da reivindicação 6, em que o vírus de ARN é vírus da hepatite C (HCV).
  8. 8. Produto compreendendo um ou mais compostos de fórmula I-LO, como definidos na reivindicação 1, ou seus sais e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de entre o grupo consistindo em agentes de interferão, ribavirina, inibidores do HCV, e agentes anti-HIV como uma preparação combinada para utilização simultânea, sequencial ou simultânea e sequencial no tratamento de hepatite C num mamífero com necessidade desse tratamento.
  9. 9. Produto de qualquer uma das reivindicações 6 a 8, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de entre o grupo consistindo em inibidores do HCV e agentes anti-HIV.
  10. 10. Produto de qualquer uma das reivindicações 6 a 8, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de entre o grupo consistindo em inibidores da protease para o HCV e agentes anti-HIV.
  11. 11. Produto de qualquer uma das reivindicações 6 a 8, em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de entre o grupo consistindo em inibidores do HCV.
  12. 12. Produto de qualquer uma das reivindicações 6 a 8, em que o agente terapêutico adicional é ribavirina.
  13. 13. Fo rmulação da reivindicação 1 ou produto das reivindicações 6 e 8, em que o composto de fórmula I-LO é N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida ou um seu sal.
  14. 14. Formulação ou produto da reivindicação 13, em que o composto de fórmula I-LO é sal monossódico de N-(6-(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanossulfonamida. Figura 1
    Figura 2
    Figura 3
    Figura 4
    Figura 5
    Figura 6
    Figura 7
    Figura 8
    Figura 9
    Figura 10
    Figura 11
    _Figura
    12 _ Figura 13
    _ Figura 14
    Figura 15
    Figura 16
    Figura 17
    Figura 18
    _Figura
    19 __ Figura 20
    _Figura
    21_ _Figura 22__
    ______Figura 23_
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI437994B (zh) * 2007-09-17 2014-05-21 Abbvie Bahamas Ltd 抗感染劑及其用途
DK2203430T3 (da) 2007-09-17 2011-09-26 Abbott Lab N-phenyl-dioxo-hydropyrimidiner anvendelige som inhibitorer for hepatitis C virus (HCV)
CN101842360B (zh) * 2007-09-17 2014-12-17 艾伯维巴哈马有限公司 抗感染嘧啶及其用途
AU2009273327A1 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
CN102164909A (zh) 2008-09-26 2011-08-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗hcv的吡啶或吡嗪衍生物
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
MX2011010047A (es) * 2009-03-25 2011-10-11 Abbott Lab Compuestos antivirales y usos de los mismos.
EP2421831A1 (en) 2009-04-25 2012-02-29 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
AR077004A1 (es) 2009-06-09 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales
BRPI1011744A2 (pt) 2009-06-24 2016-03-22 Hoffmann La Roche composto antiviral heterocíclico.
CN102498100A (zh) 2009-09-21 2012-06-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒杂环化合物
MX338041B (es) 2009-09-25 2016-03-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso.
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
CA2778206A1 (en) * 2009-11-21 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
AU2010333338A1 (en) * 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
WO2011073114A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US9216952B2 (en) 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
ES2607081T3 (es) 2010-04-19 2017-03-29 Oryzon Genomics, S.A. Inhibidores de desmetilasa específica de lisina-1 y su uso
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
US8895737B2 (en) * 2010-07-16 2014-11-25 Shashank Shekhar Process for preparing antiviral compounds
NZ704603A (en) 2010-07-16 2016-06-24 Abbvie Inc Phosphine ligands for catalytic reactions
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
LT2598482T (lt) 2010-07-29 2018-07-10 Oryzon Genomics, S.A. Demetilazės lsd1 inhibitoriai arilciklopropilamino pagrindu ir jų medicininis panaudojimas
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012020725A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
CN102675092B (zh) * 2011-03-14 2014-11-05 江苏中丹药物研究有限公司 一种制备2-芳基-2,2-二甲基乙酸甲酯的方法
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
BR112014009306B1 (pt) 2011-10-20 2021-07-20 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1
CA2849564C (en) 2011-10-20 2020-10-20 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
UY34402A (es) 2011-10-21 2013-05-31 Abbvie Inc Métodos para el tratamiento de hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN104023726A (zh) * 2011-10-21 2014-09-03 艾伯维公司 用于治疗hcv的一种或多种daa的联合治疗(例如，与abt-072或abt-333)
WO2014031791A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
CN104853752B (zh) * 2012-10-18 2018-10-23 艾伯维公司 嘧啶二酮衍生物化合物的制剂
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015197028A1 (en) * 2014-06-28 2015-12-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
WO2016105547A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated dasabuvir
WO2017160933A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-21 Fmc Corporation Process for converting s-enantiomer to its racemic form
US11192914B2 (en) 2016-04-28 2021-12-07 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2017202207A1 (zh) * 2016-05-27 2017-11-30 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的萘环化合物及药物组合物及其应用
CN110483496B (zh) * 2019-07-17 2021-05-04 杭州市西溪医院 一类具有尿嘧啶-苯并噻唑结构衍生物、其制备方法及抗hcv药物的应用
CN111518036A (zh) * 2020-04-29 2020-08-11 杭州勇诚睿生物科技有限公司 一种达沙布韦关键中间体的制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4239888A (en) * 1974-11-04 1980-12-16 Pfizer Inc. 1-Phenyluracils
JPS60243017A (ja) * 1984-05-16 1985-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗けいれん組成物
AU627906B2 (en) * 1989-07-14 1992-09-03 Nissan Chemical Industries Ltd. Uracil derivatives and herbicides containing the same as active ingredient
US5084084A (en) * 1989-07-14 1992-01-28 Nissan Chemical Industries Ltd. Uracil derivatives and herbicides containing the same as active ingredient
ATE169915T1 (de) * 1990-02-15 1998-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrimidindionderivate, deren herstellung und verwendung
NL9001075A (pt) * 1990-05-04 1991-12-02 Duphar Int Res
EP0489480A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-10 Nissan Chemical Industries Ltd. Uracil derivatives and herbicides containing the same as active ingredient
JPH05213755A (ja) 1992-02-07 1993-08-24 Nikko Kyodo Co Ltd 肝臓障害治療薬
DE19528305A1 (de) 1995-08-02 1997-02-06 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
PL207160B1 (pl) 1999-12-06 2010-11-30 Hoffmann La Roche Pochodne 4-pirymidynylo-N-acylo-L-fenyloalaniny, związki pośrednie, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
US6380387B1 (en) * 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
IL167954A (en) * 2000-02-04 2007-10-31 Sumitomo Chemical Co History of pyrimidine
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
BR0307712A (pt) * 2002-02-14 2005-05-24 Pharmasset Ltd Composto, composição e uso dos mesmos no tratamento de infecções por flaviviridae e proliferação celular anormal
MXPA05005547A (es) * 2002-11-28 2005-07-26 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de chk, pdk y akt, su produccion y uso como agentes farmaceuticos.
KR100589964B1 (ko) * 2003-06-13 2006-06-19 주식회사 엘지생명과학 Ｃ형 간염 바이러스의 억제제
EP1651631A1 (en) * 2003-08-01 2006-05-03 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP2008506702A (ja) * 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
WO2007058392A1 (ja) * 2005-11-21 2007-05-24 Japan Tobacco Inc. ヘテロ環化合物およびその医薬用途
CN101842360B (zh) 2007-09-17 2014-12-17 艾伯维巴哈马有限公司 抗感染嘧啶及其用途
DK2203430T3 (da) 2007-09-17 2011-09-26 Abbott Lab N-phenyl-dioxo-hydropyrimidiner anvendelige som inhibitorer for hepatitis C virus (HCV)
TWI437994B (zh) * 2007-09-17 2014-05-21 Abbvie Bahamas Ltd 抗感染劑及其用途
AU2009273327A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds

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