CN107206347A - 磁性体粒子操作用器件以及磁性体粒子的操作方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及装填有液体(31、32、33)以及凝胶状介质(21)的磁性体粒子操作用器件(10)。上述器件(10)具备：第1液体容纳部(3a)，容纳有第1液体(31)；第2液体容纳部(3b)，容纳有第2液体(32)；第3液体容纳部(3c)，容纳有第3液体(33)；第1凝胶状介质容纳部(2a)，容纳有第1凝胶状介质(21)。第1液体容纳部(3a)、第2液体容纳部(3b)、第3液体容纳部(3c)分别连接于第1凝胶状介质容纳部(2a)，通过第1凝胶状介质(21)使得第1液体(31)、第2液体(32)以及第3液体(33)被隔开。

Description

磁性体粒子操作用器件以及磁性体粒子的操作方法
技术领域
本发明涉及磁性体粒子操作用器件以及磁性体粒子的操作方法，所述磁性体粒子操作用器件使用磁性体粒子而用于进行目标物质的分离、萃取、提纯、反应等的化学操作。
背景技术
在医学检查、食品安全卫生上的管理、用于环境保护的监测等中，寻求从包含多种多样的夹杂物的试料萃取目标物质，用于检测与反应。例如，在医学检查中，需要对从动植物中分离取得的血液、血清、细胞、尿、粪便等所包含的核酸、蛋白质、糖、脂质、细菌、病毒、放射性物质等进行检测、鉴定、定量。在进行这些检查时，为了排除因夹杂物引起的背景等的不良影响，存在需要对目标物质进行分离、提纯的情况。
为了分离、提纯试料中的目标物质，开发并实用化有如下的方法：在粒径为0.5μm～十数μm左右的磁性体的表面，使用与目标物质具有化学亲和力或分子识别功能的磁性体粒子。在该方法中，使目标物质固定于磁性体粒子的表面之后，通过磁场操作从液相分离、回收磁性体粒子，根据需要使回收后的磁性体粒子分散在清洗液等的液相中，重复进行从液相分离、回收磁性体粒子的工序。之后，通过使磁性体粒子分散在洗提液中，固定于磁性体粒子的目标物质游离至洗提液中，从而能够回收洗提液中的目标物质。因为通过使用磁性体粒子，能够实现由磁铁回收目标物质，所以具有有利于化学萃取、提纯的自动化的特征。
能够选择性地固定目标物质的磁性体粒子，作为分离、提纯试剂盒的一部分而在市场上出售。试剂盒是将多个试剂装入不同的容器中，使用者在使用时利用移液管等分取、分注试剂。市场上也出售有用于使这些移液管操作或磁场操作自动化的装置。
另一方面，提议有以下的方法：使用管状器件替代移液管操作，使磁性体粒子在该器件内沿着管状容器的长度方向移动，由此分离、提纯目标物质，所述管状器件在毛细管等的管状容器内交替地层叠有溶解/固定液、清洗液、洗提液等的液体层(液体相)与凝胶状介质层(凝胶状介质相)(专利文献1)。此外，也提议有如下的方法：在形成于基板表面的槽内，使用交替地配置有液体相与凝胶状介质相的芯片器件，使磁性体粒子在该器件内沿着槽的长度方向移动，由此分离、提纯目标物质(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2012/086243号
专利文献2：日本特开2013－130548号公报
发明内容
发明要解决的技术问题
在专利文献1所述那样的管状器件以及专利文献2所述的芯片器件中，在任意一个器件内都交替地配置有液体相与凝胶状介质相，通过凝胶状介质隔开各液体。因此，若使多种类的液体存在于器件内，则也需要存在较多的用于隔开液体的凝胶状介质，液体以及凝胶状介质的装填作业变得繁杂。特别是在装填凝胶状介质时，因凝胶状介质附着在器件内壁而容易产生污染，为了防止该污染，在以往的器件中，无法过度地使管或槽变细。
进而，若使多种类的液体存在于器件内，则需要使管或槽变长，因此器件的尺寸变大。
由此，在以往的器件中，为了使多种类的液体存在的情况下，在器件的制作或尺寸方面存在改善的余地。
鉴于上述内容，本发明的目的在于提供一种磁性体粒子操作用器件，即便在器件内存在多种类的液体的情况下，也容易装填液体以及凝胶状介质，并且能够使器件的尺寸变小。
用于解决上述技术问题的方案
本发明人研究的结果，发现通过使器件具备连接于3个以上的液体容纳部的凝胶状介质容纳部，即便在器件内存在有多种类的液体的情况下，也容易装填液体以及凝胶状介质，并且能够使器件尺寸变小，从而完成了本发明。
本发明涉及装填有液体以及凝胶状介质的磁性体粒子操作用器件。上述器件具备：第1液体容纳部，容纳有第1液体；第2液体容纳部，容纳有第2液体；第3液体容纳部，容纳有第3液体；第1凝胶状介质容纳部，容纳有第1凝胶状介质。第1液体容纳部、第2液体容纳部以及第3液体容纳部分别连接于第1凝胶状介质容纳部，通过第1凝胶状介质隔开第1液体、第2液体以及第3液体。第1液体、第2液体以及第3液体也可以不是分别不同种类的液体，也可以含有相同种类的液体。
也可以是，上述器件还具备容纳有第4液体的第4液体容纳部，第4液体容纳部连接于第1凝胶状介质容纳部。
在一实施方式中，上述器件仅具备上述第1凝胶状介质容纳部来作为容纳有凝胶状介质的凝胶状介质容纳部。
上述器件也可以还具备容纳有第4液体的第4液体容纳部与容纳有第2凝胶状介质的第2凝胶状介质容纳部。在一实施方式中，第3液体容纳部以及液体容纳部分别连接于第2凝胶状介质容纳部。通过第2凝胶状介质容纳部使得第3液体以及第4液体被隔开。第1凝胶状介质以及第2凝胶状介质也可以不是不同种类的凝胶状介质，也可以是相同种类的凝胶状介质。
第1液体容纳部、第2液体容纳部、第3液体容纳部以及第1凝胶状介质容纳部，优选是具有形成于同一平面上的外壁面。
优选是，在上述器件内装填有可在上述器件内移动的磁性体粒子。
本发明涉及用于制作上述磁性体粒子操作用器件的试剂盒。
本发明涉及用于使磁性体粒子在上述的磁性体粒子操作用器件内移动的磁性体粒子的操作方法。本发明的方法具有以下步骤：通过磁场操作，使第1液体容纳部内的磁性体粒子向第1凝胶状介质容纳部移动的步骤；通过磁场操作，使第1凝胶状介质容纳部内的磁性体粒子向第2液体容纳部移动的步骤；通过磁场操作，使第2液体容纳部内的磁性体粒子向第1凝胶状介质容纳部移动的步骤；以及通过磁场操作，使第1凝胶状介质容纳部内的磁性体粒子向第3液体容纳部移动的步骤。另外，哪个液体容纳部成为第1液体容纳部、第2液体容纳部或者第3液体容纳部，是由液体容纳部所容纳的液体的种类决定的。此外，在相同种类的液体被容纳在多个液体容纳部的情况下，并不限定磁性体粒子向这些液体容纳部移动的顺序。因此，即便是使用相同形状的容器的器件，也能够任意地设定磁性体粒子移动的顺序。
发明效果
根据本发明的磁性体粒子操作用器件，即便在器件内存在多种类的液体的情况下，也容易装填液体以及凝胶状介质，并且能够使器件尺寸变小。
附图说明
图1是示出本发明的磁性体粒子操作用器件的一实施方式的示意立体图。
图2是图1所示的磁性体粒子操作用器件的剖面图。
图3是示出具备多个凝胶状介质容纳部的磁性体粒子操作用器件的实施方式的示意剖面图。
图4是示出液体容纳部的配置的示意剖面图。
图5是示出本发明的磁性体粒子操作用器件的一实施方式的示意立体图。
具体实施方式
[磁性体粒子操作用器件]
图1是示出本发明的磁性体粒子操作用器件(以下也简称为器件)的一实施方式的示意立体图，图2A～图2C是图1所示的器件的II-II线剖视图。图2D是图2B的D-D线剖视图。
若图1以及图2A所示，器件10具备：液体容纳部3a，容纳有液体31；液体容纳部3b，容纳有液体32；液体容纳部3c，容纳有液体33；液体容纳部3d，容纳有液体34；凝胶状介质容纳部2a，容纳有凝胶状介质21。
液体容纳部3a、液体容纳部3b、液体容纳部3c以及液体容纳部3d分别连接于凝胶状介质容纳部2a。凝胶状介质不具有与邻接的液体容纳部中的液体混合的混合性，不溶或者难溶于这些液体。因此，通过凝胶状介质21隔开液体31、液体32、液体33以及液体34。
在图2A中，在液体容纳部3a的液体31中包含多个磁性体粒子7。磁性体粒子7是能够将核酸或抗原等目标物质特异性地固定在其表面或者内部的粒子。通过使磁性体粒子7分散在液体31中，能够将液体31中所含的目标物质选择性地固定于粒子7。
如图2D所示，若磁力源即磁铁9靠近液体容纳部3a的外壁面，则固定有目标物质的磁性体粒子7由于磁场作用而被集中于磁铁9附近的液体容纳部3a的内壁面(参照图2B以及图2D)。
若使磁铁9沿着液体容纳部3a、凝胶状介质容纳部2a、液体容纳部3b、凝胶状介质容纳部2a、液体容纳部3c、凝胶状介质容纳部2a、液体容纳部3d的外壁面顺序地移动，则磁性体粒子7也随着磁场的变化而移动，向液体31、凝胶状介质21、液体32、凝胶状介质21、液体33、凝胶状介质21、液体33顺序地移动(参照图2C)。作为液滴而物理地附着在磁性体粒子7的周围的液体的大半部分，在磁性体粒子进入凝胶状介质的内部时从粒子表面脱离。虽然由于磁性体粒子向凝胶状介质21内的进入以及移动使得凝胶状介质被穿孔，但是通过凝胶的复原力的自我修复作用，凝胶状介质的孔立刻被堵塞。因此，几乎不会发生液体从由磁性体粒子形成的贯通孔向凝胶状介质流入。
如图1以及图2D所示，液体容纳部3a以及凝胶状介质容纳部2a具有形成于同一平面(图2D的Z-Z截面)上的外壁面。如图1所示，液体容纳部3b、3c以及3d也具有形成于同一平面上的外壁面。若各液体容纳部以及凝胶状介质容纳部具有形成于同一平面上的外壁面，则能够使磁铁9沿着该外壁面容易地移动，因此磁性体粒子的移动变得顺畅。因此，各液体容纳部以及凝胶状介质容纳部优选是具有形成于同一平面上的外壁面，但是只要能够使磁性体粒子移动，外壁面的形状就没有特别地限定。
与以往交替地配置有液体与凝胶状介质的器件不同，在具备上述构成的本发明的器件中，各液体通过共用的凝胶状介质(图2A～图2C中的凝胶状介质21)被隔开。因此，即便在器件内存在多种类的液体(图2A～图2C中的液体31～34)的情况下，也容易装填液体以及凝胶状介质，特别是能够降低在装填凝胶状介质时容易产生的污染问题。
进而，因为容纳各液体的液体容纳部分别地连接于凝胶状介质容纳部，所以即便在器件内存在多种类的液体，也无需像以往交替地配置液体与凝胶状介质的管状器件那样制作较长的器件。因此，即便不使用喷嘴等，也能够将液体以及凝胶状介质装填至器件内。
此外，在以往的器件中，难以个别地变更装填有液体的部分与装填有凝胶状介质的部分的尺寸(形状、容量等)，但是在本发明的器件中，因为液体容纳部以及凝胶状介质容纳部是独立地构成的，所以能够任意地设定液体容纳部以及凝胶状介质容纳部的尺寸。
关于使磁性体粒子在液体容纳部内移动的方向，在图2C中，使磁性体粒子在液体容纳部3a内从上部移动至下部，使磁性体粒子在液体容纳部3b以及3c内分别从下部移动至上部后，移动到下部，使磁性体粒子在液体容纳部3d内从下部移动至上部。但是，只要能够使磁性体粒子分散在各液体中，则磁性体粒子在液体容纳部内移动的方向就没有特别地限定。
在图2C中，虽然使磁性体粒子7以液体31、液体32、液体33、液体34的顺序移动，但是磁性体粒子7的移动顺序没有特别地限定，由液体容纳部所容纳的液体的种类决定。例如，也可以通过更换液体容纳部3a以及3b中容纳的液体的种类，使磁性体粒子7以液体32、液体31、液体33、液体34的顺序移动。此外，在液体32以及液体33为相同种类的液体(例如清洗液等)的情况下，可以使磁性体粒子7以液体31、液体32、液体33、液体34的顺序移动，也可以使磁性体粒子7以液体31、液体33、液体32、液体34的顺序移动。由此，在本发明的器件中，即便是使用相同形状的容器的器件，也能够任意地设定磁性体粒子移动的顺序。
如上所述，在本发明的器件中，与以往的使磁性体粒子仅在一个方向上移动的管状器件或芯片器件不同，通过液体容纳部的配置等能够自由地设定磁性体粒子移动的顺序，因此能够构筑多样的工序。
进而，通过使用本发明的器件，能够容易地回收通过使用了磁性体粒子的操作而得到的多种类的溶液。如后所述，在使用了磁性体粒子的操作中，能够使固定于磁性体粒子的目标物质向液体中洗提，例如使目标物质在第1液体容纳部固定于磁性体粒子的表面，在第2液体容纳部中使目标物质洗提至低盐浓度溶液中。之后，使磁性体粒子移动至第3液体容纳部，进而使目标物质洗提至高盐浓度溶液中。在这种情况下，通过回收第2液体容纳部以及第3液体容纳部内的溶液，以一连串的动作能够容易地制作低盐浓度洗提分级以及高盐浓度洗提分级。虽然在以往的交替地配置有液体与凝胶状介质的管状器件中进行这样的操作较为困难，但是在本发明的器件中，通过在各液体容纳部中形成液体取出口，能够容易地实现这样的操作。
虽然在图2A～图2C中，示出了在凝胶状介质容纳部2a上连接有4个液体容纳部3a～3d的例子，但是连接于凝胶状介质容纳部2a的液体容纳部为3个以上即可，可以是3个，也可以是5个以上。
在图2A～图2C中，示出了4个液体容纳部3a～3d仅连接于凝胶状介质容纳部2a的例子，即示出了器件仅具备1个凝胶状介质容纳部的例子。但是，本发明的器件，只要具备连接于3个以上的液体容纳部的凝胶状介质容纳部(第1凝胶状介质容纳部)，就也可以还具备其他的凝胶状介质容纳部(第2凝胶状介质容纳部)。在这种情况下，第2凝胶状介质容纳部优选是连接于与第1凝胶状介质容纳部相连接的液体容纳部。
图3a以及图3b是示出具备多个凝胶状介质容纳部的磁性体粒子操作用器件的实施方式的示意剖视图。图3a所示的器件20具备：液体容纳部3a，容纳有液体31；液体容纳部3b，容纳有液体32；液体容纳部3c，容纳有液体33；液体容纳部4a，容纳有液体41；液体容纳部3e，容纳有液体35；凝胶状介质容纳部2a，容纳有凝胶状介质21；凝胶状介质容纳部2b，容纳有凝胶状介质22。液体容纳部3a、液体容纳部3b、液体容纳部3c以及液体容纳部4a分别连接于凝胶状介质容纳部2a。液体容纳部4a以及液体容纳部3e分别连接于凝胶状介质容纳部2b。因此，在图3a中，通过凝胶状介质21使得液体31、液体32、液体33以及液体41被隔开，通过凝胶状介质22使得液体41以及液体35被隔开。
在本发明的器件具备多个凝胶状介质容纳部的情况下，也可以是如图3b所示的器件30那样地，连接于凝胶状介质容纳部2a的液体容纳部为3个。此外，连接于凝胶状介质容纳部2a的液体容纳部为5个以上也可以。
连接于凝胶状介质容纳部2b的液体容纳部不限于2个，也可以是连接于凝胶状介质容纳部2b的液体容纳部为3个以上。此外，连接于多个凝胶状介质容纳部的液体容纳部(图3a以及图3b中的液体容纳部4a)不限于1个，也可以是连接于多个凝胶状介质容纳部的液体容纳部为2个以上。
在图3a以及图3b中，虽然示出了除了凝胶状介质容纳部2a以外的凝胶状介质容纳部为1个的例子，即示出了器件具备2个凝胶状介质容纳部的例子，但是器件具备的凝胶状介质容纳部也可以是3个以上。在该情况下，连接有各凝胶状介质容纳部的液体容纳部的数量没有特别地限定，可以是全部相同，也可以分别不同。
因液体的种类不同，存在液体渗透至凝胶状介质的情况。因此，在本发明的器件具备多个凝胶状介质容纳部的情况下，能够使用如下的构成：将容纳有容易渗透至特定的凝胶状介质(例如第1凝胶状介质)的液体的液体容纳部，连接于容纳有该液体难以渗透的凝胶状介质(例如第2凝胶状介质)的第2凝胶状介质容纳部，将其他的液体容纳部连接于第1凝胶状介质容纳部。
本发明的器件也可以还具备仅连接于1个液体容纳部的凝胶状介质容纳部。例如，图2A～图2C所示的器件也可以具备仅连接于液体容纳部3a的凝胶状介质容纳部。液体容纳部3b～3d也同样如此。
以上虽然对凝胶状介质容纳部的同一表面(图2A～图2C中的凝胶状介质容纳部2a的上表面)连接有液体容纳部的实施方式进行了说明，但是液体容纳部的配置没有特别地限定。例如，也可以是如图4a所示的器件40那样地，液体容纳部3a以及3c连接于凝胶状介质容纳部2a的上表面，液体容纳部3b以及3d连接于凝胶状介质容纳部2a的下表面。此外，如图4b所示的器件50那样地，液体容纳部3a～3d也可以以凝胶状介质容纳部2a为中心放射状地连接。
在本发明的器件中，特别是，在器件内存在多种类液体的情况下，通过配置期望的液体容纳部，能够容易地调整器件整体的大小。
液体容纳部的形状没有特别地限定，能够列举例如后述那样的管状或槽形状等。各自的液体容纳部的形状可以是全部相同，也可以分别不同。
液体容纳部的壁厚没有特别地限定。若液体容纳部在与磁铁对置的一侧的壁厚恒定，则能够将磁铁与液体容纳部内壁面的距离保持恒定，因此磁性体粒子能够顺畅地移动。因此，优选是在与磁铁对置的一侧中，液体容纳部的壁厚恒定。
液体容纳部的长度没有特别地限定，作为一例，也可以是5mm～50mm左右。如上所述，与以往的交替地配置有液体与凝胶状介质的器件不同，即便在器件内存在有多种类的液体的情况下，也无需使器件变长，因此能够使器件整体的尺寸变小。
液体容纳部的截面积未必需要相同，在沿着长度方向观察的情况下，也可以存在截面积较大的部分或截面积较小的部分。例如，在图2A等中示出，与凝胶状介质容纳部的连接部分的截面积比其他部分的截面积小的例子。另外，虽然在图2A等中，在液体容纳部与凝胶状介质容纳部的连接部分(截面积相对较小的部分)装填有液体，但是也可以在这部分中装填有凝胶状介质。
在液体容纳部的与长度方向垂直的表面中，液体容纳部与凝胶状介质容纳部的连接部分的内壁面的截面积优选是0.2mm2～80mm2，更优选是1.5mm2～25mm2。
也可以根据应当处理的物质的量、磁性体粒子的量等适当地选择液体容纳部的内壁的截面积或长度等。
只要是能够连接3个以上的液体容纳部，凝胶状介质容纳部的形状或长度就没有特别地限定。在存在多个凝胶状介质容纳部的情况下，其形状可以全部相同，也可以分别不同。此外，虽然凝胶状介质容纳部的壁厚没有特别地限定，但优选是与液体容纳部同样地，在与磁铁对置的一侧，凝胶状介质容纳部的壁厚恒定。
能够通过公知的方法制造构成上述器件的容器。例如，能够通过吹塑成形法等，制造具备管状的液体容纳部3a～3b以及凝胶状介质容纳部2a的容器，作为构成图1所示的器件10的容器。
此外，能够通过注塑成形法或模具成形法等，制造形成有对应于液体容纳部103a～103d以及凝胶状介质容纳部102a的槽部的基板110，作为构成图5所示的器件100的容器的一部分。图5示出装填有液体以及凝胶状介质之前的器件100，以覆盖上述槽部的方式在基板110上设置盖板120，由此能够制造构成器件100的容器。
在图5中，也可以在盖板120中，贯穿地设置与液体容纳部所容纳的液体相通的孔。该孔能够作为试料供给口或试料取出口起作用。
在图5中，虽然以比基板110的端面位于内侧的方式，形成有对应于液体容纳部103a～103d的槽部的长度方向的末端(与凝胶状介质容纳部102a相反一侧的末端)，但是也可以以到达基板110的端面的方式形成槽部。在这种情况下，通过在基板的端面设置有开口部，能够将该开口部作为试料供给口或试料取出口来使用。
在本发明的器件中，能够使磁性体粒子在器件内移动，只要能够保持液体以及凝胶状介质，液体容纳部以及凝胶状介质容纳部的材质就没有特别地限定。虽然液体容纳部以及凝胶状介质容纳部的材质可以相同，也可以不同，但优选是相同的材质。为了使器件内的磁性体粒子通过来自器件外的磁场操作而移动，优选是塑料等的透磁性材料，能够列举例如聚丙烯或聚乙烯等的聚烯烃、四氟乙烯等的氟类树脂、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、环状聚烯烃等的树脂材料。除了使用上述的原材料以外，也能够使用陶瓷、玻璃、有机硅、非磁性金属等作为液体容纳部以及凝胶状介质容纳部的材质。为了提高内壁面的斥水性，也可以基于氟类树脂或有机硅等进行涂层。
在粒子操作中或操作后进行吸光度、荧光、化学发光、生物发光、折射率变化等的光学测量的情况下，或进行光照射的情况下，液体容纳部以及凝胶状介质容纳部的材质优选是具有光透过性。此外，如果液体容纳部以及凝胶状介质容纳部的材质具有光透过性，则能够目视确认器件内的粒子操作情况，从而优选。另一方面，在需要对液体或磁性体粒子等进行遮光的情况下，液体容纳部以及凝胶状介质容纳部的材质优选是不具有光透过性，而是遮光性材质。也可以根据使用目的等，分为光透过部分与遮光部分。
本发明的器件中3个以上的液体容纳部连接于凝胶状介质容纳部，只要是通过凝胶状介质隔开各自的液体，就对其他的构成没有特别地限定。
向磁性体粒子固定目标物质的方法没有特别地限定，能够应用物理吸附、化学吸附等各种公知的固定化机理。例如，可以通过范德华力、氢键、疏水相互作用、离子间相互作用、π-π堆积等各种分子间力，将目标物质固定在粒子的表面或者内部。
磁性体粒子的粒径优选是1mm以下，更优选是0.1μm～500μm。虽然粒子的形状优选是粒径统一的球形，但是只要能够进行粒子操作，则也可以是不规则的形状而具有一定程度的粒径分布。粒子的构成成分可以是单一物质，也可以由多个成分构成。
磁性体粒子可以是仅由磁性体构成，但优选是使用在磁性体的表面实施了用于特异性地固定目标物质的涂层。作为磁性体，能够列举铁、钴、镍和它们的化合物、氧化物以及合金等。具体而言，能够列举：磁铁矿(Fe3O4)、赤铁矿(Fe2O3或者αFe2O3)、磁赤铁矿(γFe2O3)、钛磁铁矿(xFe2TiO4·(1-x)Fe3O4)、钛赤铁矿(xFeTiO3·(1-x)Fe2O3)、磁黄铁矿(Fe1-xS(x＝0～0.13)‥Fe7S8(x～0.13))、硫复铁矿(Fe3S4)、针铁矿(αFeOOH)、氧化铬(CrO2)、镍铁合金、铝镍钴磁铁、不锈钢、钐磁铁、钕磁铁、钡磁铁。
作为选择性地被固定于磁性体粒子的目标物质，能够列举例如核酸、蛋白质、糖、脂类、抗体、受体、抗原、配体等的源于生物体的物质或细胞本身。在目标物质为源于生物体的物质的情况下，可以通过分子识别等将目标物质固定于粒子的内部或者粒子表面。例如，在目标物质为核酸的情况下，优选使用在表面实施了硅涂层的磁性体粒子等作为磁性体粒子。在目标物质为抗体(例如标记抗体)、受体、抗原以及配体等的情况下，能够通过粒子表面的氨基、羧基、环氧基、抗生物素蛋白、生物素、地高辛、蛋白A、蛋白G等，将目标物质选择性地固定于粒子表面。也能够使用生命科技公司销售的Dynabeads(注册商标)、东洋纺公司销售的MagExtractor(注册商标)等市售品，作为能够可选择性地固定特定的目标物质的磁性体粒子。
在图2A～2C中，使磁性体粒子7分散在液体31～34中，通过使磁性体粒子与液体容纳部内的液体接触，能够进行如下操作：向磁性体粒子固定目标物质；用于除去附着在磁性体粒子表面的夹杂物的清洗操作；固定于磁性体粒子的目标物质的反应；固定于磁性体粒子的目标物质向液体中的洗提等。
例如，在使用实施了硅涂层的磁性体粒子而进行核酸的分离、萃取(提取)的情况下，使磁性体粒子7分散在包含核酸萃取液与核酸的液体试料31中，将核酸固定于磁性体粒子7的表面后，使磁性体粒子7向清洗液32以及33中移动。使磁性体粒子7分散在清洗液32以及33中，将附着在表面的夹杂蛋白质等除去后，使磁性体粒子7向核酸洗提液34中移动。通过使磁性体粒子7分散在核酸洗提液34中，能够将固定于粒子表面的核酸回收至核酸洗提液34中。另外，虽然在图2A～2C中，示出了具备2个液体容纳部3b、3c来作为装填有清洗液的液体容纳部的器件的例子，但是装填有清洗液的液体容纳部可以是1个，也可以是3个以上。此外，在不产生分离的目的或用途中不期望的妨碍的范围内，也能够省略清洗液。
此外，在选择性地固定于磁性体粒子的物质为抗原的情况下，第一介质即液体31中的抗原被固定于由能够选择性地对蛋白G或蛋白A等的抗原进行固定化的分子涂层后的磁性体粒子7的表面，通过使磁性体粒子分散在液体32以及33中，进行用于除去附着在粒子表面的夹杂物的清洗，通过使磁性体粒子分散在第二介质即液体34中，能够进行固定于液体表面的抗原与液体34中的抗体的抗原抗体反应或目标物质向液体34中的游离洗提等。
因为上述的粒子操作方法无需通过移液管等产生液流，因此能够利用密闭类容器进行实施。如果将液体、凝胶状介质以及磁性体粒子密封装填至容器内，则能够防止来自外部的污染。因此，在将RNA等容易分解的目标物质固定于磁性体粒子并操作的情况下或使用容易与空气中的氧气等反应的液体的情况等，特别地有用。若使容器为密闭类容器，则能够使用将容器的开口部热熔融的方法或适当的密封(封固)手段进行密封。在需要将操作后的粒子或洗提目标物质后的液体取出至容器外的情况下，优选使用树脂栓等以能够取下的方式对开口部进行密封。此外，也可以以接触液体的方式配置凝胶状介质等，由此对液体进行密封装填。
装填至容器内的液体提供了被固定于磁性体粒子表面的目标物质的萃取、提纯、反应、分离、检测、分析等化学操作的场所。虽然液体的种类没有特别地限定，但优选是不溶解凝胶状介质的液体。因此，作为液体，优选是使用水溶液或水与有机溶剂的混合溶液等的水基液体。液体除了能够作为用于这些化学操作的单纯的介质而起作用以外，也可以直接参与化学操作，或者成分中包含参与该操作的化合物。作为液体中所含的物质，能够例示与固定于磁性体粒子的反应性物质反应的物质、通过该反应与固定于磁性体粒子表面的物质进一步反应的物质、反应试剂、荧光物质、各种缓冲剂、表面活性剂、盐类以及其他各种辅助剂和醇等有机溶剂等。水基液体能够以水、水溶液、水悬浊液等任意形态提供。
在将液体试料中所含的目标物质固定于磁性体粒子的表面的情况下，在液体中，除了应当固定于磁性体粒子表面的目标物质以外，还存在包含多种多样的夹杂物的情况。在液体试料中，也可以包含例如动植物组织、体液、***物等的生物试料、细胞、原虫、真菌、细菌、病毒等的核酸包涵体等。体液中包含血液、髓液、唾液、乳汁等，***物中包括粪便、尿、汗等。细胞中包括血液中的白血球、血小板或口腔细胞等粘膜细胞的剥离细胞、唾液中白血球等。
包含核酸、抗原、抗体等的目标物质的液体试料也可以调制成例如细胞悬浊液、匀浆、细胞溶解液的混合液等形态。在将血液等的源于生物体的试料中所含的目标物质固定于粒子表面的情况下，液体试料是血液等的源于生物体的试料与用于从其中萃取目标物质的细胞溶解液(核酸萃取液)的混合物。细胞溶解液包含能够溶解离液序列高的物质或表面活性剂等的细胞的成分。
装填至容器内的凝胶状介质在粒子操作前是凝胶状或者浆状即可。凝胶状介质优选是不溶于或者难溶于邻接的液体且化学性质不活泼的物质。此处，不溶于或者难溶于液体是指相对于25℃的液体来说溶解度大致为100ppm以下。所谓化学性质不活泼的物质是指在与液体的接触或磁性体粒子的操作(即，使磁性体粒子在凝胶状介质中移动的操作)中，不会给被固定于液体、磁性体粒子或磁性体粒子的物质带来化学影响的物质。
凝胶状介质的材料或组成等没有特别地限制，可以是物理凝胶，也可以是化学凝胶。例如如WO2012/086243号所述的那样，加热非水溶性或者水溶性差的液体物质，将凝胶剂添加至加热后的该液体物质中，使凝胶剂完全地溶解后，通过冷却至溶胶/凝胶转变温度以下，形成物理凝胶。
作为化学凝胶，能够使用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、(甲基)丙烯酸类聚合物等的烃类凝胶；聚硅氧烷、PDMS、硅水凝胶等的有机硅类凝胶；PTFE、PFA、FEP、ETFE、PCTFE等的氟类凝胶；以及以它们为主成分的凝胶状或者浆状的混合物等。能够列举以聚乙烯为主成分的Plastibase(注册商标)等作为上述烃类凝胶的具体例。
化学凝胶是通过化学反应而使多个聚合物链经由共价键交联后的产物，只要维持交联结构，就能够保持凝胶状态。因此，磁性体粒子在通过凝胶状介质后也保持凝胶状态。粒子通过化学凝胶介质中时，虽然凝胶会被暂时穿孔，但是通过凝胶的复原力，穿孔会立刻被修复。因此几乎不会发生因此来自凝胶的成分附着在磁性体粒子的表面而作为夹杂物被带出凝胶外的情况。因此，通过使用化学凝胶作为凝胶状介质，能够提高由粒子操作得到的目标物质的提纯或检测的精度。此外，在使用化学凝胶的情况下，无需在容器内进行凝胶化，因此能够容易地进行凝胶向容器内的装填操作。因为化学凝胶的稳定性较高，所以即便在装填后器件在搬运时或保管时产生振动等的物理作用或者因暴露在高温环境时而被加热，凝胶也难以产生溶胶化。因此，作为预先在容器内装填有液体以及凝胶状介质的状态的器件而提供的情况下，能够提高器件的搬运、保管时的稳定性。
在上述化学凝胶中，优选使用有机硅凝胶。作为构成有机硅凝胶的聚合物，能够列举交联型有机聚硅氧烷、烷基改性部分交联型有机聚硅氧烷、硅支化烷基改性部分交联型有机聚硅氧烷等的交联型有机聚硅氧烷。作为有机聚硅氧烷，能够使用聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷、甲基聚三甲基硅氧烷、甲基乙烯基硅氧烷、月桂基聚二甲基硅氧烷或者它们的共聚物等。聚合物的分子结构并无特别限定，可以是直链、分枝状直链、环状或网状。有机硅凝胶能够通过使上述的交联型有机聚硅氧烷的聚合物(或者低聚物)在油剂中膨胀而得。作为油剂，优选使用会使上述聚合物膨胀，并且不与水基液体混合的溶剂。作为此种油剂，能够列举环戊硅氧烷、环聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、甲基聚三甲基硅氧烷、苯基聚三甲基硅氧烷、环戊硅氧烷、甲氧基肉桂酸乙基己酯、矿物油、异十二烷、新戊酸异癸酯、三辛酸、角鲨烷等。例如，通过将交联型有机聚硅氧烷的聚合物微粒化后与油剂混合，可以得到凝胶状或浆状的有机硅凝胶。
使交联型有机聚硅氧烷的聚合物在油剂中膨胀得到的有机硅凝胶是具有交联结构的化学凝胶，并且具有粘稠性。因此，有机硅凝胶能够容易地使磁性体粒子通过，并且因为即便凝胶暂时被穿孔，也会立刻修复，所以在使用磁性体粒子的操作中，适合作为用于隔开液体层之间的凝胶状介质。
能够通过适当的方法进行凝胶状介质以及液体向容器内的装填。例如，在液体容纳部以及凝胶状介质容纳部都为管状的情况下，可以是将凝胶状介质从形成于液体容纳部的一端的开口部装填至凝胶状介质容纳部后，将各自的液体装填至各液体容纳部，也可以是将各自的液体从形成于凝胶状介质容纳部的开口部装填至各液体容纳部后，将凝胶状介质装填至凝胶状介质容纳部。此外，在器件由基板与盖板构成的情况下，在形成于基板表面的槽部之中，将凝胶状介质装填至与凝胶状介质容纳部相对应的部位，之后将液体装填至与液体容纳部相对应的部位。
容器内装填的凝胶状介质以及液体的容量，能够根据液体容纳部以及凝胶状介质容纳部的容积、成为操作对象的粒子的量或操作的种类等而适当地设定。如上所述，在器件内设置有多个凝胶状介质容纳部的情况下，各凝胶状介质容纳部的容积可以相同，也可以不同。各液体容纳部的容积可以相同，也可以不同。
本发明的磁性体粒子操作用器件能够通过以下方式制作：例如在具备具有上述形状的管状的液体容纳部以及凝胶状介质容纳部的容器内，装填凝胶状介质以及液体。此外，能够通过在由形成有具有上述形状的槽部的基板与盖板构成的容器内、装填凝胶状介质以及液体而制作磁性体粒子操作用器件。
装填至容器内的液体例如是能够溶解核酸萃取液等的细胞的液体。该液体也可以添加有醇等。在使用器件时磁性体粒子被装填至容器内。此外，也可以预先在使核酸萃取液等的液体与磁性体粒子共存的状态下制作器件。
[磁性体粒子操作器件制作用试剂盒]
可以与容器分开地独立提供凝胶状介质以及液体等。凝胶状介质以及液体向容器内的装填可以紧接在磁性体粒子的操作前进行，也可以在粒子操作前留有充分的时间进行。在凝胶状介质不溶或者难溶于液体的情况下，即使在装填后经过较长时间，两者间也几乎不会产生反应或吸收。
可以将磁性体粒子作为用于制作器件的试剂盒的一构成部件而提供。能够在使磁性体粒子共存在液体中的状态下，作为试剂盒的构成部件而提供。
器件内或者试剂盒所含的磁性体粒子的量根据成为对象的化学操作的种类或各液体容纳部或凝胶状介质容纳部的容量等而适当地决定。例如，在液体容纳部与凝胶状介质容纳部的连接部分的截面积为2mm2～15mm2左右的情况下，磁性体粒子的量通常优选为10～200μg左右的范围。
[粒子操作的例子]
如上所述，在使用磁性体粒子的操作中，通过重复进行磁性体粒子在液体中的分散以及磁性体粒子向其他的液体中的移动，进行目标物质的分离、提纯、反应、检测等。例如，使用实施了硅涂层的磁性体粒子进行核酸的分离、萃取的情况下，使磁性体粒子分散在包含核酸的试料中，将核酸固定于磁性体粒子的表面后，使磁性体粒子向清洗液中移动。使磁性体粒子分散在清洗液中，并除去附着在磁性体粒子表面的夹杂蛋白质等后，使磁性体粒子向核酸洗提液中移动。使磁性体粒子向核酸洗提液中移动。通过使磁性体粒子分散在核酸萃取液中，能够将固定于粒子表面的核酸回收至萃取液中。
作为用于进行核酸的萃取的细胞溶解液(核酸萃取液)，能够列举离液序列高的物质、EDTA等的螯合剂、含有Tris盐酸等的缓冲液。此外，也能够在细胞溶解液中，包含TritonX-100等的表面活性剂。作为离液序列高的物质，能够列举盐酸胍盐、硫氰酸胍盐、碘化钾、尿素等。除了以上物质以外，细胞溶解液也可以包含蛋白酶K等的蛋白质分解酶或各种的缓冲剂、盐类以及其他的各种辅助剂和醇等的有机溶剂等。
作为清洗液，只要在保持核酸被固定于粒子表面的状态下，使试样中所含的核酸以外的成分(例如蛋白质、糖质等)或核酸萃取等处理所使用的试剂等游离到清洗液中即可。作为清洗液，能够列举出例如氯化钠、氯化钾、硫酸铵等的高盐浓度水溶液、乙醇、异丙醇等的醇水溶液等。
能够使用包含水或者低浓度的盐的缓冲液作为核酸洗提液。具体而言，能够使用三羟甲基氨基甲烷缓冲液、磷酸缓冲液、蒸馏水等，一般使用调整为pH7～9的5～20mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液。通过使固定有核酸的磁性体粒子在洗提液中分散，能够使得核酸游离洗提至核酸洗提液中。根据需要对回收的核酸进行浓缩或干固等操作后，能够提供至分析或反应等。
此外，在进行ELISA(Enzyme-linked immuno-sorbent assay)的情况下，使用固定有第一次抗体的磁性体粒子，在包含被检抗原(被检物质)的第一液体中，进行固定于磁性体粒子的第一次抗体与被检抗原的反应。由此，液体中的被检抗原被选择性地固定于磁性体粒子表面。在第二液体中进行了磁性体粒子的清洗后，在第三液体中，进行酶标记第二抗体与固定于磁性体粒子表面的被检抗原的抗原抗体反应。由此，第二次抗体，在磁性体粒子表面经由第一次抗体以及被检抗体而被固定于磁性体粒子表面。在第四液体中，进行了磁性体粒子的清洗后，在第五液体中，使得与固定在粒子表面的第二抗体结合的酶与显色物质之间进行一定时间的显色反应。能够通过基于分光光度计的吸光度测量进行监测，由此定量地评价该显色反应。另外，如果是定性评价，则也可以通过目视确认显色反应。
也可以在第五液体中进行一定时间的显色反应后，使磁性体粒子从第五液体移动至第六液体。通过使磁性体粒子向第五液体的外部移动，能够使显色反应停止。因此，无需新添加氢氧化钠等的反应停止试剂而使显色反应停止，从而能够进行定量评价，因此即便在第五液体被密封的情况下，也能够进行定量的测量。
如上所述，在进行ELISA的情况下，为了重复反应与清洗，使磁性体粒子顺序地移动，在各液体中进行磁性体粒子的分散。在进行ELISA的情况下，与进行核酸的分离、萃取的情况相比较，需要多种类的液体，因此能够优选地使用本发明的器件。
附图标记说明
10、100 磁性体粒子操作用器件
2a、2b、102a 凝胶状介质容纳部
3a、3b、3c、3d、3e、4a、103a、103b、103c、103d 液体容纳部
21、22 凝胶状介质
31、32、33、34、35、41 液体
7 磁性体粒子
9 磁铁

Claims (10)

1.一种磁性体粒子操作用器件，装填有液体以及凝胶状介质，
具备：第1液体容纳部，容纳有第1液体；第2液体容纳部，容纳有第2液体；第3液体容纳部，容纳有第3液体；第1凝胶状介质容纳部，容纳有第1凝胶状介质，
所述第1液体容纳部、所述第2液体容纳部以及所述第3液体容纳部分别连接于所述第1凝胶状介质容纳部，
通过所述第1凝胶状介质使得所述第1液体、所述第2液体以及所述第3液体被隔开。
2.如权利要求1所述的磁性体粒子操作用器件，其特征在于，还具备容纳有第4液体的第4液体容纳部，所述第4液体容纳部连接于所述第1凝胶状介质容纳部。
3.如权利要求1或2所述的磁性体粒子操作用器件，其特征在于，作为容纳有凝胶状介质的凝胶状介质容纳部，仅具备所述第1凝胶状介质容纳部。
4.如权利要求1所述的磁性体粒子操作用器件，其特征在于，还具备：第4液体容纳部，容纳有第4液体；第2凝胶状介质容纳部，容纳有第2凝胶状介质，
所述第3液体容纳部以及第4液体容纳部分别连接于所述第2凝胶状介质容纳部，
通过所述第2凝胶状介质使得所述第3液体以及所述第4液体被隔开。
5.如权利要求1～4中的任一项所述的磁性体粒子操作用器件，其特征在于，所述第1液体容纳部、所述第2液体容纳部、所述第3液体容纳部以及所述第1凝胶状介质容纳部具有形成于同一平面上的外壁面。
6.如权利要求1～5中的任一项所述的磁性体粒子操作用器件，在所述器件内装填有可在所述器件内移动的磁性体粒子。
7.一种磁性体粒子操作器件制作用试剂盒，用于制作权利要求1～6中的任一项所述的磁性体粒子操作用器件，
包括容器以及凝胶状介质，
所述容器具备：第1液体容纳部，容纳有第1液体；第2液体容纳部，容纳有第2液体；第3液体容纳部，容纳有第3液体；第1凝胶状介质容纳部，容纳有第1凝胶状介质，所述第1液体容纳部、所述第2液体容纳部以及所述第3液体容纳部分别连接于所述第1凝胶状介质容纳部，
所述凝胶状介质容纳于所述第1凝胶状介质容纳部。
8.如权利要求7所述的磁性体粒子操作器件制作用试剂盒，其特征在于，还包括分别容纳于所述第1液体容纳部、所述第2液体容纳部以及所述第3液体容纳部的液体。
9.一种磁性体粒子的操作方法，用于在装填有液体、凝胶状介质以及磁性体粒子的器件内使所述磁性体粒子移动，其特征在于，
所述器件具备：第1液体容纳部，容纳有第1液体；第2液体容纳部，容纳有第2液体；第3液体容纳部，容纳有第3液体；第1凝胶状介质容纳部，容纳有第1凝胶状介质，
所述第1液体容纳部、所述第2液体容纳部以及所述第3液体容纳部分别连接于所述第1凝胶状介质容纳部，
通过所述第1凝胶状介质使得所述第1液体、所述第2液体以及所述第3液体被隔开，
所述磁性体粒子的操作方法具有以下步骤：
通过磁场操作，使所述第1液体容纳部内的磁性体粒子向所述第1凝胶状介质容纳部移动；
通过磁场操作，使所述第1凝胶状介质容纳部内的磁性体粒子向所述第2液体容纳部移动；
通过磁场操作，使所述第2液体容纳部内的磁性体粒子向所述第1凝胶状介质容纳部移动；以及
通过磁场操作，使所述第1凝胶状介质容纳部内的磁性体粒子向所述第3液体容纳部移动。
10.如权利要求9所述的磁性体粒子的操作方法，其特征在于，所述第1液体容纳部、所述第2液体容纳部、所述第3液体容纳部以及所述第1凝胶状介质容纳部具有形成于同一平面上的外壁面，所述磁性体粒子沿着所述外壁面移动。
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