CN107107021B - 磁性体粒子操作用元件及磁性体粒子的操作方法 - Google Patents

磁性体粒子操作用元件及磁性体粒子的操作方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种磁性体粒子操作用元件及磁性体粒子的操作方法，磁性体粒子操作用元件在管状的容器(10)内，在容器的长边方向上交替地层叠有凝胶状介质层(21、22)与液体层(31、35、32)。在本发明的磁性体粒子操作用元件中，所述容器(10)具有用以使磁性体粒子(70)沿着内壁面在容器的长边方向上移动的磁性体粒子移动部(10a)，所述磁性体粒子移动部(10a)在容器的长边方向上延伸。在装填有凝胶状介质层(21、22)的部分，与容器的长边方向垂直的面中的容器内壁面的剖面形状为非圆形、且所述剖面中的磁性体粒子移动部的形状为弯曲形状或角形状。

Description

磁性体粒子操作用元件及磁性体粒子的操作方法
技术领域
本发明涉及一种用以使用磁性体粒子进行目标物质的分离、提取、精制、反应等化学操作的磁性体粒子操作用元件及磁性体粒子的操作方法。
背景技术
在用于医学检査、食品安全卫生方面的管理、环境保护的监测等中，要求从含有多种多样的夹杂物的试样中提取目标物质以供于检测或反应。例如，在医学检査中，需要对从动植物中分离取得的血液、血清、细胞、尿、粪便等中所含有的核酸、蛋白质、糖、脂质、细菌、病毒、放射性物质等进行检测、鉴定、定量。在这些的检査时，为了排除起因于夹杂物的本底(background)等的不良影响，有时需要对目标物质进行分离、精制。
为了对试样中的目标物质进行分离、精制，而开发有一种使用磁性体粒子的方法，且已实用化，所述磁性体粒子于粒径为0.5μm～十几μm左右的磁性体的表面具有与目标物质的化学亲和力或分子识别功能。在该方法中，重复进行如下的步骤：使目标物质固定在磁性体粒子的表面上后，通过磁场操作来从液相中分离、回收磁性体粒子，视需要使所回收的磁性体粒子分散在清洗液等液相中，然后从液相中分离、回收磁性体粒子。其后，通过使磁性体粒子分散在溶出液中，固定在磁性体粒子上的目标物质游离至溶出液中，然后回收溶出液中的目标物质。通过使用磁性体粒子，可利用磁铁来进行目标物质的回收，因此具有有利于化学提取、精制的自动化的特征。
可选择性地固定目标物质的磁性体粒子作为分离、精制套组的一部分来市售。套组将多个试剂装入至不同的容器中，使用者在使用时利用吸液管等分取、分注试剂。市面也售有用以使所述吸液管操作或磁场操作自动化的装置(专利文献1)。另一方面，提出有如下的方法：代替吸液管操作而使用将溶解/固定液、清洗液、溶出液等的液体层与凝胶状介质层在毛细管等管状容器内交替地层叠而成的管状元件，并在该元件内使磁性体粒子沿着容器的长边方向移动，由此对目标物质进行分离、精制(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO97/44671号国际公开手册
专利文献2：WO2012/086243号国际公开手册
发明内容
[发明所要解决的问题]
当使用如专利文献2中所记载的管状元件时，磁性体粒子通过磁场的作用而集中在磁力源附近的容器内壁面上后，追随磁场的变化而沿着容器的长边方向移动，例如依次朝溶解/固定液的液体层、凝胶状介质层、清洗液的液体层移动。当磁性体粒子穿过凝胶状介质层时，凝胶状介质因磁性体粒子而被穿孔。通过由凝胶的复原力所产生的自我修复作用而将凝胶状介质层的孔堵塞，因此抑制由凝胶状介质层隔开的2个液体层间的液体的流入。但是，当使用直径大的管状容器时，有时产生如下的问题：形成在凝胶状介质层中的孔变大，在凝胶状介质层的孔被堵塞之前，流入至所述孔中的溶解/固定液伴随磁性体粒子穿过凝胶状介质层，并混入至清洗液的液体层中。
鉴于所述情况，本发明的目的在于提供一种磁性体粒子操作用元件，其在管状的容器内交替地层叠有凝胶状介质层与液体层，且当使磁性体粒子移动来穿过凝胶状介质层时，可防止穿过凝胶状介质层之前的液体层的液体混入至穿过凝胶状介质层之后的液体层中。
[解决问题的技术手段]
本发明者等人认为通过减小磁性体粒子穿过凝胶状介质层时所形成的孔的直径，可迅速地堵塞凝胶状介质层的孔，并可抑制隔着凝胶状介质层的2个液体层间的液体的混入。作为减小凝胶状介质层的孔的直径的方法，考虑使用直径小的管状容器来使磁性体粒子移动的方法。但是，朝容器内的凝胶状介质及液体的装填是通过***针来进行，因此当使用直径小的管状容器时，针朝容器内的进出变得困难。尤其，当装填凝胶状介质时，若针前端的喷嘴接触容器内壁，则存在凝胶状介质附着在容器内壁上，并产生污染之虞。另外，若使用直径小的管状容器，则容器内壁面的剖面面积变小，无法增加磁性体粒子的量。如此，当使用直径小的管状容器时，产生对目标物质进行分离、精制的效率下降等问题。
本发明者等人进行研究的结果，发现在装填有凝胶状介质层的部分，将容器内壁面的剖面形状设为非圆形、且将剖面形状为弯曲形状或角形状的部分设为磁性体粒子移动部，由此确保容器内壁面的剖面面积，而且可减小形成在凝胶状介质层中的孔的直径，从而完成了本发明。
本发明涉及一种磁性体粒子操作用元件，其在管状的容器内，在容器的长边方向上交替地层叠有凝胶状介质层与液体层。在本发明的磁性体粒子操作用元件中，所述容器具有用以使磁性体粒子沿着内壁面在容器的长边方向上移动的磁性体粒子移动部，所述磁性体粒子移动部在容器的长边方向上延伸。在装填有凝胶状介质层的部分，与容器的长边方向垂直的面中的容器内壁面的剖面形状为非圆形、且所述剖面中的磁性体粒子移动部的形状为弯曲形状或角形状。
优选当将所述剖面中的所述磁性体粒子移动部的曲率半径设为r，将所述容器内壁面的剖面面积设为S时，满足r＜(2S/π)1/2。
优选在所述剖面中，容器内壁面具有直线部。
在本发明的磁性体粒子操作用元件中，可将应在容器内移动的磁性体粒子装填至所述容器内。
本发明涉及一种用以制作所述磁性体粒子操作用元件的套组。
本发明涉及一种磁性体粒子的操作方法，其用以使磁性体粒子在所述磁性体粒子操作用元件内移动。在本发明的方法中，以磁性体粒子沿着所述磁性体粒子移动部的延伸方向移动的方式，从容器的外部进行磁场操作。
发明的效果
根据本发明的磁性体粒子操作用元件，可防止由凝胶状介质层隔开的液体层间的液体的混入。进而，在装填凝胶状介质时容易产生污染这一问题、或磁性体粒子的量受到限制这一问题减少。
附图说明
图1A～图1C是表示本发明的磁性体粒子操作用元件的一形态的示意剖面图。
图2是图1C的A-A线剖面图。
图3是表示容器内壁面的剖面形状为圆形的形态的示意剖面图。
图4(a)～图4(c)是观察在以与对应于容器内壁面的反曲点的容器外壁面对向的方式配置磁铁的情况下，磁性体粒子穿过凝胶状介质层的样子的照片。
图5(a)～图5(c)是观察在以与对应于容器内壁面的直线部的容器外壁面对向的方式配置磁铁的情况下，磁性体粒子穿过凝胶状介质层的样子的照片。
图6A～图6D是表示容器内壁面的剖面形状具有曲线部及直线部的形态的示意剖面图。
图7是表示容器内壁面的剖面形状仅具有曲线部的形态的示意剖面图。
图8是表示容器内壁面的剖面形状为椭圆形的形态的示意剖面图。
图9是表示容器内壁面的剖面形状为半椭圆形的形态的示意剖面图。
图10(a)、图10(b)是表示本发明的磁性体粒子操作用装置的一形态的示意图。
[符号的说明]
10、90、110、111、112、113、210、310、410、510：容器
10a、110a、111a、112a、113a、210a、310a、410a、510a：磁性体粒子移动部
70：磁性体粒子
9：磁铁(磁力源)
21、22、121、521、522：凝胶状介质(层)
31、32、35、131、132、531、532、535：液体(层)
100：磁性体粒子操作用装置
170：容器保持部
190：磁场施加部
具体实施方式
[磁性体粒子操作用元件]
图1A～图1C是表示本发明的磁性体粒子操作用元件的一形态的示意剖面图。如图1A所示，该元件在管状的容器10内，从容器底面侧起交替地层叠有液体层32、液体层35、液体层31与凝胶状介质层22、凝胶状介质层21。凝胶状介质与邻接的液体层中的液体不具有混合性，不溶或难溶于这些液体中。
在图1A中，在容器上部的液体层31中含有多个磁性体粒子70。磁性体粒子70是可将核酸或抗原等目标物质特异性地固定在其表面或内部的粒子。通过使磁性体粒子70分散在液体层31中，而将液体层31中所含有的目标物质选择性地固定在粒子70上。
如图1B所示，若使作为磁力源的磁铁9靠近容器10的外壁面，则固定有目标物质的磁性体粒子因磁场的作用而集中在磁铁9附近的容器10的内壁面上。如图1C所示，若使磁铁9沿着外壁面在容器10的长边方向上移动，则追随磁场的变化，磁性体粒子70也沿着容器10的长边方向移动，并依次朝凝胶状介质层21、液体层35、凝胶状介质层22、液体层32移动。
在本说明书中，将用以使磁性体粒子沿着容器内壁面在容器的长边方向上移动的部分称为「磁性体粒子移动部」。本发明的磁性体粒子操作用元件的特征在于：在装填有凝胶状介质层的部分，与容器的长边方向垂直的面中的容器内壁面的剖面形状为非圆形，所述剖面中的磁性体粒子移动部的形状为弯曲形状或角形状。
图2是图1C的A-A线剖面图，表示装填有凝胶状介质层21部分的与容器10的长边方向垂直的剖面。在以下的说明中，有时将「与容器的长边方向垂直的面中的剖面形状」及「与容器的长边方向垂直的面中的剖面面积」分别简略记为「剖面形状」及「剖面面积」。
图2中所示的容器10的内壁面的剖面形状为非圆形，具有点10b-点10c间的曲线部、及点10b-点10c间的直线部。所述曲线部包含朝容器外侧凸出的曲线，且具有反曲点10a。在本说明书中，将曲线部的点中的曲率半径变成最小的点称为反曲点。
在本形态中，当将反曲点10a处的曲率半径设为r(mm)，将容器10的内壁面的剖面面积设为S(mm2)时，πr2＜S，因此满足r＜(S/π)1/2。
在本形态中，使磁铁9以与对应于反曲点10a的容器外壁面对向的方式靠近。若如此，则固定有目标物质的磁性体粒子70以与内壁面的曲面形状吻合的方式，呈球状地集中在反曲点10a附近。其后，使磁铁9沿着容器10的长边方向移动，由此磁性体粒子70以呈球状地集中在反曲点10a附近的状态沿着长边方向移动。因此，磁性体粒子70变成棒状的块而在容器10的长边方向上移动，并穿过凝胶状介质层21。
图3是表示容器内壁面的剖面形状为圆形的形态的示意剖面图。图3中所示的容器90的内壁面的剖面形状为圆形，具有与图2中所示的容器10的内壁面相同的剖面面积S(mm2)。若将容器90的内壁面的半径设为R(mm)，则变成S＝πR2。如上所述，在本形态中，由于πr2＜S，因此变成πr2＜πR2，满足r＜R。
若使磁铁9以与容器90的外壁面对向的方式靠近，则固定有目标物质的磁性体粒子70以与容器90的内壁面的曲面形状吻合的方式集中。由于r＜R，因此与图2相比，磁性体粒子70的块在圆周方向上扩大。因此，若使磁铁9沿着容器10的长边方向移动，则磁性体粒子70变成带状的块而在容器10的长边方向上移动，并穿过凝胶状介质层21。
凝胶状介质因磁性体粒子70朝凝胶状介质层21内的进入及移动而被穿孔，但通过由凝胶的复原力所产生的自我修复作用而将凝胶状介质层的孔堵塞。在本形态中，由于存在具有比半径R小的曲率半径r的磁性体粒子移动部，因此如图2所示般使磁性体粒子70变成棒状的块并在容器10的长边方向上移动，由此与如图3所示的使磁性体粒子70变成带状的块来移动的情况相比，可减小凝胶状介质层21的孔的直径。因此，可迅速地堵塞凝胶状介质层21的孔，因此可防止液体层31的液体混入至液体层35中。
在本形态中，进而由于容器10的内壁面的剖面面积S大于πr2，因此与容器内壁面的剖面是半径为r的圆形的情况相比，可确保容器的剖面面积。因此，在装填凝胶状介质时容易产生污染等问题、或无法增加装填至容器内的磁性体粒子的量等问题减少。
以下表示使用具有与图2相同的剖面形状的容器，以与对应于容器内壁面的反曲点的容器外壁面对向的方式配置磁铁的情况、与以与对应于容器内壁面的直线部的容器外壁面对向的方式配置磁铁的情况的比较。
图4(a)～图4(c)是观察在以与对应于容器内壁面的反曲点的容器外壁面对向的方式配置磁铁的情况下，磁性体粒子穿过凝胶状介质层的样子的照片。如图4(a)所示，在管状的容器内，从容器底面侧(纸面的下侧)起配置有作为液体层的第二水层132、凝胶状介质层121、作为液体层的第一水层131，且在第一水层131内装填有磁性体粒子。第一水层131的水经着色，第二水层132的水为无色。若使磁铁沿着容器的长边方向移动，则如图4(b)所示，第一水层131内所装填的磁性体粒子以追随磁铁的移动的方式变成棒状的块并进入至凝胶状介质层121中。此时，因磁性体粒子而在凝胶状介质层121中形成棒状的孔，且水的一部分从第一水层131流入至该孔中。但是，在凝胶状介质层121中，磁性体粒子穿过后，孔被迅速地堵塞，因此从第一水层131流入至凝胶状介质层121中的水的量极少。其后，如图4(c)所示，即便磁性体粒子已穿越凝胶状介质层121，也未确认到由第一水层131的流入所引起的第二水层132的着色。根据该结果，可知由于凝胶状介质层121的孔被迅速地堵塞，因此防止了第一水层131的水混入至第二水层132中。
另一方面，图5(a)～图5(c)是观察在以与对应于容器内壁面的直线部的容器外壁面对向的方式配置磁铁的情况下，磁性体粒子穿过凝胶状介质层的样子的照片。在图5(a)～图5(c)中，除以与对应于构成容器内壁面的直线部的容器外壁面对向的方式配置磁铁以外，与图4(a)～图4(c)相同。若使磁铁沿着容器的长边方向移动，则如图5(b)所示，第一水层131内所装填的磁性体粒子以追随磁铁的移动的方式变成带状的块并进入至凝胶状介质层121中。此时，因磁性体粒子而在凝胶状介质层121中形成带状的孔，且水的一部分从第一水层131流入至该孔中。与图4(b)不同，在凝胶状介质层121中孔未立即被堵塞，水流入至凝胶状介质层121中。其后，如图5(c)所示，磁性体粒子已穿越凝胶状介质层121后，确认到由第一水层131的流入所引起的第二水层132的着色。根据该结果，可知由于凝胶状介质层121的孔难以堵塞，因此在凝胶状介质层121的孔被堵塞之前，水的一部分从第一水层131混入至水层132中。
根据以上的结果，确认通过使磁性体粒子集中在弯曲形状的磁性体粒子移动部中，并使磁性体粒子变成棒状的块而在容器的长边方向上移动，可减小形成在凝胶状介质层中的孔的直径，并可防止由凝胶状介质层隔开的液体层间的液体的混入。
在图2中所示的形态中，对磁性体粒子移动部的剖面形状为弯曲形状的例子进行了说明，但磁性体粒子移动部的剖面形状也可以是角形状。例如，在图2中，可将点10b或点10c设为磁性体粒子移动部。
但是，若如点10b或点10c般，磁性体粒子移动部的剖面形状为角形状，则与磁性体粒子的摩擦变大，并妨碍磁性体粒子的移动，因此磁性体粒子容易塞在磁性体粒子移动部中。因此，磁性体粒子移动部的剖面形状优选弯曲形状。
当磁性体粒子移动部的剖面形状为弯曲形状时，优选将如图2中所示的反曲点10a般，曲率半径最小的部分设为磁性体粒子移动部，但当将容器内壁面的曲率半径设为r，将容器内壁面的剖面面积设为S时，可将满足πr2＜S，即r＜(S/π)1/2的部分设为磁性体粒子移动部。
另外，当容器内壁面的剖面形状具有曲线部及直线部时，曲线部可包含不存在反曲点的圆弧。当曲线部包含圆弧时，圆弧上的任一个点均具有固定的曲率半径r。在此情况下，只要满足πr2＜S，即r＜(S/π)1/2，则也可以将曲线部的任意的部分设为磁性体粒子移动部。
当容器内壁面的剖面形状具有曲线部及直线部时，其剖面形状并不限定于图2中所示的形状。容器内壁面的剖面形状可如图6A中所示的容器110及图6D中所示的容器113般，具有多个直线部，也可以如图6B中所示的容器111般，具有多个曲线部。进而，如图中6C所示的容器112般，容器内壁面的剖面形状也可以是多角形的角部带有圆弧的形状。
在图6A～图6C中，作为弯曲形状的磁性体粒子移动部，可将反曲点110a、反曲点111a、反曲点111b、反曲点112a～反曲点112d设为磁性体粒子移动部。另外，在如图6D般反曲点113b的曲率半径大的情况下，作为角形状的磁性体粒子移动部，可将点113a设为磁性体粒子移动部。
作为容器内壁面的剖面形状，并不限定于具有曲线部及直线部的形状，可以是仅具有曲线部的形状，也可以是仅具有直线部的形状。
当容器内壁面的剖面形状仅具有曲线部时，如图7中所示的容器210般，其剖面形状可以是将具有反曲点210a的曲线与圆弧组合而成的形状。此外，可以是将具有曲率半径不同的反曲点的曲线组合而成的形状，也可以是将半径不同的圆弧组合而成的形状。
另外，当容器内壁面的剖面形状仅具有曲线部时，如图8中所示的容器310般，其剖面形状可以是椭圆形。
如上所述，当磁性体粒子移动部的剖面形状为弯曲形状时，优选满足r＜(S/π)1/2的部分为磁性体粒子移动部，更优选曲率半径最小的部分为磁性体粒子移动部。例如，在图7中，优选反曲点210a为磁性体粒子移动部。另外，当容器内壁面的剖面形状为椭圆形时，由于与长径相交的反曲点的曲率半径最小，因此在图8中，优选反曲点310a为磁性体粒子移动部。
当容器内壁面的剖面形状仅具有直线部时，其剖面形状可以是任意的形状的多角形。
当容器内壁面的剖面形状为多角形时，各个角部的曲率半径为0。因此，可将各个角部设为角形状的磁性体粒子移动部。角部的角度可相同，也可以不同。当角部的角度不同时，优选角度最小的部分为磁性体粒子移动部。
在图2及图6A、图6B、图6C、图6D～图8中所示的形态中，对容器内壁面的剖面形状为线对称的例子进行了说明，但只要具有磁性体粒子移动部，则容器内壁面的剖面形状无需对称。
如上所述，若磁性体粒子移动部的剖面形状为角形状，则与磁性体粒子的摩擦变大，妨碍磁性体粒子的移动，因此磁性体粒子容易塞在磁性体粒子移动部中。因此，磁性体粒子移动部的剖面形状优选弯曲形状。
另一方面，若在容器内壁面存在直线部，则当以相同的剖面面积比较时，可减小磁性体粒子移动部的曲率半径。另外，当使用如后述般的磁性体粒子操作用装置来使磁性体粒子移动时，使对应于直线部的容器外壁面与容器按压部对向，由此容器的按压变得容易。
若考虑以上情况，则容器内壁面的剖面形状更优选如图2中所示的具有直线部与弯曲形状的磁性体粒子移动部的形态。
当磁性体粒子移动部的剖面形状为弯曲形状时，磁性体粒子移动部的曲率半径r(mm)优选0.5mm～10mm，更优选1.5mm～5.5mm。
容器内壁面的剖面面积S(mm2)至少在装填有所述凝胶状介质层的部分，优选0.2mm2～80mm2，更优选1.5mm2～25mm2。
若将磁性体粒子移动部的曲率半径设为r(mm)，将容器内壁面的剖面面积设为S(mm2)，则优选满足r＜(S/π)1/2，也可以设为r＜0.5×(S/π)1/2。另外，r≧0。
根据容器内壁面的剖面形状，也可以设为r＜(2S/π)1/2。例如，当如图9中所示的容器410般容器内壁面的剖面形状为半椭圆形时，若将短径设为R1，将长径设为nR1(n为大于1的系数)，则容器内壁面的剖面面积S由S＝πnR1 2/2表示。在此情况下，磁性体粒子移动部的曲率半径r优选满足r＜R1，即r＜(2S/πn)1/2。由于n大于1，因此优选满足r＜(2S/π)1/2。再者，与长径相交的反曲点410a处的曲率半径r1由r1＝R1/n表示，由于n大于1，因此满足r1＜R1。
在图9中，对容器内壁面的剖面形状为半椭圆形的情况进行了说明，但在也包括图2的情况在内的容器内壁面的剖面形状包含曲线部与1条直线部的情况(特别是包含具有1个反曲点的曲线部与1条直线部的情况)下，优选满足r＜(2S/π)1/2。另外，在如图6A般容器内壁面的剖面形状包含曲线部与2条直线部的情况(特别是包含具有1个反曲点的曲线部与2条直线部的情况)下，优选磁性体粒子移动部的曲率半径r小于直线部的长度L。
在本发明的磁性体粒子操作用元件中，只要至少在装填有凝胶状介质层的部分，容器内壁面的剖面形状为非圆形、且磁性体粒子移动部的剖面形状为弯曲形状或角形状即可。其中，优选在磁性体粒子移动的区域中，容器内壁面的剖面形状为非圆形、且磁性体粒子移动部的剖面形状为弯曲形状或角形状，更优选在容器的整个长边方向上，容器内壁面的剖面形状为非圆形、且磁性体粒子移动部的剖面形状为弯曲形状或角形状。
只要容器内壁面的剖面形状为所述形状，则容器的壁厚并无特别限定。若在与磁铁对向之侧容器的壁厚固定，则可将磁铁与容器内壁面的距离保持为固定，因此磁性体粒子可顺利地移动。因此，在与磁铁对向之侧，容器的壁厚优选至少在装填有凝胶状介质层的部分固定，更优选在所有部分固定。进而，尤其优选壁厚在容器的整个长边方向上固定。
容器未必需要是直管状，当沿着管的长边方向观察时，可存在直径大的部分或直径小的部分。
容器的长度并无特别限定，作为一例，可为50mm～200mm左右。容器的内壁的剖面面积或长度只要对应于应处理的物质的量、磁性体粒子的量等而选择适当的剖面面积或长度即可。
只要是可使磁性体粒子在容器内移动，并可保持液体及凝胶状介质者，则容器的材质并无特别限定。为了通过从容器外的磁场操作来使容器内的磁性体粒子移动，优选塑料等导磁性材料，例如可列举：聚丙烯或聚乙烯等聚烯烃、四氟乙烯等氟系树脂、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、环状聚烯烃等树脂材料。作为容器的材质，除所述原材料以外，也可以使用陶瓷、玻璃、硅酮、非磁性金属等。为了提高容器内壁面的防水性，也可以利用氟系树脂或硅酮等进行涂布。
当在粒子的操作过程中或操作后进行吸光度、荧光、化学发光、生物发光、折射率变化等光学测定时或进行光照射时，可优选地使用具有透光性的容器。另外，若容器为透光性，则可对容器内的粒子操作的状况进行目视确认，因此也优选。另一方面，当需要对液体或磁性体粒子等进行遮光时，可优选地使用不具有透光性的遮光性的容器。也可以根据使用目的等，采用具有透光部分与遮光部分的容器。
本发明的磁性体粒子操作用元件只要在管状的容器内交替地层叠有凝胶状介质层与液体层、且容器为所述形状，则其他构成并无特别限定。
朝磁性体粒子上的目标物质的固定方法并无特别限定，可应用物理吸附、化学吸附等各种公知的固定化手法。例如，通过范德瓦尔斯力(Van der Waals force)、氢键结、疏水相互作用、离子间相互作用、π-π堆积等各种分子间力来将目标物质固定在粒子的表面或内部。
磁性体粒子的粒径优选1mm以下，更优选0.1μm～500μm。粒子的形状理想的是粒径一致的球形，但只要可进行粒子操作，则也可以是具有某种程度的粒径分布的不规则的形状。粒子的构成成分可以是单一物质，也可以是包含多种成分者。
磁性体粒子可以是仅包含磁性体者，但可优选地使用实施了用以将目标物质特异性地固定在磁性体的表面上的涂布者。作为磁性体，可列举：铁、钴、镍、以及这些的化合物、氧化物及合金等。具体而言，可列举：磁铁矿(Fe3O4)、赤铁矿(Fe2O3、或αFe2O3)、磁赤铁矿(γFe2O3)、钛磁铁矿(xFe2TiO4·(1-x)Fe3O4)、钛赤铁矿(xFeTiO3·(1-x)Fe2O3)、磁黄铁矿(Fe1-xS(x＝0～0.13)·Fe7S8(x～0.13))、硫复铁矿(Fe3S4)、针铁矿(αFeOOH)、氧化铬(CrO2)、坡莫合金、铝镍钴磁铁、不锈钢、钐磁铁、钕磁铁、钡磁铁。
作为选择性地固定在磁性体粒子上的目标物质，例如可列举：核酸、蛋白质、糖、脂质、抗体、受体、抗原、配体等源自生物体的物质或细胞本身。当目标物质为源自生物体的物质时，可通过分子识别等来将目标物质固定在粒子的内部或粒子表面上。例如，当目标物质为核酸时，作为磁性体粒子，可优选地使用对表面实施了二氧化硅涂布的磁性体粒子等。当目标物质为抗体(例如标记抗体)、受体、抗原及配体时，可通过粒子表面的氨基、羧基、环氧基、亲和素(avidin)、生物素(biotin)、地谷新配基(digoxigenin)、A蛋白、G蛋白等来将目标物质选择性固定粒子表面上。作为可选择性地固定特定的目标物质的磁性体粒子，例如也可以使用由生命科技(Life Technologies)销售的免疫磁珠(Dynabeads)(注册商标)、或由东洋纺销售的提取试剂盒(MagExtractor)(注册商标)等市售品。
在图1A～图1C中，使磁性体粒子70分散在液体层35内及液体层31内，而使磁性体粒子与液体层内的液体接触，由此进行目标物质朝磁性体粒子上的固定，用以去除附着在磁性体粒子表面上的夹杂物的清洗操作，固定在磁性体粒子上的目标物质的反应，固定在磁性体粒子上的目标物质朝液体中的溶出等操作。
例如，当使用实施了二氧化硅涂布的磁性体粒子来进行核酸的分离、提取时，使磁性体粒子70分散在含有核酸提取液与核酸的液体试样31中，将核酸固定在磁性体粒子70的表面上后，使磁性体粒子70朝清洗液35中移动。使磁性体粒子70分散在清洗液35中并去除附着在表面上的夹杂蛋白质等后，使磁性体粒子70朝核酸溶出液32中移动。使磁性体粒子70分散在核酸溶出液32中，由此可将固定在粒子表面上的核酸回收至核酸溶出液32中。再者，在图1A～图1C中，在容器10内装填有1层的液体层35作为清洗液，但清洗液可为2层，也可以使用3层以上。另外，在不产生分离的目的或用途中的不期望的阻碍的范围内，也可以省略清洗液。
另外，当选择性地固定在磁性体粒子上的物质为抗原时，将作为第一介质层的液体层31内中所含有的抗原固定在经可选择性地固定G蛋白或A蛋白等抗原的分子涂布的磁性体粒子70的表面上，并使磁性体粒子分散在液体层35内，由此进行用以去除附着在粒子表面上的夹杂物的清洗，通过使磁性体粒子分散在作为第二介质层的液体层32内，可进行固定在粒子表面上的抗原与液体层32内的抗体的抗原抗体反应、或目标物质朝液体层32内的游离溶出等。
所述粒子操作方法由于无需通过吸液管等来产生液流，因此可在密闭***中实施。只要在容器内密封装填液体、凝胶状介质及磁性体粒子，则可防止来自外部的污染。因此，在将核糖核酸(Ribonucleic Acid，RNA)等容易分解的目标物质固定在磁性体粒子上进行操作的情况、或使用容易与空气中的氧等进行反应液体的情况等下特别有用。当将容器设为密闭***时，可使用对容器的开口部进行热熔接的方法或适宜的密封手段来进行密封。当需要将操作后的粒子或溶出目标物质后的液体取出至容器外时，优选使用树脂塞等，可拆卸地对开口部进行密封。另外，也可以如图1A～图1C中所示的元件般，接触液体来配置凝胶层等，由此密封装填液体。
装填至容器内的液体提供固定在磁性体粒子表面上的目标物质的提取、精制、反应、分离、检测、分析等化学操作的场所。液体的种类并无特别限定，但优选不溶解凝胶状介质者。因此，作为液体，可优选地使用水溶液、或水与有机溶媒的混合溶液等水系液体。液体除可仅作为用于这些化学操作的介质发挥功能以外，也可以直接参与化学操作、或含有参与该操作的化合物作为成分。作为液体中所含有的物质，可例示：与固定在磁性体粒子上的反应性物质进行反应的物质、通过该反应而进一步与固定在磁性体粒子上的物质进行反应的物质、反应试剂、荧光物质、各种缓冲剂、界面活性剂、盐类、及其他各种助剂、以及醇等有机溶剂等。水系液体能够以水、水溶液、水悬浮液等任意的形态提供。
当将液体试样中所含有的目标物质固定在磁性体粒子的表面上时，在液体中，除应固定在磁性体粒子的表面上的目标物质以外，有时含有多种多样的夹杂物。在液体试样中，例如可含有：动植物组织、体液、***物等生物体试样，细胞、原生动物、真菌、细菌、病毒等核酸包含体等。体液包括：血液、脊髓液、唾液、乳汁等，***物包括：粪便、尿、汗等。细胞包括：血液中的白血球、血小板，或口腔细胞等粘膜细胞的脱落细胞，唾液中白血球等。
含有核酸、抗原、抗体等目标物质的液体试样例如能够以与细胞悬浮液、匀浆、细胞溶解液的混合液等形态来制备。当将血液等源自生物体的试样中所含有的目标物质固定在粒子表面上时，液体试样为血液等源自生物体的试样与用以从其中提取目标物质的细胞溶解液(核酸提取液)的混合物。细胞溶解液含有离液序列高的(chaotropic)物质或界面活性剂等可溶解细胞的成分。
作为用于进行核酸的提取的细胞溶解液(核酸提取液)，可列举：含有离液序列高的物质、乙二胺四乙酸(Ethylene Diamine Tetraacetic Acid，EDTA)等螯合剂、三羟甲基氨基甲烷盐酸等的缓冲液。另外，在细胞溶解液中也可以含有曲拉通(Triton)X-100等界面活性剂。作为离液序列高的物质，可列举：盐酸胍、异硫氰酸胍、碘化钾、脲等。除所述以外，细胞溶解液也可以含有蛋白酶K等蛋白质分解酶或各种缓冲剂、盐类、及其他各种助剂、以及醇等有机溶剂等。
作为清洗液，只要是保持核酸固定在粒子表面上的状态，并可使试样中所含有的核酸以外的成分(例如蛋白质、糖质等)、或用于核酸提取等处理的试剂等游离至清洗液中者即可。作为清洗液，例如可列举：氯化钠、氯化钾、硫酸铵等的高盐浓度水溶液，乙醇、异丙醇等醇水溶液等。
作为核酸溶出液，可使用水或含有低浓度的盐的缓冲液。具体而言，可使用：三羟甲基氨基甲烷缓冲液(tris buffer)、磷酸缓冲液、蒸馏水等，通常使用将pH调整成7～9的5mM～20mM的三羟甲基氨基甲烷缓冲液。通过使固定有核酸的磁性体粒子分散在溶出液中，可使核酸游离溶出至核酸溶出液中。所回收的核酸可视需要进行浓缩或干燥固化等操作后，供于分析或反应等。
装填至容器内的凝胶状介质只要在粒子操作前为凝胶状、或浆状即可。凝胶状介质优选对邻接的液体层的液体有不溶性或难溶性、且为化学上惰性的物质。此处，所谓对液体有不溶性或难溶性，是指对于25℃的液体的溶解度大概为100ppm以下。所谓化学上惰性的物质，是指在与液体层的接触或磁性体粒子的操作(即，使磁性体粒子在凝胶状介质中移动的操作)中，不对液体层、磁性体粒子或固定在磁性体粒子上的物质造成化学影响的物质。
凝胶状介质的材料或组成等并无特别限定，可以是物理凝胶，也可以是化学凝胶。例如，如WO2012/086243号中所记载般，对非水溶性或难水溶性的液体物质进行加热，并向经加热的该液体物质中添加胶化剂，使胶化剂完全地溶解后，冷却至溶胶·凝胶转变温度以下，由此形成物理凝胶。
朝容器内的凝胶状介质及液体的装填可通过适宜的方法来进行。当使用管状的容器时，优选在装填之前将容器的一端的开口密封，并从另一端的开口部依次装填凝胶状介质及液体。如上所述，在本发明的磁性体粒子操作用元件中，与容器内壁面的剖面为圆形的情况相比，可确保容器内壁面的剖面面积，因此在装填凝胶状介质时容易产生污染等问题减少。
装填至容器内的凝胶状介质及液体的容量可对应于成为操作对象的磁性体粒子的量、或操作的种类等而适宜地设定。当在容器内设置多个凝胶状介质层或液体层时，各层的容量可相同，也可以不同。各层的厚度也可以适宜地设定。当考虑操作性等时，层厚例如优选2mm～20mm左右。
本发明的磁性体粒子操作用元件可通过将凝胶状介质及液体装填至具有所述形状的管状的容器内来制作。装填至容器内的液体例如为核酸提取液等可溶解细胞的液体。该液体也可以是添加有醇等者。当使用元件时将磁性体粒子装填至容器内。另外，也可以在事先使核酸提取液等液体与磁性体粒子共存的状态下制作元件。
[磁性体粒子操作元件制作用套组]
也可以与容器分开，而独立地提供凝胶状介质及液体等。可在即将进行磁性体粒子的操作之前进行朝容器内的凝胶状介质及液体的装填，也可以在磁性体粒子的操作前空出足够的时间来进行。当凝胶状介质不溶或难溶于液体中时，即便装填后经过长时间，也几乎不产生两者之间的反应或吸收。
磁性体粒子可作为用以制作元件的套组的一个构成构件来提供。也可以将磁性体粒子以共存于液体中的状态，作为套组的构成构件来提供。
元件内或套组中所含有的磁性体粒子的量对应于成为对象的化学操作的种类、或各液体层的容量等而适宜地决定。例如，使用剖面面积为2mm2～15mm2左右的细长的毛细管作为容器时的磁性体粒子的量通常适宜的是10μg～200μg左右的范围。
[磁性体粒子操作用装置]
图10(a)是表示可实施磁性体粒子的操作的自动化的磁性体粒子操作用装置的一形态的示意图。图10(a)中所示的磁性体粒子操作用装置100具备容器保持部170与磁场施加部190。
磁场施加部190以可使磁场变化的方式构成，具有固定在支撑板193上的直线导轨192、及可滑动地安装在直线导轨192上的永久磁铁191。使永久磁铁191滑动的方法并无特别限定，可通过马达等驱动手段来使其滑动，也可以通过手动来使其滑动。由于永久磁铁191可在直线导轨192上滑动，因此可在单轴方向上使磁场变化。在磁性体粒子操作用装置100中，使永久磁铁191在单轴方向上移动，由此在容器510内可使磁性体粒子70在容器510的长边方向上移动。
容器保持部170以可保持容器510的方式构成。在容器510内，交替地层叠有液体层531、液体层535、液体层532与凝胶状介质层521、凝胶状介质层522，进而装填有磁性体粒子70。容器510可装卸地保持在容器保持部170上。
图10(b)是图10(a)的B-B线剖面图。如图10(b)所示，容器510具有与图2中所示的容器10相同的剖面形状。具体而言，容器510的内壁面的剖面形状为非圆形，具有点510b-点510c间的曲线部、及点510b-点510c间的直线部。所述曲线部包含朝容器外侧凸出的曲线，且具有反曲点510a。
容器510是以对应于反曲点510a的外壁面与永久磁铁191对向的方式，由容器保持部170保持。因此，磁性体粒子70以与内壁面的曲面形状吻合的方式，呈球状地集中在反曲点510a附近。即，在容器510中，将反曲点510a设为磁性体粒子移动部。
如图10(a)所示，使永久磁铁191沿着直线导轨192移动，由此被永久磁铁191吸引的磁性体粒子70以呈球状地集中在反曲点510a附近的状态，沿着长边方向移动。因此，磁性体粒子70沿着容器510的长边方向变成棒状的块并移动，从液体层531穿过凝胶状介质层521后朝液体层535移动。
通过使用如上所述的磁性体粒子操作用装置，可在以上所说明的磁性体粒子操作用元件内，使磁性体粒子的操作自动化。
磁性体粒子操作用装置并不限定于以上所说明的构成，可采用各种构成。
在图10(a)中，使永久磁铁191仅在一个方向(下方向)上移动，但也可以在两个方向(上下方向)上往返移动。
作为磁场施加部所具有的磁力源，除使用永久磁铁以外，也可以使用电磁铁。另外，磁场施加部可具有多个磁力源。
保持容器的方向并无特别限定，除将容器的长边方向设为铅垂来保持容器以外，例如可将容器的长边方向设为水平来保持容器，也可以将容器的长边方向设为倾斜来保持容器。
作为沿着容器的长边方向使磁场变化的方法，并不限定于如图10(a)中所示的磁场施加部具有直线导轨等移动机构、且使磁力源在单轴方向上移动的构成，也可以是容器保持部具有直线导轨等移动机构、且使容器保持部在单轴方向上移动的构成。即，只要容器保持部及磁场施加部的一者具有相对于容器保持部，可使磁力源相对地在单轴方向上移动的移动机构即可。另外，也可以容器保持部及磁场施加部两者具有所述移动机构，以使磁力源及容器保持部两者进行移动。

Claims (5)

1.一种磁性体粒子操作用元件，其在管状的容器内，在容器的长边方向上交替地层叠有凝胶状介质层与液体层，
所述容器具有用以使磁性体粒子沿着内壁面在容器的长边方向上移动的磁性体粒子移动部，所述磁性体粒子移动部在容器的长边方向上延伸，
在装填有所述凝胶状介质层的部分，与容器的长边方向垂直的面中的容器内壁面的剖面形状为非圆形、且所述剖面中的所述磁性体粒子移动部的形状为弯曲形状或角形状，
其中当将所述剖面中的所述磁性体粒子移动部的曲率半径设为r，将所述容器内壁面的剖面面积设为S时，满足r＜(2S/π)1/2。
2.根据权利要求1所述的磁性体粒子操作用元件，其中在所述剖面中，所述容器内壁面具有直线部。
3.根据权利要求1所述的磁性体粒子操作用元件，其中应在所述容器内移动的磁性体粒子被装填至所述容器内。
4.一种磁性体粒子操作元件制作用套组，其是用以制作根据权利要求1至3中任一项所述的磁性体粒子操作用元件的套组，
其包括容器、液体及凝胶状介质。
5.一种磁性体粒子的操作方法，其用以使所述磁性体粒子在如下的元件内移动，所述元件在管状的容器内，在容器的长边方向上交替地层叠有凝胶状介质层与液体层，进而装填有磁性体粒子，
所述容器具有用以使所述磁性体粒子沿着内壁面在容器的长边方向上移动的磁性体粒子移动部，所述磁性体粒子移动部在容器的长边方向上延伸，
以所述磁性体粒子沿着所述磁性体粒子移动部的延伸方向移动的方式，从所述容器的外部进行磁场操作，
在装填有所述凝胶状介质层的部分，与容器的长边方向垂直的面中的容器内壁面的剖面形状为非圆形、且所述剖面中的所述磁性体粒子移动部的形状为弯曲形状或角形状，
其中当将所述剖面中的所述磁性体粒子移动部的曲率半径设为r，将所述容器内壁面的剖面面积设为S时，满足r＜(2S/π)1/2。
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