CN107162978A

CN107162978A - 一种1,3,5‑三取代吡唑化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN107162978A
Application number: CN201710380435.7A
Authority: CN
Inventors: 陈海军; 竺科杰; 吴国林; 王海霞; 周文辉; 刘蓉; 陈策实
Original assignee: Fuzhou University
Current assignee: Fuzhou University
Priority date: 2017-05-25
Filing date: 2017-05-25
Publication date: 2017-09-15
Anticipated expiration: 2037-05-25
Also published as: CN107162978B

Abstract

本发明公开了一种1,3,5‑三取代吡唑化合物及其制备方法和应用，所述化合物具体为5‑(3,4‑二氯苯基)‑3‑(4‑(2‑氯乙酰胺基)苯氧基)‑1‑(2‑甲氧基乙基)吡唑，其结构式为：

Description

一种1,3,5-三取代吡唑化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种1,3,5-三取代吡唑化合物及其制备方法和应用。

背景技术

淋巴瘤（Lymphoma）是***或结外淋巴组织的恶性肿瘤，一般可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，NHL是成人淋巴瘤的主要类型，占世界上常见恶性肿瘤的第七位。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是其中最为常见的一种亚型，而其又可分为三种亚型，分别是活化B细胞样型（ABC）、生发中心B细胞样型（GCB）和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）。目前治疗淋巴瘤的主要手段是通过单克隆抗体的靶向治疗，但是这种治疗方式对于活化B细胞样型弥漫性大B细胞淋巴瘤预后较差。

根据目前的研究表明，黏膜相关型淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）是ABC型淋巴瘤的有效靶分子，它可以切割多种底物，以促进淋巴细胞增殖，提高淋巴瘤细胞的存活率。基于MALT1在淋巴瘤细胞中潜在的靶点作用进行药物的开发与设计，目前已经发现一系列先导化合物如下所示：

。Z‐VRPR‐FMK是一种氟甲基酮四肽类化合物，它在体内通过不可逆抑制MALT1的蛋白酶活性，进而达到抑制淋巴瘤特别是ABC型淋巴瘤细胞增殖的能力。抗精神病药物吩噻嗪类化合物，特别是甲哌嗪（Mepazine），能够有效抑制MALT1的蛋白水解功能，从而在体内外发挥抗淋巴癌作用。此外，已经报道过的MALT1小分子抑制剂还有β-拉帕醌（β-lapachone）类似物和MI-2等。β-拉帕醌是一种从南美洲特有植物的树叶中提取得到的天然产物，具有多种药理活性。MI-2是最近报道的一种骨架新颖、结构简单的MALT1抑制剂，其药效活性可达到纳摩尔级别并对ABC型淋巴瘤具有一定的选择性。同时，MI-2是一种不可逆的MALT1抑制剂，其分子结构中的氯甲基酰胺结构部分可以与MALT1中的活性位点共价性结合，这可能是其发挥不可逆抑制作用的原因。因此，探索合适的MALT1抑制剂成为了治愈活化B细胞样型弥漫性大B细胞淋巴瘤的关键所在。

本发明通过六步反应得到1,3,5-三取代吡唑化合物，其制备方法简单，反应条件温和，能耗低，收率高，产品纯度高，实用性强，且所合成的1,3,5-三取代吡唑化合物是一类靶向MALT1的小分子化合物，其相对分子质量在500以下，具有较高的体外抗癌活性，有望用于制备淋巴癌的靶向治疗药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种1,3,5-三取代吡唑化合物及其制备方法和应用，该化合物能够选择性的抑制Toledo细胞（ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞）以及SU-DHL细胞（GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞）的生长，具有一定的药理活性，且其制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，反应收率高。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种1,3,5-三取代吡唑化合物，其具体为5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(2-氯乙酰胺基)苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，其结构式如下：

。

所述化合物的制备途径如下：

，

其具体制备步骤包括：

1）在冰浴条件下，将10 mmol 3,4-二氯苯乙酮溶于5mL四氢呋喃（THF）中，然后分批加入20 mmol NaH，搅拌混匀后移至室温、氮气气氛中，继续搅拌2h，然后逐滴加入50 mmol碳酸二甲酯，搅拌混匀后回流反应1h，经TLC检测体系中无原料后停止反应，经纯化获得3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯（化合物1）；

2）取10.0 mmol步骤1）所得3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯，加13mL无水乙醇混合溶解，然后加入15.0 mmol水合肼，于100℃下搅拌反应1h，得黄色澄清溶液，经TLC检测体系中无原料后停止反应，经纯化获得5-(3,4-二氯苯)-3-羟基吡唑（化合物2）；

3）将0.3 mmol步骤2）所得5-(3,4-二氯苯)-3-羟基吡唑与0.36 mmol 1-溴-4-硝基苯、0.003 mmol NiCl₂(PPh₃)₂、0.45 mmol KHCO₃混合，加入1mL二甲基亚砜（DMSO）摇匀，将反应瓶中充满氩气后密封，于90℃反应16h，经TLC检测体系中无原料后停止反应，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)吡唑（化合物3）；

4）在冰浴条件下，将0.18 mmol步骤3）所得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)吡唑与0.36 mmol PPh₃于1mL四氢呋喃（THF）中溶解混匀，然后依次加入0.36 mmol乙二醇单甲醚、0.27 mmol偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD），然后于室温下搅拌反应4h，经TLC检测体系中无原料后停止反应，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑（化合物4）；

5）取0.06 mmol步骤4）所得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，加入0.6 mmol Zn及2mL甲醇，然后在搅拌条件下加入0.5mL冰醋酸，继续室温搅拌反应6h，经TLC检测体系中无原料后停止反应，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-氨基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑（化合物5）；

6）取0.06 mmol步骤5）所得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-氨基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，加入1 mL二氯甲烷，然后在搅拌条件下加入0.09 mmol氯乙酸、0.12 mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI），常温搅拌反应0.5h，经TLC检测体系中无原料后停止反应，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(2-氯乙酰胺基)苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑。

所得化合物与MI-2药物分子具有相近的药物活性，其对于Toledo细胞（ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞）以及SU-DHL细胞（GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞）具有较好的选择抑制性，对两种细胞株的IC₅₀值均可达到1 μM以下，有望用于淋巴癌的靶向治疗药物。

本发明的显著优点在于：

（1）本发明经过酮酯缩合、吡唑环的环化、Buchwald反应、Mitsunobu反应、硝基还原、酰胺化反应等六步，高效合成目标化合物，其合成方法简单，实验条件温和，不要求高温高压等苛刻条件，且反应时间短，收率一般可达到60%以上，部分反应的收率可达到90%以上。

（2）本发明所得1，3，5-三取代吡唑化合物的相对分子质量小于500，属于小分子化合物，其脂水分配系数（cLogP）小于5，且生物细胞实验证实该化合物具有一定的抗癌活性，因此该化合物具有用于制备抗癌药物的前景。

具体实施方式

为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。

实施例1

（1）3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯（化合物1）的制备

1. 反应：取一个干燥洁净的100 mL茄形烧瓶，在冰浴条件下，将3,4-二氯苯乙酮（1.89g，10 mmol）溶于5 mL THF之中，再用药匙将纯度60%的NaH（800 mg，20 mmol）分批加入到反应体系中（加入应尽可能迅速，防止体系接触过多的空气），加完后移到室温下，在氮气氛围中搅拌反应2 h，然后逐滴加入碳酸二甲酯（4.2 mL，50 mmol），在室温条件下搅拌、回流反应1 h，TLC（展开体系：PE:CH₂Cl₂=1:1）检测体系中无原料3,4-二氯苯乙酮后停止反应。

2. 纯化：a）将反应液用40 mL乙酸乙酯稀释，再用饱和氯化铵水溶液萃取洗涤三次，每次20 mL，饱和食盐水洗涤两次，分液得到有机层；有机层加适量无水硫酸钠，搅拌2-3分钟除水干燥，然后过滤，用少量乙酸乙酯（3×2 mL）洗涤硫酸钠；滤液经旋转蒸发仪蒸干后得到粗产物；b）先用PE（石油醚）：CH₂Cl₂=1：1为洗脱剂冲洗，然后用纯CH₂Cl₂洗脱并收集目标产物，用旋转蒸发仪旋蒸除去溶剂，再用油泵抽去少量残留溶剂，最终得到约2.0 g浅黄色固体，收率85%。

产物性状：浅黄色固体（常温下）。熔点：52.3-52.7 ℃。

：R_f=0.50（PE:CH₂Cl₂=1:1）。

1（400 MHz，CDCl₃）δ：12.49（s，1H）， 8.05（d，J=2.1 Hz，2H），7.89（d，J=2.1 Hz，1H），7.79（dd，J=8.4，2.1 Hz，2H），7.62-7.57（m，3H），7.51（d，J=8.4 Hz，1H），5.67（s，1H），3.99（s，4H），3.84（s，3H），3.78（s，6H）。

13（101 MHz，CDCl₃）δ：190.33，173.32，168.92，167.42，138.69，135.57，135.55，133.78，133.43，133.24，131.09，130.72，130.62，128.17，127.67，125.25，88.23，52.83，51.81，45.70。

（ESI）：calcd for C₁₀H₈Cl₂O₃ [M + H]⁺ m/z 246.9923，found 246.9939。

（2）5-(3,4-二氯苯)-3-羟基吡唑（化合物2）的制备

1. 反应：向反应瓶中加入化合物1（2.47 g，10.0 mmol），用注射器量取13 mL无水乙醇，将其加入到反应瓶中，常温下搅拌或者超声使其混合均匀，然后将水合肼（910 μL，15.0mmol）加入到反应体系中，此时溶液中有大量的固体未溶解，将反应瓶放置于100 ℃下反应，随着温度的上升，固体全部溶解，1 h 后反应瓶内得到黄色澄清液，取出冷却，取少量液体用TLC（展开体系：PE:EtOAc=1:1）检测体系中无原料后停止反应。

2. 纯化：将反应液在减压条件下旋蒸除去少量乙醇，然后取下反应瓶；在一个200mL的锥形瓶中装入适量H₂O，用滴管逐次移取反应浓缩液滴加至匀速搅拌的H₂O中，有大量白色固体析出，将浑浊液进行减压抽滤，以抽干固体表面的水分，然后将得到的较干燥的白色固体放入真空干燥器中干燥2h，取出称重，得到2.1 g白色固体，产率92%。

产物性状：白色固体（常温下）。熔点：201.9-202.5 ℃。

：R_f=0.50（PE:EtOAc=1:1）。

1（400 MHz，DMSO-d ₆）δ：12.24（s，1H），10.16（s，1H），7.96（s，1H），7.67（d，J=2.8Hz，2H），6.00（s，1H）。

13（101 MHz，DMSO-d ₆）δ：131.68，130.97，129.89，126.35，124.90。

（ESI）: calcd for C₉H₆Cl₂N₂O [M + H]⁺ m/z 228.9930，found 228.9925.

（3）5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)吡唑（化合物3）的制备

1. 反应：将化合物2（69 mg，0.3 mmol）、1-溴-4硝基苯（73 mg，0.36 mmol）、NiCl₂(PPh₃)₂（2 mg，0.003 mmol）、KHCO₃（45 mg，0.45 mmol）装入反应瓶中，然后加入1 mL DMSO，适当摇匀，充入氩气使反应瓶中的气体排除后密封，置于90 ℃的搅拌器中进行反应，16 h后用TLC（展开体系：CH₂Cl₂:EtOAc=30:1）检测体系中原料基本反应完全后停止反应。

2. 纯化：a）将反应液用40 mL乙酸乙酯稀释，再依次用0.5 mol/L的HCl溶液萃取洗涤3次、去离子水洗涤2次、饱和食盐水洗涤1次，每次20mL，分液得到有机层，有机层加适量无水硫酸钠，搅拌2-3分钟除水，然后对反应液进行过滤，用少量乙酸乙酯（3×2 mL）洗涤硫酸钠，收集洗涤液和滤液，经旋转蒸发仪旋蒸后得到粗产物；b）取适量粗产物于1 mL离心管中，用乙酸乙酯溶解，上样，先用纯CH₂Cl₂作为洗脱剂冲洗除去杂质，然后用CH₂Cl₂：EtOAc=20:1为洗脱剂冲洗，合并含有产物的洗脱液，旋转蒸发仪除去溶剂，再用油泵抽去少量残留溶剂，最终得到约88 mg白色固体，收率为84%。

产物性状：浅黄色固体（常温下）。熔点：170.2 - 171.0 ℃。

：R_f=0.60（CH₂Cl₂:EtOAc=30:1）。

1（400 MHz，DMSO-d₆）δ：13.27（s，1H），8.26（d，J=9.2 Hz，2H），8.17 – 7.86（m，1H），7.89 – 7.51（m，2H），7.31（d，J=9.2 Hz，2H），6.73（d，J=2.1 Hz，1H）。

13（101 MHz，DMSO-d₆）δ：161.90，159.06，142.56，141.47，131.95，131.25，130.97，129.39，126.81，126.01，125.14，117.22，92.77。

（ESI）：calcd for C₁₅H₉Cl₂N₃O₃ [M + H]⁺ m/z 350.0094，found 350.0077。

（4）5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑（化合物4）的制备

1. 反应：向反应瓶中加入化合物3（84.7 mg，0.18 mmol），PPh₃（94.3 mg，0.36mmol），在冰浴条件下加入1 mL THF 使固体混合均匀，用移液枪迅速移取乙二醇单甲醚（28μL，0.36 mmol）、DIAD （49 μL，0.27 mmol），依次加入到反应瓶中，待添加完后触摸瓶壁接近室温后移去冰浴，室温下搅拌反应4小时后用TLC（展开体系：PE: EtOAc=4:1）检测体系中无原料时停止反应。

2. 纯化：将反应液转移至100 mL的茄形烧瓶中，用旋转蒸发仪进行减压旋蒸，用CH₂Cl₂：MeOH=10：1溶解旋干后的固体，取少量溶解后的样品留样，剩余的溶液均匀的涂布在新的薄层色谱硅胶板上，选择PE: EtOAc: CH₂Cl₂=4:1:1作为展开剂进行薄层色谱分离，选择中间含有目标产物的色谱带刮下，用CH₂Cl₂:MeOH=10:1洗脱，用旋转蒸发仪进行减压旋蒸除去溶剂，最终得到35 mg浅黄色固体，收率为47%。

产物性状：黄色固体（常温下）。熔点：83.6-84.0 ℃。

：R_f=0.45（PE: EtOAc=4:1）。

1（400 MHz，CDCl₃）δ：8.26（d，J=9.3 Hz，1H），7.86（d，J=2.0 Hz，1H），7.57（dd，J=8.4，2.1 Hz，1H），7.44（d，J=8.4 Hz，1H），7.25（d，J=9.3 Hz，1H），6.08（s，1H），4.23（t，J=5.4 Hz，2H），3.77（t，J=5.4 Hz，2H），3.24（s，3H）。

13（101 MHz，CDCl₃）δ：161.40，150.21，148.16，144.05，133.41，132.94，131.88，130.68，127.19，126.04，124.60，117.33，89.57，70.54，58.87，47.65。

（ESI）：calcd for C₁₈H₁₅Cl₂N₃O₄ [M + H]⁺ m/z 408.0512，found 408.0509。

（5）5-(3，4-二氯苯基）-3-(4-氨基苯氧基）-1-（2-甲氧基乙基）吡唑（化合物5）的制备

1. 反应：向反应瓶中加入化合物4（25 mg，0.06 mmol）和Zn （39 mg，0.6 mmol），用注射器量取2 mL 甲醇加入到反应瓶中，在搅拌条件下逐滴加入0.5 mL 冰醋酸，室温下搅拌6h后用TLC（展开体系：PE: EtOAc=2:1）检测体系中无原料时停止反应。

2. 纯化：将反应液转移至分液漏斗中，加入15 mL乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO₃溶液萃取洗涤3次（3×5 mL），用水洗涤1次（1×5 mL），用饱和NaCl洗涤1次（1×5 mL），水相再用乙酸乙酯反萃2次（2×5 mL），所得乙酸乙酯层用水洗涤1次（1×5 mL），用饱和NaCl洗涤1次（1×5 mL），然后将有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤，压旋蒸条件下旋干，得到黄色油状物22.2 mg，收率96%。

产物性状：黄色油状物（常温下）。

：R_f=0.75（PE: EtOAc=2:1）。

1（400 MHz，CDCl₃）δ：7.80（d，J=2.0 Hz，1H），7.51（dd，J=8.3，2.0 Hz，1H），7.39（d，J=8.3 Hz，1H），6.99（d，J=8.8 Hz，2H），6.71（d，J=8.8 Hz，2H），5.70（s，1H），4.27（t，J=5.8 Hz，2H），3.82（t，J=5.8 Hz，3H），3.36（s，3H）。

13（101 MHz，CDCl₃）δ：154.61，148.89，147.58，143.09，133.97，132.73，131.37，130.51，127.15，124.59，119.96，116.50，86.21，70.70，58.97，47.01。

（6）5-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(2-氯乙酰胺基)苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑（1，3，5-三取代吡唑化合物的合成）

1. 反应：向反应瓶中加入化合物5（23 mg，0.06 mmol），用注射器量取1 mL二氯甲烷，加入到反应瓶中，然后在搅拌条件下加入氯乙酸（9 mg，0.09 mmol）、EDCI （23 mg，0.12mmol），常温下搅拌反应0.5 h后，用TLC（展开体系：PE:EtOAc=2:1）检测体系中无原料时停止反应。

2. 纯化：将反应液经硅胶板进行色谱分离（展开剂PE:EtOAc=4:1），选出所需色带，刮下，用CH₂Cl₂:MeOH=10:1进行淋洗，淋洗液在减压旋蒸条件下旋干，油泵抽干并称重，得到浅黄色固体22 mg，收率80%。

产物性状:浅黄色固体（常温下）。熔点：109.1-109.8 ℃。

R_f=0.45（PE:EtOAc=2:1）。

1（400 MHz，CDCl₃）δ：8.27（s，1H），7.82（d，J=2.0 Hz，1H），7.63 – 7.51（m，3H），7.42（d，J=8.4 Hz，1H），7.17（d，J=9.0 Hz，2H），5.84（s，1H），4.27（t，J=5.7 Hz，2H），4.21（s，2H），3.81（t，J=5.6 Hz，2H），3.33（s，3H）。

13（101 MHz，CDCl₃）δ：163.88，153.31，152.82，147.67，133.60，133.33，132.71，131.47，130.47，127.07，124.49，121.89，118.74，87.37，70.54，58.86，47.10，42.83.

HRMS（ESI）：calcd for C₂₀H₁₈Cl₃N₃O₃ [M + H]⁺ m/z 454.0487，found 454.0478。

实施例2 活性测试

（1）化合物对TOLEDO肿瘤细胞增殖和存活的抑制作用

材料：ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株TOLEDO；

受试药物：实施例1所得最终化合物FM；

细胞培养方法：取出液氮中冻存的TOLEDO细胞，在37 ℃的温水中解冻，将细胞悬液移入1.5 mL 离心管中，置于离心机中，1500 rpm 离心5 min，弃去上清液，加入1 mL RPMI1640 完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加3 mL RPMI 1640 完全培养液，将培养皿置于5% CO₂、37℃培养箱中培养。

细胞毒性实验：将TOLEDO 细胞以2×10⁴个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中，加入10 μΜ/L的化合物，将其置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中培养48小时。取出培养板，每孔加入10 μL CCK-8试剂，将培养板继续置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中孵育2小时后，终止培养，小心吸弃上清液，每孔加入150 μL DMSO，避光振荡10 min 使结晶物充分溶解；以酶标仪检测450 nm 处的吸收度OD₄₅₀，并按照以下公式计算细胞存活率：

细胞存活率%=（处理组OD₄₅₀/对照组OD₄₅₀）×100%，

然后使用SPSS 13.0软件对数据进行处理，并计算癌细胞增殖的半数抑制浓度（IC₅₀）。

（2）化合物对SU-DHL-6肿瘤细胞增殖和存活的抑制作用

材料：GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株SU-DHL-6；

受试药物：实施例1所得最终化合物FM；

细胞培养方法：取出液氮中冻存的SU-DHL-6细胞，在37℃的温水中解冻，将细胞悬液移入1.5 mL 离心管中，置于离心机中，1500 rpm 离心5 min，弃去上清液，加入1 mL RPMI1640 完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加3 mL RPMI 1640 完全培养液，将培养皿置于5% CO₂、37 ℃培养箱中培养。

细胞毒性实验：将SU-DHL-6 细胞以2×10⁴个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中，加入10 μΜ/L的化合物，将其置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中培养48小时。取出培养板，每孔加入10 μL CCK-8试剂，将培养板继续置于37 ℃、5 %二氧化碳培养箱中孵育2小时后，终止培养，小心吸弃上清液，每孔加入150 μL DMSO，避光振荡10 min 使结晶物充分溶解；以酶标仪检测450 nm 处的吸收度OD₄₅₀，并按照以下公式计算细胞存活率：

细胞存活率%=（处理组OD₄₅₀/对照组OD₄₅₀）×100%，

实施例1所得化合物FM的活性参数如表1所示，表中M.W.为对应化合物的相对分子质量，TPSA为拓扑极性表面积参数，cLogP为计算脂水分配系数，IC₅₀值为化合物FM作用于淋巴瘤细胞48小时后对应淋巴瘤细胞半数有效抑制浓度。

表1 所得化合物的活性参数

由表1可见，所得化合物可有效抑制ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞及GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞的生长增殖，其半数有效抑制浓度IC₅₀均小于1 μM。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims

1.一种1,3,5-三取代吡唑化合物，其特征在于：所述化合物具体为5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(2-氯乙酰胺基)苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，其结构式如下：

。

2.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

1）在冰浴条件下，将10 mmol 3,4-二氯苯乙酮溶于5mL四氢呋喃中，然后分批加入20mmol NaH，搅拌混匀后移至室温、氮气气氛中，继续搅拌2h，然后逐滴加入50 mmol碳酸二甲酯，搅拌混匀后回流反应1h，经纯化获得3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯；

2）取10.0 mmol步骤1）所得3,4-二氯苯甲酰基乙酸甲酯，加13mL无水乙醇混合溶解，然后加入15.0 mmol水合肼，于100℃下搅拌反应1h，得黄色澄清溶液，经纯化获得5-(3,4-二氯苯)-3-羟基吡唑；

3）将0.3 mmol步骤2）所得5-(3,4-二氯苯)-3-羟基吡唑与0.36 mmol 1-溴-4-硝基苯、0.003 mmol NiCl₂(PPh₃)₂、0.45 mmol KHCO₃混合，加入1mL二甲基亚砜摇匀，于氩气环境中、90℃反应16h，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)吡唑；

4）在冰浴条件下，将0.18 mmol步骤3）所得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)吡唑与0.36 mmol PPh₃于1mL四氢呋喃中溶解混匀，然后依次加入0.36 mmol乙二醇单甲醚、0.27 mmol偶氮二甲酸二异丙酯，然后于室温下搅拌反应4h，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑；

5）取0.06 mmol步骤4）所得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，加入0.6 mmol Zn及2mL甲醇，然后在搅拌条件下加入0.5mL冰醋酸，继续室温搅拌反应6h，经纯化获得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-氨基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑；

6）取0.06 mmol步骤5）所得5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-氨基苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡唑，加入1 mL二氯甲烷，然后在搅拌条件下加入0.09 mmol氯乙酸、0.12 mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，常温搅拌反应0.5h，经纯化获得所述化合物。

3.一种如权利要求1所述化合物在制备淋巴癌靶向治疗药物上的应用。