CN107141293B - 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用 - Google Patents

一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含氮杂环化合物、中间体、制备方法、组合物和应用。本发明的含氮杂环化合物如式I所示。该化合物对ErbB2酪氨酸激酶的抑制活性高、对于ErbB2高表达的人乳腺癌细胞BT‑474及人胃癌细胞NCI‑N87等具有较好的抑制活性，同时对EGFR激酶的抑制活性相对较弱，即是一个选择性较好的针对ErbB2靶点的小分子抑制剂，故其安全性高，可有效增大药物服用过程中的安全窗口。

Description

一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR,也称ErbB或HER)家族包括4种受体酪氨酸激酶，分别是EGFR(ErbB1或HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。一些研究者已经证明EGFR和ErbB2在癌症进展中的作用，在头、颈和肺的鳞癌也表达高水平的EGFR。在全部乳腺癌中发生ErbB2过量表达的占30％，其还与其它人类癌症如结肠、卵巢、膀胱、胃、食管、肺、子宫和***癌症有关。ErbB2过表达也与其它癌症的预后不良有关，包括转移和早期复发。
表皮生长因子受体家族已经成为抗癌研究的活跃领域，例如，美国专利6828320公开了某些取代的喹啉类和喹唑啉类化合物作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂。1998年，赫赛汀(人源化抗ErbB2单克隆抗体)在美国被批准用于乳腺癌。小分子EGFR抑制剂易瑞莎、它赛瓦、泰克泊等也已被批准上市。目前，ErbB2已经成为乳腺癌和胃/食管癌的治疗靶点，另有研究表明，ErbB2是卵巢癌的潜在的治疗靶点。同时，还有数种新型ErbB2靶向药物单一或联合治疗的试验正在进行中，并且在不远的将来有望为ErbB2靶向治疗带来新的改观。
ErbB2阳性乳腺癌目前还主要是以抗体治疗为主，尚无十分有效的小分子抑制剂(拉帕替尼虽然上市较早，但其疗效不令人满意)。已上市及在研的ErbB2抑制剂通常同时对EGFR也有抑制作用，因此会产生靶点相关的一些毒副作用有：胃肠道的毒副作用如腹泻，皮肤相关的毒副作用如皮疹。这些毒副作用在西妥昔单抗、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼以及来那替尼的临床试验中都有发现，通常认为是由于EGFR活性被抑制所引发。降低化合物对EGFR的抑制活性，提高化合物对ErbB2的选择性，可有效缓解上述毒副现象。
因此，本领域亟需一种对ErbB2的选择性的小分子抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的问题是现有的化合物对ErbB2的选择性低、毒副作用多、安全性低等缺陷，而提供了一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用。该化合物对ErbB2酪氨酸激酶的抑制活性高、对于ErbB2高表达的人乳腺癌细胞BT-474及人胃癌细胞NCI-N87等具有较好的抑制活性，同时对EGFR激酶的抑制活性相对较弱，即是一个选择性较好的针对ErbB2靶点的小分子抑制剂，故其安全性高，可有效增大药物服用过程中的安全窗口。
本发明提供了一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体；
Figure BDA0001236271690000021
其中，A为-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO-或-SO2-；
G为N或C-CN；
E为
Figure BDA0001236271690000022
所述的E中，F1、F2和F3独立地为N或CR19；
所述的E中，j为0、1或2(当j为1时，E为
Figure BDA0001236271690000023
)；
所述的E中，每个R12独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、-SR18、-OR15、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-NR15C(＝O)OR18、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)NR15R13、-NR15SO2R18、-SO2NR15R14、-NR14C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R14、-NR14C(＝O)NR15R13、-NR14SO2NR15R13、-NR14C(＝N-CN)NR15R13、-NR15R14、烷基(例如C1-C6烷基，又例如C1-C4烷基，再例如甲基或乙基)、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、环烷基烷基、-S(＝O)p(烷基)、-S(＝O)p(CR13R14)q-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、杂环基烷基、-O(CR13R14)q-芳基、-NR15(CR13R14)q-芳基、-O(CR13R14)q-杂芳基、-NR15(CR13R14)q-杂芳基、-O(CR13R14)q-杂环基或-NR15(CR13R14)q-杂环基；
所述的R12中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：氧代、卤素、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、-NR15SO2R18、-SO2NR15R13、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)NR15R13、-NR15C(＝O)OR18、-NR13C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R13、-NR15R13、-NR14C(＝O)NR15R13、-NR14SO2NR15R13、-NR14C(＝N-CN)NR15R13、-OR15、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、和杂环基烷基；并且其中所述的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、-NR15R13和-OR15；
所述的E中，每个R19独立地为H、卤素、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、-SR18、-OR15、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-NR15C(＝O)OR18、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)NR15R13、-NR15SO2R18、-SO2NR15R14、-NR14C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R14、-NR14C(＝O)NR15R13、-NR14SO2NR15R13、-NR14C(＝N-CN)NR15R13、-NR15R14、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、环烷基烷基、-S(O)p(烷基)、-S(O)p(CR13R14)q-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、杂环基烷基、-O(CR13R14)q-芳基、-NR15(CR13R14)q-芳基、-O(CR13R14)q-杂芳基、-NR15(CR13R14)q-杂芳基、-O(CR13R14)q-杂环基或-NR15(CR13R14)q-杂环基；
所述的R19中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、和杂环基烷基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：氧代、卤素、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、-NR15SO2R18、-SO2NR15R13、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)NR15R13、-NR15C(＝O)OR18、-NR13C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R13、-NR15R13、-NR14C(＝O)NR15R13、-NR14SO2NR15R13、-NR14C(＝N-CN)NR15R13、-OR15、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、和杂环基烷基；并且其中所述的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可独立地进一步被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、-NR15R13和-OR15；
每个R2独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、-SR18、-OR15、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-NR15C(＝O)OR18、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)NR15R13、-NR15SO2R18、-SO2NR15R14、-NR14C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R14、-NR14C(＝O)NR15R13、-NR14SO2NR15R13、-NR14C(＝N-CN)NR15R13、-NR15R14、烷基(例如C1-C6烷基；所述的“C1-C6烷基”例如C1-C4烷基；所述的“C1-C4烷基”例如甲基或乙基)、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、环烷基烷基、-S(O)p(烷基)、-S(O)p(CR13R14)q-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、杂环基烷基、-O(CR13R14)q-芳基、-NR15(CR13R14)q-芳基、-O(CR13R14)q-杂芳基、-NR15(CR13R14)q-杂芳基、-O(CR13R14)q-杂环基或-NR15(CR13R14)q-杂环基；
所述的R2中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、和杂环基烷基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：氧代、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、叠氮基、-NR15SO2R18、-SO2NR15R13、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)NR15R13、-NR15C(＝O)OR18、-NR13C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R13、-NR15R13、-NR14C(＝O)NR15R13、-NR14SO2NR15R16、-NR14C(＝N-CN)NR15R13、-OR15、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、和杂环基烷基；并且其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和的环烷基、饱和和部分不饱和的杂环基、-NR15R13和-OR15；
每个R3独立地为Z、“包含1到4个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子，被-M1-M2-M3-M4或-M1-M5取代的5-6元杂环”(所述的5-6元杂环可被C1-C4烷基取代；所述的5-6元杂环例如吡咯基、噻吩基或呋喃基；又例如1-甲基-吡咯-2-基、吡咯-2-基、吡咯-1-基、噻吩-2-基或呋喃-2-基)、被-M1-M2-M3-M4或-M1-M5取代的芳基(所述的“芳基”例如C6-C10芳基；所述的C6-C10芳基例如苯基)、-(CR13R14)s-C≡C-(CR13R14)t-R4、-(CR13R14)s-C＝C-(CR13R14)t-R4、-(CR13R14)s-C≡C-(CR13R14)k-R5、-(CR13R14)s-C＝C-(CR13R14)k-R5、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、烷基、烯基(例如C2-C6烯基；所述的C2-C6烯基例如乙烯基)、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基(例如含1～2个选自N和O的杂环原子的5-6元杂环基，又例如二氢吡啶基，再例如3,6-二氢吡啶-4(2H)-基或5,6-二氢吡啶-4(2H)-基)、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基(例如C6-C10芳基；所述的C6-C10芳基例如苯基)、芳基烷基、杂芳基(例如含1～2个选自N和O的杂环原子的5-6元杂芳基，又例如异噁唑基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基或吡啶基，再例如异噁唑-5-基、哒嗪-3-基、吡咯-1-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基)、杂芳基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR15、-NR15R16、-NR15OR16、-NR15C(＝O)OR18、-NR15C(＝O)SR18、-NR15C(＝O)R16、-NR15SO2R18、-SO2NR15R16、-SR15、-SOR15、-SO2R15、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)OR15、-OSO2R15、-OSO2NR15R13、-OC(＝O)NR15R13、-C(＝O)NR15R16、-NR15C(＝O)NR16R17、-NR15SO2NR16R17、-NR15C(＝S)NR16R17、-NR15C(＝S)R16、-NR15C(＝N-CN)NR16R17、-NR15C(＝N-CN)R16、-S(O)p(CR13R14)q-芳基、-O(CR13R14)q-芳基、-NR15(CR13R14)q-芳基、-O(CR13R14)q-杂芳基、-NR13(CR13R14)q-杂芳基、-O(CR13R14)q-杂环基或-NR15(CR13R14)q-杂环基；
所述的R3中，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氧代、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基；所述的“C1-C6烷基”例如C1-C4烷基；所述的“C1-C4烷基”例如甲基或乙基)、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR15、-NR15R16、-NR15OR16、-NR15C(＝O)OR18、-NR15C(＝O)R16、-NR15SO2R18、-SO2NR15R16、-SR15、-SOR15、-SO2R15、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)OR15、-OSO2R15、-OSO2NR15R13、-OC(＝O)NR15R13、-C(＝O)NR15R16、-NR15C(＝O)NR16R17、-NR15SO2NR16R17、-NR15C(＝S)NR16R17、-NR15C(＝S)R16、-NR15C(＝N-CN)NR16R17、-NR15C(＝N-CN)R16、-(C1-C4烷基)NRaRb和-NR15C(＝O)CH2ORa；
所述的R3中，M1为C1-C4亚烷基(例如-CH2-或-CH2CH2-)，其中，-CH2-可被-C(＝O)-基团代替(例如-C(＝O)-或-CH2C(＝O)-)；M2为-NRe-、-O-或-CReRf-；M3为C1-C4亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚丙基)；M4为-CN、-NReS(＝O)0-2Rf、-S(＝O)0-2NRgRh、-C(＝O)NRgRh、-S(＝O)0-2Rf、-CO2Rf、-P(＝O)ReRf、-NReP(＝O)ReRf或-P(＝O)RfNRgRh；和M5为-OH或-NRgRh；其中，每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为H、C1-C6烷基(例如C1-C4烷基；所述的C1-C4烷基例如甲基或乙基)、C3-C6环烷基或芳基(例如C6-C10芳基，又例如苯基)，或者，Rg和Rh与它们连接的氮原子一起形成含1～3个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的5元或6元杂环基(又例如哌嗪基或
Figure BDA0001236271690000051
再例如哌嗪-1-基)，其中存在的任何环氮原子可被C1-C4烷基(例如甲基或乙基)或-S(＝O)p烷基(例如C1-C6烷基；所述的“C1-C6烷基”例如甲基或乙基)取代，并且该环可具有一个或两个氧代或硫代取代基；
所述的R3中，所述的Z选自：
Figure BDA0001236271690000061
及其互变异构体；
所述的Z中，W和V独立地为-O-、-NR6-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR7R8-、-CR8R9-或-C(＝O)-；
条件是，当W为-O-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-时，则V为-CR7R8-或-CR8R9-，和
当V为-O-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-时，则W为-CR7R8-或-CR8R9-；
所述的Z中，每个R8、R8a和R9独立地为氢、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、烷基(例如C1-C6烷基；所述的“C1-C6烷基”例如异丙基、甲基或乙基)、饱和或部分不饱和的环烷基、环烷基烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、或杂环基烷基；
所述的R8、R8a和R9中，所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、和杂环基烷基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、-OR15、-NR15R16、-SR15、-SOR15、-SO2R15、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、和杂环基烷基；
所述的Z中，R7为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-NR15SO2R16、-SO2NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)NR15R13、-NR15C(＝O)OR18、-NR15C(＝O)R16、-C(＝O)NR15R16、-NR15R16、-NR15C(＝O)NR16R17、-OR15、-S(＝O)R15、-SO2R15或-SR15；
所述的R7中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、和杂环基烷基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、-NR15SO2R16、-SO2NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)NR15R13、-NR15C(＝O)OR18、-NR15C(＝O)R16、-C(＝O)NR15R16、-NR15R16、-NR15C(＝O)NR16R17、-OR15、-S(＝O)R15、-SO2R15、-SR15芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、和杂环基烷基；
或者，所述的Z中，R8和R8a与它们连接的原子一起形成3-6元碳环(例如环戊基、环丙基或环丁基)、或者、3-10元的饱和或部分不饱和的杂环基(例如含1～3个选自N、O、S、SO和SO2中的一种或多种杂原子的4～6元杂环基，又例如氧杂己-4-基、哌啶-4-基或者氮杂环丁-3-基)；其中所述碳环和杂环基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：氧代、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、烷基(例如C1-C6烷基，又例如C1-C4烷基，再例如甲基或乙基)、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、芳基、-C(＝O)OR15、-C(＝O)R15、-OR15、-NR15R16、-SR15、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、和杂环基烷基；
或者，所述的Z中，R7和R8与它们连接的原子一起形成3-10元的饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基；所述的杂环基可包含一个或多个选自以下的杂原子：N、O、S、SO、SO2和NR6，其中所述环烷基和杂环基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、芳基、-OR15、-NR15R16、-SR15、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、和杂环基烷基；
或者，所述的Z中，R8和R9与它们连接的原子一起形成3-10元的饱和或部分不饱和的环烷基(例如3-6元的饱和或部分不饱和的环烷基，又例如环丁基)或杂环基(例如含1～3个选自N、O、S、SO和SO2中的一种或多种杂原子的5元或6元杂环基，又例如氮杂己-4-基、氧杂己-4-基、哌啶-4-基或者氮杂环丁-3-基)；所述的杂环基可包含一个或多个选自以下的杂原子：N、O、S、SO、SO2和NR6，其中所述环烷基和杂环基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：氧代、卤素、烷基(例如C1-C6烷基，又例如C1-C4烷基，再例如甲基或乙基)、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、芳基、-C(＝O)OR15、-C(＝O)R15、-OR15、-NR15R16、-SR15、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、和杂环基烷基；
所述的R3中，每个R4独立地为H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；所述的杂环基可包含一个或多个选自以下的杂原子：N、O、S、SO、SO2和NR6；
所述的R4中，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、和杂环基烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、氧代、-OR15、-NR15R16、-NR15OR16、-NR15C(＝O)OR18、-NR15C(＝O)R16、-SO2NR15R16、-SR15、-SOR15、-SO2R15、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)NR15R13、-OC(＝O)OR15、-OSO2R15、-OSO2NR15R13、-C(＝O)NR15R16、-NR15C(＝O)NR16R17、-NR15SO2R18、-NR15SO2NR16R17、-NR15C(＝S)NR16R17、-NR15C(＝S)R16、-NR15C(＝N-CN)NR16R17、-NR15C(＝N-CN)R16、-(C1-C4烷基)NRaRb和-NR15C(＝O)CH2ORa；
所述的R3中，每个R5独立地为-NR15R13、-NR15OR16、-NR15C(＝O)OR18、-NR15C(＝O)R16、-NR15C(＝O)NR16R17、-NR15SO2R18、-NR15SO2NR16R17、-OR15、-OC(＝O)R15、-OC(＝O)OR15、-OSO2R15、-OSO2NR15R13、-OC(＝O)NR15R13；
每个R13和R14独立地为氢或烷基(例如C1-C6烷基，又例如C1-C4烷基，再例如甲基或乙基)，或者，R13和R14与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基(例如C3-C6环烷基，又例如环丙基或环丁基)、或、饱和或部分不饱和的杂环基；其中，所述烷基、环烷基和杂环基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：卤素、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、氧代、-ORa、-NRaRb、-NRaORb、-NRaCO2Rb、-NRaCORb、-SO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-S-S-Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc和-NRaC(＝O)NRbRc；
每个R15、R16和R17独立地为H、烷基(例如C1-C6烷基，又例如C1-C4烷基，再例如甲基、乙基、
Figure BDA0001236271690000091
)、烯基(例如C2-C6烯基，又例如乙烯基或丙烯基，再例如丙烯-1-基或丙烯-2-基)、炔基、杂烷基(例如-O-(C1-C6烷基)、
Figure BDA0001236271690000092
又例如乙氧基)、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基(例如C3-C6环烷基，又例如环丙基)、饱和或部分不饱和的杂环基(例如含1～2个选自N和O的杂环原子的5-6元杂环基，又例如四氢嘧啶基、二氢异恶唑基、二氢恶嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基或哌啶基，再例如1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、哌嗪-1-基、4,5-二氢异恶唑-5-基、5,6-二氢-4H-1,3-恶嗪-2-基、吗啉-1-基或哌啶-4-基)、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基(例如含1～2个选自N和O的杂环原子的5-6元杂芳基，又例如噁唑基、吡唑基或异噁唑基，再例如噁唑-2-基、吡唑-3-基、异噁唑-3-基或异噁唑-4-基)、杂芳基烷基、-C(＝O)Ra、ORa、或杂环基烷基；
所述的R15、R16和R17中，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、和杂环基烷基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：烷基(例如C1-C6烷基；所述的C1-C6烷基例如甲基或乙基)、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基(例如C3-C6环烷基，又例如环丙基)、C1-C6烷基取代或未取代的饱和或部分不饱和的杂环基(例如含1～2个选自N和O的杂环原子的5-6元杂环基，又例如四氢吡咯基，再例如四氢吡咯-2-基)、芳基、杂芳基(例如含1～2个选自N和O的杂环原子的5-6元杂芳基，又例如吡啶基，再例如吡啶-3-基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、氧代、氰基、-ORa、-NRaRb、-NRaORb、-NRaCO2Rb、-NRaCORb、-SO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-S-S-Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRbRc、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc、-OC(＝O)NRaRb、-C(＝O)-CRa＝CRaRb、-C(＝O)-C＝C-(CRaRb)1-3NRaRb、-(CH2)1-3C(＝O)NRa、-C(＝O)(CH2)1-3ORa和-(CRaRb)1-3NRaRb；
或者，R15、R16和R17中的任何两个与它们连接的原子一起形成杂环(例如含1～2个选自N和O的杂环原子的5-6元杂环基、具有选自N和O的第二杂原子的5-6元杂环或者
Figure BDA0001236271690000093
又例如吗啉基或哌嗪基，再例如吗啉-4-基或哌嗪-1-基)；所述杂环可包含一个或多个选自以下的杂原子：N、O、S、SO、SO2和NR6，其中所述杂环可被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：氧代、卤素、烷基(例如C1-C6烷基)、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、芳基、-ORa、-NRaRb、-SRa、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、和杂环基烷基；
或者，R13和R15与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基；其中，所述杂环基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：卤素、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、氧代、-ORa、-NRaRb、-NRaORb、-NRaCO2Rb、-NRaCORb、-SO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-S-S-Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)ORa、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc和-NRaC(＝O)NRbRc；
每个R18独立地为H、-CF3、烷基(例如C1-C6烷基，又例如C1-C4烷基，再例如甲基或乙基)、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、芳基(例如C6-C10芳基，又例如苯基)、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、或杂环基烷基(例如4-6元杂环基烷基，所述杂环基具有一个或两个独立地选自N、O、和SO2的环杂原子，所述烷基为C1-C4烷基；又例如
Figure BDA0001236271690000101
)；
所述的R18中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基(例如C3-C6环烷基，又例如环丙基)、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、-ORa、-NRaRb、-NRaORb、-NRaCO2Rb、-NRaCORb、-SO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-S-S-Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRbRc、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc；
或者，R15和R18与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基；其中，所述杂环基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：卤素、氰基、硝基、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、氧代、-ORa、-NRaRb、-NRaORb、-NRaCO2Rb、-NRaCORb、-SO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-S-S-Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc和-NRaC(＝O)NRbRc；
每个R6独立地为氢、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、烷基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、或杂环基烷基；
所述的R6中，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、和杂环基烷基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、环烷基烷基、氰基、硝基、-OR15、-SR15、-SOR15、-SO2R15、卤代烷基(所述的“卤代烷基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷基”中的烷基较佳地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或丙基；所述的“卤代烷基”较佳地为氟代烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基)、卤代烷氧基(所述的“卤代烷氧基”中的卤素例如氟、氯或溴；卤素的数量可为一个或多个；所述的“卤代烷氧基”中的烷氧基较佳地为C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的“卤代烷氧基”较佳地为氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基或一氟甲氧基)、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、和杂环基烷基；
每个Ra、Rb和Rc独立地为H、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、烷基(例如C1-C6烷基，又例如甲基或叔丁基)、烯基(例如C2-C6烯基，又例如乙烯基)、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基(例如C3-C6环烷基，又例如环丙基)、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，
或者，-NRaRb形成具有1-2个环氮原子并且可被C1-C3烷基取代的5-6元杂环(例如
Figure BDA0001236271690000111
)，
或者，-NRbRc形成具有1-2个环氮原子的5-6元杂环；
m为1、2、3或4(当m为1时，较佳地，所述的化合物I为
Figure BDA0001236271690000121
当m为2时，较佳地，所述的化合物I为
Figure BDA0001236271690000122
)；
n为0、1、2、3或4(当n为1时，较佳地，所述的化合物I为
Figure BDA0001236271690000123
当n为2时，较佳地，所述的化合物I为
Figure BDA0001236271690000124
)；
q为0、1、2、3、4或5；
p为0、1或2；
s为0、1、2或3；
k为1、2或3；和
t为0、1、2、3、4或5。
在式I化合物的某一实施方案中，各基团的定义如下：
其中，A为-O-；
G为N；
E为
Figure BDA0001236271690000125
所述的E中，F1、F2和F3独立地为N或CR19；
所述的E中，j为0或1；
所述的E中，每个R12独立地为卤素、-OR15、烷基；
所述的E中，每个R19独立地为H；
每个R2独立地为卤素、卤代烷基或烷基(例如甲基)；
所述的R2中，所述卤代烷基和烷基可独立地被一个或多个-OR15取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同；
每个R3独立地为Z、“包含1到4个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子，被-M1-M2-M3-M4或-M1-M5取代的5-6元杂环”、被-M1-M2-M3-M4或-M1-M5取代的芳基、-(CR13R14)s-C＝C-(CR13R14)k-R5、卤素、烯基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、杂芳基、-OR15、-NR15R16、-NR15C(＝O)OR18、-NR15C(＝O)R16、-OC(＝O)R15、-NR15C(＝O)NR16R17或-NR15C(＝S)NR16R17；
所述的R3中，所述的烯基、杂环基、芳基和杂芳基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：卤素、烷基、-NR15R16、-NR15C(＝O)OR18、-NR15C(＝O)R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R16、-NR15C(＝O)NR16R17、-(C1-C4烷基)NRaRb和-NR15C(＝O)CH2ORa；
所述的R3中，M1为C1-C4亚烷基；M2为-NRe-；M3为C1-C4亚烷基；M4为-NReS(＝O)0-2Rf、-S(＝O)0-2NRgRh或-S(＝O)0-2Rf；和M5为-OH或-NRgRh；其中，每个Re、Rf、Rg和Rh独立地为H或C1-C6烷基，或者，Rg和Rh与它们连接的氮原子一起形成含1～3个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的5元或6元杂环基，其中存在的任何环氮原子可被C1-C4烷基或-S(＝O)p烷基取代；
所述的R3中，所述的Z选自：
Figure BDA0001236271690000131
所述的Z中，W和V独立地为-O-、-NR6-、-S-或-CR8R9；
条件是，当W为-O-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-时，则V为-CR7R8-或-CR8R9-，和
当V为-O-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-时，则W为-CR7R8-或-CR8R9-；
所述的Z中，每个R8、R8a和R9独立地为氢或烷基；
所述的R8、R8a和R9中，所述烷基可独立地被一个或多个-OR15取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同；
或者，所述的Z中，R8和R8a与它们连接的原子一起形成3-6元碳环、或者、3-10元的饱和或部分不饱和的杂环基；其中所述碳环和杂环基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：卤素、烷基、-C(＝O)OR15或-C(＝O)R15；
或者，所述的Z中，R8和R9与它们连接的原子一起形成3-10元的饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基；所述环烷基和杂环基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：烷基、-C(＝O)OR15和-C(＝O)R15；
所述的R3中，每个R5独立地为-NR15R13、-NR15C(＝O)R16或-NR15C(＝O)NR16R17；
每个R13和R14独立地为氢或烷基；
每个R15、R16和R17独立地为H、烷基、烯基、杂烷基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、杂芳基、ORa或-C(＝O)Ra；
所述的R15、R16和R17中，所述烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基、杂芳基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：烷基、饱和或部分不饱和的环烷基、C1-C6烷基取代或未取代的饱和或部分不饱和的杂环基、杂芳基、卤素、氰基、-ORa、-NRaRb、-NRaCO2Rb、-SO2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)-CRa＝CRaRb、-C(＝O)-C＝C-(CRaRb)1-3NRaRb和-(CH2)1-3C(＝O)NRa；
或者，R15、R16和R17中的任何两个与它们连接的原子一起形成杂环；
每个R18独立地为烷基、芳基或杂环基烷基；
所述的R18中，所述烷基、芳基和杂环基烷基可独立地被一个或多个饱和或部分不饱和的环烷基取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同；
每个R6独立地为氢；
每个Ra、Rb和Rc独立地为H、卤素、烷基或烯基；
m为1或2；
n为1或2(例如1)；
p为2；
s为0；
k为1。
在式I化合物的某些实施方案中，s和t不同时为0。
在式I化合物的某些实施方案中，A为-O-。
在式I化合物的某些实施方案中，G为N。
在式I化合物的某些实施方案中，F1、F2和F3独立地为N或CH，j为0，也即，E可选自以下的双环杂芳基环：
Figure BDA0001236271690000141
较佳地，E选自以下结构：
Figure BDA0001236271690000151
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，n为1或2。
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，每个R2独立地为卤素、-CN、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、或环烷基。
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，m为1。
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，当每个R3独立地为-NR15C(＝O)NR16R17时，其中R15为H或C1-C6烷基、以及R16和R17与它们连接的氮原子一起形成可具有选自N和O的第二杂原子的5-6元杂环(其实例包括吗啉基和哌嗪基)。在某些实施方案中，所述杂环被C1-C6烷基取代。R3的具体实例包括：
Figure BDA0001236271690000152
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，每个R3独立地为-NR15C(＝O)NR16R17，其中R15为H或C1-C6烷基、以及R16和R17独立地为H、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)和“被-NRaRb取代的烷基，所述的烷基可为
Figure BDA0001236271690000153
Ra和Rb独立地为H或C1-C6烷基”。R3的具体实例包括：
Figure BDA0001236271690000154
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，每个R3独立地为-NR15C(＝O)OR18，其中R15为H或C1-C6烷基、以及R18为4-6元杂环基烷基或芳基(例如苯基)，所述杂环基具有一个或两个独立地选自N、O、和SO2的环杂原子。R3的具体实例包括：
Figure BDA0001236271690000155
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，每个R3独立地为-NR15C(＝O)R16。R16的实例包括但不限于烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基和炔基可被-NRaRb、卤素取代。
在式Ⅰ化合物的其他实施方案中，每个R3独立地为-NR15C(＝O)R16，其中R15为H或甲基并且R16表示C2-C6烯基，其可被-NRaRb、卤素(例如氟)和C1-C6烷基中的一个或多个取代。其实例包括-NR15C(＝O)-CX＝CH2R16a，其中，R16a表示H或-CH2N(CH3)2，X为H或卤素。R3的具体实例包括：
Figure BDA0001236271690000161
在式Ⅰ化合物的其他实施方案中，每个R3独立地为-NR15C(＝O)R16，其中R15为H或甲基，并且R16表示C2-C6烯基，其可被氰基和-(CRaRb)1-3NRaRb中的一个或多个取代。R3的具体实例包括：
Figure BDA0001236271690000162
在式Ⅰ化合物的其他实施方案中，每个R3独立地为-NR15C(＝O)R16，其中R15为H或甲基并且R16表示C1-C6烷基，其可被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和-ORa的基团取代。在某些实施方案中，Ra为H或C1-C6烷基。R3的具体实例包括：
Figure BDA0001236271690000163
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，每个R3独立地为卤素。R3的具体实例为溴。
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，每个R3独立地为-NR15C(＝S)NR16R17，其中R15为H或甲基，R17为H，以及R16为烷基(例如甲基、乙基、
Figure BDA0001236271690000164
)，其中烷基可被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：烷基、羟基、氨基、-NH-C(＝O)OR16b，其中R16b为C1-C6的烷基(例如叔丁基)。R3的具体实例为：
Figure BDA0001236271690000165
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，每个R3可独立地为Z。在某些实施方案中，Z选自：
Figure BDA0001236271690000166
及其互变异构体。
在某些实施方案中，W为-O-或-S-。
在某些实施方案中，V为-CR8R9-。
在某些实施方案中，R8和R8a独立地为H或C1-C6烷基，所述的C1-C6烷基可被OR15取代，其中R15为H或C1-C6烷基。在其它实施方案中，R8和R8a与它们连接的原子一起形成C3-C6碳环。
在某些实施方案中，Z选自：
Figure BDA0001236271690000167
Figure BDA0001236271690000171
在某些实施方案中，M1为-CH2-、-CH2CH2-、-C(＝O)-、或-CH2C(＝O)-。在具体的实施方案中，M1为-CH2-。
在某些实施方案中，M2为-O-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-。在具体的实施方案中，M2为-NH-或-NMe-。
在某些实施方案中，M3为亚甲基、亚乙基或亚丙基。
在某些实施方案中，M4为-SORf、-SO2Rf、-NReSO2Rf、-SO2NRgRh、-CO2Rf、、-CONRgRh或-NRePOReRf，其中Re、Rf、Rg和Rh独立地为H、C1-C4烷基或苯基。
在某些实施方案中，M5为-NRgRh，其中Rg和Rh独立地为H或C1-C4烷基。
在R3为被基团M1-M2-M3-M4取代的5-6元杂环时，R3的具体实例包括：
Figure BDA0001236271690000172
在具体的实施方案中，R3为
Figure BDA0001236271690000173
在某些实施方案中，R3为-(CR13R14)s-C＝C-(CR13R14)kR5。R5为-NR15C(＝O)R16，其中，R15为H或甲基，并且R16表示C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可被一个或多个独立地选自C1-C6烷基和-ORa的基团取代。在某些实施方案中，R13和R14均为H，s为0，k为1，Ra为C1-C6烷基。R3的具体实例为：
Figure BDA0001236271690000174
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，m为2。
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，R3为OR15。在某些实施方案中，R15独立地为烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基、炔基可独立地被一个或多个选自以下的基团取代，当被多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同：饱和或部分不饱和的环烷基、杂芳基、饱和或部分不饱和的杂环基、-ORa、-SO2Ra、和-NRaRb。
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，当m为2时，每个R3独立地为-OR15；每个R15独立地为：C1-C6烷基，或，具有选自N和O的杂环原子并且可被-C(＝O)Ra、C1-C6烷基、氧代、-C(＝O)NRaRb、-SO2Ra、-(CH2)1-3C(＝O)NRa、或-C(＝O)CH2ORa取代的5-6元杂环。R15的实例包括CH3-、CH3CH2-、吡咯烷基和哌啶基，所述的吡咯烷基和哌啶基可独立地被-C(＝O)(C1-C6烷基)、氧代、C1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-(CH2)1-3C(＝O)N(C1-C6烷基)和-C(＝O)CH2O(C1-C6烷基)中的一种或多种取代。具体实例包括：
Figure BDA0001236271690000181
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，当m为2时，每个R3独立地为-OR15或-OC(＝O)R15，每个R15独立地为C1-C6烷基或具有1～2个选自N和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环可被一个或多个C1-C6烷基取代。R15的实例包括CH3-、CH3CH2-、吗啉基或哌嗪基。在某些实施方案中，所述杂环被C1-C6烷基取代。具体实例包括：
Figure BDA0001236271690000182
某些实施方案中，当m为2时，每个R3独立地为OR15和-NR15C(＝O)R16，其中每个R15独立地为H、甲基或乙基，并且每个R16表示C2-C6烯基，所述的C2-C6烯基可被NRaRb取代。R3的实例包括CH3O-、CH3CH2O-、和-NR15C(＝O)-CH＝CHCH2R16c，其中R16c表示-NCH3CH3。具体实例包括：
Figure BDA0001236271690000183
在式Ⅰ化合物的某些实施方案中，当m为2时，一个R3为Z，另一个R3为卤素。具体实例为：
Figure BDA0001236271690000184
针对EGFR/ErbB2间的选择性，上述的各取代基进一步优选如下：
在所述的化合物I中，较佳地，所述的A为O。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的G为N。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的E为
Figure BDA0001236271690000185
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R2为甲基或卤素。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的n为1。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R3为
Figure BDA0001236271690000191
Figure BDA0001236271690000192
在所述的化合物I中，较佳地，所述的m为1。
针对ErbB2，上述的各取代基进一步优选如下：
在所述的化合物I中，较佳地，所述的A为O。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的G为N。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的E为
Figure BDA0001236271690000193
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R2为甲基。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的n为1。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R3为
Figure BDA0001236271690000194
Figure BDA0001236271690000195
在所述的化合物I中，较佳地，所述的m为1。
针对N87，上述的各取代基进一步优选如下：
在所述的化合物I中，较佳地，所述的A为O。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的G为N。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的E为
Figure BDA0001236271690000201
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R2为甲基。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的n为1。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R3为
Figure BDA0001236271690000202
Figure BDA0001236271690000203
在所述的化合物I中，较佳地，所述的m为1。
针对BT-474，上述的各取代基进一步优选如下：
在所述的化合物I中，较佳地，所述的A为O。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的G为N。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的E为
Figure BDA0001236271690000204
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R2为甲基。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的n为1。
在所述的化合物I中，较佳地，所述的R3为
Figure BDA0001236271690000205
Figure BDA0001236271690000206
在所述的化合物I中，较佳地，所述的m为1。
较佳地，本发明中所述的化合物I为如下任一化合物：
Figure BDA0001236271690000207
Figure BDA0001236271690000211
Figure BDA0001236271690000221
Figure BDA0001236271690000231
Figure BDA0001236271690000241
Figure BDA0001236271690000251
Figure BDA0001236271690000261
Figure BDA0001236271690000271
Figure BDA0001236271690000281
Figure BDA0001236271690000291
本发明涉及的含氮杂环化合物可以表现出互变异构、结构异构和立体异构现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物。
化合物I可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Alirich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
出于说明性的目的，方案1-8显示了制备本发明的化合物以及关键中间体的一般方法。关于各个反应步骤的更详细说明，参见以下实施例部分。本领域技术人员理解，存在其它合成路线可用于合成本发明的化合物。尽管在方案中和以下的讨论中描述了具体的起始原料和试剂，但是可以容易地替换为其它起始原料和试剂，以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，通过如下所述的方法制备的许多化合物可以根据本发明的公开使用本领域技术人员公知的常规的化学方法进行进一步的修饰。
本发明还提供了一种所述的化合物I的制备方法，其为下述任一方案：
方案1
Figure BDA0001236271690000292
其中，
Figure BDA0001236271690000293
即上述R3中的部分基团(例如-NR15C(＝O)OR18、-NR15C(＝O)SR18、-NR15C(＝O)R16、-NR15C(＝O)NR16R17、-NR15C(＝S)NR16R17或-NR15C(＝S)R16)，例如酰胺基、脲基、硫脲基或烷氧基羰基氨基。
方案1举例说明了本发明的“N-连接的”喹唑啉化合物(4)的合成，其中A和E如上文定义。根据方案1，4-苯胺基-6-硝基-喹唑啉(3)的制备可以使适当的苯胺(2)与在4位被合适的离去基团例如氯化物取代的喹唑啉(1)在标准偶联条件下反应。偶联反应可以在各种溶剂中进行，例如：异丙醇、乙腈或DMF，并且可能需要高温和可能需要碱，例如DIEA，碳酸钾等。化合物(3)的硝基的还原可以通过本领域中已知的各种标准的还原方法进行，例如Pd/C与H2、Pd/C与肼、Ni与H2、Ni与肼、Pt/C与NaOH、和H2与Zn/AcOH、Zn/NH4Cl或Fe/HOAc。在一个实施例中，使用Ni和H2进行还原。在R2为卤素时，还原可以使用Pt/C与NaOH和H2或Zn/NH4Cl实现。得到的苯胺(3’)可以与羧酸进行缩合反应得到酰胺，可以在硫代试剂的作用下与其他脂肪胺等反应得到硫脲，或者例如在羰基二咪唑参与下与其它脂肪胺等反应生成脲，以提供化合物(4)。这些反应可能需要适合的碱和/或高温。
也即，化合物4的制备方法包括下述步骤：将化合物3’与羧酸进行酰胺化反应，得到化合物4即可；或者，在硫代试剂(例如硫羰基二咪唑)或羰基二咪唑的存在下，将化合物3’与、胺或醇进行取代反应，得到化合物4即可。
方案2
Figure BDA0001236271690000301
所述的化合物7中，R3较佳地为可以通过标准的Suzuki、Heck或Stille反应连接上去的基团。
方案2举例说明了本发明的“N-连接的”喹唑啉化合物(31)的可供选择的合成路线，其中A和E如本文定义的。根据方案2，可以使用(E)-N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒(5)与化合物(2)反应，制备4-苯胺基-6-碘-喹唑啉(6)。得到的碘喹唑啉(6)与适合的胺R15NH2进行钯介导的交叉偶联反应以得到化合物31，可以通过用钯催化剂例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2、Pd2(dba)3、膦配体和碱在合适的有机溶剂例如THF、DME、DMF或甲苯中处理完成。方案2还说明了C-连接的化合物(7)的制备。这些类似物可以使用本领域公知的标准的Suzuki、Heck或Stille反应条件通过钯介导的与硼酸、烯烃或有机锡化合物的交叉偶联反应从化合物(6)制备。
也即，化合物31的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如THF、DME、DMF或甲苯)中，在钯催化剂(例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2或Pd2(dba)3)、膦配体和碱的存在下，将化合物6与R15NH2进行偶联反应，得到化合物31即可；
化合物7的制备方法包括下述步骤：在钯催化剂的存在下，将化合物6与、“硼酸、烯烃或有机锡化合物”进行偶联反应，得到化合物7即可；
方案3
Figure BDA0001236271690000311
方案3举例说明了“N-连接的”二氢噁唑-喹唑啉化合物(10)的合成路线，其中A和E如本文中定义的。根据方案3，脒(8)可以与适合的苯胺(2)在酸例如HOAc的存在下在适合的有机溶剂例如乙酸异丙酯(IPAc)中缩合，得到硫脲(9)。二氢噁唑-喹唑啉化合物(10)可以通过使硫脲(9)在各种条件下环化制备，例如：在THF中(还可以含有水)，在TsCl和NaOH的存在下，将硫脲(9)进行环化。
也即，化合物10的制备方法包括下述步骤：将化合物9进行环化反应，得到化合物10即可；较佳地为，在THF中(还可以含有水)，在TsCl和NaOH的存在下，将化合物9进行环化反应，得到化合物10即可。
方案4
Figure BDA0001236271690000312
方案4举例说明了“N-连接的”二氢噁唑-喹唑啉化合物(10)的可供选择的合成路线，其中A和E如本文中定义的。根据方案4，可以先将脒(8)的硫脲基团在各种条件下环化制备成噁唑环，例如：将脒(8)溶解在THF中，加入NaOH水溶液和TsCl，混合物室温搅拌数小时，然后再与适合的苯胺(2)在酸例如HOAc的存在下在适合的有机溶剂例如乙酸异丙酯(IPAc)中缩合，得到噁唑-喹唑啉化合物(10)。方案4的优点在于可以避免化合物(2)中对碱不稳定的E环的破坏，同时也可以节省相对难制备的化合物(2)的用量，使二氢噁唑-喹唑啉化合物(10)的反应更加干净，易于分离纯化，提高分离收率。
也即，化合物10的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如乙酸异丙酯)中，在酸(例如乙酸)的存在下，将化合物20和化合物2进行环合反应，得到化合物10即可；
方案5
Figure BDA0001236271690000321
其中，Ry为羟基保护基(例如酰基)。
方案5举例说明了本发明的氧连接的喹唑啉(13)的合成，其中A和E如本文中定义的。根据方案5，4-氯-6-氧基-7-甲氧基喹唑啉(11)可以与适合的苯胺(2)在如方案1所述的标准偶联条件下反应以提供化合物(12)。化合物(11)的氧部分可以被各种Ry基团取代，其中Ry为适合的醇保护基如酰基。在与苯胺反应之后，任选的保护基可以在适合的条件下除去得到化合物(32)，例如在乙酸酯保护基的情况下用碱，如碳酸钾在甲醇溶剂中除去。化合物(32)的羟基可与适合的胺(即
Figure BDA0001236271690000322
)在三光气参与下和适当的碱例如三乙胺在有机溶剂例如二氯甲烷中反应，以提供化合物(13)。
也即，化合物13的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如二氯甲烷)中，在三光气和碱(例如三乙胺)的存在下，将
Figure BDA0001236271690000323
和化合物32进行取代反应，得到化合物13即可。
方案6
Figure BDA0001236271690000324
其中，X1为H或离去基团(例如甲苯磺酸酯基)。
方案6举例说明了化合物32的酚羟基与R15-X1反应生成化合物13’。
也即，化合物13’的制备方法包括下述步骤：将化合物32和R15-X1进行取代反应，得到化合物13’即可。
方案7
Figure BDA0001236271690000331
其中，RxO-为离去基团(例如甲苯磺酸酯基)。
方案7举例说明了化合物32的酚羟基已经被转化为活化的离去基团例如甲苯磺酸酯，化合物33再与R15-OH反应生成化合物13’。
也即，化合物13’的制备方法包括下述步骤：将化合物33和R15-OH进行取代反应，得到化合物13’即可。
方案8
Figure BDA0001236271690000332
方案8举例说明了“N-连接的”二氢噻唑-喹唑啉化合物(21)的合成路线，其中A和E如本文中定义的。参考文献报道的合成方法，二氢噻唑-喹唑啉化合物(21)可以通过使硫脲(9)在各种条件下环化制备，例如：用含TsCl和NaOH水溶液的THF处理硫脲(9)。但在实际的操作中，用含TsCl和NaOH水溶液的方法通常得到二氢噁唑环，或少量的二氢噻唑环。同时又考虑到在其他酸性或碱性反应条件下，E环的稳定性，后采用DIAD/PPh3的Mitsunobu反应方法，此种方法反应条件温和，不影响E环的稳定性，从而可以得到较好收率的二氢噻唑-喹唑啉化合物(21)。
也即，化合物21的制备方法包括下述步骤：在DIAD(即偶氮二羧酸二异丙酯)和PPh3的存在下，将化合物9进行环合反应，得到化合物21即可；较佳地，所述的环合反应的溶剂为DMF。
方案9
Figure BDA0001236271690000333
其中，
Figure BDA0001236271690000341
即上述R3中的部分基团(例如-NR15C(＝O)OR18、-NR15C(＝O)SR18、-NR15C(＝O)R16、-NR15C(＝O)NR16R17、-NR15C(＝S)NR16R17或-NR15C(＝S)R16)，例如酰胺基、脲基、硫脲基或烷氧基氨基酰基。
Rz为H或硝基。
方案9举例说明了脲或氨基甲酸酯取代的喹唑啉化合物(4)的另外一条合成路线，其中A和E如本文中定义的。根据方案10所述的方法，脒(22)可与被Ra取代的苯氧甲酰氯(23)反应，得到活性中间体(24)。化合物(24)与胺或醇在合适的条件下(与醇反应有时需要高温)，反应得到脲或氨基甲酸酯取代的脒(25)。然后根据上述方案3中描述的方法，脒(25)可以与适合的苯胺(2)在酸例如HOAc的存在下在适合的有机溶剂例如乙酸异丙酯(IPAc)中缩合，以提供喹唑啉化合物(4)。此方案是对方案1的有效补充，选择此种合成路线的优点是：可以减少难制备的E环的用量；避免高温反应条件时E环的不稳定性，以及在制备脲、硫脲时采用碱性较强的胺为原料对E环的破坏。
也即，化合物4的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如乙酸异丙酯)中，在酸(例如乙酸)的存在下，将化合物25和化合物2进行环合反应，得到化合物4即可。
所述的化合物I的制备方法还可以进一步包括方案a或方案b：
方案a
Figure BDA0001236271690000342
方案a举例说明了分别从氯代物(14)和4-羟基硝基苯(15)制备合适用于方案1-8的苯胺中间体(2a)的方法。氯代物(14)和硝基酚(15)为市售的或在文献中已知，或者可以通过标准方法由本领域技术人员制备。氯代物(14)可与可被取代的4-羟基硝基苯(15)和适合的碱例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯在极性有机溶剂例如DMF、DMSO中在高温反应，以提供偶联产物(16)。化合物(16)的硝基可以使用标准的还原方法例如：Pd/C与H2、Pd/C与肼、Ni与H2、Ni与肼、Pt/C与NaOH、和H2与Zn/AcOH、Zn/NH4Cl或Fe/HOAc。在R2为卤素时，还原可以使用Pt/C与NaOH和H2或Zn/NH4Cl实现。
方案b
Figure BDA0001236271690000351
方案b举例说明了适合用于方案1-8的苯胺中间体(2b)和(2c)的制备。根据方案b所述的方法，二氯嘧啶(17)可与任选被取代的4-羟基硝基苯(15)反应，得到偶联产物(18)。化合物(18)与氨水在高温条件下反应得到2-氨基嘧啶化合物(19)可以通过与适当取代的2-卤代-羰基化合物反应转化为咪唑并嘧啶衍生物。例如，化合物(19)可以与氯乙醛加热进行反应。从化合物(19)向***并嘧啶的转化可以通过两步骤方法实现，该方法包括(19)与二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合以提供N,N-二甲基甲脒衍生物，然后使其与羟基胺磺酸反应以提供***并嘧啶。可以如方案a中所述实现相应的硝基的还原，以提供化合物(2b)和(2c)。
所述的方案a还可以进一步包括方案①：
方案①
Figure BDA0001236271690000352
方案①举例说明了制备适合用于方案a的氯代物中间体(14a)的方法。可以使取代的二氯嘧啶(17)与肼在例如醇溶剂中反应。然后使得到的化合物与羧酸等价物例如原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯和酸例如HCl、HOAc、或对甲苯磺酸反应。在一个实施例中，使用原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸进行环化，得到***。
在用于制备化合物I的任何合成方法中，将反应产物互相分离或从起始原料分离可能是有利的。通过本领域中常见的技术将每个步骤或系列步骤的期望产物分离和/或纯化到期望的均质程度。这种分离涉及例如多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶或者色谱分离。色谱分离可以涉及许多方法，包括：正相和反相，高压、中压和低压液相色谱方法和装置；制备性薄层或厚层色谱法。
合适的分离方法的选择根据所涉及的化合物的性质而定，例如，在色谱分离法时取决于有无极性官能团、在多相提取的酸性和碱性介质中取决于物质的稳定性，等等。本领域技术人员会采用最有可能实现期望分离的技术。对于对映异构体的分离可以通过使用手性HPLC柱进行分离。
本发明还提供了如下所示的化合物2、3、3’、6、9、12、32或33：
Figure BDA0001236271690000361
其中，A、E、n、R2、R8、R8a、Ry和Rx的定义均同前所述。
所述的化合物2较佳地其为下述任一化合物：
4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺；
4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺；
3-氟-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺。
所述的化合物3较佳地其为下述任一化合物：
Figure BDA0001236271690000362
所述的化合物3’较佳地其为下述任一化合物：
Figure BDA0001236271690000363
所述的化合物6较佳地其为下述任一化合物：
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺。
所述的化合物9较佳地其为下述任一化合物：
1-(1-羟基-2-甲基正丙基-2-氨基)-3-(4-((-4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)胺基)喹唑啉-6-氨基)硫脲；
1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)氨基)喹唑啉-6-氨基)-3-(1-羟基-2-甲基-2-正丙基-2-氨基)硫脲。
本发明还提供了上述的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体在制备药物中的应用，所述的药物用于通过抑制EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病，较佳地，所述的药物用于通过选择性抑制ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病。所述的“通过选择性抑制ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病”可以为乳腺癌、胃癌等(例如，治疗乳腺癌的来那替尼为口服不可逆的EGFR/ErbB2抑制剂，见ExteNet及NEfERTT临床试验)。
本发明还提供了上述的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，在制备EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂中的应用，较佳地，在制备选择性ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，和至少一种药用辅料；
所述的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体的剂量，可为治疗有效量。
所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
所述的药物组合物可以通过口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经***、经鼻、吸入或局部途径施用，优选途径是口服。
本发明中，除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指具有一个到十二个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基(例如C1-C6烷基，又例如C1-C4烷基)。烷基的实例包括但不仅限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp2双键的二到十二个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如C2-C6烯基，又例如C2-C4烯基)，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。其实例包括但不仅限于乙烯基、烯丙基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、5-己烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、和1-环己-3-烯基。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp三键的二到十二个碳原子的直链或支链的单价烃基(例如C2-C6炔基，又例如C2-C4炔基)。其实例包括但不仅限于乙炔基和丙炔基。
术语“环烷基”、“碳环基”、和“碳环”是可互换的，并且是指具有三到十个碳原子的单价的非芳香族的饱和或部分不饱和的环烃原子团(例如C3-C6环烷基)。单环的碳环原子团的实例包括但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。术语“环烷基”还包括多环的(例如，二环和三环)环烷基结构，其中多环的结构任选地包括与饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基或芳基或杂芳基环稠合的饱和或部分不饱和的环烷基。具有7到12个原子的双环碳环可以布置为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]***，或布置为桥接环***例如双[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。
术语“杂烷基”是指具有一个到十二个碳原子的饱和的直链或支链一价烃基(例如C1-C6杂烷基，又例如C1-C4杂烷基)，其中至少一个碳原子被选自N、O、或S的杂原子代替，并且其中该基团可为碳基团或杂原子基团(即，该杂原子可以出现在该基团的中间或末端)。术语“杂烷基”包括烷氧基和杂烷氧基。
术语“杂烯基”是指包含至少一个双键和二到十二个碳原子的直链或支链一价烃基，例如，乙烯基、丙烯基等，其中至少一个碳原子被选自N、O、或S的杂原子代替，并且其中该基团可为碳基团或杂原子基团(即，杂原子可出现在该基团的中间或末端)。杂烯基包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的原子团。
术语“杂炔基”是指包含至少一个三键和二到十二个碳原子的直链或支链的一价烃基。其实例包括但不仅限于乙炔基、丙炔基等，其中至少一个碳原子被选自N、O、或S的杂原子代替，其中该原子团可为碳基团或杂原子基团(即，杂原子可出现在该基团的中间或末端)。
术语“杂环”和“杂环基”可互换地使用，并且是指具有3到8个环原子的饱和和部分不饱和的碳环基团，其中至少一个环原子为独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子，其余的环原子为C。该基团可为碳基团或杂原子基团。术语“杂环基”包括杂环烷氧基。“杂环基”还包括其中杂环基与饱和、部分不饱和的、或完全不饱和的(即，芳香族的)碳环或杂环稠合的基团。杂环基的实例包括但不仅限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、4-硫代吗啉基、噻恶烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺环部分也被包括在该定义的范围内。杂环基可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可。例如，由吡咯衍生的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，由咪唑衍生的基团可为咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。其中2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基团的实例为二氢异吲哚-1,3-二酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
举例来说并且是非限制性的，碳键合的杂环是在吡啶的2、3、4、5或6位结合；在哒嗪的3、4、5或6位结合；在嘧啶的2、4、5或6位结合；在吡嗪的2、3、5或6位结合；在呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位结合；在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位结合；在异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位结合；在氮丙啶的2或3位结合；在氮杂环丁烷的2、3或4位结合；在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位结合；或在异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位结合。碳键合杂环的另外的实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
举例来说并且是非限制性的，氮键合的杂环在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烯、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位键合，在异吲哚或二氢异吲哚的2位键合，在吗啉的4位键合，和在咔唑或β-咔唑啉的9位键合。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。
术语“芳基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。
术语“芳杂基”或“杂芳基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并***基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以上“杂环烷基”的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过在环上的杂原子进行。
术语“芳基烷基”是指被一个或多个芳基部分(如上述定义的)取代的烷基部分(如上述定义的)。芳基烷基的实例包括芳基-C1-3-烷基，例如但不限于，苄基、苯基乙基等。
术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基部分(如上述定义的)取代的烷基部分(如上述定义的)。杂芳基烷基的实例包括5元或6元芳基-C1-3-烷基，例如但不限于噁唑基甲基、吡啶基乙基等。
术语“杂环基烷基”是指被杂环基部分(如上述定义的)取代的烷基部分(如上述定义的)。杂环基烷基的实例包括5元或6元杂环基-C1-3-烷基，例如但不限于四氢吡喃基甲基。
术语“环烷基烷基”是指被环烷基部分(如上述定义的)取代的烷基部分(如上述定义的)。环烷基烷基的实例包括5元或6元环烷基-C1-3-烷基，例如但不限于环丙基甲基。
术语“卤素”包括F、Cl、Br、I。
术语“氧代”是指将-CH2-替换为
Figure BDA0001236271690000391
本发明中，术语“一个”是指一个或多个。
本发明中，在使用术语例如(CR13R14)q时，R13和R14可以随q大于1时的每次重复而变化。例如，在q为2时，术语(CR13R14)q可为-CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-或落入R13和R14的定义范围内的任何数目的类似部分。
术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与化合物I形成的盐，其保留化合物I的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、羟乙基磺酸、萘磺酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
术语“溶剂化物”表示化合物I与适宜的溶剂形成的物质。所述的溶剂较佳地为水或有机溶剂。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该化合物对ERBB2酪氨酸激酶的抑制活性高、对于ERBB2高表达的人乳腺癌细胞BT-474及人胃癌细胞NCI-N87等具有较好的抑制活性，同时对EGFR激酶的抑制活性相对较弱，即是一个选择性较好的针对ERBB2靶点的小分子抑制剂。从而可能在临床应用中降低药物的EGFR相关的毒副作用，有效增大药物服用过程中的安全窗口。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
制备实施例
为了举例说明本发明，提供了一下实施例。然而，应该理解，这些实施例不限制本发明而只是提示实践本发明的方法。本领域技术人员会认识到描述的化学反应可以容易地改变，以制备本发明的许多其它化合物，并且制备本发明的化合物的替代方法被视为在本发明的范围内。例如，可以通过对于本领域技术人员来说显而易见的改变成功地进行未举例说明的本发明化合物的合成，例如，通过适当地保护干扰基团、通过利用不同于所述那些本领域中已知的其它适合的试剂、和/或通过对反应条件进行常规改变。或者，会发现本文公开的或者本领域已知的其它反应对于制备本发明的其它化合物有适用性。
在如下所述的实施例中，除非另有陈述，所有的温度都以摄氏度阐述。试剂购自商业供应商，例如Aldrich、TCI或国药集团，并且不经过进一步纯化使用，除非另有陈述。四氢呋喃(THF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲苯，二氧杂环己烷购自Aldrich密封的瓶子中并且原样使用。
以下所述的反应通常在氮气或氩气或带有干燥管(除非另有说明)的正压力下在无水溶剂中进行，玻璃仪器是烘干的和/或加热干燥的。
柱色谱法在具有硅胶柱的Biotage***上进行。1H NMR谱在400MHz操作的Varian装置上记录。1H NMR谱作为CDCl3、CD3OD或d6-DMSO溶液得到(报告为ppm)，使用TMS作为参考标准(0.0ppm)。在报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重锋)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)。在给出时，偶合常数以赫兹(Hz)报告。
实施例2
Figure BDA0001236271690000411
N4-(4-([1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将2-氨基-5-硝基苄基腈(11.5g，2.91mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(40mL)中，加热至100度搅拌2个小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，得到浅黄色固体15.1g，并直接用于下一步反应。
步骤B：(E)-N'-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲脒(1.0g，4.58mmol)溶于甲醇：环己烯(5:1)混合溶剂(60mL)中，加入钯炭(10％,100mg)，在氢气球的保护下反应，加热至80度搅拌18个小时。反应结束，直接过滤，减压蒸干溶剂。得到浅棕色固体845mg，并直接用于下一步反应。
步骤C：(E)-N'-2-氰基-4-[3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲基苯基]-N,N-二甲基甲脒的制备：将(E)-N'-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(5.30g，28.04mmol)悬浮在四氢呋喃(40mL)中，反应液冷却至-5到0度，搅拌条件下滴加硫羰基二咪唑(5.10g,28.65mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)，保持-5到0度下搅拌0.5个小时。再滴加2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3.00g,33.71mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴加完毕，将反应液缓慢升至室温，继续搅拌18个小时。反应结束加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残留物经柱层析分离纯化得到浅黄色固体4.20g，收率46.72％。
步骤D：1-(4-((4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲的制备：将6-(4-氨基-2-甲基苯氧基)嘧啶-4-氨基(100mg，0.462mmol)和(E)-N'-2-氰基-4-[3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲基苯基]-N,N,-二甲基甲脒(147mg，0.460mmol)悬浮于2mL乙酸异丙酯中，加入冰醋酸(0.5mL)，此混合物室温搅拌48个小时。有固体析出，减压过滤，得到棕色固体130mg，收率57.3％。
步骤E：N4-(4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：将1-(4-((4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲(80mg，0.346mmol)悬浮于5mL四氢呋喃中，加入氢氧化钠(64mg，1.600mmol)和对甲苯磺酰氯(101mg，0.530mmol)，混合物室温搅拌20个小时。加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取三遍。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得粗品。粗品经柱层析提纯得到橙色固体50mg，收率41.3％。
步骤F：(E)-N'-(6-(4-((6-((4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将N4-(4-((6-氨基嘧啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(50mg，0.110mmol)悬浮在1mL N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛中，反应液加热到100度搅拌2个小时后，将反应液减压蒸干溶剂得橙色固体47mg，并直接用于下一步。
步骤G：N4-(4-([1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：将(E)-N'-(6-(4-((6-((4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基苯氧基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒(47mg，0.092mmol)溶解在2mL甲醇中，0度下加入吡啶(37mg，0.468mmol)和羟基胺磺酸(11mg，0.098mmol)，混合物室温搅拌48个小时。过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗涤三遍，滤液减压蒸干得粗品。粗品经柱层析提纯得到黄色固体3mg，收率6.78％。LC-MS:482.3[M+H]检测值；1H-NMR(40MHz，CD3OD)δ8.54(s,1H),8.25(m,2H),7.80-7.68(m,5H),7.17(d,1H,J＝8.0Hz),6.05(s,1H),4.31(s,2H),2.25(s,3H),1.46(s,6H)。
实施例3
Figure BDA0001236271690000421
N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-N4-(4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-4,6-二氨基喹唑啉的合成
步骤A：4-氯-6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶的制备：将4,6-二氯嘧啶(1.5g，10.07mmol)溶于30mL N.N-二甲基甲酰胺中，加入2-甲基-4-硝基苯酚(1.5g，9.81mmol)和碳酸钾固体(1.5g，10.87mmol)，加热至80℃搅拌过夜。反应结束加入40mL的乙酸乙酯搅拌，过滤，滤液减压蒸干溶剂，残留物经柱层析分离得浅黄色固体2.3g，收率88.46％。
步骤B：6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-4-氨基嘧啶的制备：将4-氯-6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶(1.2g，4.51mmol)溶于20mL的乙醇和60mL的氨水溶中，封管120℃下搅拌18小时。反应结束，直接减压蒸干溶剂，得到残留物经柱层析分离得固体400mg，收率35.96％。
步骤C：7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-c]嘧啶的制备：将6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-4-氨基嘧啶(400mg，1.62mmol)加入10mL 1,4-二氧六环和400mg的氯乙醛的水溶液，加热至130℃搅拌3小时。反应结束，直接浓缩，得到残留物经柱层析分离得固体220mg，收率50.12％。
步骤D：4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备：将7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(220mg，0.92mmol)溶于30mL甲醇：乙酸乙酯(2:1)混合溶剂中，加入少量的Raney Ni，在氢气球的保护下反应，室温搅拌2小时。反应结束，直接过滤，减压蒸干溶剂。得到粗品180mg，直接用于下一步反应。
步骤E：1-(1-羟基-2-甲基正丙基-2-氨基)-3-(4-((-4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)胺基)喹唑啉-6-氨基)硫脲的制备：将4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(180mg，0.75mmol)和2-氰基-4-(3-1-羟基-2-甲基异丙基-2-基)硫脲苯基-N,N,-二甲基甲脒(240mg，0.75mmol)混合物加入1.5mL乙酸和10mL乙酸异丙酯，室温搅拌18小时。反应结束，有大量固体产品析出，直接过滤，滤饼用少量乙酸异丙酯洗涤后得到较纯的产品110mg，收率28.52％。
步骤F：N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-N4-(4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-4,6-二氨基喹唑啉的制备：将1-(1-羟基-2-甲基正丙基-2-氨基)-3-(4-((-4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)胺基)喹唑啉-6-氨基)硫脲(110mg，0.21mmol)溶于30mL的四氢呋喃中，加入氢氧化钠(30mg，0.75mmol)和对甲苯磺酰氯(78mg，0.41mmol)。室温搅拌18小时。反应结束，加入水并用乙酸乙酯萃取三次，萃取有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，直接过滤，浓缩后粗品经柱层析提纯得到较纯的产品11mg，收率17.48％。LC-MS:480.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.23(s,1H),8.50(s,1H),8.20(br,s,1H),7.95(s,1H),7.76-7.61(m,5H),7.17(d,1H,J＝8Hz),6.74(s,1H),4.24(s,2H),2.26(s,3H),1.43(s,6H)。
实施例4
Figure BDA0001236271690000431
N4-(4-([1,2,4]-***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-4,6-二氨基喹唑啉的合成
步骤A：2-氯-6-肼基嘧啶的制备：将2,6-二氯嘧啶(25g，167.81mmol)溶于350mL异丙醇中，室温搅拌下缓慢滴加水合肼(29.5g，503.44mmol，85％)，滴加过程中放热并有白色固体析出，加完室温搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物加水(50mL)搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗，干燥得白色固体22.4g，收率92.3％。
步骤B：7-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：2-氯-6-肼基嘧啶(21g，145.27mmol)分散于210mL原甲酸三甲酯中，60℃搅拌过夜，反应液变澄清。加入对甲苯磺酸(0.6g，3.48mmol)，60℃继续反应1小时。减压旋干溶剂，加水(20mL)搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗，干燥得浅棕色固体9.2g，收率41％。
步骤C：7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：将7-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(450mg，2.91mmol)溶于10mL N.N-二甲基甲酰胺中，加入2-甲基-4-硝基苯酚(550mg，3.59mmol)和碳酸钠固体(500mg，4.72mmol)，加热至80℃搅拌过夜。反应结束加入20mL的乙酸乙酯搅拌，过滤，滤液减压蒸干溶剂，残留物经柱层析分离得浅黄色固体510mg，收率64.46％。
步骤D：7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：将7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(510mg，1.88mmol)溶于60mL甲醇：乙酸乙酯(2:1)混合溶剂中，加入少量的Raney Ni，在氢气球的保护下反应，室温搅拌2小时。反应结束，直接过滤，减压蒸干溶剂得到粗品410mg，并直接用于下一步反应。
步骤E：1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)氨基)喹唑啉-6-氨基)-3-(1-羟基-2-甲基正丙基-2-氨基)硫脲的制备：将7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(170mg，0.71mmol)和2-氰基-4-(3-1-羟基-2-甲基异丙基-2-基)硫脲基苯基-N,N,-二甲基甲脒(240mg，0.75mmol)的混合物中加入3mL乙酸和30mL乙酸异丙酯，室温搅拌18个小时。反应结束，有大量固体产品析出，直接过滤，滤饼用少量乙酸异丙酯洗涤后得到较纯的产品245mg，收率67.42％。
步骤F：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-4,6-二氨基喹唑啉的制备：将1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)氨基)喹唑啉-6-氨基)-3-(1-羟基-2-甲基-2-正丙基-2-氨基)硫脲(245mg，0.48mmol)溶于50mL的四氢呋喃中，加入氢氧化钠(120mg，3.0mmol)和对甲苯磺酰氯(190mg，1.0mmol)。室温搅拌18小时。反应结束，加入水并用乙酸乙酯萃取三次，萃取有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，直接过滤，浓缩后粗品经柱层析提纯得到较纯的产品40mg，收率17.48％。LC-MS:481.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.46(m,1H),8.48(s,1H),8.44(s,1H),8.19(s,1H),7.76-7.72(m,3H),7.63(d,1H,J＝12Hz),7.22(d,1H,J＝8Hz),6.96(s,1H),4.18(s,2H),2.28(s,3H),1.43(s,6H)。
实施例5
Figure BDA0001236271690000441
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-溴喹唑啉-4-氨基的合成
步骤A：(E)-N'-(4-溴-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将6-(4-氨基-2-甲基苯氧基)嘧啶-4-氨基(100mg，0.462mmol)和2-氰基-4-(3-1-羟基-2-甲基异丙基-2-基)硫脲苯基-N,N,-二甲基甲脒(147mg，0.460mmol)悬浮于2mL乙酸异丙酯中，加入冰醋酸(0.5mL)，此混合物室温搅拌48个小时。有固体析出，减压过滤，得到棕色固体130mg，收率57.3％。
步骤B：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-溴喹唑啉-4-氨基的制备：将4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(130mg，0.539mmol)和冰醋酸(0.6mL)混合于2mL乙酸乙丙酯中，然后加入(E)-N'-(4-溴-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(100mg，0.508mmol)，混合物室温搅拌20个小时。有固体析出，减压过滤，得粗品。粗品经柱层析提纯得到类白色固体10.62mg，收率4.67％。LC-MS:449.7[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(m,1H),8.89(m,1H),8.65(s,1H),8.58(s,1H),8.02-8.00(m,1H),7.82(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),7.14(m,1H),2.20(s,3H)。
实施例6
Figure BDA0001236271690000451
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-氨基甲酰基***啉的合成
步骤A：(E)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯的制备：将(E)-N'-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(1.0g，5.32mmol)和碳酸氢钠固体(500mg，5.95mmol)混合于四氢呋喃(30mL)中，反应液冷却至0度。将氯甲酸苯酯(780mg,5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)溶液中，再滴加到上述反应中，保持冰水浴反应30分钟。再室温反应10分钟后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸镁干燥后，直接过滤，滤液浓缩后经柱层析分离纯化得到产品1.2g，收率73.26％。
步骤B：(E)-N-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)-氨基甲酰基***啉的制备：将(E)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯(400mg，1.30mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入***啉(300mg,3.45mmol)。反应加热至65℃搅拌18小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，残留物为加入甲基叔丁基醚打浆，得到固体310mg，收率79.28％。
步骤C：N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-氨基甲酰基***啉的制备：将(E)-N-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)-氨基甲酰基***啉(100mg，0.33mmol)和7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(50mg，0.21mmol)溶于10mL醋酸异丙酯中，并加入1mL的乙酸，在氮气的保护下反应，室温搅拌反应18小时。反应结束，有固体析出，将固体直接过滤收集，经制备分离提纯得到27.25mg，收率26.43％。LC-MS:497.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.50(s,1H),8.40-8.39(m,2H),7.76-7.69(m,4H),7.18(d,1H,J＝8Hz),6.94(s,1H),3.80-3.77(t,4H,J＝4Hz),3.62-3.60(t,4H,J＝4Hz),2.28(s,3H)。
实施例7
Figure BDA0001236271690000452
(R)-N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：(R,E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1-羟基丙基-2-)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将N'-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(500mg，2.656mmol)悬浮于5mL四氢呋喃中，在-8度下加入硫羰基二咪唑(713mg，4.001mmol)，反应液在-5至-8度下搅拌30分钟后，滴加(R)-2-氨基-1-丙醇(260mg，3.462mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)，最终的反应液室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂得粗品。粗品经柱层析提纯得到橙色固体800mg，收率98.6％。
步骤B：(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(R,E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1-羟基丙基-2-基)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(150mg，0.491mmol)溶于3mL四氢呋喃中，加入氢氧化钠(118mg，2.950mmol)和对甲苯磺酰氯(187mg，0.981mmol)，混合物室温搅拌1个小时。加入水(3mL)，用乙酸乙酯(5mL)萃取两遍。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得粗品。粗品经柱层析提纯得到棕色油状物150mg，收率100％。
步骤C：(R)-N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：将(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(80mg，0.295mmol)和冰醋酸(0.5mL)混合在3mL乙酸乙丙酯中，加入3-甲基-4([1,2,4]***并[1,4,c]嘧啶-7氧基)苯胺(71mg，0.294mmol)，混合物室温搅拌过夜。反应液减压蒸干得粗品。粗品经柱层析提纯得到浅黄色固体2.15mg，收率1.56％。LC-MS:467.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s,1H),8.70(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),7.82(d,1H,J＝8Hz),7.77(m,1H),7.70(d,1H,J＝8Hz),7.51(d,1H,J＝8Hz),7.13(d,1H,J＝8Hz),6.90(s,1H),4.57(t,1H,J＝8Hz),4.29(m,1H),4.01(t,1H,J＝6Hz),2.25(s,3H),1.40(d,3H,J＝4Hz)。
实施例8
Figure BDA0001236271690000461
根据实施例7的制备方法制备，将(R)-2-氨基-1-丙醇替换为(S)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:467.9[M+H]检测值；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.45(d,1H,J＝1.0Hz),8.44(m,2H),8.20(s,1H),7.78-7.72(m,3H),7.61(dd,1H,J＝9.0,2.3Hz),7.20(d,1H,J＝8.0Hz),6.94(m,1H),4.56(t,1H,J＝8.2Hz),4.27(dd,1H,J＝14.4,6.7Hz),4.08–3.95(m,1H),2.26(s,3H),1.35(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例9
Figure BDA0001236271690000462
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：根据实施例7的方法制备相应的硫脲，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇。
步骤B：在冰水浴冷却下，将步骤A制备的硫脲(48mg，0.09mmol)，三苯基磷(36mg，0.14mmol)溶于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入偶氮二羧酸二异丙酯(28mg，0.14mmol)，反应液室温搅拌16h。加入40mL乙酸乙酯，分别用20ml水和20ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经薄层色谱分离得土黄色固体22mg，收率47.5％。LC-MS:497.80[M+H]检测值；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(m,1H),8.70(s,1H),8.32(s,1H),7.85(d,1H,J＝8.9Hz),7.75-7.70(m,2H),7.69(dd,1H,J＝8.6,2.5Hz),7.54(dd,1H,J＝8.8,2.1Hz),7.12(d,1H,J＝8.6Hz),6.90(m,1H),3.20(s,2H),2.25(s,3H),1.31(s,6H)。
实施例10
Figure BDA0001236271690000471
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺的合成
根据实施例6的方法制备，使用N-甲基哌嗪代替***啉。LC-MS:510.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(m,1H),8.48-8.40(m,3H),7.79-7.70(m,4H),7.22(d,1H,J＝8Hz),6.97(m,1H),3.68(t,4H,J＝4Hz),2.58(t,4H,J＝4Hz),2.40(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例11
Figure BDA0001236271690000472
(2-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)硫脲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤A：(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将2-甲基丙烷-1,2-二胺(0.843g，9.56mmol)溶解在40mL二氯甲烷中，在冰浴下缓慢滴加碳酸二叔丁酯(0.74g，4.2mmol)的二氯甲烷溶液(37mL)近一个小时。混合物室温搅拌18个小时后，将反应液转移到分液漏斗中，用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，水相再用二氯甲烷(30mL)萃取两遍。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到浅黄色油状物0.681g，并直接用于下一步反应。
步骤B：(E)-(2-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)硫脲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将(E)-N'-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(300mg，1.954mmol)溶解于9mL四氢呋喃中，在-10度加入硫羰基二咪唑(240mg，1.347mmol)，反应液在-10度搅拌30分钟后，加入(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(231mg，1.227mmol)，最终的混合物缓慢升至室温，并继续搅拌18个小时。减压蒸干溶剂得粗品。粗品经柱层析提纯得到橙色油状物455mg，收率88.6％。
步骤C：(2-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)硫脲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将(E)-(2-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)硫脲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(163mg，0.389mmol)和冰醋酸(0.8mL)混合在2mL乙酸乙丙酯中，加入4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(94mg，0.556mmol)，混合物室温搅拌38个小时。减压蒸干溶剂得粗品。粗品经柱层析提纯得到黄色固体148.8mg，收率62.2％。LC-MS:614.8[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.46(m,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),8.35(s,1H),7.82-7.79(m,2H),7.75(m,1H),7.70(d,1H,J＝8.0Hz),7.22(d,1H,J＝8.0Hz),6.96(m,1H),3.49(s,2H),2.28(s,3H),1.58(s,6H),1.31(s,9H)。
实施例12
Figure BDA0001236271690000481
1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲的合成
步骤A：(E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：根据实施例11的方法制备，使用2-氨基2-甲基-1,3-丙二醇代替(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤B：1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲的制备：根据实施例11的方法制备，使用(E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒代替(E)-(2-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)硫脲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS:531.8[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.46(s,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),8.42(d,1H,J＝4.0Hz),7.93(d,1H,J＝8.0Hz),7.80(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.71(dd,1H,J＝4.0Hz,12.0Hz),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),6.96(m,1H),3.88(d,1H,J＝12.0Hz),3.81(d,2H,J＝12.0Hz),2.27(s,3H),1.53(s,3H)。
实施例13
Figure BDA0001236271690000482
(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)胺基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇的合成
步骤A：(E)-N'-(2-氰基-4-((4-(羟甲基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(600mg，1.79mmol)溶解在40mL四氢呋喃中，分别加入氢氧化钠水溶液(1N，0.75mL)和对甲基苯磺酰氯(380mg，1.99mmol)。混合物在18度下搅拌3.5个小时后，用饱和食盐水(10mL)洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得白色固体540mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)胺基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇的制备：根据实施例11的方法制备，使用(E)-N'-(2-氰基-4-((4-(羟甲基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒替代(E)-(2-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)硫脲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS:497.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.54(s,1H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),8.07(s,1H),7.84(s,1H),7.79(d,1H,J＝8.0Hz),7.68-7.66(m,2H),7.18(d,1H,J＝8.0Hz),7.11(s,1H),4.31(d,1H,J＝8.0Hz),3.97(d,1H,J＝8.0Hz),2.19(s,3H),1.25-1.24(m,5H)。
实施例14
Figure BDA0001236271690000491
2-甲氧基-N-[(E)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺]-6-喹唑啉基]烯丙基]乙酰胺的合成
步骤A：N,N’-二叔丁氧羰基烯丙基胺的制备：将烯丙基胺(1.9g，33.28mmol)溶于乙腈中(13ml)，然后加入二甲胺基吡啶(40.6mg，0.33mmol)，再加入二叔丁氧羰基(8g，36.70mmol)，室温搅拌5h，然后将反应液减压蒸干。加入13ml乙腈溶解残留物，再依次加入二甲胺基吡啶(40.6mg，0.33mmol)和二叔丁氧羰基(8g，36.70mmol)乙腈溶液(5ml)，加热至60度，搅拌48个小时。自然冷至室温，向反应液中加入二氯甲烷(50ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤，水相再用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠(20ml)洗涤一次，无水硫酸镁干燥1个小时，过滤，减压蒸干得到粗品，粗品用色谱层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝90:10)，得2g无色油状物，收率23％。
步骤B：叔丁基-N-叔丁氧羰基-N-[(E)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺基]喹唑啉-6-基]烯丙基]氨基甲酸酯的制备：将6-碘-N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(250mg，0.50mmol)、N,N’-二叔丁氧羰基烯丙基胺(170mg，0.66mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(5mg，0.005mmol)和三乙胺(255mg，2.52mmol)混合于异丙醇(2.5ml)和N,N’-二甲基甲酰胺(1.5ml)的混合溶剂中，然后加热至80℃，搅拌24个小时。经硅藻土过滤，减压蒸干的粗品，粗品经薄层色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得无色固体140mg，收率44.4％。
步骤C：6-[(E)-3-氨基-1-丙烯基]-N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺的制备：将叔丁基-N-叔丁氧羰基-N-[(E)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺基]喹唑啉-6-基]烯丙基]氨基甲酸酯(140mg，0.22mmol)溶于25ml含5％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温搅拌16个小时。反应液减压浓缩，得粗品93mg，收率100％，并直接投下一步反应。
步骤D：2-甲氧基-N-[(E)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺]-6-喹唑啉基]烯丙基]乙酰胺的制备：在冰水浴冷却下，向甲氧基乙酸(24mg，0.27mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中依次加入6-[(E)-3-氨基-1-丙烯基]-N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(93mg，0.22mmol)，1-羟基苯并***(36mmg，0.27mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(52mg，0.33mmol)和N，N-二异丙基乙胺(145mg，1.12mmol)，反应液逐渐升至室温，搅拌16个小时。向反应液中加入50ml乙酸乙酯，然后依次用水(30ml)、饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥1个小时，过滤，减压蒸干得到粗品，粗品用10ml(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)的混合溶剂打浆得浅黄色固体43mg，收率38.7％。LC-MS:496.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.67(s,1H),8.58-8.54(m,3H),8.16(m,1H),7.96(d,1H,J＝8.0Hz),7.80-7.72(m,3H),7.20(d,1H,J＝8.0Hz),7.13(s,1H),6.64(d,1H,J＝16.0Hz),6.55-6.48(m,1H),3.99(t,2H,J＝5.4Hz),3.88(s,2H),3.36(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例15
Figure BDA0001236271690000501
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：(E)-N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将2-氰基-4-碘苯胺(1g，4.1mmol)悬浮在1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲基胺(2mL)中，此反应物在90度下加热1个小时后，反应液减压蒸干得棕色油状物1.2g，收率98％。
步骤B：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒(306mg，1.02mmol)，3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺(247mg，1.02mmol)和冰醋酸(0.5mL)混合于乙酸异丙酯(3mL)中，混合物室温搅拌过夜。有固体析出，减压过滤，得到黄色固体320mg，收率63.2％。
步骤C：5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑-4-胺(200mg，0.40mmol)，5-甲酰基-2-呋喃硼酸(60mg，0.43mmol)，三乙胺(122mg，1.21mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg，0.02mmol)悬浮在5mL四氢呋喃中，混合物加热回流16个小时后，过滤，减压蒸干溶剂得棕色固体187mg，收率99.9％
步骤D：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备：将5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(187mg，0.40mmol)，2-甲基磺酰基乙基氨基盐酸盐(64mg，0.40mmol)混合在由5mL二氯甲烷和2mL甲醇组成的混合溶剂中，混合物在18度搅拌2.5个小时。然后加入氰基硼氢化钠(76mg，1.21mmol)，混合物继续搅拌16个小时。混合物减压蒸干得粗品。粗品经柱层析提纯得到橙色固体17mg，收率7.4％。LC-MS:570.8[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(s,1H),9.67(s,1H),8.58-8.54(m,3H),8.16(m,1H),7.96(d,1H,J＝8.0Hz),7.80-7.72(m,3H),7.20(d,1H,J＝8.0Hz),7.13(s,1H),6.64(d,1H,J＝16.0Hz),6.55-6.48(m,1H),3.99(t,2H,J＝5.4Hz),3.88(s,2H),3.36(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例16
Figure BDA0001236271690000511
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的合成
步骤A：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备：4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(0.5g，2mmol)，4-氯-6-硝基喹唑啉(0.522g，2.4mmol)悬浮于异丙醇(40ml)中，室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂得到粗品，粗品在饱和碳酸钠水溶液中搅拌30分钟，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得棕色固体700mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(700mg，1.69mmol)悬浮于甲醇(50ml)中，加入雷尼镍(70mg)，在氢气条件下室温搅拌过夜。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压蒸干得到粗品，粗品经柱层析分离纯化得到黄色固体400mg，收率62％。
步骤C：N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的制备：将N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(100mg，0.26mmol)，2-氟丙烯酸(28mg，0.39mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(150mg，0.78mmol)溶于吡啶(10ml)中，50度反应2个小时。反应液减压蒸干，然后加入水，用二氯甲烷萃取3遍。合并有机相，用饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到浅黄色固体40mg，收率35％。LC-MS:457.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s,1H),8.79(s,1H),8.70(s,1H),8.33(s,1H),7.88(d,1H,J＝8.0Hz),7.81-7.76(m,2H),7.58(d,1H,J＝8.0Hz),7.15(d,1H,J＝8.0Hz),6.91(s,1H),5.97-5.85(m,1H),5.37(d,1H,J＝12.0Hz),2.27(s,3H)。
实施例17
Figure BDA0001236271690000521
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3,c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺的合成
步骤A：N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3,c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备：根据实施例16的方法制备，使用3-羟基-3-甲基丁酸替代2-氟丙烯酸，室温搅拌36小时。LC-MS:484.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.43(s,1H),8.69(m,1H),8.50(s,1H),8.42(s,1H),7.73-7.68(m,4H),7.18-7.16(d,1H,J＝8.0Hz),6.94(s,1H),2.64(s,2H),2.24(s,3H),1.41(s,6H)。
实施例18
Figure BDA0001236271690000522
1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(2-氨基-2-甲基丙基)硫脲的合成
步骤A：1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(2-氨基-2-甲基丙基)硫脲的制备：将硫羰基二咪唑(165mg，0.93mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冷却至-10度，然后滴加N4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4,6-二胺(225mg，0.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(8mL)和三乙胺(0.5mL)，保持0度继续搅拌2个小时，再滴加2-甲基丙烷-1,2-二胺(123mg，1.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，升至室温继续搅拌16个小时。向反应液中加入饱和氯化钠水溶液(40mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机层再用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品经酸性制备HPLC分离纯化得黄色固体55mg，收率18.3％。LC-MS:515.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.82(s,1H),9.67(s,1H),8.58(m,2H),8.48(s,1H),8.33(s,2H),7.98(d,1H,J＝8.0Hz),7.89-7.66(m,3H),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),7.13(s,1H),3.74(s,2H),2.20(s,3H),1.26(s,6H)。
实施例19
Figure BDA0001236271690000531
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：将2-氟-4-硝基-苯酚(1000mg，6.36mmol)、7-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(984mg，6.36mmol)和碳酸氢钠(700mg，8.33mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，95度搅拌16个小时。冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥2个小时。过滤，减压蒸干得到粗品，粗品经硅胶色谱柱分离得淡黄色固体300mg，收率17.1％。
步骤B：3-氟-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺的制备：将7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(250mg，0.91mmol)溶于甲醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合溶剂中，加入雷尼镍(50mg)，氩气置换三次，在氢气球的环境下，室温搅拌3个小时。垫硅藻土过滤，减压浓缩得粘稠状固体240mg，收率100％，并直接用于下一步反应。
步骤C：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的制备：将3-氟-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺(260mg，1.06mmol)和N'-[2-氰基-4-[(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基]苯基]-N,N-二甲基甲脒(302mg，1.06mmol)加入至反应瓶中，然后依次加入乙酸(0.9mL)、乙酸异丙酯(2.7mL)，反应物室温搅拌48个小时。减压蒸干得粗品，粗品经薄层色谱分离纯化得油状物900mg，然后再经酸性制备HPLC分离纯化得淡黄色固体120mg，收率23.2％。LC-MS:485.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(m,2H),8.61(s,1H),8.54(s,1H),8.18-8.15(m,2H),8.02(s,1H),7.80-7.64(m,3H),7.45-7.37(m,2H),4.08(s,2H),1.28(s,6H)。
实施例20
Figure BDA0001236271690000532
(S)-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基甲酸吗啉-3-基甲酯的合成
步骤A：(E)-4-硝基苯基-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸酯的制备：在100mL的三口反应瓶中将(E)-N'-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(540mg，2.87mmol)和二氯甲烷(30mL)混合，冰浴降温至0度左右，搅拌下滴加4-硝基苯基氯甲酸酯(630mg，3.13mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，反应保持0度搅拌2个小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩至少量二氯甲烷剩余时有固体析出，过滤固体得到产品400mg，收率39.45％，并直接用于下一步反应。
步骤B：(S,E)-3-((((3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备：在100mL的三口反应瓶中加入钠氢(108mg，4.50mmol)和四氢呋喃(10mL)，将反应液冷却至0度以下，搅拌下加入(R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(420mg，1.94mmol)，保持0度搅拌1小时后，滴加(E)-4-硝基苯基-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(400mg，1.13mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。滴加完毕，反应自然升温至室温继续搅拌18个小时。反应结束直接加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱制备层析分离得到产品380mg，收率77.8％。
步骤C：(S)-3-((((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备：在50mL的单口瓶中将(S,E)-3-((((3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)和7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(200mg，0.83mmol)溶于乙酸异丙酯(3mL)中，加入冰醋酸(0.5mL)。反应物室温下搅拌18个小时。反应结束直接浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化得到产220mg，收率75.6％。
步骤D：(S)-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基甲酸吗啉-3-基甲酯的制备：在一个封管中加入(S)-3-((((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(220mg，0.42mmol)，并加入10％的三氟乙酸-二氯甲烷溶液(2mL)，室温下搅拌4个小时。反应结束直接减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化得到产品83.71mg，收率45.27％。LC-MS:527.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.43(s,1H),8.45(s,1H),8.42-8.39(m,2H),7.72-7.67(m,4H),7.16(d,1H,J＝8.0Hz),6.93(s,1H),4.19(d,1H,J＝4.0Hz),3.95-3.34(m,4H),3.19-3.15(m,1H),2.96-2.93(m,2H),2.23(s,3H)。
实施例21
Figure BDA0001236271690000541
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)-喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)-喹唑啉-4-胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(100mg，0.20mmol)，呋喃-2-硼酸(39mg，0.35mmol)，二异丙基乙基胺(150mg,1.16mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg)混合在四氢呋喃(3mL)中，反应物加热至80度搅拌18个小时。过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取。有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。减压蒸干溶剂，残留物经柱层析制备分离得到产品25.80mg，收率29.4％。LC-MS:435.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(s,1H),8.75(d,1H,J＝4.0Hz),8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.21(d,1H,J＝8.0Hz),7.83-7.69(m,4H),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),7.05(s,1H),6.96(s,1H),6.63(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),2.28(s,3H)。
实施例22
Figure BDA0001236271690000551
N-(4–([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5–((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：N-(4–([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5–((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备：将5-(4–((4–([1,2,4]***并[4,3-]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(105mg,0.23mmol)和1-(甲基磺酰基)哌嗪(56mg,0.34mmol)加入到甲醇(5mL)和二氯甲烷(1.5mL)中。再加入4滴乙酸和三乙酰基氧基硼氢化钠(145mg,0.68mmol)。反应液在室温下搅拌24小时后，浓缩得到残余物经柱层析分离得到粗品，粗品再经过酸性制备液相色谱纯化得到黄色固体(22mg,0.036mmol),收率16％。LC-MS:612.3[M+H]检测值；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),9.68(d,J＝1.2Hz,1H),8.79(s,1H),8.59(s,1H),8.58(s,1H),8.17(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.84–7.77(m,3H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝4.0Hz,1H),7.10(d,J＝4.0Hz,1H),6.56(d,J＝4.0Hz,1H),3.70(s,2H),3.15(t,J＝4.0Hz,4H),2.88(s,3H),2.58(t,J＝4.0Hz,4H),2.21(s,3H).
实施例23
Figure BDA0001236271690000552
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)胺的合成
步骤A:N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)胺(97mg,0.18mmol)，(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(38mg,0.23mmol)，HATU(96mg,0.25mmol)和N、N-二异丙基乙胺(126mg,0.97mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中。反应液在室温下搅拌48小时后，浓缩得到残余物经柱层析分离得到粗品，粗品再经过酸性制备液相色谱纯化得到黄色固体(15mg,0.025mmol),收率14％。LC-MS:610.3[M+H]检测值；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(s,1H),9.49(s,1H),8.59(s,1H),8.48(s,1H),8.22(s,2H),7.99(s,1H),7.72(s,1H),7.24(s,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.64-6.63(m,1H),4.83-4.81(m,1H),3.96(s,3H),3.88-3.86(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.06(d,J＝4.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.18(d,J＝12.0Hz,6H),2.05-2.03(m,2H),1.72-1.70(m,2H).
实施例24
Figure BDA0001236271690000561
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(5-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例7的方法制备，使用1-氨基丙-2-醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:468.2[M+H]+检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(d,J＝1.2Hz,1H),9.57(s,1H),,8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝1.2Hz,1H),4.80-4.78(m,1H),3.77-3.75(m,1H),3.23-3.21(m,1H),2.19(s,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例25
Figure BDA0001236271690000562
2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯的合成
步骤A：4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：在0℃下，向1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁酯(500mg,2mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入氨水(6mL)。反应液升至室温并搅拌16小时后，减压浓缩得到无色油状物(530mg,2.3mmol)，收率100％。无需纯化直接用于下一步反应。
根据实施例7的方法制备，使用4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:623.3[M+H]+检测值。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.35(s,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),3.84-3.82(m,2H),3.70(s,2H),3.34-3.31(m,2H),2.26(s,3H),1.97-1.94(m,2H),1.79-1.74(m,2H),1.50(s,9H).
实施例26
Figure BDA0001236271690000563
6-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-5-烯-2-羧酸叔丁酯的合成
步骤A：3-氨基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在0℃下，向3-乙氧羰基-3-氨基-1-叔丁氧羰基氮杂环丁烷(300mg,1.23mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入硼氢化钠(140mg,3.68mmol)，混合物回到室温并加热至80℃回流16小时。反应液减压浓缩得到残余物并悬浮于饱和食盐水中，所得水溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色油状物(290mg,1.4mmol)，并直接用于下一步反应。
根据实施例7的方法制备，使用3-氨基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:595.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(d,J＝1.2Hz,1H),9.63(s,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),8.28(s,1H),7.80–7.71(m,3H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),4.55(s,2H),4.06–4.03(m,4H),2.19(s,3H),1.39(s,9H).
实施例27
Figure BDA0001236271690000571
6-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-烯-2-醇的合成
步骤A：3-氨基-3-(羟甲基)环丁烷-1-醇的制备：在0℃下，硼氢化钠(308mg,8.1mmol)加入到1-氨基-3-羟基环丁烷-1-羧酸乙酯(430mg,2.7mmol)的乙醇(10mL)溶液中，反应液升至室温，并加热到80℃反应16小时。反应液减压浓缩干并悬浮于混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝10/1)中，混合液搅拌30分钟后过滤，减压浓缩得无色油状粗品(320mg,2.7mmol)，并直接用于下一步反应。
根据实施例7的方法制备，使用3-氨基-3-(羟甲基)环丁烷-1-醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:510.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.45(d,J＝1.2Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.23-8.19(m,1H),7.81–7.78(m,1H),7.74(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H),7.66-7.59(m,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.56–4.47(m,1H),4.41(d,J＝7.6Hz,2H),2.71-2.66(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.48–2.36(m,1H),2.27(s,3H),2.25-2.20(m,1H).
实施例28
Figure BDA0001236271690000572
N4-(4-[[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：N4-(4-[[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：三氟乙酸(0.3mL)加入到2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯(80mg,0.13mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。反应液在室温下搅拌1.5小时后用二甲亚砜稀释，减压浓缩除去三氟乙酸，所得残余物用制备液相色谱分离得到黄色固体(29mg,0.055mmol)，收率43％。LC-MS:523.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(d,J＝1.2Hz,1H),8.59(s,2H),8.54(s,1H),8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),3.58(s,2H),3.25(s,2H),3.13-3.10(m,2H),2.19(s,3H),2.09-2.08(m,2H),2.00-1.90(m,2H).
实施例29
Figure BDA0001236271690000581
1-(6-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-5-烯-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成
根据实施例23的缩合方法制备。LC-MS:549.2[M+H]+检测值。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.45(s,1H),8.49(s,1H),8.44(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.81–7.66(m,4H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),6.42-6.35(m,1H),6.29-6.25(m,1H),5.77(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.54(s,2H),4.36-4.28(m,2H),2.26(s,3H).
实施例30
Figure BDA0001236271690000582
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(2-甲基-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(2-甲基-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：将N4-(4-[[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺(50mg,0.1mmol)和40％甲醛水溶液(15mg,0.2mmol)溶于乙醇(5mL)中。向反应液中加入氰基硼氢化钠(19mg,0.29mmol)并在室温下搅拌16小时。反应液用碳酸氢钠水溶液淬灭，再减压浓缩得到残余物。残余物用制备TLC分离得到粗品，再用制备HPLC分离纯化得到黄色固体(7.5mg，0.01mmol),收率15％。LC-MS:509.2[M+H]检测值。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.47(s,1H),8.50(s,1H),8.45(s,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.79–7.76(m,2H),7.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.38(d,J＝11.2Hz,2H),4.29(d,J＝11.2Hz,2H),2.99(s,3H),2.28(s,3H).
实施例31
Figure BDA0001236271690000591
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(8-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例30的方法制备。LC-MS:537.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.46(s,1H),8.49(s,1H),8.44(s,1H),8.27(s,1H),7.78-7.73(m,3H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(s,1H),3.80(s,2H),3.40-3.36(m,2H),3.25-3.21(m,2H),2.85(s,3H),2.28(s,3H),2.26-2.24(m,2H),2.18-2.15(m,2H).
实施例32
Figure BDA0001236271690000592
2-[4-[7-甲氧基-4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺基]喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]-N-甲基乙酰胺的合成
步骤A：2-[4-[7-甲氧基-4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺基]喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]-N-甲基乙酰胺的制备：将7-甲氧基-N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]-6-(4-哌啶氧基)喹唑啉-4-胺(65mg，0.13mmol)和碳酸钾(60mg，0.43mmol)混合在乙腈(3mL)中搅拌5分钟，用pH试纸检测反应液的pH值呈酸性。故向反应液中加入三乙胺(20mg，0.20mmol)，再检测反应液的pH值大约8-9。然后加入2-氯-N-甲基乙酰胺(11mg，0.10mmol)，最终的反应液在氩气保护下加热回流16个小时。将反应液过滤，滤液减压蒸干得粗品。粗品经酸性制备HPLC分离纯化(梯度：5-25％的乙腈：水，含0.1％甲酸)得到浅黄色固体5.19mg，收率7.0％。LC-MS:569.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.47(s,1H),8.47-8.45(m,2H),7.91(s,1H),7.71(s,1H),7.66(d,1H,J＝8.0Hz),7.23-7.20(m,2H),6.96(s,1H),4.77(m,1H),4.04(s,3H),3.43(m,2H),3.15(m,2H),2.91-2.86(m,2H),2.83(s,3H),2.27(s,3H),2.24-2.20(m,2H),2.11(m,2H).
实施例33
Figure BDA0001236271690000593
N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-N4-(3-甲基-4-((8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：(Z)-4-氯-6-亚肼基-5-甲基-1,6-二氢嘧啶的制备：将4,6-二氯-5-甲基嘧啶(1g，6.14mmol)溶解在异丙醇(13mL)中，滴加水合肼(1.2g，15mmol，64％)。此反应液在8度下搅拌16个小时后，减压浓缩得到白色固体。然后向白色固体中加入水(20mL)，混合物在8度下搅拌30分钟，过滤，得到灰白色固体973mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：7-氯-8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：将(Z)-4-氯-6-亚肼基-5-甲基-1,6-二氢嘧啶(973mg，6.14mmol)悬浮在原甲酸三甲酯(15mL)中，混合物在100度下搅拌2个小时，反应液变澄清。然后将反应液降温到60度，加入4-甲基苯磺酰氯(21mg，0.11mmol)，最终的反应液在60度下搅拌2个小时。将反应液减压浓缩得到黄色固体。向黄色固体中加入水(10mL)，混合物在8度下搅拌30分钟，过滤，得到浅黄色固体1g，并直接用于下一步反应。
步骤C：3-甲基-4-((8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)苯胺的制备：将7-氯-8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(308mg，1.83mmol)，4-氨基-2-甲基苯酚(224mg，1.82mmol)和碳酸铯(652mg，2.00mmol)悬浮在二甲基亚砜(8mL)中，混合物在130度下搅拌16个小时后，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL)洗涤3次。滤液分别用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到棕黑色油状物366mg，并直接用于下一步反应。
步骤D：N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-N4-(3-甲基-4-((8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：将3-甲基-4-((8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)苯胺(366mg，1.43mmol)，N'-[2-氰基-4-[(4,4-二甲基-5H-噁唑-2-基)氨基]苯基]-N,N-二甲基甲脒(245mg，0.86mmol)和冰醋酸(200mg，3.33mmol)混合在乙酸异丙酯(2mL)中，混合物在28度搅拌40个小时。混合物减压蒸干得粗品。粗品经柱层析提纯得到黄色固体100mg，然后用乙酸乙酯(5mL)打浆，过滤，得到土黄色固体38.1mg，收率5.4％。LC-MS:496.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),9.47(s,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.77(s,1H),7.72(d,1H,J＝8.0Hz),7.66(d,1H,J＝4.0Hz),7.10(d,1H,J＝8.0Hz),4.08(s,2H),2.54(s,3H),2.17(s,3H),1.29(s,6H).
实施例34
Figure BDA0001236271690000601
N-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺的合成
步骤A:(3-氨基苯基)硼酸的制备：将3-硝基硼酸(1g，5.99mmol)溶解在甲醇(15mL)中，加入雷尼镍(0.2g)，混合物在15psi的氢气球保护下，室温搅拌20个小时。过滤，滤液减压浓缩得到粗品棕色油状物0.82g，并直接用于下一步反应。
步骤B：(3-(2-甲氧乙酰氨基)苯基)硼酸的制备：将3-(氨基苯基)硼酸(200mg，1.46mmol),2-甲氧基乙酸(140mg，1.55mmol)和EDCI(400mg，2.09mmol)溶解在吡啶(3mL)中。混合物加热到100℃搅拌16个小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化得到浅棕色固体240mg，收率78.6％。
步骤C：N-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺的制备：将(3-(2-甲氧乙酰氨基)苯基)硼酸(30mg，0.14mmol)，6-碘-N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(72mg，0.15mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(6mg，0.0074mmol)和DIEA(40mg，0.40mmol)混合在1,4-二氧六环(2mL)中，混合物在氩气保护下回流搅拌16个小时。过滤，滤液减压蒸干得粗品。粗品经硅胶柱分离和制备液相分离纯化得到黄色固体10.09mg，收率13.2％。LC-MS:532.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.73(s,1H),8.50(s,1H),8.36(s,1H),8.32(m,1H),8.13(s,1H),8.01(d,1H,J＝8.0Hz),7.96(d,1H,J＝8.0Hz),7.82(m,1H),7.77(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),7.45(m,3H),7.15(d,1H,J＝8.0Hz),6.93(s,1H),4.08(s,2H),3.56(s,3H),2.27(s,3H).
实施例35
Figure BDA0001236271690000611
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-胺的制备：将3-氨基苯硼酸(28mg，0.20mmol)，6-碘-N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(100mg，0.20mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg，0.012mmol)和DIEA(78mg，0.60mmol)混合在1,4-二氧六环(5mL)中，混合物在氩气保护下回流搅拌16个小时。过滤，滤液减压蒸干得粗品。粗品经硅胶柱分离和制备液相分离纯化得到黄色固体8.66mg，收率9.3％。LC-MS:461.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(s,1H),8.63(d,1H,J＝4.0Hz),8.55(s,1H),8.43(s,1H),8.14(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),7.84(d,1H,J＝8.0Hz),7.78(m,1H),7.73(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),7.26(t,1H,J＝8.0Hz),7.20(d,1H,J＝12.0Hz),7.16-7.14(m,2H),6.96(s,1H),6.81(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),2.27(s,3H).
实施例36
Figure BDA0001236271690000612
N-(2-(((5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)甲基磺酰胺的合成
步骤A：(2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，6.24mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(10mL)中，在冰浴下加入DIEA(0.947g，9.36mmol)，随后滴加甲烷磺酰氯(1.07g，9.34mmol)。混合物升温至8℃，搅拌3个小时。反应液分别用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品橙色油状物1.5g，并直接用于下一步反应。
步骤B：N-(2-氨基乙基)甲基磺酰胺.三氟乙酸盐的制备：将(2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.21mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入盐酸-二氧六环溶液(2mL，4M)。混合物在8℃下搅拌3个小时。反应液减压浓缩得到粗品橙色油状物28mg，并直接用于下一步反应。
步骤C：N-(2-(((5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)甲基磺酰胺的制备：使用实施例15的方法制备，使用N-(2-氨基乙基)甲基磺酰胺.三氟乙酸盐替代2-甲基磺酰基乙基氨基盐酸盐。LC-MS:293.4[M/2+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.97(s,1H),9.69(s,1H),8.83(s,1H),8.60(d,1H,J＝4.0Hz),7.22-8.16(m,2H),7.83(m,2H),7.23(d,1H,J＝8.0Hz),7.14-7.06(m,2H),6.57(s,1H),3.96(s,2H),3.13(m,2H),2.94(s,3H),2.52(m,2H),2.22(s,3H).
实施例37
Figure BDA0001236271690000621
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氰基乙酰胺的合成
步骤A：N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氰基乙酰胺的制备：将N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4,6-二胺(140mg，0.36mmol)，2-氰基乙酸(42mg，0.49mmol)和2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(140mg，0.57mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，混合物在100℃下搅拌16个小时。反应液减压蒸干得粗品。粗品经制备液相分离纯化得到黄色固体18.82mg，收率11.5％。LC-MS:451.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),9.92(s,1H),9.68(s,1H),8.74(s,1H),8.59(s,1H),8.55(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.79(d,1H,J＝4.0Hz),7.73(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),7.14(s,1H),4.03(s,2H),2.19(s,3H).
实施例38
Figure BDA0001236271690000622
(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)氨基甲酸乙酯的合成
步骤A：(3-((乙氧羰基)氨基)苯基)硼酸的制备：将3-(氨基苯基)硼酸(80mg，0.58mmol),2-氟丙烯酸(53mg，0.59mmol)和2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(217mg，0.88mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。混合物在氩气保护下加热到100℃搅拌16个小时。向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化得到橙色油状物100mg，是混合物由2个相近分子量的化合物组成，包含(3-((乙氧羰基)氨基)苯基)硼酸。
步骤B：(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)氨基甲酸乙酯的制备：将含有(3-((乙氧羰基)氨基)苯基)硼酸的混合物(100mg)，6-碘-N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(178mg，0.36mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2mg，0.0024mmol)和DIEA(109mg，1.08mmol)混合在1,4-二氧六环(5mL)中，混合物在氩气保护下回流搅拌16个小时。过滤，滤液减压蒸干得粗品。粗品经硅胶柱分离和制备液相分离纯化得到黄色固体4.85mg，收率3.0％。LC-MS:532.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),9.78(s,1H),9.68(s,1H),8.82(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.09(d,1H,J＝12.0Hz),7.94(s,1H),7.90(d,1H,J＝8.0Hz),7.83-7.81(m,2H),7.52-7.46(m,3H),7.22(d,1H,J＝8.0Hz),7.14(s,1H),4.17(q,2H,J＝8.0Hz),2.21(s,3H),1.26(t,3H,J＝8.0Hz).
实施例39
Figure BDA0001236271690000631
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺的合成
根据实施例16的方法制备，使用5-甲基异噁唑-4-甲酸替代2-氟丙烯酸，100℃搅拌16个小时。LC-MS:493.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ12.728(s,1H),11.35(s,1H),9.69(s,1H),8.84(s,1H),8.61(m,3H),7.78(d,1H,J＝8.0Hz),7.69(s,1H),7.62(d,1H,J＝8.0Hz),7.29-7.25(m,2H),2.23(s,3H),2.09(s,3H).
实施例40
Figure BDA0001236271690000632
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的合成
步骤A:4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯的制备：将4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(2000mg，7.92mmol)，3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺(1668mg，15mmol，64％)和碳酸钠(1470mg，13.87mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，反应液在80℃下搅拌16个小时后，过滤，滤液减压浓缩得到棕黑色固体3620mg，收率100％，并直接用于下一步反应。
步骤B：4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的制备：将4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(3620mg，7.91mmol)和碳酸钾(2188mg，15.83mmol)悬浮在甲醇(80mL)中，混合物在8℃下搅拌3个小时。过滤，滤液减压浓缩得到棕黑色固体1700mg，收率51.7％，并直接用于下一步反应。
步骤C：4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-碳酸叔丁酯的制备：将4-羟基哌啶-1-碳酸叔丁酯(1100mg，5.47mmol)溶解在二氯甲烷(13mL)中，冰水浴下，加入三乙胺(829mg，8.19mmol)，滴加甲烷磺酰氯(685mg，5.80mmol)，混合物缓慢升至8℃，搅拌1个小时。反应液用水(10mL)洗涤一次，分出有机相。有机相再用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得到浅黄色油状物1138mg，收率99.4％，并直接用于下一步反应。
步骤D：4-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-碳酸叔丁酯的制备：将4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-碳酸叔丁酯(1138mg，4.07mmol)，4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(700mg，1.69mmol)和碳酸钾(820mg，5.93mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，混合物在80℃下搅拌16个小时后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱分离纯化得到橙色固体116mg，收率11.5％。
步骤E：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的制备：将4-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-碳酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)溶解在二氯甲烷(2.7mL)中，冰水浴下加入三氟乙酸(0.3mL)，反应液在8℃下搅拌1.5个小时。将反应液减压蒸干得粗品。粗品经酸性制备HPLC分离纯化(含0.1％甲酸)得到黄色固体13.34mg，收率32.0％。LC-MS:498.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.46(s,1H),8.52(s,1H),8.45(s,1H),8.00(s,1H),7.72(d,1H,J＝4.0Hz),7.67(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),7.24(s,1H),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),6.95(s,1H),4.05(s,3H),3.54-3.48(m,2H),3.29-3.28(m,2H),2.30-2.18(m,8H).
实施例41
Figure BDA0001236271690000641
1-(4-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成
根据实施例23的缩合方法制备，10℃搅拌18个小时。LC-MS:553.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(s,1H),9.49(s,1H),8.59(s,1H),8.48(s,1H),8.14(s,1H),7.99(m,1H),7.72(s,1H),7.24(s,1H),7.20(d,1H,J＝12.0Hz),7.11(s,1H),6.86(dd,1H,J＝16.0,8.0Hz),6.13(dd,1H,J＝20.0,4.0Hz),5.70(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz),4.83(m,1H),3.96(s,3H),3.87(m,2H),3.50(m,2H),2.20(s,3H),2.05(m,2H),1.72(m,2H).
实施例42
Figure BDA0001236271690000651
1-(4-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氟丙基-2-烯-1-酮的合成
根据实施例23的缩合方法制备，28℃搅拌17个小时。LC-MS:571.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),9.69(s,1H),8.80(s,1H),8.61(s,1H),8.12(s,1H),7.64(d,1H,J＝4.0Hz),7.59(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),7.30-7.27(m,2H),7.21(s,1H),5.29(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),5.24(dd,1H,J＝64.0,4.0Hz),4.88(m,1H),4.02(s,3H),3.79(m,2H),3.56(m,2H),2.23(s,3H),2.11(m,2H),1.82(m,2H).
实施例43
Figure BDA0001236271690000652
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(5,5-二氟-5,6-二氢-4H-1,3-恶嗪-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例7的方法制备，使用3-氨基-2,2-二氟丙基-1-醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:503.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.47(s,1H),8.50-8.44(m,3H),7.81-7.68(m,4H),7.22(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),6.96(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),4.42(t,2H,J＝12.0Hz),3.84(t,2H,J＝12.0Hz),2.28(s,3H).
实施例44
Figure BDA0001236271690000653
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例7的方法制备，使用(1-氨基环丁基)甲醇的盐酸盐替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:494.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,2H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.04(br,s,1H),7.83(s,1H),7.80(d,1H,J＝12.0Hz),7.68(d,1H,J＝8.0Hz),7.18(d,1H,J＝8Hz),7.11(s,1H),4.43(s,2H),2.31-2.29(m,2H),2.18-2.15(m,5H),1.64(m,2H).
实施例45
Figure BDA0001236271690000661
(R)-N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例7的方法制备，使用(2R)-2-氨基-3-甲基丁基-1-醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:496.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),9.57(s,1H),8.59(s,1H),8.48(s,1H),8.05(br,s,1H),7.84(s,1H),7.80(d,1H,J＝8.0Hz),7.67(d,1H,J＝8.0Hz),7.18(d,1H,J＝12.0Hz),7.12(d,1H,J＝8.0Hz),4.43(t,1H,J＝8.0Hz),4.13(t,1H,J＝8.0Hz),2.19(s,3H),1.75-1.67(m,1H),0.95(d,3H,J＝4.0Hz),0.89(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例46
Figure BDA0001236271690000662
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：4-(氨基甲基)四氢吡喃-4-醇的制备：将2,6-二氧杂螺[2.5]辛烷(190mg，1.70mmol)溶解在甲醇(3.5mL)中，冷却到0℃，滴加浓氨水(4.3mL)，反应液升至28℃，搅拌16个小时。减压蒸干溶剂得粗品黄色油状物218mg，并直接用于下一步反应。
根据实施例7的方法制备，使用4-(氨基甲基)四氢吡喃-4-醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:524.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.66-9.64(m,2H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,1H,J＝8.0Hz),7.70-7.68(m,2H),7.17(d,1H,J＝8.0Hz),7.10(s,1H),3.69(t,4H,J＝12.0Hz),3.51(s,2H),2.18(s,3H),1.84(t,4H,J＝4.0Hz).
实施例47
Figure BDA0001236271690000663
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(3,8-二氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：(4-氨基四氢吡喃-4-基)甲醇的制备：将4-氨基四氢吡喃-4-羧酸(200mg，1.38mmol)悬浮在四氢呋喃(2mL)中，冷却到0℃，滴加硼烷-四氢呋喃溶液(2.8mL，0.69mmol)，反应液升至28℃，搅拌16个小时。向反应液中加入甲醇(5mL)，减压蒸干溶剂，重复此操作3次。得粗品棕色油状物187mg，并直接用于下一步反应。
根据实施例7的方法制备，使用(4-氨基四氢吡喃-4-基)甲醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:524.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),9.57(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),8.17(br,s,1H),7.83(m,2H),7.78(d,1H,J＝4.0Hz),7.69(d,1H,J＝8.0Hz),7.18(d,1H,J＝8.0Hz),7.12(s,1H),4.20(m,2H),3.83(t,2H,J＝8.0Hz),3.52(t,2H,J＝8.0Hz),2.19(s,3H),1.71(t,4H,J＝4.0Hz).
实施例48
Figure BDA0001236271690000671
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(2,2-二氟-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二氟环丁基-1-甲酸乙酯的制备：将1-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氧代环丁基甲酸乙酯(500mg，1.94mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，氮气保护下滴加DUST(1.6g，9.9mmol)。反应液在28℃下搅拌16个小时。反应液用冰浴冷却，用碳酸氢钠水溶液中和至pH值在8-9。分离出有机相，水相用二氯甲烷(10mL)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得到粗品棕色油状物560mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：(3,3-二氟-1-(羟基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将1-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二氟环丁基-1-甲酸乙酯(560mg，2.01mmol)悬浮在乙醇(5mL)中，加入硼氢化钠(379mg，10.02mmol)。反应液回流搅拌16个小时，减压蒸干溶剂得粗品，向此粗品中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取，分离出有机相，水相继续用乙酸乙酯(10mL)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得到粗品黄色油状物332mg，并直接用于下一步反应。
步骤C：(1-氨基-3,3-二氟环丁基)甲醇三氟乙酸盐的制备：将(3,3-二氟-1-(羟基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(232mg，0.98mmol)溶解在三氟乙酸(0.3mL)和二氯甲烷(2.7mL)的混合溶剂中，反应液在28℃下搅拌4个小时。反应液减压蒸干溶剂得粗品，向此粗品中加入二氯甲烷(10mL)，减压蒸去溶剂得到粗品橙色油状物350mg作为三氟乙酸盐，并直接用于下一步反应。
步骤D：1-[3-氰基-4-[(E)-二甲氨基甲烯基氨基]苯基]-3-[3,3-二氟-1-(羟基甲基)环丁基]硫脲的制备：将硫羰基二咪唑(171mg，0.96mmol)悬浮于四氢呋喃(5mL)中，冷却到-5℃，加入N'-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(156mg，0.83mmol)，反应液在-5-0℃下搅拌30分钟。将DIEA(180mg，1.39mmol)加入到(4-氨基四氢吡喃-4-基)甲醇三氟乙酸盐(190mg，1.39mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)中。将此混合液滴加到上面的反应液中。最终的反应液升至28℃，搅拌16个小时。减压蒸干溶剂得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化得到黄色固体140mg，收率46％。
步骤E：(E)-N'-(2-氰基-4-((2,2-二氟-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-烯-6-基)氨基苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将1-[3-氰基-4-[(E)-二甲氨基甲烯基氨基]苯基]-3-[3,3-二氟-1-(羟基甲基)环丁基]硫脲(115mg，0.31mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入氢氧化钠(31.2mg，0.78mmol)的水溶液(0.78mL)和对甲苯磺酰氯(67mg，0.35mmol)，混合物在28℃下搅拌2个小时。反应液用饱和食盐水(10mL)洗涤，分离出有机相,用氢氧化钠水溶液(10mL，1N)洗涤。水相用乙酸乙酯萃取(20mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得粗品黄色油状物127mg，并直接用于下一步反应。
步骤F：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(2,2-二氟-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-((2,2-二氟7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-5-烯-6-基)氨基苯基)-N,N-二甲基甲脒(127mg，0.38mmol)溶解在乙酸异丙酯(2mL)中，加入3-甲基-4([1,2,4]***并[1,4,c]嘧啶-7氧基)苯胺(91mg，0.38mmol)和冰醋酸(0.2mL)，混合物在28℃下搅拌32个小时。反应液减压蒸干得粗品，粗品经硅胶柱分离纯化得到黄色固体51.34mg，收率25.5％。LC-MS:530.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.67-9.66(m,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),8.27(br,s,1H),7.91(br,s,1H),7.81(s,1H),7.76-7.72(m,2H),7.19(d,1H,J＝12.0Hz),7.12(s,1H),4.48(s,2H),3.03-2.88(m,4H),2.19(s,3H).
实施例49
Figure BDA0001236271690000681
(E)-1-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)-3-乙基脲的合成
步骤A：(E)-1-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)-3-乙基脲的制备：将6-[(E)-3-氨基丙基-1-烯基]-N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺的三氟乙酸盐粗品(180mg，0.42mmol)溶解在二氯甲烷(1.8mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)的混合溶剂中，加入乙基异氰酸酯(45mg，0.64mmol)，混合物在24℃下搅拌16个小时。向反应液中加入乙基异氰酸酯(100mg)，混合物在24℃下搅拌5个小时。反应液减压蒸干得粗品，粗品经硅胶柱和制备液相分离纯化得到白色固体12.24mg，收率5.8％。LC-MS:496.3[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),9.68(s,1H),8.59(s,1H),8.57(s,1H),8.55(s,1H,),7.97(d,1H,J＝8.0Hz),7.81-7.78(m,2H),7.74(d,1H,J＝8.0Hz),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),7.14(s,1H),6.67-6.63(m,1H),6.58-6.53(m,1H),6.16(d,1H,J＝4.0Hz),5.93(d,1H,J＝4.0Hz),3.90(t,2H,J＝8.0Hz),3.06(m,2H),2.20(s,3H),1.03(t,3H,J＝4.0Hz).
实施例50
Figure BDA0001236271690000682
1-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-3-乙基脲的合成
步骤A：[3-(乙基氨基甲酰氨基)苯基]硼酸的制备：将3-氨基苯硼酸(100mg，0.73mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，缓慢加入乙基异氰酸酯(52mg，0.73mmol)，混合物在14℃下搅拌16个小时。有沉淀物生成，过滤收集沉淀物得到白色固体81mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：1-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-3-乙基脲的制备：根据实施例34的方法制备，使用[3-(乙基氨基甲酰氨基)苯基]硼酸替代(3-(2-甲氧乙酰氨基)苯基)硼酸，溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，氩气保护下100度搅拌16个小时。。LC-MS:532.3[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),9.68(s,1H),8.81(s,1H),8.62-8.59(m,3H),8.10(d,1H,J＝8.0Hz),7.89-7.88(m,2H),7.83-7.81(m,2H),7.57(m,1H),7.42(m,2H),7.22(d,1H,J＝12.0Hz),7.13(s,1H),6.21(m,1H),3.16-3.13(m,2H),2.21(s,3H),1.08(t,3H,J＝8.0Hz).
实施例51
Figure BDA0001236271690000691
(E)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：(E)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-胺(80mg，0.21mmol)，(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(52mg，0.35mmol)和EDCI(83mg，0.43mmol)混合在吡啶(1mL)中，混合物加热到50℃搅拌16个小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷和甲醇(1:1,10mL)打浆搅拌3个小时，有沉淀物生成，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得到浅黄色固体56.32mg，收率52.5％。LC-MS:592.3[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),10.02(s,1H),9.68(s,1H),8.85(s,2H),8.64(s,1H),8.61(d,1H,J＝4.0Hz),8.59(s,1H),8.17(s,1H),8.14(d,1H,J＝8.0Hz),8.08(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),7.92(d,1H,J＝8.0Hz),7.83(s,1H),7.81(m,1H),7.78(s,1H),7.68(d,1H,J＝16.0Hz),7.62(d,1H,J＝8.0Hz),7.57(d,1H,J＝8.0Hz),7.51(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),7.22(d,1H,J＝8.0Hz),7.01(s,1H),6.99(d,1H,J＝16.0Hz),2.21(s,3H).
实施例52
Figure BDA0001236271690000692
N-(5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯腈的制备：将2-氨基-5-溴苯腈(1000mg，5.08mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(1930mg，7.60mmol)，乙酸钾(1490mg，15.18mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21mg)混合于1,4-二氧六环(15mL)中，反应液在氩气保护下80℃搅拌16个小时。过滤，滤液减压蒸干得粗品。向粗品中加入乙酸乙酯(10mL)和饱和食盐水(10mL)，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化得到白色固体1400mg，收率100％。
步骤B：(E)-N'-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯腈(1400mg，5.74mmol)混合在DMF-DMA(14mL)中，反应液加热到80℃搅拌3个小时。反应液减压蒸干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化得到黄色油状物1220mg，收率71.1％。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d,1H,J＝4.0Hz),7.84(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),7.64(s,1H),6.95(d,1H,J＝8.0Hz),3.12(d,6H,J＝12.0Hz),1.36-1.26(m,12H).
步骤C：(E)-N'-(4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(260mg，0.87mmol)，5-溴吡啶基-3-胺(130mg，0.75mmol)，碳酸钠(260mg，2.45mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg)混合于1,4-二氧六环(2.4mL)和水(0.8mL)的混合溶剂中，反应液在氩气保护下90℃搅拌16个小时。过滤，滤液减压蒸干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化得到黄色固体140mg，收率75.9％。
步骤D：(E)-N-(5-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备：将(E)-N'-(4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(100mg，0.38mmol)，丙烯酸(135mg，1.87mmol)和EDCI(180mg，0.94mmol)溶于吡啶(1mL)中，反应液60℃下搅拌16个小时。减压蒸干溶剂得粗品，粗品经硅胶柱分离纯化得到黄色油状物91mg，收率75.6％。
步骤E：N-(5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备：将(E)-N-(5-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(91mg，0.28mmol)，3-甲基-4([1,2,4]***并[1,4,c]嘧啶-7氧基)苯胺(69mg，0.27mmol)和冰醋酸(0.5mL)混合在乙酸异丙酯(2mL)中，混合物在30℃下搅拌24个小时。有沉淀物生成，过滤，收集沉淀物。将沉淀物溶于DMSO中，过滤，滤液经制备液相分离纯化得到浅棕色固体4.76mg，收率3.2％。LC-MS:516.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),10.05(s,1H),9.67(s,1H),8.93(s,1H),8.87-8.85(m,2H),8.64(s,1H),8.58(m,2H),8.18(d,1H,J＝8.0Hz),7.93(d,1H,J＝8.0Hz),7.82(m,2H),7.22(d,1H,J＝8.0Hz),7.13(s,1H),6.51(dd,1H,J＝16.0,8.0Hz),6.35(d,1H,J＝16.0Hz),5.86(d,1H,J＝8.0Hz),2.21(s,3H).
实施例53
Figure BDA0001236271690000701
(E)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)丙烯酰胺的合成
根据实施例23的缩合方法制备，12℃搅拌16个小时。LC-MS:479.3[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),9.66(s,1H),8.58-8.55(m,3H),8.49(s,1H),7.99(d,1H,J＝4.0Hz),7.80-7.78(m,2H),7.74(d,1H,J＝4.0Hz),7.20(d,1H,J＝8.0Hz),7.12(s,1H),6.88(d,1H,J＝12.0Hz),6.57-6.54(m,1H),6.32(dd,1H,J＝12.0,8.0Hz),6.17(d,1H,J＝16.0Hz),5.65(d,1H,J＝8.0Hz),4.05(s,2H),2.19(s,3H).
实施例54
Figure BDA0001236271690000711
N-(5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺的制备：将5-溴吡啶基-2-胺(200mg，1.16mmol)，丙烯酸(208mg，2.89mmol)，和EDCI(554mg，2.89mmol)混合于吡啶(2mL)中，反应液加热到50℃搅拌16个小时。反应液减压蒸干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化得到白色固体118mg，收率45％。
步骤B：(E)-N-(5-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(200mg，0.67mmol)，N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺(138mg，0.61mmol)，碳酸钠(193mg，1.82mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(25mg)混合于1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中，反应液在氩气保护下90℃搅拌20个小时。硅藻土过滤，滤液减压蒸干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化得到黄色固体54mg，收率27.8％。
步骤C：N-(5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的制备：将(E)-N-(5-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(54mg，0.17mmol)，3-甲基-4([1,2,4]***并[1,4,c]嘧啶-7氧基)苯胺(41mg，0.17mmol)和冰醋酸(0.3mL)混合在乙酸异丙酯(1mL)中，混合物在25℃下搅拌16个小时。有沉淀物生成，过滤，收集沉淀物。将沉淀物溶于DMSO中，过滤，滤液经制备液相和硅胶柱分离纯化得到黄色固体15.07mg，收率17.3％。LC-MS:516.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),9.97(s,1H),9.68(s,1H),8.94(s,1H),8.92(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.38(m,2H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.81(m,2H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.71-6.65(dd,J＝17.2,10.4Hz,1H),6.37(dd,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.84(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),2.22(s,3H).
实施例55
Figure BDA0001236271690000721
N-(4-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例54的方法制备，使用4-溴吡啶基-2-胺替代5-溴吡啶基-2-胺。LC-MS:516.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),10.13(s,1H),9.68(s,1H),8.97(s,1H),8.68(s,1H),8.66(s,1H),8.59(s,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.79(m,2H),7.67(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.68(dd,J＝17.2,10.4Hz,1H),6.38(dd,J＝16.8,1.2Hz,1H),5.85(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),2.22(s,3H).
实施例56
Figure BDA0001236271690000722
N-(5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例54的方法制备，使用5-溴-6-甲基吡啶基-2-胺替代5-溴吡啶基-2-胺。LC-MS:530.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),9.87(s,1H),9.67(s,1H),8.66(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.86-7.83(m,3H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H),6.68(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.36(d,J＝17.2Hz,1H),5.82(d,J＝10.0Hz,1H),2.53(s,3H),2.21(s,3H).
实施例57
Figure BDA0001236271690000723
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺的合成
根据实施例16的方法制备，使用N,N-二甲基-2-丁烯酸替代2-氟丙烯酸，氩气保护下室温搅拌38小时。LC-MS:495.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.42(s,1H),8.79(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),7.81-7.71(m,4H),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),6.99-6.94(m,2H),6.53(d,1H,J＝16.0Hz),3.70(d,2H,J＝8.0Hz),2.70(s,6H),2.28(s,3H).
实施例58
Figure BDA0001236271690000731
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-溴-4,5-二氢异恶唑-5-甲酰胺的合成
步骤A：N-[3-氰基-4-[(E)-二甲基氨基甲烯基氨基]苯基]丙基-2-烯酰胺的制备：将N'-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(300mg,1.59mmol),丙烯酸(114mg,1.58mmol),HATU(909mg,2.39mmol)和DIEA(0.78mL)混合在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，混合物在28℃搅拌16个小时。向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱分离纯化得到黄色油状物213mg，收率55.16％。
步骤B：3-溴-N-[3-氰基-4-[(E)-二甲氨基甲烯基氨基]苯基]-4,5-二氢异恶唑-5-甲酰胺的制备：将N-[3-氰基-4-[(E)-二甲基氨基甲烯基氨基]苯基]丙基-2-烯酰胺(200mg,0.83mmol)和N-(2,2-二溴乙烯基)羟基胺(149mg,0.69mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(1.8mL)中。将此混合液冷却到-5-0℃，保持这个温度范围，滴加碳酸氢钾(172mg,1.72mmol)的水溶液(1.8mL)，滴加用时30分钟。最终的反应液升至10℃搅拌16个小时后。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱分离纯化得到黄色油状物100mg，收率33.26％。
步骤C：N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-溴-4,5-二氢异恶唑-5-甲酰胺的制备：将3-溴-N-[3-氰基-4-[(E)-二甲氨基甲烯基氨基]苯基]-4,5-二氢异恶唑-5-甲酰胺(70mg,0.19mmol)和7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(46mg，0.19mmol)混合于2mL的乙酸异丙酯中，加入0.6mL的冰醋酸。反应室温下搅拌16小时。反应结束直接浓缩，残留物经硅胶柱和制备液相分离纯化得到浅棕色固体5.0mg，收率4.7％。LCMS:560.7[M+H]检测值。1H-NMR(CDCl3):δ10.52(s,1H),9.86(s,1H),9.68(s,1H),9.22(s,1H),8.78-8.76(m,2H),8.71(d,1H,J＝4.0Hz),8.36(s,1H),7.94(d,1H,J＝8.0Hz),7.77-7.73(m,3H),7.65(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),7.17(d,1H,J＝8.0Hz),6.94(s,1H),5.28(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz),3.76-3.70(m,2H),2.29(s,3H).
实施例59
Figure BDA0001236271690000732
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-((二甲氨基)甲基)呋喃-2-基)-4-氨基喹唑啉的合成
根据实施例15的方法制备，使用二甲胺盐酸盐替代2-甲基磺酰基乙基氨基盐酸盐。LC-MS:492.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.46(s,1H),8.75(s,1H),8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.21(d,1H,J＝8Hz),7.82-7.80(m,2H),7.75(d,1H,J＝8Hz),7.21(d,1H,J＝8Hz),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.60(s,1H),3.82(s,2H),2.49(s,6H),2.28(s,3H).
实施例60
Figure BDA0001236271690000741
(5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲醇的合成
步骤A：(5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲醇的制备：在50mL单口瓶中将5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(80mg，0.17mmol)，氰基硼氢化钠(100mg,1.59mmol)加入3mL二氯甲烷中。反应室温下搅拌18小时。反应结束直接浓缩，经饱和碳酸氢钠洗涤，乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，经减压浓缩，残留物经柱层析制备分离得到产品18.5mg，收率23.1％。LC-MS:466.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.69(s,1H),8.81(s,1H),8.59-8.58(m,2H),8.19(d,1H,J＝8.0Hz),7.81(m,3H),7.23-7.08(m,3H),6.53(d,1H,J＝4.0Hz),5.34(s,1H),4.55(s,2H),2.22(s,3H).
实施例61
Figure BDA0001236271690000742
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-(4-甲基哌啶-1-基)甲基)呋喃-2-基)-4-氨基喹唑啉的合成
根据实施例15的方法制备，使用N-甲基哌啶替代2-甲基磺酰基乙基氨基盐酸盐。LC-MS:547.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.46(s,1H),8.75(s,1H),8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.21(d,1H,J＝8Hz),7.84-7.74(m,3H),7.23(d,1H,J＝8Hz),7.02-3.97(m,2H),6.53(s,1H),3.77(s,2H),2.84-2.50(m,8H),2.45(s,3H),2.29(s,3H).
实施例62
Figure BDA0001236271690000743
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(4-(((2-甲磺)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)-4-氨基喹唑啉的合成
步骤A：5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-3-甲醛的制备：根据实施例15的方法制备，使用4-甲酰呋喃-2-硼酸替代5-甲酰基-2-呋喃硼酸。
步骤B：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(4-(((2-甲磺)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)-4-氨基喹唑啉的制备：根据实施例15的方法制备，使用2-(甲磺酰)乙基胺盐酸盐替代2-甲基磺酰基乙基氨基盐酸盐。LC-MS:570.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.68(s,1H),8.86(s,1H),8.59(s,2H),8.17(d,1H,J＝8Hz),7.83-7.80(m,4H),7.22(d,1H,J＝8Hz),7.14(s,1H),3.70(s,2H),3.49(s,2H),3.06-3.02(m,5H),2.21(s,3H).
实施例63
Figure BDA0001236271690000751
4-((5-(4-((4-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)硫代***啉-1,1-二氧化物的合成
根据实施例15的方法制备，使用S-代***啉-1,1-二氧化物替代2-甲基磺酰基乙基氨基盐酸盐。LC-MS:583.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.46(s,1H),8.73(s,1H),8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.21(d,1H,J＝8Hz),7.84-7.72(m,3H),7.22(d,1H,J＝8Hz),7.01(s,1H),6.97(s,1H),6.54(s,1H),3.90(s,2H),3.17-3.14(m,8H),2.28(s,3H).
实施例64
Figure BDA0001236271690000752
4-((5-(4-((4-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)硫代***啉-1,1-二氧化物
根据实施例15的方法制备，使用S-代***啉-1,1-二氧化物替代2-甲基磺酰基乙基氨基盐酸盐。LC-MS:583.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.68(s,1H),8.87(s,1H),8.59(s,2H),8.19(d,1H,J＝8Hz),7.83-7.81(m,4H),7.22(d,1H,J＝8Hz),7.15(d,2H,J＝8Hz),3.63(s,2H),3.14(m,4H),2.96(m,4H),2.22(s,3H).
实施例65
Figure BDA0001236271690000761
2-(((5-(4-((4-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基磺酰胺-1,1-二氧化物的合成
根据实施例15的方法制备，使用2-氨基乙基磺酰胺替代2-甲基磺酰基乙基氨基盐酸盐。LC-MS:571.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.95(s,1H),9.68(s,1H),8.80(s,1H),8.58(s,1H),8.19(d,1H,J＝8Hz),7.83-7.79(m,4H),7.22(d,1H,J＝8Hz),7.13(s,1H),7.09(s,1H),3.87(s,2H),3.22-3.19(m,2H),3.05-3.01(m,2H),2.28(s,3H).
实施例66
Figure BDA0001236271690000762
(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-氨基甲酸苯酯的合成
步骤A：(E)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯的制备：将(E)-N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(1.0g，5.32mmol)和碳酸氢钠固体(500mg，5.95mmol)混合物加入30mL四氢呋喃中，反应液冷却至0℃。将氯甲酸苯酯(780mg,5mmol)溶于10mL的四氢呋喃溶液中，再滴加到上述反应中，保持冰水浴反应30分钟。再室温反应10分钟后，将反应液直接加水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸镁干燥后，直接过滤，滤液浓缩后柱层析提纯得到产品1.2g，收率73.26％。
步骤B：(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-氨基甲酸苯酯的制备：根据实施例7的方法制备，使用(E)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒。LC-MS:504.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHZ,CD3OD)δ9.45(s,1H),8.52-8.50(d,2H,J＝8Hz),8.44(s,1H),7.83-7.80(d,1H,J＝8Hz),7.75(s,1H),7.71-7.69(d,2H,J＝8Hz),7.48-7.44(t,2H,J＝8Hz),7.30-7.26(m,3H),7.22-7.20(d,1H,J＝8Hz),6.97(s,1H),2.27(s,3H).
实施例67
Figure BDA0001236271690000771
1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲的合成
步骤A：(E)-N’-(2-氰基-4-(3-(5-甲基异噁唑-3-)脲)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(E)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯(250mg，0.708mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入5-甲基-3-氨基异噁唑(150mg,1.529mmol)。反应加热至65℃搅拌18小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，残留物经柱层析分离得到固体产品150mg，收率67.9％。
步骤B：1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7基-氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲的制备：根据实施例7的方法制备，使用(E)-N’-(2-氰基-4-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒。LC-MS:509.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.74(s,1H),9.68(s,1H),9.09(s,1H),8.59(s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.00(d,1H,J＝12Hz),7.79-7.75(m,3H),7.19(d,1H,J＝8Hz),7.13(s,1H),6.57(s,1H),2.40(s,3H),2.20(s,3H).
实施例68
Figure BDA0001236271690000772
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-(((甲磺酰基)乙基)氨基)苯基)-4-氨基喹唑啉的合成
步骤A：3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯甲醛的制备：根据实施例15的方法制备，使用3-甲酰苯硼酸替代5-甲酰基-2-呋喃硼酸。
步骤B：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-(((甲磺酰基)乙基)氨基)苯基)-4-氨基喹唑啉的制备：根据实施例15的方法制备，使用3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯甲醛替代5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛。LC-MS:581.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.69(s,1H),8.85(s,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.21(d,1H,J＝8Hz),8.17(s,1H),7.88-7.79(m,5H),7.54-7.51(m,1H),7.41(d,1H,J＝8Hz),7.23(d,1H,J＝12Hz),7.15(s,1H),3.87(s,2H),3.31(t,2H,J＝8Hz),3.05(s,3H),2.98(t,2H,J＝8Hz),2.21(s,3H).
实施例69
Figure BDA0001236271690000781
3-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)脲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤A：3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯的制备：在100mL的三口反应瓶中加入5-甲基-3-氨基-1H-吡唑(1.0g，10.3mmol)，三乙胺(2.7g，26.7mmol)，N,N-二甲基氨基吡啶(50mg)和二氧六环(20mL)混合，冰浴条件下降温至0℃左右，搅拌下滴加二碳酸二叔丁酯(3.1g，14.2mmol)，反应升至室温下搅拌18小时。反应结束直接浓缩后柱层析分离，得到产品810mg，收率39.9％。
步骤B：3-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)脲基)-4-甲基-1H-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯的制备：在100mL的三口反应瓶中加入三光气(708mg，2.39mmol)和二氯甲烷(10mL)，氩气保护下将反应液冷却至0℃下，搅拌条件加入3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯(470mg，2.39mmol)，0℃下经搅拌1小时后，滴加(E)-N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(470mg，2.50mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完反应自然升温至室温搅拌18小时。反应结束直接加入饱和碳酸氢钠水溶液，经乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱制备层析分离得到产品250mg，收率25.5％。
步骤C：3-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)脲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯的制备：根据实施例7的方法制备，使用3-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)脲基)-4-甲基-1H-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒。LC-MS:607.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.47(s,1H),8.68(s,1H),8.55(s,1H),8.45(s,1H),7.79-7.73(m,4H),7.23(d,1H,J＝8.0Hz),6.98(s,1H),6.64(s,1H),2.29(s,3H),1.70(s,3H),1.29(s,9H).
实施例70
Figure BDA0001236271690000782
1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)脲的合成
步骤A：1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)脲的制备：在一个封管中加入3-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)脲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)，并加入10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液2mL，室温下反应4小时。反应结束直接减压浓缩，残留物经柱层析制备分离得到产品，为浅黄色固体26.74mg，收率40.0％。LC-MS:507.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),9.80(s,1H),9.68(s,1H),9.60(br,s,1H),9.21(s,1H),8.59(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.79-7.75(m,3H),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),7.13(s,1H),6.02(s,1H),2.22(s,3H),2.20(s,3H).
实施例71
Figure BDA0001236271690000791
N-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-氟代丙烯酰胺的合成
根据实施例16的方法制备，使用N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-胺替代N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺，100℃反应18小时。LC-MS:532.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),10.04(s,1H),9.68(s,1H),8.86(s,1H),8.61-8.59(m,2H),8.20(s,1H),8.14(d,1H,J＝8.0Hz),7.81(d,1H,J＝8.0Hz),7.68-7.65(m,3H),7.59-7.57(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.22(d,1H,J＝8.0Hz),7.15(s,1H),5.84-5.71(dd,1H,J＝48.0,4.0Hz),5.51-5.46(dd,1H,J＝16.0,4.0Hz),2.21(s,3H).
实施例72
Figure BDA0001236271690000792
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚-4-烯-5-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：(1-氨基-环丙基)甲醇的制备：在100mL的单口反应瓶中加入1-氨基环丙基甲酸(2.0g，19.8mmol)和20mL四氢呋喃，反应冷却至0℃下分批加入(1.4g，36.8mmol)，接着滴加碘(5.0g19.7mmol)的四氢呋喃溶液。滴加完毕反应加热至回流条件反应18小时。反应结束滴加甲醇至反应液变澄清，浓缩干后加入20mL的20％氢氧化钠溶液洗涤，并用二氯甲烷萃取。萃取有机相经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩制备粗产品直接用于下一步反应。
根据实施例7的方法制备，使用(1-氨基-环丙基)甲醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:479.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.65(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.77-7.71(m,3H),7.18(d,1H,J＝8.0Hz),7.12(s,1H),4.31(s,2H),2.18(s,3H),0.97-0.95(m,2H),0.74-0.71(m,2H).
实施例73
Figure BDA0001236271690000801
1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)脲的合成
步骤A：(E)-N’-(2-氰基-4-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将三光气(320mg，1.08mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入1,5-二甲基-1H吡唑-3-胺(110mg,0.99mmol)，氩气保护下反应加热至65℃搅拌18小时。再加入(E)-N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(250mg，1.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(400mg，3.10mmol)，反应加热至65℃搅拌18小时。反应结束经碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸干溶剂，残留物经柱层析分离得到固体产品39mg，收率12.1％。
步骤B：1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)脲的制备：根据实施例7的方法制备，使用(E)-N’-(2-氰基-4-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-)脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1-羟基丙基-2-基)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒。LC-MS:522.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.68(s,1H),9.35(br,1H),9.12(s,1H),8.59(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),8.02(d,1H,J＝12.0Hz),7.81-7.75(m,3H),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),7.13(s,1H),6.06(s,1H),3.66(s,3H),2.23(s,3H),2.20(s,3H).
实施例74
Figure BDA0001236271690000802
1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)脲的合成
步骤A：(E)-N’-(2-氰基-4-(3-(4-甲基噁唑-2-基)脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将三光气(900mg，3.03mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入4-甲基-2-氨基噁唑(310mg,3.16mmol)，氩气保护下反应加热至65℃搅拌18小时。再加入(E)-N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(540mg，2.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(520mg，4.03mmol)，反应加热至65℃搅拌18小时。反应结束经碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸干溶剂，残留物经柱层析分离得到固体产品114mg，收率12.7％。
步骤B：1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)脲的制备：根据实施例7的方法制备，使用(E)-N’-(2-氰基-4-(3-(4-甲基噁唑-2-基)脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1-羟基丙基-2-基)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒。LC-MS:509.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ9.35(s,1H),8.58(s,1H),8.54(br,1H),8.36(s,1H),7.81-7.77(m,3H),7.71(d,1H,J＝8.0Hz),7.18-7.16(m,2H),6.93(s,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H).
实施例75
Figure BDA0001236271690000811
N-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)丙烯酰胺的合成
根据实施例51的方法制备，使用丙烯酸(230mg，3.20mmol)替代(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸，氩气保护下反应60℃搅拌18小时。LC-MS:515.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),10.03(s,1H),9.68(s,1H),8.85(s,1H),8.63-8.59(d,2H,J＝16.0Hz),8.13(m,2H),7.89-7.75(m,4H),7.60-7.54(m,2H),7.22(d,1H,J＝8.0Hz),7.14(s,1H),6.51-6.47(m,1H),6.34-6.30(m,1H),5.82(d,1H,J＝12.0Hz),2.21(s,3H).
实施例76
Figure BDA0001236271690000812
(E)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酰胺的合成
根据实施例51的方法制备，使用(E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酸替代(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸，氩气保护下60℃搅拌18个小时。LC-MS:572.3[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),10.02(s,1H),9.68(s,1H),8.84(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.15-8.10(m,2H),7.91(d,1H,J＝8.0Hz),7.83-7.81(m,2H),7.73(d,1H,J＝8.0Hz),7.60(d,1H,J＝8.0Hz),7.54-7.50(m,1H),7.22(d,1H,J＝12.0Hz),7.14(s,1H),6.83-6.76(m,1H),6.35(d,1H,J＝16.0Hz),3.19-3.18(m,2H),2.26(s,6H),2.21(s,3H).
实施例77
Figure BDA0001236271690000813
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氟代苯基)-4-氨基喹唑啉的合成
根据实施例15的方法制备，使用3-氟代苯硼酸替代5-甲酰基-2-呋喃硼酸。LC-MS:464.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.69(s,1H),8.90(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.26(d,1H,J＝8.0Hz),7.90-7.78(m,5H),7.65-7.62(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.15(s,1H),2.22(s,3H).
实施例78
Figure BDA0001236271690000821
N4-[3-氯-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：将2-氯-4-硝基-苯酚(1000mg，5.76mmol)、7-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(900mg，5.82mmol)和碳酸氢钠(630mg，8.33mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，95度搅拌16个小时。冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥2个小时。过滤，减压蒸干得到粗品，粗品经硅胶色谱柱分离得淡黄色固体300mg，收率18.9％。
步骤B：3-氯-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺的制备：将7-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(100mg，0.34mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入饱和氯化铵水溶液(2ml)，然后降温至0度，加入锌粉(448mg，6.85mmol)，氩气置换，然后升至室温，搅拌16个小时。垫硅藻土过滤，减压蒸干得黄色固体68mg，收率75.8％，并直接用于下一步反应。
步骤C：N4-[3-氯-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：根据实施例19的方法制备，使用3-氯-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺替代3-氟-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺。LC-MS:501.8[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),9.69(s,1H),8.61(s,1H),8.54(s,1H),8.29(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.68(m,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(s,1H),4.08(s,2H),1.28(s,6H).
实施例79
Figure BDA0001236271690000822
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)噻吩-2-基)喹唑啉-4-胺的合成
根据实施例15的方法制备，使用5-甲酰基-2-噻吩硼酸替代5-甲酰基-2-呋喃硼酸。LC-MS:586.8[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),9.68(s,1H),8.81(s,1H),8.60(d,J＝5.6Hz,2H),8.15-8.13(m,2H),7.95-7.65(m,3H),7.68(d,J＝3.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(s,1H),4.34(s,2H),3.60-3.20(m,4H),3.12(s,3H),2.21(s,3H).
实施例80
Figure BDA0001236271690000831
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)喹唑啉-4-胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(150mg，0.30mmol)，(1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯-3-基)硼酸(81mg，0.30mmol)，三乙胺(60mg,0.59mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg)混悬在四氢呋喃(10mL)中，反应物加热至80度搅拌48个小时。过滤，减压蒸干得粗品，经酸性制备HPLC分离纯化得固体15mg，收率11.4％。LC-MS:435.9[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.46(s,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),8.30-8.09(m,1H),7.85-7.68(m,3H),7.40(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.88(s,1H),6.75(s,1H),2.29(s,3H).
实施例81
Figure BDA0001236271690000832
N4-[3-三氟甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例19的方法制备，使用2-三氟甲基-4-硝基-苯酚替代2-氟-4-硝基-苯酚，碳酸钠替代碳酸氢钠。LC-MS:535.8[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),9.70(s,1H),8.63(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.71-7.69(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.19(s,1H),4.08(s,2H),1.28(s,6H).
实施例82
Figure BDA0001236271690000833
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氯乙酰胺的合成
步骤A：N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氯乙酰胺的制备：将N-[4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基]喹唑啉-4,6-二胺(150mg，0.39mmol)，氯乙酰氯(222mg，1.96mmol)和三乙胺(198mg，1.96mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，室温下搅拌16个小时。将二氯甲烷(50ml)加入至反应液中，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。无水硫酸钠干燥2个小时，过滤，减压浓缩，残余物经制备色谱分离纯化得浅黄色固体60mg，收率33.4％。LC-MS:461.8[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),9.87(s,1H),9.64(d,J＝1.2Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),7.91-7.58(m,4H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝1.2Hz,1H),4.33(s,2H),2.14(s,3H).
实施例83
Figure BDA0001236271690000841
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1H-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：(E)-N'-(2-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-碘代苯基)-N,N-二甲基甲脒(300mg，1.00mmol)，1H-吡咯(140mg，2.08mmol)，磷酸钾(530mg，2.50mmol)，碘化亚铜(230mg，1.21mmol)和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(110mg,1.25mmol)混悬在甲苯(10mL)中，反应物加热至80度搅拌16个小时。过滤，经硅胶柱分离纯化固体220mg，收率92.05％。
步骤B：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1H-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-胺的制备：根据实施例7的方法制备，将(E)-N'-(2-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒，室温搅拌48小时。LC-MS:435.9[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),9.68(d,J＝1.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝2.8Hz,2H),8.20-8.14(m,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.63-7.57(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),6.47-6.30(m,2H),2.21(s,3H).
实施例84
Figure BDA0001236271690000842
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)甲基丙烯酰胺的合成
根据实施例16的方法制备，使用甲基丙烯酸替代2-氟丙烯酸，80度搅拌16个小时。LC-MS:453.9[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),9.83(s,1H),9.67(d,J＝1.2Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.54(s,1H),7.96-7.88(m,1H),7.86-7.67(m,3H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),5.93(s,1H),5.61(s,1H),2.18(s,3H),2.01(s,3H).
实施例85
Figure BDA0001236271690000843
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺的合成
步骤A：(E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺的制备：将N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氰基乙酰胺(200mg，0.83mmol)和环丙烷基甲醛(200mg，0.83mmol)溶于乙醇(35ml)中，然后加入哌啶乙酸盐(200mg，0.83mmol)，室温下搅拌4个小时，过滤，少量乙醇洗涤滤饼，真空干燥得土黄色固体100mg，收率25.6％。LC-MS:504.00[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),9.87(s,1H),9.69(s,1H),8.73(s,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.88-7.73(m,3H),7.30-7.16(m,2H),7.14(s,1H),2.21(s,3H),2.10-1.98(m,1H),1.48-1.24(m,2H),1.14-1.00(m,2H).
实施例86
Figure BDA0001236271690000851
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：(E)-N'-(2-氰基-4-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：根据实施例83的方法制备，使用1H-吡咯-3-甲醛替代1H-吡咯，110度搅拌16个小时。
步骤B：1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备：根据实施例7的方法制备，使用(E)-N'-(2-氰基-4-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒。
步骤C：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)喹唑啉-4-胺的制备：根据实施例15的方法制备，使用1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1H-吡咯-3-甲醛替代5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛。LC-MS:569.8[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.45(d,J＝1.2Hz,1H),8.61-8.52(m,2H),8.43(s,1H),8.09(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.56-7.49(m,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),6.55-5.50(m,1H),4.15(s,2H),3.64-3.50(m,2H),3.48-3.46(m,2H),3.09(s,3H),2.27(s,3H).
实施例87
Figure BDA0001236271690000852
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(3-氧-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例7的方法制备，使用(1-氨基环戊烷基)甲醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:507.9[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.44(s,1H),8.50(s,1H),8.43(s,1H),8.20(d,J＝1.7Hz,1H),7.84-7.64(m,4H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(s,1H),4.40(s,2H),2.26(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.92-1.76(m,4H),1.77-1.57(m,2H).
实施例88
Figure BDA0001236271690000861
1-(4-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
步骤A：4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯的制备：将4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(421mg，1.67mmol)、4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(250mg，1.02mmol)、碳酸钾(400mg，2.89mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，室温搅拌4小时。过滤，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化得白色固体300mg，收率63.77％。
步骤B：4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的制备：将4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(260mg，0.56mmol)溶于甲醇(15ml)中，然后滴加氨水(1ml)，室温下搅拌2个小时。减压浓缩干得白色固体260mg，并直接用于下一步反应。
步骤C：4-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(250mg，0.60mmol)、4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(363mg，1.30mmol)、碳酸钾(121mg，0.88mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中，加热至80度并继续搅拌16h。过滤，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化得固体120mg，收率33.41％。
步骤D：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺的制备：将4-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶于8％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(5ml)中。室温搅拌4个小时，减压浓缩得粗品100mg，直接用于下一步反应。
步骤E：1-(4-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备：将上步所得粗品N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.20mmol)、HATU(143mg，0.38mmol)、丙烯酸(18mg，0.25mmol)、N,N-二异丙基乙胺(162mg，1.25mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温搅拌16个小时。向反应液中加入水(20ml)和乙酸乙酯(40ml)，摇匀，静置分层，取有机层，然后依次用水(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤有机层。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经制备色谱分离纯化得淡黄色固体30mg，收率27.08％。LC-MS:557.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.45(s,1H),8.54(s,1H),8.47(s,1H),7.98(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.68-7.58(m,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(s,1H),6.84(dd,J＝16.8,10.8Hz,1H),6.24(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),4.04(s,3H),4.00-3.87(m,2H),3.82-3.62(m,2H),2.16-2.02(m,2H),2.01-1.87(m,2H).
实施例89
Figure BDA0001236271690000871
N4-[3-羟甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例19的方法制备，使用2-羟甲基-4-硝基-苯酚替代2-氟-4-硝基-苯酚，100度搅拌16个小时。LC-MS:498.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.64(s,2H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),8.01(s,2H),7.89(s,2H),7.64(s,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(s,1H),5.23(t,J＝5.2Hz,1H),4.48(d,J＝5.6Hz,2H),4.06(s,2H),1.27(s,6H).
实施例90
Figure BDA0001236271690000872
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(5,5-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例7的方法制备，使用1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:482.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.42(s,1H),8.19(s,1H),7.86-7.65(m,3H),7.59(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),3.65(s,2H),2.26(s,3H),1.52(s,6H).
实施例91
Figure BDA0001236271690000881
(S)-N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例7的方法制备，使用(S)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:496.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.46(d,J＝1.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.44(s,1H),8.18(s,1H),7.85-7.69(m,3H),7.65(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝1.2Hz,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),4.34-4.22(m,1H),4.06-3.90(m,1H),2.28(s,3H),1.96-1.80(m,1H),1.14-0.83(m,6H).
实施例92
Figure BDA0001236271690000882
1-(4-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
根据实施例88的方法制备，使用4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯胺替代4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯胺。LC-MS:574.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.45(d,J＝1.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.47(s,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.11(d,J＝1.2Hz,1H),6.84(dd,J＝16.8,10.8Hz,1H),6.24(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),4.03(s,3H),4.00–3.83(m,2H),3.83–3.57(m,3H),2.16–2.02(s,2H),2.02–1.86(s,2H),1.74–1.52(m,1H).
实施例93
Figure BDA0001236271690000883
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯的制备：依次将N-[4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基]喹唑啉-4,6-二胺(270mg，0.70mmol)，2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(276mg，1.41mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(472mg，3.04mmol)，N,N-二异丙基乙胺(545mg，4.22mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5ml)中，加热至50度搅拌16个小时。冷至室温，将水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)加入至反应液中，摇匀，静置分层，取有机层，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。无水硫酸钠干燥2个小时，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化得粘稠状固体350mg，收率88.6％。
步骤B：(R,E)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯烃-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：将(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯(123mg,0.69mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰水浴冷却至0度，搅拌条件下将钠氢(30mg，1.25mmol)分批加入至反应液中，搅拌30min。再滴加(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(132mg，0.66mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴加完毕，将反应液缓慢升至室温，继续搅拌2个小时。向反应液中加入5％氯化铵水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)，摇匀，静置分层，取有机层，然后依次用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤有机层。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残留物经柱层析分离纯化得到浅黄色固体225mg，收率69.4％。
步骤C：(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的制备：将(R,E)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯烃-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶于8％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10ml)中。室温搅拌4个小时，减压浓缩得粗品，经制备HPLC分离纯化得淡黄色固体60mg，收率71.8％。LC-MS:508.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.43(s,1H),8.75(s,1H),8.49(s,1H),8.41(s,1H),7.96-7.59(m,4H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.56(d,J＝15.2Hz,1H),4.50-4.22(m,1H),3.50-3.34(m,2H),2.43-2.30(m,1H),2.24(s,3H),2.26-2.06(m,2H),2.06-1.88(m,1H).
实施例94
Figure BDA0001236271690000891
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的制备：将(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(90mg，0.18mmol)和37％甲醛水溶液(216mg)溶于甲醇(5ml)中，室温搅拌1小时。然后将醋酸硼氢化钠(266mg，1.25mmol)分批加入至反应液中，室温搅拌16个小时。减压浓缩得粗品，经制备HPLC分离纯化得淡黄色固体80mg，收率86.6.8％。LC-MS:522.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.46(s,1H),8.81(s,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),8.30(s,1H),7.97-7.62(m,4H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.08-6.86(m,2H),6.62(d,J＝14.8Hz,1H),4.05-3.88(m,1H),3.76-3.60(m,1H),3.25-3.05(m,1H),2.86(d,J＝3.6Hz,3H),2.50-2.35(m,1H),2.27(s,3H),2.32-2.12(m,2H),2.12-1.96(m,1H).
实施例95
Figure BDA0001236271690000901
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(7-氧-2,5-二氮杂螺[3.4]癸烷-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(7-氧-2,5-二氮杂螺[3.4]癸烷-5-烯-6-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成的制备：将6-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-7-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.4]癸-5-烯-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)溶于8％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(5ml)中，室温搅拌4个小时。减压浓缩得粗品，残留物经柱层析分离纯化得淡黄色黄色固体30mg，收率36.07％。LC-MS:495.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.46(s,1H),8.71(s,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.29-8.05(m,1H),7.96-7.60(m,3H),7.38-7.18(m,1H),7.01(s,1H),4.70(s,2H),4.40-4.35(m,4H),2.31(s,3H).
实施例96
Figure BDA0001236271690000902
(S,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例93的方法制备，使用(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC-MS:508.25[M+H]测试值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.47(s,1H),8.81(s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.42(s,1H),8.06-7.66(m,4H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(d,J＝15.2Hz,1H),4.38(q,J＝7.6Hz,1H),3.56-3.38(m,2H),2.49-2.34(m,1H),2.29(s,3H),2.35-2.10(m,2H),2.09-1.90(m,1H).
实施例97
Figure BDA0001236271690000903
(S,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
根据实施例94的方法制备。LC-MS:522.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),9.83(s,1H),9.67(s,1H),8.81(s,1H),8.56(s,1H),8.53(s,1H),7.99-7.64(m,4H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.75(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H),6.39(d,J＝15.2Hz,1H),2.60-2.22(m,4H),2.16(s,3H),2.07-2.04(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.72-1.51(m,2H).
实施例98
Figure BDA0001236271690000911
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备：将4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯胺(200mg，0.76mmol)和(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲脒(220mg，1.01mmol)溶于乙酸(1.2mL)、乙酸异丙酯(3.6mL)混合溶剂中，反应物室温搅拌48个小时。有大量固体产品析出，直接过滤，滤饼用少量乙酸异丙酯洗涤后得到较纯的产品290mg，收率91.6％。
步骤B：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：将原料N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(240mg，0.55mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入一小勺雷尼镍，氩气置换三次，反应液在15psi的氢气球条件下搅拌4个小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩干得土黄色固体240mg，并直接用于下一步。
根据实施例93的方法制备，使用N-[4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基]喹唑啉-4,6-二胺替代N-[4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基]喹唑啉-4,6-二胺。
及根据实施例94的方法制备最终产物。LC-MS:543.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.43(s,1H),8.78(s,1H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),8.18(s,1H),7.98-7.70(m,3H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.96-6.92(m,1H),6.60(d,J＝15.2Hz,1H),4.00-3.85(m,1H),3.72-3.58(m,1H),3.20-3.00(m,1H),2.83(s,3H),2.50-2.30(m,1H),2.30-2.10(m,2H),2.07-1.96(m,1H).
实施例99
Figure BDA0001236271690000912
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)甲基丙烯酰胺的合成
步骤A：(E)-3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酸的制备：将原料N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(500mg，1.01mmol)、丙烯酸(110mg，1.53mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg，0.19mmol)、三乙胺(510mg，5.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后加热至80℃，搅拌16h。垫硅藻土过滤，减压浓缩干。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶解，搅拌下缓慢滴加水溶液(10ml)，析出大量固体，过滤，用少量水洗滤饼，真空干燥得灰白色固体440mg，并直接用于下一步。
步骤B：N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)甲基丙烯酰胺的制备：将(E)-3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酸(150mg，0.34mmol)，2-(氨基氧基)乙醇(30mg，0.39mmol)，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(250mg，0.48mmol)，三乙胺(90mg，0.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，室温下搅拌16个小时。将水(100ml)和二氯甲烷(100ml)加入至反应液中，摇匀，静置分层，取有机层，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。无水硫酸钠干燥2个小时，过滤，减压浓缩，残余物经制备色谱HPLC分离纯化得浅黄色固体40mg，收率23.51％。LC-MS:500.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(s,1H),8.55(s,2H),8.42(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.88-7.68(m,4H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.63(d,J＝15.2Hz,1H),4.11-3.94(m,2H),3.82-3.73(m,2H),2.25(s,3H).
实施例100
Figure BDA0001236271690000921
N4-(4-((8-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A和B：根据实施例33的方法制备，使用4,5,6-三氯嘧啶替代4,6-二氯-5-甲基嘧啶，8℃搅拌2个小时。
步骤C：8-氯-7-(2-甲基-4-硝基苯基氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：根据实施例33的方法制备，使用碳酸钾替代碳酸铯，80度氩气保护下搅拌5个小时。
步骤D：4-((8-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)-3-甲基苯胺的制备：将8-氯-7-(2-甲基-4-硝基苯基氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(200mg，0.65mmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入雷尼镍(30mg)。混合物在15psi的氢气球保护下，10度搅拌1个小时。过滤，滤液减压浓缩得到粗品黄色油状物110mg，并直接用于下一步反应。
步骤E：N4-(4-((8-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：根据实施例33的方法制备。LC-MS:515.8[M]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.33(s,1H),8.52-8.51(m,2H),8.28(s,1H),8.23(d,1H,J＝4.0Hz),7.78-7.67(m,3H),7.20(d,1H,J＝12.0Hz),4.29(s,2H),2.23(s,3H),1.46(s,6H).
实施例101
Figure BDA0001236271690000931
4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
步骤A：(R)-4-(氯甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯的制备：将三光气(148mg，0.50mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(1.5mL)中，冷却到0度，滴加吡啶(118mg，1.49mmol)，和(3R)-3-甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯(100mg，0.50mmol)，反应液缓慢升至11度，搅拌3个小时。将反应液减压浓缩得到黄色固体131mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-叔丁基-(R)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备：将(R)-4-(氯甲酰基)-3-甲基哌嗪-1-碳酸叔丁酯(138mg，0.53mmol)，4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(200mg，0.48mmol)和碳酸钾(140mg，1.01mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，混合物在80度下搅拌20个小时后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱分离纯化得到棕色油状物42mg，收率13.6％。
步骤C：4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备：将1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-叔丁基-(R)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(42mg，0.07mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，冰水浴下加入三氟乙酸(0.22mL)，反应液在8度下搅拌2.5个小时。向反应液中加入二异丙基乙基胺(60mg)，将反应液减压蒸干得到橙色油状物35mg，并直接用于下一步反应。
步骤D：4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备：将4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(35mg，0.06mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入甲醛水溶液(26mg，0.32mmol，37％)，反应液在8度下搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(6mg，0.10mmol)和甲醇(0.1mL)，最终的反应液在8度下搅拌16个小时。将反应液减压蒸干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化和酸性制备HPLC分离纯化(含0.1％甲酸)得到黄色固体4.35mg，收率12.1％。LC-MS:555.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(s,1H),8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.16(s,1H),7.74(m,1H),7.69(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),7.27(s,1H),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),6.95(s,1H),4.52(m,1H),4.18-4.13(m,1H),4.00(s,3H),3.50-3.45(m,1H),3.02(d,1H,J＝12.0Hz),2.94(d,1H,J＝12.0Hz),2.48-2.45(m,4H),2.31-2.24(m,4H),1.48-1.47(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例102
Figure BDA0001236271690000941
7-(4-((6-((4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基苯基氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-8-醇的合成
步骤A:7-(2-甲基-4-硝基苯基氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-8-醇的制备：此化合物是实施例100步骤C中得到的副产物。
根据实施例33的方法制备。LC-MS:497.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(s,1H),8.18(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.84(d,1H,J＝12.0Hz),7.68-7.64(m,2H),7.25(d,1H,J＝8.0Hz),4.11(s,2H),2.22(s,3H),1.30(s,6H).
实施例103
Figure BDA0001236271690000942
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(5,5-二氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：2,2-二氟丙二酰胺的制备：将2,2-二氟丙二酸乙酯(0.5g，2.55mmol)溶解在甲醇(5mL)中，在冰浴下加入氨的乙醇溶液(5.1mL，2mmol/L)，混合物升至15度，搅拌16个小时。有沉淀物生成。反应液减压浓缩得到粗品白色固体345mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：2,2-二氟丙基-1,3-二胺的制备：将2,2-二氟丙二酰胺(460mg，3.33mmol)悬浮在四氢呋喃(5mL)中,冷却到0度，滴加三氟化硼-四氢呋喃溶液(17mL，1mmol/L)，混合物升到室温后变澄清，然后在氮气保护下回流搅拌16个小时。反应液冷却至室温，加入甲醇(17mL)，混合物室温搅拌1个小时，减压浓缩得到粗品。此粗品再溶解在甲醇(17mL)中，减压浓缩得到粗品无色油状物366.8mg，并直接用于下一步反应。
步骤C：1-(3-氨基-2,2-二氟-丙基)-3-[3-氰基-4-[(E)-二甲基氨基甲烯基氨基]苯基]硫脲的制备：将硫羰基二咪唑(498mg，2.79mmol)悬浮在四氢呋喃(10mL)中,冷却到0度，加入N'-(4-氨基-2-氰基-苯基)-N,N-二甲基-甲脒(478mg，2.54mmol)。混合物在0度下搅拌0.5个小时，然后加入2,2-二氟丙基-1,3-二胺(366.8mg，2.00mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。混合物升温到20度，并搅拌16个小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化得到黄色固体280mg，收率32.4％。
步骤D：(E)-N'-(2-氰基-4-((5,5-二氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将1-(3-氨基-2,2-二氟-丙基)-3-[3-氰基-4-[(E)-二甲基氨基甲烯基氨基]苯基]硫脲(280mg，0.82mmol)悬浮在乙腈(2mL)中，冷却到0度，滴加2-氯-3-乙基苯并噻唑四氟硼酸盐(332mg，1.23mmol)的乙腈(2mL)溶液。混合物在0-10度搅拌1个小时，加入三乙胺(200mg，1.98mmol)，混合物变澄清。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化得到橙色油状物100mg，收率39.7％。
步骤E：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(5,5-二氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：根据实施例7的方法制备，使用(E)-N'-(2-氰基-4-((5,5-二氟-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒。LC-MS:502.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),9.64(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.24(s,2H),7.83(d,1H,J＝4.0Hz),7.78(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz),7.73-7.71(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),7.12(s,1H),3.64-3.57(m,2H),2.55(s,2H),2.19(s,3H).
实施例104
Figure BDA0001236271690000951
(E)-N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-(二甲氨基)丙基-1-烯-1-基)喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：(E)-N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-(二甲氨基)丙基-1-烯-1-基)喹唑啉-4-胺的制备：将6-[(E)-3-氨基丙基-1-烯基]-N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺的三氟乙酸盐粗品(200mg，0.47mmol)，甲醛水溶液(192mg，37％，2.37mmol)混合在乙醇中(2mL)，混合物在25下搅拌10分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(302mg，1.41mmol)，最终的反应液在25度下搅拌16个小时。反应液减压蒸干得粗品，粗品经硅胶柱和制备液相分离纯化得到黄色固体12.22mg，收率5.7％。LC-MS:453.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.53(s,1H),8.48(s,1H),8.42(s,1H,),8.04(d,1H,J＝8.0Hz),7.77-7.72(m,3H),7.18(d,1H,J＝8.0Hz),7.08(d,1H,J＝12.0Hz),6.94(s,1H),6.62-6.55(m,1H),3.97(d,2H,J＝8.0Hz),2.94-2.81(m,6H),2.25(s,3H).
实施例105
Figure BDA0001236271690000952
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-((甲基(2-甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-氨的合成
根据实施例15的方法制备，使用N-甲基-2-甲磺酰基乙胺替代2-甲基磺酰基乙基氨基盐酸盐。LC-MS:584.8[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.69(s,1H),8.79(s,1H),8.59(d,2H,J＝8Hz),8.17(d,1H,J＝8Hz),7.84-7.79(m,3H),7.22(d,1H,J＝8Hz),7.15(s,1H),7.10(s,1H),6.58(s,1H),3.72(s,2H),3.35-3.33(m,2H),3.07(s,3H),2.86-2.84(m,2H),2.30(s,3H),2.21(s,3H).
实施例106
Figure BDA0001236271690000961
1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)氨基)喹唑啉-6-氨基)-3-(1-羟基-2-甲基正丙基-2-氨基)硫脲的合成
步骤A：1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)氨基)喹唑啉-6-氨基)-3-(1-羟基-2-甲基正丙基-2-氨基)硫脲的制备：根据实施例7的方法制备，使用2-氰基-4-(3-1-羟基-2-甲基异丙基-2-)硫脲苯基-N,N,-二甲基甲脒替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒。LC-MS:515.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.66(s,1H),8.58-8.57(d,1H,J＝4Hz),8.39(s,1H),7.87-7.73(m,3H),7.49(s,1H),7.20-7.13(m,3H),6.66(s,1H),3.25(m,2H),1.92(s,3H),1.48(s,6H).
实施例107
Figure BDA0001236271690000962
3-(4-((4-([1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-7-氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-(2-氨基-2-甲基丙烷)-1-氨基甲酰氨的合成
步骤A：(1-羟基-2-甲基丙烷-2-)氨基甲酸叔丁酯的制备：在250mL反应瓶中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(4.5g，50.56mmol)，碳酸氢钠(8.4g,100mmol)和碳酸钠(10.6g,100mmol)混合，并加二氧六环和水的混合溶液(160mL,3:1)，在冰水浴下将反应液温度降至0℃左右，并在搅拌加入滴加二碳酸二叔丁酯(13.1g,59.82mmol)的(5mL)二氧六环溶液，反应滴加结束，反应维持搅拌6小时。反应结束，减压浓缩出去二氧六环，再用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩。残留物经硅胶柱制备层析分离得到产品8.2g，收率85.77％。
步骤B：(2-甲基-1-羰基丙烷-2-)氨基甲酸叔丁酯的制备：将(1-羟基-2-甲基丙烷-2-)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.29mmol)加入反应瓶中，溶于20mL的二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃左右，分批加入戴斯-马丁氧化剂(4.49g,10.58mmol)，室温下搅拌18小时。反应结束直接加入碳酸氢钠和亚硫酸钠的饱和溶液，二氯甲烷萃取。有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸干溶剂，直接得到产品0.8g，收率80.81％。
步骤C：(2-甲基-1-甲基氨基丙烷-2-)氨基甲酸叔丁酯的制备：在100mL的单口瓶中加入(2-甲基-1-羰基丙烷-2-)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，6.95mmol)和甲胺盐酸盐(1.8g，26.87mmol)，溶于15mL甲醇中。反应液冰水浴下搅拌，加入二异丙基乙胺(3.6g，27.91mmol)，反应室温搅拌4小时。反应结束直接浓缩。浓缩后的固体加入20mL的二氯甲烷，冰水浴搅拌下分批加入氰基硼氢化钠(1.0g，15.87mmol)。该反应室温下搅拌反应18小时。反应结束，经饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，最后油状物为粗产品1.35g。
步骤D：(E)-(1-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)-1-氨基甲酰)-2-甲基丙烷-2-氨基甲酸叔丁酯的制备：在一个封管中加入(E)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯(400mg，1.30mmol)和(2-甲基-1-甲基氨基丙烷-2-)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，5.17mmol)，溶于2mL四氢呋喃中。反应加热至65℃搅拌18小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，残留物经柱层析制备分离得到产品300mg，收率55.50％。
步骤E：(1-(3-(4-((-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-氨基甲酰)-2-甲基丙烷-2-氨基甲酸叔丁酯的制备：根据实施例7的方法制备，使用(E)-(1-(3-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)-1-氨基甲酰)-2-甲基丙烷-2-氨基甲酸叔丁酯替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.58(s,1H),8.71(s,1H),8.53(s,1H),8.47(s,1H),8.37(s,1H),7.85(d,1H,J＝4Hz),7.71(d,1H,J＝4Hz),7.17(d,1H,J＝4Hz),7.03(s,1H),6.66(s,1H),3.55(s,2H),3.08(s,3H),2.16(s,3H),1.34(s,9H),1.21(s,6H).
步骤F：3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-(2-氨基-2-甲基丙烷)-1-氨基甲酰氨的制备：在一个封管中加入(1-(3-(4-((-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-氨基甲酰)-2-甲基丙烷-2-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)和10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2mL)。反应室温下搅拌2小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，残留物经柱层析制备分离得到产品，为黄色固体1.68mg。LC-MS:512.9[M+H]检测值。
实施例108
Figure BDA0001236271690000971
N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-)-N4-(3-甲基-4-((3-甲基-[1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-7-)氧基)苯基)-4,6-二氨基喹唑啉的合成
步骤A：7-氯-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：在反应瓶中加入4-氯-6-肼嘧啶(1.5g，3.47mmol)与原乙酸三乙酯(20mL)，并加入少量的对甲苯磺酸(5mg)，反应升温至130℃下搅拌18小时。后补加对甲苯磺酸(10mg)，反应升温至140℃下搅拌18小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，残留物经硅胶柱制备层析分离得到产品1.0g，收率57.18％。
步骤B：3-甲基-7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：在反应瓶中加入7-氯-3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(1.0g，5.93mmol)和2-甲基-4-硝基苯酚(1.25g,8.16mmol)，然后加入无水碳酸钠(1.4g，13.21mmol)和30mL N,N-二甲基甲酰胺中。反应升温至80℃搅拌36小时。反应结束直接加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压蒸干溶剂，残留物经硅胶柱制备层析分离得到产品1.1g，收率65.09％。
步骤C：3-甲基-7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：将3-甲基-7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(1.1g，3.86mmol)溶于甲醇：乙酸乙酯(2:1,150mL)混合溶剂中。在加入少量的雷尼镍后，反应在氢气球下室温搅拌4小时。反应结束直接过滤，滤液减压蒸干溶剂，残留物经硅胶柱制备层析分离得到产700mg，收率71.12％。
步骤D：N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-)-N4-(3-甲基-4-((3-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基)氧基)苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：根据实施例7的方法制备，使用3-甲基-7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶替代3-甲基-4([1,2,4]***并[1,4,c]嘧啶-7氧基)苯胺。LC-MS:495.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.52(s,1H),8.48(s,1H),8.04(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.69-7.66(m,2H),7.17-7.15(d,1H,J＝8Hz),6.96(s,1H),4.28(s,2H),2.47(s,3H),2.18(s,3H),1.30(s,6H).
实施例109
Figure BDA0001236271690000981
1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(环丙甲基)脲的合成
步骤A：(E)-N’-(2-氰基-4-(3-(环丙甲基)脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(E)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯(530mg，1.50mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入环丙甲胺(400mg,5.63mmol)。反应加热至65℃搅拌18小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，残留物经柱层析分离得到固体产品260mg，收率60.7％。
步骤B：1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(环丙甲基)脲的制备：根据实施例7的方法制备，使用(E)-N’-(2-氰基-4-(3-(环丙甲基)脲)苯基)-N,N-二甲基甲脒替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒。LC-MS:482.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.30(s,1H),8.62(s,1H),8.51(s,1H),8.19(s,1H),7.92(d,1H,J＝8Hz),7.66-7.73(m,2H),7.59(d,1H,J＝8Hz),7.45(d,1H,J＝8Hz),7.28(s,1H),6.71(s,1H),3.04(t,2H,J＝8Hz),2.27(s,3H),1.01-0.98(m,1H),0.46-0.44(m,2H),0.22-0.21(m,2H).
实施例110
Figure BDA0001236271690000982
(4-((4-([1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-7-氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-)氨基甲酸环丙甲酯的合成
步骤A：(E)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸环丙甲酯的制备：冰水浴冷却条件下，将钠氢(57mg，2.38mmol)加入3mL无水四氢呋喃中，氩气保护下滴加环丙甲醇(240mg，3.33mmol)的四氢呋喃溶液，并维持在冰水浴下搅拌30分钟。然后加入(E)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸苯酯(150mg，0.43mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应结束经饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取、干燥、过滤浓缩得到的残留物经柱层析分离得到固体产品120mg，收率98.8％。
步骤B：(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基甲酸环丙甲酯的制备：根据实施例7的方法制备，使用(E)-(3-氰基-4-(((二甲氨基)甲烯基)氨基)苯基)氨基甲酸环丙甲酯替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒。LC-MS:483.9[M+H]检测值。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.51(s,1H),9.17(s,1H),8.48(s,1H),8.39(s,1H),7.71-7.67(m,2H),7.36(s,1H),7.32(d,1H,J＝8Hz),6.78(d,1H,J＝8Hz),3.99(d,2H,J＝8Hz),2.15(s,3H),1.24-1.20(m,1H),0.58-0.56(m,2H),0.35-0.34(m,2H).
实施例111
Figure BDA0001236271690000991
N4-[2,3-二甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例19的方法制备，使用2,3-二甲基-4-硝基-苯酚替代2-氟-4-硝基-苯酚，碳酸钠替代碳酸氢钠，80度搅拌16个小时。LC-MS:495.9[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),9.40(s,1H),8.58(s,1H),8.29(s,1H),8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.63(s,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.06(s,2H),2.14(s,6H),1.28(s,6H).
实施例112
Figure BDA0001236271690000992
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(2-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)喹唑啉-4-胺的合成
根据实施例86的方法制备，使用1H-吡咯-2-甲醛替代1H-吡咯-3-甲醛。LC-MS:570.8[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.46(s,1H),8.65(s,1H),8.52(s,1H),8.45(s,1H),8.05–7.94(m,2H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.10-7.18(m,1H),6.97(d,J＝1.2Hz,1H),6.58–6.48(m,1H),6.44–6.32(m,1H),4.13(s,2H),3.33–3.26(m,2H),3.24–3.17(m,2H),2.94(s,3H),2.29(s,3H).
实施例113
Figure BDA0001236271690001001
1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)硫脲的合成
根据实施例7的方法制备，使用1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:515.8[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.42(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.85-7.73(m,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),3.71(s,2H),2.26(s,3H),1.27(s,6H).
实施例114
Figure BDA0001236271690001002
1-(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4,5]癸-2-烯-8-基)-2-丙烯酰胺的合成
步骤A：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：将(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4,5]癸-2-烯-8-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.22mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，再加入1mL三氟乙酸，室温下封管搅拌18小时，TLC检测反应完全。加入4％的氨乙醇溶液至碱性，浓缩干，经柱层析分离得到230mg粗品，直接用于下一步反应。
步骤B：1-(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4,5]癸-2-烯-8-基)-2-丙烯酰胺的制备：根据实施例16的方法制备，使用丙烯酸替代2-氟丙烯酸，氩气保护下反应60℃搅拌18小时。LC-MS:577.3[M+H]检测值。
实施例115
Figure BDA0001236271690001003
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-((2-(甲磺酰基)乙基)苯基)喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：2-(甲磺酰基)乙醛的制备：在50mL单口瓶中将2-(甲磺酰基)乙醇(500mg，4.03mmol)溶于10mL的无水二氯甲烷中，冰水浴下分批加入Dess-Martin试剂(2.5g,5.90mmol)。氩气保护下反应室温搅拌18小时。反应结束直接过滤，滤饼用少量无水二氯甲烷洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸干溶剂得到粗品，并直接用于下一步反应。
步骤B：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-((2-(甲磺酰基)乙基)苯基)喹唑啉-4-胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-胺(130mg，0.28mmol)，2-(甲磺酰基)乙醛(100mg)加入溶于5mL二氯甲烷中。氩气保护下加入三乙酰基硼氢化钠(500mg，2.36mmol)搅拌18小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，经碳酸氢钠洗涤和乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩后残留物经分离得到产品，为浅黄色固体2.1mg。LC-MS:567.2[M+H]检测值。
实施例116
Figure BDA0001236271690001011
4-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)硫代***啉-1,1-硫二氧化物的合成
步骤A：4-(3-溴苯基)硫代***啉-1,1-二氧化物的制备：在50mL单口瓶中将1,3-二溴苯(1.6g，6.81mmol)，硫代***啉二氧化物(300mg,2.22mmol)，BINAP(300mg,0.48mmol)，碳酸铯(2.5g，23.67mmol)和醋酸钯(150mg)溶于10mL的无水甲苯中。氩气保护下加热90℃搅拌18小时。反应结束直接过滤，滤液减压蒸干溶剂，残留物经柱层析分离得到产品90mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：4-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)硫代***啉-1,1-硫二氧化物的制备：将上述产物(90mg，0.31mmol)，N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸酯-2-基)-4-氨基喹唑啉(145mg，0.29mmol)，碳酸氢钠(180mg，2.14mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(50mg)加入5mL N,N-二甲基甲酰胺中。氩气保护下加热90℃搅拌18小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，经碳酸氢钠洗涤和乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩后残留物经分离得到产品，为浅黄色固体38mg，收率22.4％。LC-MS:579.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.68(s,1H),8.82(s,1H),8.62(s,1H),8.59(m,2H),8.24(d,1H,J＝8Hz),7.89-7.80(m,3H),7.48-7.44(m,2H),7.35-7.33(m,1H),7.23(d,1H,J＝8Hz),7.14(m,2H),3.93(m,4H),3.20(m,4H),2.22(s,3H).
实施例117
Figure BDA0001236271690001021
1-(4-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯酰胺的合成
步骤A：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸酯-2-基)喹唑啉-4-胺的制备：将N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘-喹唑啉-4-胺(1.0g，4.04mmol)，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(2.0g，7.88mmol)，乙酸钾(600mg，6.12mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(300mg)加入25mL N,N-二甲基甲酰胺中。氩气保护下加热90℃搅拌18小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，经碳酸氢钠洗涤和乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩后残留物经柱层析分离得到产品，为灰色固体1.5g，收率75.0％。
步骤B：4-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯的制备：将4-溴-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.76mmol)，N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸酯-2-基)喹唑啉-4-胺(300mg，0.61mmol)，碳酸氢钠(150mg，1.79mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(50mg)加入10mLN,N-二甲基甲酰胺中。氩气保护下加热90℃搅拌18小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，经碳酸氢钠洗涤和乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩后残留物经柱层析分离得到产品，为浅黄色固体200mg，收率59.9％。
步骤C：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺的制备：在一个封管中加入4-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.40mmol)，并加入10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液5mL，室温下反应4小时。反应结束直接减压浓缩，残留物经柱层析制备分离得到产品，为固体粗品170mg。
步骤D：1-(4-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯酰胺的制备：根据实施例16的方法制备，使用丙烯酸替代2-氟丙烯酸，氩气保护下60℃搅拌18个小时。LC-MS:505.3[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.68(s,1H),8.59-8.52(m,2H),8.06-8.02(m,1H),7.79-7.77(m,2H),7.23(d,1H,J＝8Hz),7.14(s,1H),7.00-6.95(m,1H),6.47-6.45(m,1H),6.19(d,1H,J＝16Hz),5.76(d,1H,J＝8Hz),5.35-5.32(m,1H),4.39-4.30(m,2H),3.89-3.86(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.22(s,3H),2.03-1.99(m,2H).
实施例118
Figure BDA0001236271690001031
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(6-氨基哒嗪-3-基)喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：(E)-N'-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将6-溴-3-哒嗪胺(77mg,0.44mmol),(E)-N'-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(120mg,0.40mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(32mg,0.04mmol)和碳酸铯(391mg,1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)和水(0.8mL)中，所得混合物在氩气保护下，85℃反应4小时。反应液过滤并浓缩得到残余物，经柱层析分离得到黄色固体90mg，收率84％。
步骤B：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(6-氨基哒嗪-3-基)喹唑啉-4-胺的制备：将(E)-N'-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(80mg,0.3mmol)和4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(73mg,0.3mmol)溶于乙酸异丙酯(4mL)和乙酸(1mL)中，混合物在室温下搅拌48小时后，减压浓缩，所得残余物经柱层析分离得到黄色固体68mg，收率49％。LC-MS:463.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.04(s,1H),9.68(d,1H,J＝1.2Hz),9.06(d,1H,J＝1.6Hz),8.62(s,1H),8.59(s,1H),8.56(dd,1H,J＝8.8,1.6Hz),8.07(d,1H,J＝9.2Hz),7.88(d,1H,J＝8.8Hz),7.83-7.80(m,2H),7.23(d,1H,J＝8.4Hz),7.14(d,1H,J＝1.2Hz),6.98(d,1H,J＝9.2Hz),6.63(s,2H),2.22(s,3H).
实施例119
Figure BDA0001236271690001032
4-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5-甲基异噁唑-3-胺的合成
根据实施例118的方法制备，使用4-溴-5-甲基异噁唑-3-胺替代6-溴-3-哒嗪胺。LC-MS:466.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),9.67(s,1H),8.67(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,1H),7.87(s,2H),7.77-7.75(m,2H),7.22(d,1H,J＝8.4Hz),7.15(s,1H),5.59(s,2H),2.37(s,3H),2.19(s,3H).
实施例120
Figure BDA0001236271690001041
1-(5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙基-2-烯-1-酮的合成
根据实施例117的方法制备，使用3-溴-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯替代4-溴-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯。LC-MS:503.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.56(s,1H),8.09(d,1H,J＝8.4Hz),7.81(d,1H,J＝8.8Hz),7.75-7.73(m,2H),7.25(d,1H,J＝8.8Hz),7.16(s,1H),7.09-6.91(m,1H),6.64(d,1H,J＝13.6Hz),6.21(t,1H,J＝16.0Hz),5.76(d,1H,J＝9.2Hz),4.64(s,2H),3.79-3.77(m,2H),2.45-2.40(m,2H),2.22(s,3H).
实施例121
Figure BDA0001236271690001042
N6-(4,4-二甲基-1,5-二氢咪唑-2-基)-N4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：N6-(4,4-二甲基-1,5-二氢咪唑-2-基)-N4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4,6-二胺的制备：冰水浴冷却下，将2-氯-3-乙基-1,3-苯并恶唑四氟硼酸盐(177mg，0.66mmol)加入到1-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺基]喹唑啉-6-基]硫脲(140mg，0.27ml)的乙腈溶液(12mL)中。升至室温，搅拌16个小时。将三乙胺(2mL)加入到反应液中，室温搅拌1个小时。减压浓缩得粗品，粗品经酸性制备HPLC分离纯化得淡黄色固体25mg，收率19.1％。LC-MS:480.9[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,2H),8.58(s,1H),8.53(s,1H),8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.91-7.77(m,2H),7.74(d,1H,J＝8.0Hz),7.56(d,1H,J＝8.0Hz),7.18(d,1H,J＝8.0Hz),7.11(s,1H),3.30(s,2H),2.19(s,3H),1.30(s,6H).
实施例122
Figure BDA0001236271690001043
(E)-N-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)烯丙基)环丙基甲酰胺的合成
根据实施例23的缩合方法制备，25℃搅拌16个小时。LC-MS:493.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),9.66(s,1H),8.58-8.57(m,2H),8.44(d,1H,J＝4.0Hz),8.00(d,1H,J＝12.0Hz),7.79(s,1H),7.75(d,1H,J＝8.0Hz),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),7.12(s,1H),6.68(d,1H,J＝16.0Hz),6.53(dd,1H,J＝16.0,8.0Hz),3.99(d,2H,J＝8.0Hz),2.20(s,3H),1.65-1.60(m,1H),1.26-1.23(m,2H),0.74-0.71(m,2H).
实施例123
Figure BDA0001236271690001051
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1-甲基-5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基)喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：(E)-N'-(2-氰基-4-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-碘代苯基)-N,N-二甲基甲脒(330mg，1.10mmol)，1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(242mg，2.22mmol)，碳酸钾(310mg，2.24mmol)，醋酸钯(30mg，0.13mmol)混悬在N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，反应物加热至135度搅拌16个小时。过滤，经硅胶柱分离纯化得固体100mg，收率32.3％。
步骤B：5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛的制备：将7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(90mg，0.37mmol)和(E)-N'-(2-氰基-4-(5-甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(100mg，0.36mmol)溶于乙酸(0.5ml)和乙酸异丙酯(1ml)，室温搅拌48个小时。减压浓缩，经硅胶柱分离纯化得固体105mg，收率61.8％。
步骤C：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1-甲基-5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-1H-吡咯-2-基)喹唑啉-4-胺的制备：根据实施例15的方法制备，使用5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛替代5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛。LC-MS:583.8[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(d,1H,J＝1.1Hz),8.79(s,1H),8.33(s,1H),8.02-7.91(m,2H),7.88-7.82(m,1H),7.82-7.69(m,2H),7.15(d,1H,J＝8.6Hz),6.91(d,1H,J＝1.1Hz),6.26(d,1H,J＝3.5Hz),6.19(d,J＝3.5Hz,1H),3.93(s,2H),3.68(s,3H),3.28-3.19(m,2H),3.19-3.08(m,2H),2.98(s,3H),2.27(s,3H).
实施例124
Figure BDA0001236271690001052
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例16的方法制备，使用丙烯酸替代2-氟丙烯酸。LCMS:438.9[M+H]检测值。1H-NMR(DMSO-d6):δ10.52(s,1H),9.86(s,1H),9.68(s,1H),8.83(s,1H),8.59(s,1H),8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.92(d,1H,J＝9.6Hz),7.81(s,1H),7.75(dd,1H,J＝8.0,2.2Hz),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),7.13(s,1H),6.55(dd,1H,J＝16.0,8.0Hz),6.36(d,1H,J＝16.0Hz),5.85(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),2.16(s,3H).
实施例125
Figure BDA0001236271690001061
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的合成
步骤A：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-氟喹唑啉-4,6-二胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(150mg，0.35mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入雷尼镍(50mg)，氩气置换三次，在氢气球的环境下，室温搅拌16个小时。垫硅藻土过滤，减压浓缩得棕色固体100mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的制备：根据实施例16的方法制备，50℃搅拌16个小时。LCMS:474.8[M+H]检测值。1H-NMR(DMSO):δ10.6(s,1H),9.95(s,1H),9.68(s,1H),8.75(d,1H,J＝8.0Hz),8.62(s,1H),8.60(s,1H),7.79(s,1H),7.76(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz),7.69(d,1H,J＝12.0Hz),7.20(d,1H,J＝12.0Hz),7.16(s,1H),5.81(dd,1H,J＝48.0,4.0Hz),5.56(dd,1H,J＝16.0,4.0Hz),2.19(s,3H).
实施例126
Figure BDA0001236271690001062
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例19的方法制备，使用2,6-二甲基-4-硝基苯酚替代2-氟-4-硝基-苯酚，碳酸钠替代碳酸氢钠，80度搅拌16个小时。LCMS:495.9[M+H]检测值。1H-NMR(DMSO):δ9.65(s,1H),9.52(s,1H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.67-7.66(m,3H),7.07(s,1H),4.08(s,2H),2.13(s,6H),1.29(s,6H).
实施例127
Figure BDA0001236271690001071
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的合成
步骤A：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(200mg，0.47mmol)悬浮于四氢呋喃(2mL)中，冷却到0度。将乙醇钠(120mg，1.76mmol)溶解在乙醇(470mg，10.2mmol)中，配成溶液。保持0℃下，将配制的乙醇钠乙醇溶液滴加到上面的反应物中，最终的混合物升至室温搅拌2个小时后，滴加上述粗品(800mg)的四氢呋喃溶液(10mL)。反应液升至室温搅拌18个小时，减压浓缩得到粗品棕色固体，并直接用于下一步反应。
根据实施例16的方法制备，使用N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺替代N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺。LCMS:500.8[M+H]检测值。
实施例128
Figure BDA0001236271690001072
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氧代丙酰胺的合成
根据实施例16的方法制备，使用2-氧代丙酸替代2-氟丙烯酸，50℃搅拌16个小时。LCMS:455.8[M+H]检测值。1H-NMR(CDCl3):δ9.83(s,1H),9.16(s,1H),8.65(s,1H),8.59(s,1H),8.24(s,1H),8.02(d,1H,J＝12.0Hz),7.99(s,1H),7.78(d,1H,J＝8.0Hz),7.74(s,1H),7.68(d,1H,J＝8.0Hz),7.04(d,1H,J＝8.0Hz),6.80(s,1H),2.51(s,3H),2.17(s,3H).
实施例129
Figure BDA0001236271690001073
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4-乙基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：2-氨基-1-丁醇的制备：在100mL的三口反应瓶中加入1-氨基环丙基甲酸甲酯(800mg，6.96mmol)和20mL四氢呋喃，氩气保护下反应冷却至0℃，滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(15mL，7.5mmol)。滴毕，反应在室温下搅拌18个小时。反应结束经淬灭，加硅藻土过滤后经无水硫酸钠干燥。过滤浓缩的粗产品800mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：(E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1-羟基丁-2-)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：在100mL的三口反应瓶中加入硫羰基二咪唑(650mg，3.65mmol)和四氢呋喃(20mL)，氩气保护下将反应液冷却至0℃下，搅拌条件加入(E)-N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(530mg，2.82mmol)，0℃下搅拌1小时后，滴加上述粗品(800mg)的四氢呋喃溶液(10mL)。反应液升至室温搅拌18个小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，经乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱制备层析分离得到产品650mg，收率72.3％。
根据实施例4的方法制备，使用(E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1-羟基丁-2-)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒替代2-氰基-4-(3-1-羟基-2-甲基异丙基-2-基)硫脲基苯基-N,N,-二甲基甲脒。LC-MS:482.9[M+H]检测值。1H-NMR(MeOD-d4)δ9.46(s,1H),8.47(s,1H),8.44(s,1H),8.19(s,1H),7.79(s,1H),7.75-7.73(m,2H),7.63(d,1H,J＝8Hz),7.21(d,1H,J＝8Hz),6.96(s,1H),4.55-4.51(m,1H),4.17-4.13(m,2H),2.28(s,3H),1.78-1.74(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.01(t,3H,J＝8Hz).
效果实施例
实施例A
EGFR/ErbB2酶促实验
首先，配制激酶所需要的1×反应缓冲液，用去离子水将HTRF kinEASE-TK kit中的5×Enzymatic buffer(HEPES 20mM PH7.0，NaN3 0.1％，BSA 0.05％，原钒酸钠0.5mM)稀释至1倍，同时加入50nM Supplement Enzymatic buffer(SEB reagent)，1mM MnCl2，5mMMgCl2，1mM DTT。第二步是配制5×化合物，取10mM的受试化合物储存液，在96孔化合物板中，用DMSO将化合物分多步稀释，获得为初始浓度100×的化合物，之后再以此浓度化合物为第一个浓度，采用DMSO进行3倍梯度稀释，共稀释10个浓度。之后分别取1μl的梯度稀释液加入19μl的1×反应缓冲液中，配制成5×化合物备用。接着从96孔板中转移2μl的5×化合物进入384孔板中。无化合物对照孔中加入2μl的如下液体：1μl的DMSO加入19μl的1×反应缓冲液。空白对照孔中加入2μl的250mM的EDTA。第三步酶反应阶段，采用1×反应缓冲液将激酶、底物(TK Substrate-biotin)、ATP分别配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×的ATP溶液。ErbB2激酶的终浓度为：0.06ng/μl，ATP终浓度为：4μM；EGFR激酶的终浓度为：0.06units/μl，ATP终浓度为：1.65μM；向384孔板中加入4μl的2.5×的酶/底物混合液，室温孵育5分钟；再向每孔中加入4μl的2.5×ATP溶液，室温反应30分钟。第四步反应终止阶段，用HTRF Detection buffer配制2×的TK Antibody-Eu(K)与Sa-XL665的混合液，TKAntibody-Eu(K)用量为每检测孔5μl。酶反应进行30分钟后，向384孔板中加入10μl上述液体，室温反应1小时。于EnVisionTM上进行数据测定，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU620nM，并以RFU665nM/RFU620nM×10000作为最终数据进行分析。
实施例B
细胞株的体外增殖抑制实验
1、细胞培养与接种：实验第一天，取正常培养的细胞，在其指数生长状态下，消化分散后，调整细胞密度至BT-474 8.8×104cells/mL，N87至6.6×104cells/mL，每孔90μl接种于96孔细胞培养板中；接种完成后将微孔板放置于37摄氏度，5％的CO2的条件下培养过夜；2、加药处理细胞：实验的第二天，从培养箱中取出微孔板，向微孔板中的每个孔中各加入10×化合物，每孔加入10μL，其中每个给药浓度2个复孔，每个化合物共9个给药浓度。根据不同的细胞株，各化合物的起始浓度有所不同，完成后将微孔板放置于37摄氏度，5％的CO2的条件下培养72h；3、数据的采集：将微孔板从培养箱中取出，室温平衡30分钟。于每孔中加入100μl室温平衡后的
Figure BDA0001236271690001092
LUMinescent Cell Viability Assay反应液，1300rpm室温震荡2分钟，之后将微孔板放置于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心1分钟，室温平衡10分钟后，于EnVisionTM上测定荧光信号值。
生物学测试数据
下面所得到的数据均根据以上效果实施例中的方法测定，并列举了实施例化合物的测试数据。下表中“--”表示尚未测试。
Figure BDA0001236271690001091
Figure BDA0001236271690001101
Figure BDA0001236271690001111
Figure BDA0001236271690001121
对CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2的直接抑制研究
用体系为100μL的人肝微粒体(终浓度0.2mg·mL-1)进行直接抑制温孵，阳性对照体系含NADPH(终浓度1mmol·L-1)，阳性抑制剂混合物(酮康唑0.01～10μmol·L-1，奎尼丁0.01～10μmol·L-1，磺胺苯吡唑0.1～100μmol·L-1，反苯环丙胺为1～1000μmol·L-1，α-萘黄酮0.01～10μmol·L-1)，和底物混合物(终浓度为咪达***10μmol·L-1，睾酮100μmol·L-1，右美沙芬10μmol·L-1，双氯芬酸20μmol·L-1，S-美芬妥英50μmol·L-1，非那西汀100μmol·L-1)，温孵20min后终止反应。受试化合物组将阳性抑制剂替换为0.1～100μmol·L-1的受试化合物。用含内标磺甲硝咪唑0.1μg·mL-1的乙腈1：3终止反应，涡旋10min，6000×g离心10min，取50μL上清于96孔板中进样。通过测定底物代谢物的相对生成量来表示酶的相对活性，受试化合物对酶的抑制率＝(1-受试化合物的酶相对活性/阴性对照酶相对活性)×100％，根据浓度和抑制率计算IC50。
对CYP2B6和CYP2C8的直接抑制研究
用体系为100μL的人肝微粒体(终浓度0.2mg·mL-1)进行直接抑制温孵，阳性对照体系含NADPH(终浓度1mmol·L-1)，阳性抑制剂混合物(酮康唑0.05～50μmol·L-1，孟鲁司特钠0.001～1μmol·L-1)，和底物混合物(终浓度为安非拉酮50μmol·L-1和紫杉醇5μmol·L-1)，于37℃温孵20min后终止反应。受试化合物组将阳性抑制剂替换为0.1～100μmol·L-1的受试化合物。用含内标磺甲硝咪唑0.1μg·mL-1的乙腈1：3终止反应，涡旋10min，6000×g离心10min，取50μL上清于96孔板中进样。通过测定底物代谢物的相对生成量来表示酶的相对活性，受试化合物对酶的抑制率＝(1-受试化合物的酶相对活性/阴性对照酶相对活性)×100％，根据浓度和抑制率计算IC50。
本实验通过测定探针代谢物的相对生成量计算化合物对酶直接抑制作用的IC50，其中CYP3A4的活性用咪达***和睾酮两种探针同时表征。根据文献报道，IC50>10μM属于较弱的抑制，1μM<IC50<10μM属于中等程度抑制，IC50<1μM属于强烈抑制。化合物I-4和ARRY-380同时进行此试验，结果(见下面表格)显示，化合物I-4比ARRY-380对CYP450酶的抑制作用弱，提示其在临床应用时发生药物-药物相互作用的可能性也比ARRY-380低。
化合物I-4和ARRY-380对CYP酶各亚型的IC50值*
Figure BDA0001236271690001131
*IC50>10μM属于较弱的抑制；1μM<IC50<10μM属于中等程度抑制；IC50<1μM属于强烈抑制。
大、小鼠体内药代性质研究
雄性SD大鼠5只，体重180-220g。大鼠实验前禁食不禁水12-16小时。2只静脉注射给予3mg/kg的给药溶液(3mL/kg，1mg/mL)，分别于给药前和给药后2、5、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440min大鼠眼底静脉丛取血0.4mL于预先肝素化离心管中(10μL肝素钠溶液/管)。3只灌胃给予6mg/kg的给药混悬液(8mL/kg，0.75mg/mL)，分别于给药前和给药后5、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440min大鼠眼底静脉丛取血0.4mL于预先肝素化离心管中(10μL肝素钠溶液/管)。血样于8000rpm离心5min，取血浆于离心管中-20℃保存备用。
雄性ICR小鼠24只，体重18-22g。小鼠实验前禁食不禁水12-16小时。24只小鼠分为2组，每组12只。第一组静脉注射3mg/kg的化合物(10mL/kg，0.3mg/mL)，分别于给药前和给药后2、5、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440min小鼠眼底静脉丛取血0.4mL于预先肝素化离心管中(10μL肝素钠溶液/管)。第二组灌胃给予10mg/kg的化合物(20mL/kg，0.5mg/mL)，分别于给药前和给药后5、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440min小鼠眼底静脉丛取血0.4mL于预先肝素化离心管中(10μL肝素钠溶液/管)。每只小鼠取2～3个时间点。血样于8000rpm离心5min，取血浆于离心管中-20℃保存备用。
取大鼠或小鼠血浆样品50μL，加入200μL含内标(***，2.5ng/ml)的乙腈沉淀蛋白。涡旋10min，6000g离心10min，取上清用流动相稀释于96孔板中，经UPLC/MS-MS测定血浆中药物浓度。
得到大鼠或小鼠血浆中药物浓度，经非房室模型进行药代参数的计算，其中Cmax为峰浓度，Tmax为达到Cmax时的时间，均为灌胃给药下的实测值，
Figure BDA0001236271690001141
为药时曲线下面积；AUC0–∞＝AUC0–t+Ct/ke，其中Ct最后一个时间点时的血浆浓度，ke为药时曲线末端相的消除速率常数；T1/2＝0.693/ke，为半衰期。静注给药后，CL＝Dose/AUC0–∞，为血浆清除率，其中Dose为给药剂量；Vss＝CL×MRT，为稳态的分布容积，其中
Figure BDA0001236271690001142
为平均滞留时间。绝对生物利用度F＝(AUCpo×Doseiv)/(AUCiv×Dosepo)×100％，其中po为灌胃给药，iv为静注给药。
将化合物I-4与ARRY-380进行大鼠、小鼠体内药代性质的研究，结果显示，化合物I-4和ARRY-380在大鼠体内的F值分别为15.4％和9.5％，在小鼠体内的F值分别为96.2％和61.0％。因此，在大、小鼠体内，同等剂量下化合物I-4的绝对生物利用度均高于ARRY-380。
人源裸鼠移植瘤模型体内试验
我们同时建立两种HER2高表达的裸鼠移植瘤模型。
化合物I-4在HER2高表达人胃癌NCI-N87移植瘤裸鼠模型中的药效评价：雄性Balb/c裸小鼠皮下接种ATCC来源的NCI-N87细胞5*106/只，待肿瘤体积达到～210mm3左右时，动物分组给药；化合物I-4的药效活性以肿瘤体积抑制率(GI％)表示，其计算公式为：GI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100(其中Ti：给药组肿瘤体积，T0：给药组D0天的肿瘤体积，Vi：溶剂对照组肿瘤体积，V0：溶剂对照组D0天的肿瘤体积)。两组间比较用T-test进行分析，p<0.05认为有显著性差异，p<0.01认为有极显著性差异。连续口服给药22天后，化合物I-4 100MPK组(GI％为117.9％)与Lapatinib 50MPK(BID)组(GI％为87.8％)的抑瘤效果相比，存在极显著性差异(**P<0.01)。化合物I-4 50MPK组(GI％为84.3％)与ARRY-380 50MPK组(GI％为59.5％)的抑瘤效果相比，存在显著性差异(*P<0.05)。截至试验结束当日，试验各组动物体重未见明显下降。
在HER2高表达人乳腺癌BT-474移植瘤裸鼠体内药效评价中的药效评价：雌性Balb/c裸小鼠皮下包埋β-***缓释药片，并接种ATCC来源的BT-474细胞1*107/只，待肿瘤体积达到～130mm3左右时，动物分组给药；化合物I-4的药效活性以肿瘤体积抑制率(GI％)表示，其计算公式为：GI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100(其中Ti：给药组肿瘤体积，T0：给药组D0天的肿瘤体积，Vi：溶剂对照组肿瘤体积，V0：溶剂对照组D0天的肿瘤体积)。两组间比较用T-test进行分析，p<0.05认为有显著性差异，p<0.01认为有极显著性差异。候选化合物连续口服给药20天后，化合物I-4的50，100MPK组的GI％分别为103.2％和126.4％，与Lapatinib 50MPK(BID)组的抑瘤效果(GI％为19.2％)相比，存在极显著性差异(**P<0.01)。化合物I-4 25MPK组(GI％为70.3％)与Lapatinib 50MPK(BID)组的抑瘤效果相比，存在显著性差异(*P<0.05)。化合物I-4 100MPK组(GI％为126.4％)与ARRY-380100MPK组(GI％为108.8％)的抑瘤效果相比，存在显著性差异(*P<0.05)。化合物I-4在本实验中存在较明显的剂量依赖而且显示出良好的耐受性。

Claims (6)

1.一种含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体；其特征在于，所述的含氮杂环化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0003682558590000011
Figure FDA0003682558590000021
Figure FDA0003682558590000031
2.一种含氮杂环化合物的制备方法，其为方案1～5中任一项：
方案1包括下述步骤：将化合物3’与羧酸进行酰胺化反应，得到化合物4即可；
Figure FDA0003682558590000032
所述化合物4为
Figure FDA0003682558590000033
方案2包括下述步骤：在钯催化剂的存在下，将化合物6与硼酸进行偶联反应，得到化合物7即可；
Figure FDA0003682558590000041
所述化合物7为
Figure FDA0003682558590000042
方案3包括下述步骤：将化合物9进行环化反应，得到化合物10即可；
Figure FDA0003682558590000043
所述化合物10为
Figure FDA0003682558590000051
方案4包括下述步骤：在有机溶剂中，在酸的存在下，将化合物20和化合物2进行环合反应，得到化合物10即可；
Figure FDA0003682558590000052
所述化合物10为
Figure FDA0003682558590000053
方案5包括下述步骤：在有机溶剂中，在酸的存在下，将化合物25和化合物2进行环合反应，得到化合物4即可；
Figure FDA0003682558590000054
所述化合物4为
Figure FDA0003682558590000055
Figure FDA0003682558590000056
3.如权利要求1所述的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体在制备药物或“EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂”中的应用，所述的药物用于通过抑制EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的“通过抑制EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病”为通过选择性抑制ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病；
和/或，所述的“EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂”为选择性ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的通过选择性抑制ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病为乳腺癌或胃癌。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，和至少一种药用辅料。
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