CN107108552A - 杂环激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明大体涉及可抑制AAK1(连接蛋白相关激酶1)的化合物，包含所述化合物的组合物和抑制AAK1的方法。

Description

杂环激酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年8月5日提交的美国临时专利申请序列号62/033,425的优先权，通过引用的方式将其全部并入。
本发明大体涉及可抑制连接蛋白相关激酶1(adaptor associated kinase1)(AAK1)的化合物、包含上述化合物的组合物和抑制AAK1的方法。
连接蛋白相关激酶1(AAK1)为丝氨酸/苏氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成员。AAK1mRNA以被称为短形式和长形式的两种剪切形式存在。长形式占主导且在脑和心脏中高度表达(Henderson and Conner,Mol.Biol.Cell.2007,18,2698-2706)。AAK1富集在突触体制备物(synaptosomal preparation)中且在培养的细胞中与细胞内吞结构共定位。AAK1调节网格蛋白(clatherin)包覆的细胞内吞作用，其为突触小泡循环利用和受体介导的细胞内吞中重要的过程。AAK1与AP2复合物结合，该复合物为使受体运载物(cargo)与网格蛋白包覆物连接的异源四聚体。网格蛋白与AAK1的结合刺激AAK1激酶活性(Conner et.al.,Traffic 2003,4,885-890；Jackson et.al.,J.Cell.Biol.2003,163,231-236)。AAK1磷酸化AP-2的mu-2亚基，其促进mu-2与运载物受体上含酪氨酸的分选模序(sorting motif)结合(Ricotta et.al.,J.Cell Bio.2002,156,791-795；Conner and Schmid,J.CellBio.2002,156,921-929)。Mu2磷酸化对于受体摄入不是必需的，但磷酸化提高了内化的效率(Motely et.al.,Mol.Biol.Cell.2006,17,5298-5308)。
AAK1已被鉴定为PC12细胞中神经调节蛋白-1/ErbB4信号传导的抑制剂。经由RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a(其抑制AAK1激酶活性)处理使AAK1表达丧失导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度增生(outgrowth)的增强。这些处理导致ErbB4表达增加和ErbB4在质膜中或在质膜附近累积增加(Kuai et.al.,Chemistry and Biology 2011,18,891-906)。NRG1和ErbB4为推定的(putative)精神***症敏感基因(susceptibilitygene)(Buonanno,Brain Res.Bull.2010,83,122-131)。两种基因中的SNP与多种精神***症内表型有关(Greenwood et.al.,Am.J.Psychiatry 2011,168,930-946)。神经调节蛋白1和ErbB4KO小鼠模型已显示精神***症相关的形态变化和行为表型(Jaaro-Peled et.al.,Schizophrenia Bulletin 2010,36,301-313；Wen et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010,107,1211-1216)。此外，AAK1基因的内含子中单核苷酸多态性(polymorphism)与帕金森病的发作年龄有关(Latourelle et.al.,BMCMed.Genet.2009,10,98)。这些结果表明抑制AAK1活性可用于治疗精神***症(schizophrenia)、精神***症中的认知缺陷(cognitive deficit)、帕金森病(Parkinson’s disease)、神经病理性疼痛(neuropathic pain)、双相型精神障碍(bipolar disorder)和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。
在第一方面，本发明提供了式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
和一者为双键且另一者为单键；
当为双键时，X为N；
当为单键时，X选自NR4、O和S；
当为双键时，Y为N；
当为单键时，Y选自NR4、O和S；
R1选自C3-C6环烷基任选取代有一或两个甲基的；C3-C6环烷基C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基部分任选取代有氨基或甲基氨基且其中所述C3-C6环烷基部分任选取代有甲基；
其中
Ra选自氢、氨基、氨基甲基、甲氧基乙基氨基、甲基、甲基氨基、三氟酰基和2,2,2-三氟乙基；
Rb选自氢和甲基；
Rc选自氢、氟和甲基；
Rd选自甲基和三氟甲基；
Re选自氢、甲基、三氟甲基；
Rf选自氢和甲基；
Rg选自氢和甲基；
Rh为甲基；且
Ri为C1-C6烷基；
R2为含有一个氮原子和任选一或两个独立选自氮、氧和硫的额外杂原子的五或六元单环杂芳族环或八、九或十元二环杂芳族环***；其中所述环或环***任选取代有一或两个独立选自以下的基团：酰基氨基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氨基、氰基、二甲基氨基、卤素、甲基和甲基氨基；
R3选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和卤素；且
R4选自氢、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基。
在第一方面的第一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为
在第一方面的第二实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的吡啶基。
在第一方面的第三实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的噁唑基。
在第一方面的第四实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为吡唑基。
在第二方面，本发明提供了一种组合物，其包含药学上可接受量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在第三方面，本发明提供了一种抑制连接蛋白相关激酶1(AAK1)活性的方法，其包括使AAK1与式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。
在第四方面，本发明提供了一种治疗或处置由AAK1活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括对有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在第四方面的第一实施方案中，所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、双相型精神障碍、疼痛、帕金森病和精神***症。在第二实施方案中，所述疼痛为神经病理性疼痛。在第三实施方案中，所述神经病理性疼痛为纤维肌痛或外周神经病变。
本发明的其它方面可包括本申请所披露的实施方案的合适组合。
其它方面和实施方案可见于本申请所提供的描述中。
本发明部分基于AAK1基因敲除小鼠对疼痛展现出高抗性的发现。该发现促成最终发现AAK1抑制剂、包含它们的组合物及其使用方法的研究。
在本申请中，本发明的描述应当理解为符合化学成键的规则和原理。在一些情况下，可移除氢原子以在任何给定位置上容纳取代基。
应当理解的是，本发明所涵盖的化合物为适当地稳定而用作药剂的化合物。
本说明书中所用的下列术语具有所表明的含义：
通过引用的方式将本说明书中所引用的所有专利、专利申请和参考文献全部并入本申请。在不一致的情况下，以本发明(包括定义)为准。
除非上下文另有明确规定，本申请所用单数形式包括复数指代。
在一些情况下，在叙述基团之前示出任何特定基团中的碳原子数。例如，术语“C1-6烷基”表示含一个至六个碳原子的烷基。若存在这些指定，则其代替本申请中所含所有其它定义。
本申请所用的术语“卤素”是指Br、Cl和/或F。
本发明化合物中可存在不对称中心。应当理解的是，本发明涵盖具有抑制AAK1的能力的所有立体化学异构形式或它们的混合物。化合物的个别立体异构体可由含手性中心的市售原料以合成方式制备，或通过制备对映异构产物的混合物然后分离(诸如转化为非对映异构体的混合物然后分离或重结晶、使用色谱技术或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)来制备。特定立体化学的起始化合物为市售的或可通过本领域已知的技术来制备并拆分。
本发明的某些化合物还可以可分离的不同稳定构型形式存在。归因于不对称单键的限制性旋转的扭转不对称性(例如由于位阻或环张力)可允许分离不同构象异构体。本发明包括这些化合物的每种构型异构体或它们的混合物。
术语“本发明化合物”和等效表述意在涵盖式(I)化合物及其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，若上下文允许，则提及中间体意欲涵盖它们的盐。
本发明意欲包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。通过一般举例的方式且不加以限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂替代另外使用的未标记的试剂来制备。上述化合物可具有多种潜在的用途，例如在测定生物学活性中作为标准物和试剂。在稳定同位素的情况下，上述化合物可具有有利地改良生物学、药理学或药物动力学性质的潜能。
本发明化合物可以药学上可接受的盐形式存在。本申请所用术语的“药学上可接受的盐”表示可溶解或分散于水或油中的本发明化合物的盐或两性离子形式，其在合理的医学判断范围内适于与患者的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相符且对于其所期望的用途是有效的。所述盐可在最终分离和纯化化合物期间或分别通过使合适的氮原子与合适的酸反应来制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐；二葡糖酸盐、二氢溴酸盐、二盐酸盐、二氢碘酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸及有机酸诸如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸。
碱加成盐可在最终分离和化合物纯化期间通过使羧基与合适的碱或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备，所述碱为诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝阳离子以及无毒的季铵阳离子诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺和N,N’-二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本发明的一个实施方案涵盖体外和体内抑制连接蛋白相关激酶1(AAK1)的方法，其包括使AAK1与式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
当治疗有效量的式(I)化合物以及它们的药学上可接受的盐可以化学原料形式给药用于治疗时，可以药物组合物形式提供活性成分。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”为在治疗或处置疾病或病状中足以提供治疗益处或延缓或最小化一种或多种与所述疾病或病状有关的症状的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病状的症状或原因或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
本申请所用术语的“治疗有效量”是指在治疗或处置疾病或病状中足以提供治疗益处或延缓或最小化一种或多种与所述疾病或病状有关的症状的一种或多种化合物的量。化合物的“治疗有效量”意指单独或与其它疗法组合在治疗或处置所述疾病或病状中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病状的症状或原因或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。当应用于单独给药的个别活性成分时，所述术语仅指该成分。当应用于组合时，无论是组合、连续或同时给药，所述术语是指产生治疗效果的活性成分的组合量。式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。在与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的意义上讲，一种或多种载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明的另一个方面，还提供了药物制剂的制备方法，其包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本申请所用的术语“药学上可接受的”是指所述化合物、物质、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内适于与患者的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相符且对于其所期望的用途是有效的。
药物制剂可以每单位剂量含预设量活性成分的单位剂型来提供。剂量水平为约0.01至约250毫克/千克("mg/kg")体重/天，优选为约0.05至约100mg/kg体重/天的本发明化合物是预防和治疗疾病的单一疗法中的典型剂量。通常，本发明的药物组合物将每天给药约1至约5次，或以连续输注方式给药。上述给药可用作长期或短期疗法。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的病状、病状的严重度、给药时间、给药途径、所用化合物的***率、治疗持续时间及患者的年龄、性别、体重和健康状况而变化。优选的单位剂量制剂为含上述日剂量或亚剂量或它们的适当部分活性成分的制剂。可用基本上小于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以小增量增加剂量直至达到该情况下的最佳效果。通常，化合物最适宜以一般提供有效结果而不引起任何不利或有害副作用的浓度水平来给药。
当本发明组合物包含本发明化合物与一种或多种其它治疗性或预防性药剂的组合时，在单一疗法方案中，所述化合物与所述其它药剂通常都以通常所给药剂量的约10％至150％且优选约10％至80％的剂量水平来提供。
本发明化合物可与一种或多种其它治疗性或预防性药剂组合给药。例如，当用于治疗疼痛时，可能的其它药剂包括免疫抑制剂、抗炎剂和/或用于治疗疼痛的其它药剂。
适用于本发明的方法和组合物的免疫抑制剂包括本领域中已知的免疫抑制剂。实例包括氨基蝶呤(aminopterin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢素(cyclosporin A)、D-青霉胺(D-penicillamine)、金盐(gold salts)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、来氟米特(leflunomide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米诺环素(minocycline)、雷帕霉素(rapamycin)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、他克莫司(tacrolimus)(FK506)和它们的药学上可接受的盐。具体的免疫抑制剂为甲氨蝶呤。
免疫抑制剂的其它实例包括抗-TNF抗体，诸如阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)和英利昔单抗(infliximab)。其它免疫抑制剂包括白介素-1阻断剂，诸如阿那白滞素(anakinra)。其它免疫抑制剂包括抗-B细胞(CD20)抗体，诸如利妥昔单抗(rituximab)。其它免疫抑制剂包括T细胞活化阻断剂，诸如阿巴西普(abatacept)。
其它免疫抑制剂包括肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，诸如吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)和霉酚酸(mycophenolic acid)
适用于本发明的方法和组合物的抗炎性药物包括本领域中已知的抗炎性药物。实例包括糖皮质激素(glucocorticoid)和NSAID。糖皮质激素的实例包括醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、皮质酮(cortisone)、脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)、***(dexamethasone)、氟氢可的松(fludrocortisones)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基***龙(methylprednisolone)、***龙(prednisolone)、***(prednisone)、曲安西龙(triamcinolone)和它们的药学上可接受的盐。
NSAID的实例包括水杨酸盐类(例如，阿司匹林(aspirin)、阿莫西林(amoxiprin)、贝诺酯(benorilate)、水杨酸胆碱镁(choline magnesium salicylate)、二氟尼柳(diflunisal)、法斯拉胺(faislamine)、水杨酸甲酯(methyl salicylate)、水杨酸镁(magnesium salicylate)、双水杨酸酯(salicyl salicylate)和它们的药学上可接受的盐)、芳基烷酸类(例如，双氯芬酸(diclofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、溴芬酸(bromfenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indometacin)、萘丁美酮(nabumetone)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)和它们的药学上可接受的盐)、芳基丙酸类(例如，布洛芬(ibuprofen)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、舒洛芬(suprofen)和它们的药学上可接受的盐)、芳基邻氨基苯甲酸类(例如，甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)和它们的药学上可接受的盐)、吡唑烷衍生物类(例如，阿扎丙宗(azapropazone)、安乃近(metamizole)、羟布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、磺吡酮(sulfinprazone)和它们的药学上可接受的盐)、昔康类(oxicam)(例如，氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)和它们的药学上可接受的盐)、COX-2抑制剂类(例如，塞来昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、鲁米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和它们的药学上可接受的盐)和磺苯胺类(sulphonanilides)(例如，尼美舒利(nimesulide)及其药学上可接受的盐)。
用于治疗疼痛(包括但不限于神经病理性疼痛和炎性疼痛)的其它药剂包括但不限于以下药剂，诸如普瑞巴林(pregabalin)、利多卡因(lidocaine)、度洛西汀(duloxetine)、加巴喷丁(gabapentin)、卡马西平(carbamazepine)、辣椒碱(capsaicin)和其它5-羟色胺(serotonin)/去甲肾上腺素(norepinephrine)/多巴胺(dopamine)重吸收抑制剂和阿片剂(opiate)(诸如奥施康定(oxycontin)、***(morphine)和可待因(codeine))。
在治疗由已知疾病或病状(诸如糖尿病、感染(例如，带状疱疹或HIV感染)或癌症)引起的疼痛中，本发明化合物可与一种或多种针对潜在疾病或病况的其它治疗性或预防性药剂组合。例如，当用于治疗糖尿病性神经病变(diabetic neuropathy)时，本发明化合物可与一种或多种抗糖尿病剂、抗高血糖剂、降血脂剂/降脂剂、减肥药、抗高血压剂和食欲抑制剂组合给药。抗糖尿病剂的实例包括双胍类(例如，二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin))、葡萄糖苷酶抑制类(例如，阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、胰岛素类(包括胰岛素促泌素类似物和胰岛素增敏剂)、氯茴苯酸类(meglitinides)(例如，瑞格列奈(repaglinide))、磺酰脲类(例如，格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)、格列齐特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)和格列吡嗪(glipizide))、双胍/格列本脲组合产品(例如，格鲁瓦斯(Glucovance))、噻唑烷二酮类(例如，曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂、高血糖素样肽-1(GLP-1)或GLP-1受体的其它激动剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白(co-transporter)2(SGLT2)抑制剂(例如，达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)和LX-4211)。
药物制剂可适于通过任何适当途径给药，例如通过口服(包括含服或舌下)、经直肠、经鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、经***或肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或皮内注射或输注)途径给药。上述制剂可通过药学领域已知的任何方法(例如使活性成分与一种或多种载体或赋形剂组合)来制备。优选口服给药或通过注射给药。
适于口服给药的药物制剂可呈离散单元形式，诸如胶囊剂或片剂；粉末剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫(foam)或泡沫剂(whip)；或水包油型液体乳剂或油包水型乳剂。
例如，为了以片剂或胶囊剂形式口服给药，所述活性药物组分可与口服、无毒的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。粉末通过将化合物粉碎至合适细度并与类似地粉碎的药物载体(诸如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇)混合来制备。还可包含调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊剂通过如上所述制备粉末混合物并填充成型的明胶外壳来制备。在填充操作之前，可将助流剂和润滑剂诸如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇添加至粉末混合物中。还可添加崩解剂或增溶剂诸如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善摄取胶囊剂时药物的利用度。
此外，需要时或必要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米增甜剂、天然胶和合成胶(诸如***胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过以下方法配制片剂：例如制备粉末混合物、成粒或击压、添加润滑剂和崩解剂并压制成片剂。通过以下方法制备粉末混合物：将适当粉碎的混合物与上述稀释剂或基质(base)混合并任选地与粘合剂(诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、溶解延缓剂(诸如石蜡)、再吸收加速剂(诸如季铵盐)和/或吸收剂(诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。通过以下方法使粉末混合物成粒：用粘合剂(诸如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物质的溶液)润湿并迫使其穿过筛网。作为成粒的替代方法，可使粉末穿过压片机且结果是裂解为颗粒的不完全成形的击压物。可借助于添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒以防止粘附于片剂成型模具。然后将经润滑的混合物压制成片剂。还可将本发明化合物与自由流动的惰性载体组合且不经成粒或击压步骤直接压制成片剂。可提供由虫胶的密封涂层、糖或聚合物质的涂层和蜡的抛光涂层组成的透明或不透明保护涂层。可向所述涂层中加入染料以区分不同的单位剂量。
可以单位剂型制备口服液(诸如溶液剂、糖浆剂和酏剂)，从而使得给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当矫味的水溶液中来制备，而酏剂则通过使用无毒媒介物来制备。还可添加增溶剂和乳化剂(诸如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(诸如薄荷油或天然增甜剂或糖精或其它人工增甜剂)等。
适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂微囊化。所述制剂还可例如通过将微粒物质涂布或包埋在聚合物、蜡等中来制备，以延长或持续释放。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递送***诸如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体的形式给药。脂质体可由多种磷脂诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的个别载体来递送。所述化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。上述聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟基乙基天冬酰胺酚或取代有棕榈酰基残基的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，所述化合物可与一类适用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为意欲与接受者的表皮保持紧密接触较长时间的离散贴剂来提供。例如，活性成分可通过如Pharmaceutical Research 1986,3(6),318中大体描述的离子电渗疗法由贴剂递送。
适于局部给药的药物制剂可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
适于经直肠给药的药物制剂可作为栓剂或灌肠剂来提供。
适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20至500微米的粗粉末，其以采用从鼻吸入的方式给药，即由贴近鼻的容纳粉末的容器经由鼻道快速吸入来给药。用于以经鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的水溶液或油溶液。
适于通过吸入给药的药物制剂包括细粒粉剂或雾状物，其可借助于各种类型的计量剂量的加压气雾剂、雾化器或吹入器而产生。
适于经***给药的药物制剂可作为子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂来提供。
适于肠胃外给药的药物制剂包括可含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预定接受者的血液等张的溶质的水性或非水性无菌注射溶液；和可包括助悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。制剂可以单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)形式来提供且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临使用前添加无菌液体载体例如注射用水。即用型注射溶液和混悬液可由无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。
应当理解的是，除了上述具体提及的成分之外，考虑到所述制剂的类型，所述制剂还可包括本领域中常见的其它药剂，例如适用于口服给药的制剂可包括矫味剂。
术语“患者”包括人类和其它哺乳动物。
除非另有说明，否则术语“处置”、“处理”和“控制”涵盖预防已患有疾病或病症的患者中所述具体疾病或病症的复发和/或延长已患有疾病或病症的患者保持缓解的时间。所述术语涵盖调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对疾病或病症作出响应的方式。
术语“治疗”是指：(i)在可易患某种疾病、病症和/或病状但尚未被诊断为患有所述疾病、病症和/或病状的患者中防止所述疾病、病症和/或病况的出现；(ii)抑制疾病、病症和/或病状，即，使其发展停滞；和(iii)缓解疾病、病症和/或病状，即，使所述疾病、病症和/或病状消退。
本发明意欲涵盖通过合成方法或通过代谢过程(包括在人类或动物体内(体内)进行的代谢过程或体外进行的代谢过程)制备时具有式(I)的化合物。
实施例
现将结合某些实施方案描述本发明，所述实施方案并非意欲限制本发明的范围。相反，本发明涵盖可包括在权利要求范围之内的所有替代方案、修改和等效形式。因此，包括具体实施方案的下列实施例将例示说明本发明的一种实践，应当理解的是，所述实施例是用于说明某些实施方案并以提供相信为其程序和概念性方面最有用且容易理解的描述来呈现。
本申请中所用的缩写，具体地包括以下说明性方案和实施例中的缩写，是本领域技术人员公知的。一些所使用的缩写如下：HATU表示O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；EDC表示1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；TBTU表示O-苯并***-1-基-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；PPh3表示三苯基膦；OAc表示乙酸酯/乙酸盐；DME表示1,2-二甲氧基乙烷；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；THF表示四氢呋喃；TOSMIC或TosMIC表示对甲苯磺酰基甲基异腈；Bu表示丁基；NBS表示N-溴代琥珀酰亚胺；EtOH表示乙醇；DCM表示二氯甲烷；Me表示甲基；BOC或Boc表示叔丁氧基羰基；DIPA表示二异丙胺；TFA表示三氟乙酸；min表示分钟；h表示小时；ACN或MeCN表示乙腈；MeOH表示甲醇；DEA表示二乙胺；EtOAc表示乙酸乙酯；DMSO表示二甲基亚砜；MeOD表示CD4OD；DMA表示二甲基乙酰胺；TBAB表示四正丁基溴化铵；RT或R.T.或r.t.表示室温或保留时间(上下文决定)；DMAP表示4-N,N-二甲基氨基吡啶；DMC表示碳酸二甲酯；以及DIEA或DIPEA表示二异丙基乙基胺。
本发明化合物可使用该部分中所述的反应和技术以及本领域普通技术人员已知的其它合成方法来制备。所述反应在适合于所用试剂和材料且适于进行转化的溶剂中进行。此外，在下述合成方法的描述中，应当理解的是，选择提出的所有反应条件(包括所选溶剂、反应温度、实验持续时间和后处理操作)作为该反应的标准条件，这应当易于为本领域技术人员所认可。本领域技术人员应当理解的是，分子各部分上存在的官能基必须与提出的试剂和反应相容。对于反应条件相容的取代基的上述限制对本领域技术人员而言将是显而易见的且因此必须使用替代方法。
式5的化合物，其中R2为芳基，通过方案1中概述的方法制备。二氨基卤化物诸如溴化物1，可利用偶联剂诸如HATU、EDC或TBTU与酸2缩合，随后用质子酸诸如乙酸处理，以得到苯并咪唑3。式3的化合物与芳基硼酸或杂芳基硼酸的Suzuki偶联得到式5的类似物，所述Suzuki偶联在钯催化剂诸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物和碱诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾存在下，在配体诸如SPhos或XPhos存在或不存在下且于溶剂诸如DME、DMF、甲苯、乙腈、THF、二噁烷、甲醇、乙醇、丁醇或水或它们的组合中在20至150℃的温度范围进行。如果R1含有经保护的胺基团或另一官能团，则可在Suzuki偶联后通过用如Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts；3rded.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述的适当试剂处理该底物除去所述保护基团，以得到式5的化合物。
方案1
式9的化合物，其中R2为噁唑，通过方案2中概述的方法制备。式3的化合物与乙烯基硼酸或酯的Suzuki偶联可得到式7的类似物，所述Suzuki偶联在钯催化剂诸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物和碱诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾存在下，在配体诸如SPhos或XPhos存在或不存在下且于溶剂诸如DME、DMF、甲苯、乙腈、THF、二噁烷、甲醇、乙醇、丁醇或水或它们的组合中在20至150℃的温度范围进行。乙烯基可用试剂诸如四氧化锇和高碘酸钠氧化，随后用TOSMIC处理，以得到式9的化合物。
方案2
式13的化合物，其中R2为芳基，通过方案3中概述的方法制备。溴化物3可通过以下方式转化成硼酸或酯11：经由标准Suzuki偶联条件在标准Suzuki偶联条件下采用碱诸如碳酸铯和催化剂诸如Pd(PPh3)4如Zhang,Lei et.al.(Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,1724-1739)所述或通过用碱诸如N-丁基锂处理，随后用三烷氧基硼酸酯处理。硼酸或酯11可经由Suzuki偶联与芳基卤化物12偶联，以得到式13的化合物，所述偶联利用标准Suzuki偶联条件在钯催化剂诸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物和碱诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾存在下，在配体诸如SPhos或XPhos存在或不存在下且于溶剂诸如DME、DMF、甲苯、乙腈、THF、二噁烷、甲醇、乙醇、丁醇或水或它们的组合中在20至150℃的温度范围进行。如果R1含有经保护的胺基团或另一官能团，则可在Suzuki偶联后通过用如Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts；3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述的适当试剂处理该底物除去所述保护基团，以得到式13的化合物。
方案3
式16的中间体通过方案4中概述的方法制备。硝基苯胺14可与试剂诸如NBS进行卤化以得到溴化物15。硝基的还原可使用标准条件进行，诸如用钯/碳氢化或用还原剂诸如氯化铵和锌粉于溶剂诸如甲醇或乙醇中处理，以得到式16的中间体。
方案4.
式20和23的中间体通过方案5中概述的方法制备。邻氟硝基化合物17和21中的氟可用胺18替代，以分别得到式19和22的化合物。硝基的还原可使用标准条件进行，诸如用钯/碳氢化或用还原剂诸如氯化铵和锌粉于溶剂诸如甲醇或乙醇中处理，以得到式20和23的中间体。
方案5.
式26的中间体，其中R2为芳基，通过方案6中概述的方法制备。硼酸或酯4可经由Suzuki偶联与芳基卤化物24偶联，以得到式25的化合物，所述偶联利用标准Suzuki偶联条件在钯催化剂诸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物和碱诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾存在下，在配体诸如SPhos或XPhos存在或不存在下且于溶剂诸如DME、DMF、甲苯、乙腈、THF、二噁烷、甲醇、乙醇、丁醇或水或它们的组合中在20至150℃的温度范围进行。当其中R2为噁唑时，溴化物24可经由方案2中所述的路线转化成噁唑25。硝基的还原可使用标准条件进行，诸如用钯/碳氢化或用还原剂诸如氯化铵和锌粉于溶剂诸如甲醇或乙醇中处理，以得到式26的中间体。
方案6
式31的化合物，其中X为式(I)中的O，通过方案7中概述的方法制备。烷氧基苯(Alkoxyphenyls)27可用硝酸进行硝化，随后通过用试剂诸如三溴化硼裂解烷氧基，以得到硝基苯酚28。硝基的还原可使用标准条件进行，诸如用钯/碳氢化或用还原剂诸如氯化铵和锌粉于溶剂诸如甲醇或乙醇中处理，以得到氨基醇30。利用偶联剂诸如HATU、EDC或TBTU与酸2偶联，随后用质子酸诸如乙酸处理，以得到式31的化合物。如果R1含有经保护的胺基团或另一官能团，则可在Suzuki偶联后通过用如Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts；3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述的适当试剂处理该底物除去所述保护基团，以得到式31的化合物。
方案7
式30的中间体，也通过方案8中概述的方法制备。苯并咪唑32可经由标准Suzuki偶联条件与硼酸或酯4偶联，以得到式30的中间体，所述偶联在钯催化剂诸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物和碱诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾存在下，在配体诸如Sphos、XPhos或2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯存在或不存在下且于溶剂诸如DME、DMF、甲苯、乙腈、THF、二噁烷、甲醇、乙醇、丁醇或水或它们的组合中在20至150℃的温度范围进行。
方案8
式37的化合物，其中X为式(II)中的O，通过方案9中概述的方法制备。硼酸或酯4可经由标准Suzuki偶联条件与式33的化合物偶联，以得到式34的中间体，所述偶联在钯催化剂诸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或双(三苯基膦)氯化钯(II)和碱诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾，在配体诸如Sphos、XPhos或2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯存在或不存在下且于溶剂诸如DME、DMF、甲苯、乙腈、THF、二噁烷、甲醇、乙醇、丁醇或水或它们的组合中在20至150℃的温度范围进行。34的烷氧基可用试剂诸如三溴化硼除去，以得到硝基苯酚35。硝基的还原可使用标准条件进行，诸如用钯/碳氢化或用还原剂诸如氯化铵和锌粉于溶剂诸如甲醇或乙醇中处理，以得到式36的中间体。利用偶联剂诸如HATU、EDC或TBTU与酸2偶联，随后用质子酸诸如乙酸处理，以得到式37的化合物。如果R1含有经保护的胺基团或另一官能团，则可在Suzuki偶联后通过用如Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts；3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述的适当试剂处理该底物除去所述保护基团，以得到式37的化合物。
方案9
式的化合物40，其中X为式(I)中的S，通过方案10中概述的方法制备。芳基卤化物38可利用偶联剂诸如HATU、EDC或TBTU与酸2缩合，随后用质子酸诸如乙酸处理，以得到苯并噻唑9。式9的中间体与硼酸或酯4的Suzuki偶联可经由标准Suzuki偶联条件进行，以得到式40的中间体，所述Suzuki偶联在钯催化剂诸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或双(三苯基膦)氯化钯(II)和碱诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾存在下，在配体诸如SPhos、XPhos或2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯存在或不存在下且于溶剂诸如DME、DMF、甲苯、乙腈、THF、二噁烷、甲醇、乙醇、丁醇或水或它们的组合中在20至150℃的温度范围进行。如果R1含有经保护的胺基团或另一官能团，则可在Suzuki偶联后通过用如Protective Groups inOrganic Synthesis(Greene,Wuts；3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述的适当试剂处理该底物除去所述保护基团，以得到式40的化合物。
方案10
式43的化合物，其中X为式(II)中的S，通过方案11中概述的方法制备。卤代苯并噻唑41与硼酸或酯4的Suzuki偶联可经由标准Suzuki偶联条件进行，以得到式42的中间体，其可以二硫化物形式存在，所述Suzuki偶联在钯催化剂诸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或双(三苯基膦)氯化钯(II)和碱诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾存在下，在配体诸如SPhos、XPhos或2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯存在或不存在下且于溶剂诸如DME、DMF、甲苯、乙腈、THF、二噁烷、甲醇、乙醇、丁醇或水或它们的组合中在20至150℃的温度范围进行。中间体42可利用偶联剂诸如HATU、EDC或TBTU与酸2缩合，随后用质子酸诸如乙酸处理，以得到苯并噻唑43。如果R1含有经保护的胺基团或另一官能团，则可在Suzuki偶联后通过用如Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts；3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述的适当试剂处理该底物除去所述保护基团，以得到式43的化合物。
方案11.
方案12
式45的中间体，其中R为烷基或环烷基，通过方案12中概述的方法制备。式44的酸可用碱诸如氢化钠且于溶剂诸如THF或DCM中处理，随后添加亲电子试剂(electrophile)诸如碘甲烷，以得到式45的中间体。式45的中间体相当于式2的中间体，其中R1＝-CH(R)(NMeBoc)。式2的中间体可分别用于合成如方案1和2中所述的式5和9的化合物。
方案13
式48的中间体可如方案13中所概述从式46的中间体制备。式46的溴中间体可用碱诸如二异丙基乙基胺和酰化剂诸如三氟乙酸酐使用标准酰化添加处理，以得到式47的中间体。式47的三氟酰基中间体可用还原剂诸如硼烷于溶剂诸如THF或***中进行还原，以得到式48的中间体。式48的中间体可按照标准保护化学用如Protective Groups in OrganicSynthesis(Greene,Wuts；3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述的适当试剂使用基团诸如Boc进行保护。与芳基硼酸和杂芳基硼酸或酯在钯催化剂诸如Pd(PPh3)4,Pd(OAc)2,or 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物和碱诸如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾存在下，于溶剂诸如DME、DMF,乙腈、THF、二噁烷、甲醇、乙醇、丁醇或水或它们的组合中，在20至150℃的温度范围进行Suzuki偶联，得到芳基取代基R2。可在Suzuki偶联后通过用如Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts；3rd ed.,1999,JohnWiley&Sons,Inc.)中所述的适当试剂处理该底物除去所述保护基团，以得到式49的类似物。
方案14
式56的中间体通过方案14中概述的方法制备。式50的化合物可使用试剂诸如亚硫酰氯或草酰氯于甲醇中转化成甲酯51。中间体51可使用试剂诸如NBS于试剂诸如NBS于溶剂诸如CCl4中进行溴化，以得到中间体52。溴中间体52可通过使用试剂诸如氟化银于溶剂诸如乙腈中转化成氟中间体53。中间体53的邻苯二甲酰亚胺基团可使用试剂诸如水合肼于溶剂诸如乙醇中脱保护，以得到中间体54。式54的酰肼中间体可通过使用试剂诸如NBS于水中水解成羧酸55。Boc中间体55可通过与试剂诸如Boc酐于溶剂诸如二噁烷和水中如Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts；3rd ed.,1999,John Wiley&Sons,Inc.)中所述从中间体54制备。羧酸中间体56可分别用于合成如方案1和2中所述的式5和9的化合物。
方案1-14中概述的操作和中间体所合成的各种类似物列于表1。列出针对所选化合物的AAK1功能化(AAK1IC50(nM))和细胞性(cell IC50(nM))效能。
在以下实施例中，在Bruker 400或500MHz NMR光谱仪上记录质子NMR谱。以相对于四甲基甲硅烷的δ值报道化学位移。多重性模式指定如下：s，单峰；d，双峰t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；sept或spt，七重峰；m，多重峰；br，宽峰；dd，双二重峰；br d，宽双峰；dt，双三重峰；br s，宽单峰；dq，双；四重峰。旋光度[α]D在Rudolph Scientific Autopol IV旋光计上于所示溶剂中确定；浓度以mg/mL给出。在与Waters Micromass ZQ偶联的ShimadzuLC上进行液相色谱(LC)/质谱。使用至少一种以下方法获得HPLC保留时间：
分析型HPLC方法：
方法A：
Waters分析型C18Sunfire柱(3.0x 150mm,3.5μm)；流动相：A＝含0.1％TFA的H2O，B＝含0.1％TFA的乙腈；1–20min,10％B→40％B；20–23min,95％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝23min。
方法B：
Waters分析型Phenyl Xbridge柱(3.0x 150mm,3.5μm)，流动相：A＝含0.1％TFA的H2O，B＝含0.1％TFA的乙腈,1–20min,5％B→40％B；20–23min,95％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝23min。
方法C：
Waters分析型C18Sunfire柱(3.0x 150mm,3.5μm)；流动相：A＝含0.1％TFA的H2O，B＝含0.1％TFA的乙腈；1–20min,10％B→100％B；20–23min,100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝23min。
方法D：
Waters分析型Phenyl Xbridge柱(3.0x 150mm,3.5μm)，流动相：A＝含0.1％TFA的H2O，B＝含0.1％TFA的乙腈,1–20min,10％B→100％B；20–23min,100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝23min。
方法E：
Waters分析型C18Sunfire柱(3.0x 150mm,3.5μm)；流动相：A＝含0.1％TFA的H2O，B＝含0.1％TFA的乙腈；1–15min,10％B→100％B；15–18min,100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝18min。
方法F：
Waters分析型Phenyl Xbridge柱(3.0x 150mm,3.5μm)，流动相：A＝含0.1％TFA的H2O，B＝含0.1％TFA的乙腈,1–15min,10％B→100％B；15–18min,100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝18min。
方法G：
YMC C18S5分析型柱(4.6x 50mm,3.5μm)；流动相：A＝10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4,B＝90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4；1–19min,0％B→100％B；19–20min,100％B；流速＝4mL/min；λ＝220and 254nm；运行时间＝20min。
方法H：
Waters分析型C18Sunfire柱(3.0x 150mm,3.5μm)；流动相：A＝含0.1％TFA的H2O，B＝含0.1％TFA的乙腈；1–15min,10％B→40％B；15–18min,95％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝18min。
方法I：
Waters分析型Phenyl Xbridge柱(3.0x 150mm,3.5μm)，流动相：A＝含0.1％TFA的H2O，B＝含0.1％TFA的乙腈,1–15min,5％B→40％B；15–18min,95％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝18min。
方法J：
Waters分析型C18Sunfire柱(3.0x 150mm,3.5μm)；流动相：A＝含0.1％TFA的H2O，B＝含0.1％TFA的乙腈；1–15min,5％B→40％B；15–18min,100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝18min。
方法K：
Waters分析型Phenyl Xbridge柱(3.0x 150mm,3.5μm)，流动相：A＝含0.1％TFA的H2O，B＝含0.1％TFA的乙腈,1–15min,5％B→40％B；15–18min,100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝18min。
方法L：
Waters分析型C18Sunfire柱(3.0x 150mm,3.5μm)；流动相：A＝含0.1％TFA的H2O，B＝含0.1％TFA的乙腈；1–10min,10％B→100％B；10–12min,100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝10min。
方法M：
Waters分析型Phenyl Xbridge柱(3.0x 150mm,3.5μm)，流动相：A＝含0.1％TFA的H2O，B＝含0.1％TFA的乙腈,1–10min,10％B→100％B；10–12min,100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝10min。
方法N：
Waters分析型Phenyl Xbridge柱(3.0x 150mm,3.5μm)，流动相：A＝10mM NH4OAc,pH6.8,于水/ACN(95/5)中,B＝10mM NH4OAc,pH6.8,于水/ACN(5/95)中,1–10min,10％B→100％B；10–12min,100％B；流速＝0.5mL/min；λ＝254nm；运行时间＝10min。
方法O：
Waters分析型Phenyl Xbridge柱(3.0x 150mm,3.5μm)，流动相：A＝10mM碳酸氢铵,pH 9.5,于水/MeOH(95/5)中,B＝10mM碳酸氢铵,pH 9.5,于水/MeOH(5/95)中,1–10min,40％B→100％B；10–12min,100％B；流速＝0.5mL/min；λ＝254nm；运行时间＝10min。
方法P：
Sunfire C18(3.0x 150mm,3.5μm)，流动相：A＝10mM碳酸氢铵,pH 9.5,于水/MeOH(95/5)中,B＝10mM碳酸氢铵,pH 9.5,于水/MeOH(5/95)中,1–15min,40％B→100％B；15–18min,100％B；流速＝0.5mL/min；λ＝254nm；运行时间＝15min。
方法Q：
Waters分析型Phenyl Xbridge柱(3.0x 150mm,3.5μm)，流动相：A＝10mM碳酸氢铵,pH 9.5,于水/MeOH(95/5)中,B＝10mM碳酸氢铵,pH 9.5,于水/MeOH(5/95)中,1–15min,40％B→100％B；15–18min,100％B；流速＝0.5mL/min；λ＝254nm；运行时间＝15min。
方法R：
Sunfire C18(3.0x 150mm,3.5μm)，流动相：A＝10mM碳酸氢铵,pH 9.5,于水/MeOH(95/5)中,B＝10mM碳酸氢铵,pH 9.5,于水/MeOH(5/95)中,1–10min,40％B→100％B；10–12min,100％B；流速＝0.5mL/min；λ＝254nm；运行时间＝10min。
方法S：
Waters分析型C18sunfire柱(4.6x 150mm,3.5μm)；流动相：缓冲液：0.05％TFA/H2O用氨调节pH＝2.5；A＝缓冲液和乙腈(95:5),B＝乙腈和缓冲液(95:5)；0–15min,0％B→50％B；15–18min,50％B→100％B；18–23min,100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm和220nm；运行时间＝28min。
方法T：
Waters分析型phenyl xbridge柱(4.6x 150mm,3.5μm)，流动相：缓冲液：0.05％TFA/H2O用氨调节pH＝2.5；A＝缓冲液和乙腈(95:5),B＝乙腈和缓冲液(95:5)；0–15min,0％B→50％B；15–18min,50％B→100％B；18–23min,100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm和220nm；运行时间＝28min。
方法U：
Waters分析型C18sunfire柱(4.6x 150mm,3.5μm)；流动相：缓冲液：0.05％TFA/H2O用氨调节pH＝2.5；A＝缓冲液和乙腈(95:5),B＝乙腈和缓冲液(95:5)；0–12min,10％B→100％B；12–15min,100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm和220nm；运行时间＝17min。
方法V：
Waters分析型phenyl xbridge柱(4.6x 150mm,3.5μm)，流动相：缓冲液：0.05％TFA/H2O用氨调节pH＝2.5；VA＝缓冲液和乙腈(95:5),B＝乙腈和缓冲液(95:5)；0–12min,10％B→100％B；12–15min,B→100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm和220nm；运行时间＝17min。
方法W：
Waters分析型phenyl xbridge柱(4.6x 150mm,3.5μm)，流动相：A＝10mM NH4HCO3/H2O用氨调节pH＝9.5，B＝甲醇；0–12min,10％B→100％B；12–20min,B→100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm和220nm；运行时间＝23min。
方法X：
ECLIPSE XDB C18(4.6x 150mm,5μm)；流动相A＝20mM NH4OAc/H2O,B＝乙腈；0–25min,10％B→100％B；25–30min,100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm和220nm；运行时间＝30min。
方法Y：
ATLANTIS T3柱(4.6x 150mm,5μm)；流动相：缓冲液：0.05％TFA/H2O用氨调节pH＝2.5；A＝缓冲液和乙腈(95:5),B＝乙腈和缓冲液(95:5)；0–15min,0％B→50％B；15–18min,50％B–100％B 18–23min 100％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm和220nm；运行时间＝23min。
手性HPLC方法：
方法A：
Chiralcel OD-H分析型柱,4.6x 250mm,5μm；流动相：15％甲醇with0.1％DEA
温度：35℃；流速:2.0mL/min。保持30min；在230nm监测UV；注射：5uL约1mg/mL于MeOH中的溶液。
方法B：CHIRALCEL ODH(250x4.6)mm 5micron；流动相：0.2％DEA/正己烷:乙醇(60:40)
手性SFC方法：
方法A1(A)：柱：CHIRALPAK IC；共溶剂：0.5％DEA in甲醇；共溶剂％：30；总流量：3g/min；背压：107巴；仪器：THAR SFC
方法B：柱：CHIRALCEL OD H；共溶剂：0.5％DEA in甲醇；共溶剂％：30；总流量：3g/min；柱温：34.8；背压：100巴；仪器：THAR SFC
方法C：柱：CHIRALCEL OD H；共溶剂：0.5％DEA in甲醇；共溶剂％：15；总流量：3g/min；背压：100巴；仪器：THAR SFC
方法D：柱：CHIRALPAK AS H；共溶剂：0.5％DEA in甲醇；共溶剂％：25；总流量：3g/min；背压：100巴；仪器：THAR SFC
LC-MS方法：
LC/MS方法A＝柱：PUROSPHER@star RP-18(4x 55mm),3μm；缓冲液：20mM NH4OAC/水；流动相A：缓冲液+ACN(90+10)；流动相B：缓冲液+MeCN(10+90)；流速：2.5ml/min)
LC/MS方法B＝柱：ZORBAX SB C18(4.6x 50mm),5μm；正模式流动相A：10％MeOH–90％H2O–0.1％TFA；流动相B：90％MeOH–10％H2O–0.1％TFA；流速：5ml/min)
LC/MS方法C＝柱–Ascentis Express C8(5X 2.1mm),2.7μm；流动相A：2％MeCN–98％H2O–10mM NH4COOH；流动相B：98％ACN–2％H2O–10mM NH4COOH；流速：1/min)
LC/MS方法D＝柱–ACQUITY UPLC BEH C18(2.1X 50mm),1.7μm；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：ACN；流速：1/min)
LC/MS方法E＝柱–X Bridge Phe(4.6X 30mm),3.5μm；流动相A：2％MeCN–98％H2O–10mM NH4COOH；流动相B：98％ACN–2％H2O–10mM NH4COOH；流速：1.8mL/min)
LC/MS方法F＝柱–Ascentis Express C18(5X 2.1mm),2.7μm；流动相A：2％MeCN–98％H2O–10mM NH4COOH；流动相B：98％ACN–2％H2O–10mM NH4COOH；流速：1mL/min)
LC/MS方法J＝柱–ZORBAX SB AQ(4.6X 50mm),3.5μm；流动相A：0.1％HCOOH；流动相B：MeCN流速：1mL/min)
实施例1
(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
A部分：(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
在0℃，向4-溴苯-1,2-二胺(1.614g,8.63mmol),(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(2.29g,8.63mmol)和O-(1H-苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(3.27g,8.63mmol)于DMF(10.79mL)中的溶液中添加DIEA(4.52mL,25.9mmol)。将溶液在0℃搅拌1.5h。反应混合物用水稀释并用EtOAc(3x25mL)萃取。合并的有机层用盐水(4x25mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。向残余物中添加乙酸(19.77mL,345mmol)并将溶液加热至65℃且保持2h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。经由硅胶色谱(5％-50％EtOAc/己烷)纯化残余物。获得(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(2.48g,5.18mmol,60％产率)，其为淡黄色无定形固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.33(br.s.,2H),7.52-7.26(m,4H),7.22(m,3H),6.99-6.88(m,1H),5.11-5.02(m,2H),4.92(d,J＝12.3Hz,1H),2.00-1.84(m,2H),1.71-1.61(m,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 416.0[(M+H)+,C20H23BrN3O2计算值416.1]。
B部分：(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸苄酯
将(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(125mg,0.300mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(12.35mg,0.015mmol)和吡啶-4-硼酸(36.9mg,0.300mmol)于饱和碳酸氢钠水溶液(2224μL,0.300mmol)和乙腈(2224μL)中的溶液在微波中加热至100℃且保持3h。反应混合物用水稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(30％-80％MeOH/H2O/0.1％TFA，历时25min)纯化粗物质。获得(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸苄酯(36mg,0.087mmol,29％产率)，其为浅黄褐色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(d,J＝18.8Hz,1H),8.63(d,J＝4.5Hz,2H),8.09-7.81(m,2H),7.78-7.57(m,4H),7.42-7.13(m,5H),5.18-5.00(m,2H),4.97-4.85(m,1H),1.91-1.74(m,2H),1.65(dt,J＝13.0,6.4Hz,1H),0.94(m,6H)；LC/MS(ESI)m/e 415.1[(M+H)+,计算值C25H27N4O2 415.2]。
C部分：(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
向(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸苄酯(35mg,0.066mmol)和苯甲醚(15.83μL,0.146mmol)于DCM(602μL)中的溶液中添加甲磺酸(150μL,2.318mmol)。将溶液在室温搅拌2h。将溶液减压浓缩并通过反相HPLC(5％-60％MeOH/H2O/0.1％TFA历时20min)纯化。获得(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺,2TFA(29mg,0.056mmol,84％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm8.84(d,J＝7.0Hz,2H),8.45(d,J＝7.0Hz,2H),8.32(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.81-7.91(m,1H),4.74(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),2.15(ddd,J＝13.7,8.4,6.8Hz,1H),1.96(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.63(sept,J＝6.5Hz,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 281.2[(M+H)+,计算值C17H21N4281.2]；HPLC(方法A):tR＝4.68min；HPLC(方法B):tR＝4.54min。
实施例2
(S)-3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
以与实施例1中所述类似的方式制备，在A部分中使用(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸，以得到标题化合物(0.0956g,0.334mmol,90％产率)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67-8.48(m,2H),7.91(d,J＝0.8Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.68-7.57(m,2H),4.22(t,J＝7.4Hz,1H),1.91-1.79(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.67-1.55(m,1H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.93(d,J＝6.3Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 281.2[(M+H)+,计算值C17H21N4 281.2],旋光度:[α]20 D(MeOH)＝-14.1o。
实施例3
(R)-1-(5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分：(R)-1-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
将如实施例1,A部分中制备的(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(70mg,0.168mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(4.15mg,5.04μmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(39.2mg,0.202mmol)于饱和碳酸氢钠水溶液(1246μL,0.168mmol)和乙腈(1246μL)中的溶液在微波中加热至90℃且保持15min。添加另外的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯与二氯甲烷的(II)络合物(4.15mg,5.04μmol)并在微波中继续在100℃加热1h。将混合物用水稀释并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(1x5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过反相HPLC(30％-80％MeOH/H2O/0.1％TFA历时25min)纯化粗物质。获得(R)-1-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(19mg,0.047mmol,28％产率)，其为淡棕色油状物。LC/MS(ESI)m/e 404.1[(M+H)+,计算值C23H26N5O2404.2]。
B部分：(R)-1-(5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
向(R)-1-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(19mg,0.047mmol)和苯甲醚(11.26μl,0.104mmol)于DCM(428μL)中的溶液中添加甲磺酸(107μl,1.648mmol)。将溶液在室温搅拌1h。减压浓缩该溶液并通过反相HPLC(10％-70％MeOH/H2O/0.1％TFA历时20min)纯化残余物。获得(R)-1-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺,TFA(13mg,0.034mmol,72％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.06(s,2H),7.87(s,1H),7.58-7.76(m,2H),4.74(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),2.17(ddd,J＝13.7,8.9,6.3Hz,1H),1.97(ddd,J＝13.7,7.6,6.5Hz,1H),1.60(sept,J＝6.5Hz,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 270.1[(M+H)+,计算值C15H20N5 270.2]。HPLC(方法A):tR＝6.28min；HPLC(方法B):tR＝5.53min。
实施例4
(R)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
A部分：(R)-3-甲基-1-(5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸苄酯
将如实施例1,A部分中制备的(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(500mg,1.201mmol)、乙烯基硼酸酐吡啶络合物(289mg,1.201mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(1201μL,2.402mmol)于甲苯(6405μL)和EtOH(1601μL)中的溶液密封并用N2吹扫10min。添加四(三苯基膦)钯(0)(69.4mg,0.060mmol)并将溶液加热至95℃且保持2.5h。将混合物冷却至室温并用水稀释且用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机物用盐水(1x15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱(5％-40％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到(R)-3-甲基-1-(5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸苄酯(133mg,0.348mmol,29％产率)，其为无色油状物。LC/MS(ESI)m/e364.1[(M+H)+,计算值C22H26N3O2 364.2]。
B部分：(R)-(1-(5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸苄酯
向冷却至0℃的(R)-3-甲基-1-(5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸苄酯(133mg,0.366mmol)于二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加2,6-卢剔啶(85μL,0.732mmol)、四氧化锇(2.5％于2-甲基-2-丙醇)(91μL,7.32μmol)和高碘酸钠(313mg,1.146mmol)。移开冰浴并将溶液搅拌2.5h，同时温热至室温。经由硅胶色谱(5％-80％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到(R)-1-(5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(36mg,0.094mmol,26％产率)，其为无色薄膜状物。LC/MS(ESI)m/e 366.1[(M+H)+,计算值C21H24N3O4 366.2]。
C部分：(R)-(3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸苄酯
将(R)-1-(5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(50mg,0.137mmol)、对甲苯磺酰基甲基异腈(29.4mg,0.151mmol)和碳酸钾(22.69mg,0.164mmol)于甲醇(1368μL)中的溶液加热至回流且保持3h。将混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(1x5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。粗品(R)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸苄酯(40mg,0.094mmol,68％产率,95％纯度)未经纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 405.1[(M+H)+,计算值C23H25N4O3 405.2]。
D部分：(R)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
向(R)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸苄酯(40mg,0.099mmol)和苯甲醚(23.65μL,0.218mmol)于DCM(899μL)中的溶液中添加甲磺酸(225μL,3.46mmol)。将溶液在室温搅拌12h。通过反相HPLC(10％-70％MeOH/H2O/0.1％TFA历经20min)纯化粗物质。通过用2M氨/甲醇洗脱的SCX管柱将级分游离碱化。获得(R)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺(19mg,0.069mmol,70％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.71(d,J＝1.3Hz,2H),7.52(s,1H),4.69(dd,J＝8.7,6.7Hz,1H),2.14(ddd,J＝13.7,8.7,6.5Hz,1H),1.94(ddd,J＝13.9,7.5,6.5Hz,1H),1.61(sept,J＝6.5Hz,1H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 271.1[(M+H)+,计算值C15H19N4O 271.2]；HPLC(方法C):tR＝5.66min；HPLC(方法D):tR＝5.59min。
实施例5
(S)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
以与实施例4中所述类似的方式制备，使用(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸，以得到标题化合物(0.056g,0.202mmol,53％产率)，其为黄色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(s,1H),7.88(s,1H),7.61(d,J＝1.3Hz,2H),7.47(s,1H),4.20(t,J＝7.4Hz,1H),1.88-1.78(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.61(tq,J＝13.3,6.7Hz,1H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 271.2[(M+H)+,计算值C15H19N4O271.2]。
实施例6
(R)-1-(5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分：(R)-2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基硼酸
在-78℃，在氮气下，向如实施例1,A部分中制备的(R)-1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(2.8g,6.73mmol)于无水THF(80mL)中的溶液中添加N-丁基锂(4.62mL,7.40mmol)。将反应混合物搅拌20min，然后慢慢添加硼酸三异丙酯(1.72mL,7.40mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜(～12h)。通过添加饱和氯化铵(30mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤并干燥(MgSO4)。减压浓缩有机层并通过反相制备型HPLC(甲醇/水/0.1％TFA)纯化残余物，以得到(R)-2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基硼酸(1.19g,3.12mmol,46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39-8.28(m,1H),8.26-7.90(m,1H),7.84-7.76(m,1H),7.57-7.48(m,1H),7.44-7.30(m,4H),5.21-4.93(m,3H),2.04-1.81(m,2H),1.69(d,J＝6.3Hz,1H),1.06-0.85(m,6H),LC/MS(ESI)m/e 382.0[(M+H)+,计算值C20H25BN3O4 382.2]。
B部分：(R)-1-(5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
向小瓶中添加4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.052g,0.262mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.030g,0.026mmol)、碳酸钾(0.109g,0.787mmol)和(R)-2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基硼酸(0.1g,0.262mmol)。将小瓶密封并用N2吹扫5min。添加二噁烷(10mL)和水(1.0mL)并将小瓶用N2吹扫10min。将反应混合物在油浴中加热5h。将冷却的溶液通过硅藻土床过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱(15％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物。浓缩需要的级分，以获得(R)-1-(5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.065g,0.143mmol,55％产率)。LC/MS(ESI)m/e 436.1[(M+H)+,计算值C27H26N5O 436.2]。
C部分：(R)-1-(5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
在氮气下，向(R)-1-(5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.065g,0.143mmol)于无水MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(5wt％)(0.015g,0.143mmol)。将反应烧瓶用隔膜封盖并用氢气吹洗。将反应混合物在氢气气球下搅拌12h。通过玻璃滤器过滤反应混合物并减压浓缩滤液。通过反相制备型HPLC纯化残余物(5-80％90％水,10％甲醇,0.1％TFA/10％水,90％甲醇,0.1％TFA)。浓缩需要的级分，以获得(R)-1-(5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺,2TFA(0.0073g,0.013mmol,9％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(d,J＝5.5Hz,1H),8.22-8.15(m,1H),7.92-7.82(m,2H),7.78-7.68(m,2H),7.05(d,J＝3.8Hz,1H),4.74(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),2.16(ddd,J＝13.7,8.4,6.5Hz,1H),1.96(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.64(tq,J＝13.7,6.7Hz,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 320.1[(M+H)+,计算值C19H22N5 320.2],HPLC(方法G):tR＝5.90min。
实施例7
(R)-1-(5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分：(R)-1-(2-氨基-5-溴苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向4-溴苯-1,2-二胺(4.45g,23.78mmol),(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(5g,21.62mmol)和HATU(12.33g,32.4mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加DIEA(11.33ml,64.9mmol)。将溶液在0℃搅拌1.5h。溶液用EtOAc(25mL)稀释并先后用饱和碳酸氢钠水溶液(3x15mL)和盐水(3x15mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，以获得(R)-1-(2-氨基-5-溴苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(8.65g,21.61mmol,100％粗产率)。产物未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 400.0[(M+H)+,计算值C17H27BrN3O3 400.1]。
B部分：(R)-(1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-(1-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.65g,21.61mmol)于乙酸(80mL)中的溶液在65℃加热过夜(～12h)。减压浓缩反应混合物并通过硅胶色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化残余物。减压浓缩需要的级分，以获得(R)-(1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(6.11g,15.98mmol,74％产率)，其为棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 382.0[(M+H)+,计算值C17H25BrN3O2 382.1]。
C部分：(R)-(3-甲基-1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
将含有(R)-(1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(5.01g,13.11mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(8.32g,32.8mmol)和乙酸钾(6.43g,65.5mmol)于无水二噁烷(131mL)中的溶液在密封管中搅拌并用N2吹扫10min。向小瓶中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和甲苯(0.863g,1.048mmol)。将小瓶再次密封并用N2吹扫10min。将反应混合物加热至80℃且保持48h。减压浓缩反应混合物并通过硅胶色谱(0-25％EtOAc/己烷)纯化残余物。浓缩需要的级分，以获得(R)-(3-甲基-1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g,6.52mmol,50％产率)，其为淡棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 430.2[(M+H)+,计算值C23H37BN3O4 430.3]。
D部分：(R)-(1-(5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯
向小瓶中添加3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.046g,0.233mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.027g,0.023mmol)、碳酸钾(0.097g,0.699mmol)和(R)-(3-甲基-1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g,0.233mmol)。将小瓶密封并用N2吹扫5min。添加二噁烷(10mL)和水(1.0mL)并将小瓶用N2吹扫10min。将反应混合物在油浴中加热过夜(～14h)。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并减压浓缩。通过反相制备型HPLC(水/甲醇/0.1％TFA)纯化残余物。浓缩需要的级分，以获得(R)-(1-(5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.071g,0.169mmol,73％产率)。LC/MS(ESI)m/e421.1[(M+H)+,计算值C23H29N6O2 421.2]。
E部分：(R)-1-(5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
在室温，在氮气气氛下，向(R)-tert-butyl(1-(5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.071g,0.169mmol)于无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加TFA(0.052mL,0.675mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h。减压浓缩反应混合物并通过反相制备型HPLC(水/甲醇/0.1％TFA)纯化残余物。减压浓缩需要的级分，以获得(R)-1-(5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺,2TFA(0.0082g,0.015mmol,9％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.60(d,J＝4.5Hz,1H),8.28-8.22(m,1H),8.00(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,0.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H),4.75(dd,J＝8.7,6.7Hz,1H),2.18(ddd,J＝13.7,8.7,6.4Hz,1H),2.02-1.91(m,1H),1.69-1.55(m,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 321.1[(M+H)+,计算值C18H21N6 321.2],HPLC(方法G):tR＝6.52min。
实施例8
(R)-1-(5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例7,C和D部分中所述类似的方式制备，在C部分中使用4-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，以得到作为双TFA盐的标题化合物(0.068g,0.118mmol,72％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.06(s,1H),8.42(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.04-7.94(m,3H),7.23(d,J＝3.5Hz,1H),4.81(dd,J＝8.4,6.7Hz,1H),2.17(ddd,J＝13.7,8.4,6.5Hz,1H),2.04-1.93(m,1H),1.64(tq,J＝13.7,6.7Hz,1H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H).LC/MS(ESI)m/e 321.1[(M+H)+,计算值C18H21N6 321.2],HPLC(方法G):tR＝3.84min。
实施例9
(R)-3-甲基-1-(5-(喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
以与实施例7,C和D部分中所述类似的方式制备，在C部分中使用4-溴喹啉，以得到作为双TFA盐的标题化合物(0.067g,0.118mmol,67％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.22(d,J＝5.8Hz,1H),8.39-8.31(m,2H),8.20(ddd,J＝8.5,7.1,1.3Hz,1H),8.10(d,J＝5.8Hz,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),8.00-7.91(m,2H),7.66(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.81(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),2.20(ddd,J＝13.7,8.7,6.4Hz,1H),2.00(ddd,J＝13.9,7.6,6.7Hz,1H),1.71-1.55(m,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 331.1[(M+H)+,计算值C21H23N4 331.2],HPLC(方法G):tR＝4.55min。
实施例10
(R)-1-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例1,B和C部分中所述类似的方式制备，在B部分中使用3-氟吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(0.0037g,0.012mmol,12％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(d,J＝3.0Hz,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.89(br.s.,1H),7.74-7.65(m,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),4.30-4.18(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.62(tt,J＝13.3,6.9Hz,1H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e299.1[(M+H)+,计算值C17H20FN4 299.2],HPLC(方法G):tR＝5.73min。
实施例11
(R)-1-(5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例1,B和C部分中所述类似的方式制备，在B部分中使用3-甲氧基吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(0.0652g,0.206mmol,54％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝1.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.40(d,J＝4.8Hz,1H),4.21(s,1H),3.91(s,3H),1.89-1.79(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.60(tq,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 311.2[(M+H)+,计算值C18H23N4O 311.2],HPLC(方法G):tR＝5.44min。
实施例12
(R)-1-(5-(2-氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例1,B和C部分中所述类似的方式制备，在B部分中使用2-氟吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(0.0098g,0.032mmol,9％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(d,J＝5.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.74-7.61(m,3H),7.41(d,J＝0.8Hz,1H),4.33(t,J＝7.4Hz,1H),1.97-1.85(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 299.2[(M+H)+,计算值C17H20FN4 299.2],HPLC(方法G):tR＝10.09min。
实施例13
(R)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例1,B和C部分中所述类似的方式制备，在B部分中使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(0.0312g,0.092mmol,24％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18-8.12(m,1H),7.93-7.82(m,1H),7.73-7.62(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.12-7.05(m,1H),3.96(s,3H),3.92(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),1.91-1.80(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.55-1.40(m,1H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 311.1[(M+H)+,计算值C18H23N4O 311.2],HPLC(方法G):tR＝6.89min。
实施例14
(R)-4-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺
以与实施例7,C和D部分中所述类似的方式制备，在C部分中使用4-溴-N,N-二甲基嘧啶-2-胺，以得到作为双TFA盐的标题化合物(0.0556g,0.099mmol,56％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝1.0Hz,1H),8.34-8.22(m,2H),7.84-7.75(m,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),4.82-4.72(m,1H),3.43(br s,6H),2.15(ddd,J＝13.6,8.5,6.5Hz,1H),1.97(dt,J＝13.7,7.1Hz,1H),1.62(tq,J＝13.7,6.7Hz,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 325.2[(M+H)+,计算值C18H25N6325.2]。
实施例15
(R)-4-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-甲腈
以实施例1,B和C部分与中所述类似的方式制备，在B部分中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-甲腈，以得到标题化合物(0.0304g,0.098mmol,54％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67(dd,J＝5.4,0.6Hz,1H),8.20(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.70-7.63(m,2H),4.23(t,J＝7.4Hz,1H),1.90-1.80(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.68-1.55(m,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 306.2[(M+H)+,计算值C18H20N5 306.2]。
实施例16
(R)-4-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
以与实施例7,C和D部分中所述类似的方式制备，在C部分中使用4-溴嘧啶-2-胺，以得到作为三TFA盐的标题化合物(0.0209g,0.032mmol,16％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),8.23-8.01(m,2H),7.83(dd,J＝8.5,0.5Hz,1H),6.72(d,J＝7.3Hz,1H),4.74(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),2.14(ddd,J＝13.7,8.3,6.8Hz,1H),2.04-1.92(m,1H),1.62(tq,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 297.1[(M+H)+,计算值C16H21N6 297.2]。
实施例17
(R)-1-(5-(2,6-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例1,B和C部分中所述类似的方式制备，在B部分中使用2,6-二氟吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(0.0531g,0.164mmol,57％产率)，其为淡黄色无定形固体。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95-7.88(m,1H),7.69-7.57(m,2H),7.25(s,2H),4.22(t,J＝7.4Hz,1H),1.89-1.79(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.68-1.55(m,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 317.2[(M+H)+,计算值C17H19F2N4 317.2]。
实施例18
(R)-4-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺
以与实施例7,C和D部分中所述类似的方式制备，在C部分中使用4-溴吡啶-2-胺，以得到作为双TFA盐的标题化合物(0.0634g,0.119mmol,59％产率)，其为淡黄色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(d,J＝1.0Hz,1H),7.92-7.88(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.31-7.26(m,2H),4.76(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),2.16(ddd,J＝13.7,8.8,6.4Hz,1H),1.97(ddd,J＝13.9,7.5,6.7Hz,1H),1.60(tq,J＝13.7,6.7Hz,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 296.3[(M+H)+,计算值C17H22N5296.2]。
实施例19
(R)-1-(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例1,B和C部分中所述类似的方式制备，在B部分中使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑，以得到标题化合物(0.0238g,0.078mmol,17％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62-7.54(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.20-7.12(m,1H),3.91(dd,J＝9.4,5.9Hz,1H),2.26(s,3H),2.25(s,3H),1.91-1.81(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.60(tq,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 298.2[(M+H)+,计算值C17H24N5298.2]。
实施例20
(R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例1,B和C部分中所述类似的方式制备，在B部分中使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑，以得到标题化合物(0.0164g,0.046mmol,13％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(dt,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.97(d,J＝5.3Hz,1H),4.72(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.93(s,3H),2.15(ddd,J＝13.7,8.5,6.4Hz,1H),2.01-1.91(m,1H),1.62(dquin,J＝13.7,6.7Hz,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 329.2[(M+H)+,计算值C18H22FN4O 329.2]。
实施例21
(R)-1-(7-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分：4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺
在室温，在氮气下，向2-甲氧基-6-硝基苯胺(2.8g,16.65mmol)于无水DCM(90mL)中的溶液中添加NBS(3.85g,21.65mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物并通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，以获得4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(4.01g,16.23mmol,97％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.47(br.s.,2H),3.94(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 247.0,249.0Br模式[(M+H)+,计算值C7H8BrN2O3 247.0]。
B部分：5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二胺
在室温，在氮气下，向4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(4.01g,16.23mmol)于EtOH(150mL)中的溶液添加氯化铵(3.47g,64.9mmol)和锌粉(4.25g,64.9mmol)。将反应混合物加热至回流且保持12h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，以获得5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二胺(3.32g,15.30mmol,94％粗产率)。产物未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 217.0,219.0Br模式[(M+H)+,计算值C7H10BrN2O 217.0]。
C部分：(R)-1-(2-氨基-4-溴-6-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯
在0℃，向5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二胺(3.32g,15.30mmol),(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(4.06g,15.30mmol)和HATU(8.72g,22.94mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加DIEA(13.36mL,76mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。反应混合物用EtOAc(80mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3x60mL)和盐水(3x60mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，以获得(R)-1-(2-氨基-4-溴-6-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯(6.5g,14.00mmol,92％粗产率)。未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 464.0,466.0Br模式[(M+H)+,计算值C21H27BrN3O4 464.1]。
D部分：(R)-1-(5-溴-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
将(R)-1-(2-氨基-4-溴-6-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯(5.9g,12.71mmol)于乙酸(90mL)中的溶液在65℃在氮气气氛下加热12h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-70％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，以获得(R)-1-(5-溴-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(3.6g,8.07mmol,64％产率)，其为棕色固体。LC/MS(ESI)m/e 446.1,448.1Br模式[(M+H)+,计算值C21H25BrN3O3446.1]。
E部分：(R)-1-(7-甲氧基-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
将(R)-1-(5-溴-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(200mg,0.448mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(66.0mg,0.493mmol)和DIEA(235μL,1.344mmol)于2-丙醇(1867μL)和水(934μL)中的溶液密封并用N2吹扫10min。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(18.43mg,0.022mmol)并将溶液在油浴中加热至100℃且保持14h。将混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩。经由硅胶色谱(5％-60％EtOAc/己烷)纯化残余物，以得到(R)-1-(7-甲氧基-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(50mg,0.108mmol,24％产率)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.04(br.s.,1H),7.35-7.22(m,5H),6.89-6.61(m,2H),5.85-5.82(m,1H),5.68(d,J＝17.3Hz,1H),5.21-4.98(m,3H),3.97-3.85(m,3H),2.07-1.87(m,2H),1.68(dd,J＝12.8,6.5Hz,1H),0.88(m,6H),LC/MS(ESI)m/e 394.1[(M+H)+,计算值C23H28N3O3 394.2]。
F部分：(R)-1-(5-甲酰基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
在0℃，向(R)-3-甲基-1-(5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸苄酯(64mg,0.176mmol)于二噁烷(2012μL)和水(503μL)中的溶液中添加2,6-卢剔啶(41.0μL,0.352mmol)、四氧化锇(2.5％于2-甲基-2-丙醇中)(44.0μL,3.52μmol)和高碘酸钠(151mg,0.704mmol)。移开冰浴并将溶液搅拌2.5h，同时温热至室温。将溶液用水(5mL)稀释并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(1x5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得(R)-1-(5-甲酰基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(50.2mg,0.127mmol,定量粗产率)，其为棕色油状物。未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 396.1[(M+H)+,计算值C22H26N3O4 396.2]。
G部分：(R)-(1-(7-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸苄酯
将(R)-1-(5-甲酰基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(50.2mg,0.127mmol)、对甲苯磺酰基甲基异腈(24.80mg,0.127mmol)和碳酸钾(17.55mg,0.127mmol)于甲醇(1270μL)中的溶液加热至回流且保持3.5h。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(1x5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱(5％-50％EtOAc/己烷)纯化残余物。获得(R)-(1-(7-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸苄酯(26mg,0.059mmol,46％产率)，其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e 435.1[(M+H)+,计算值C24H27N4O4 435.2]。
H部分：(R)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
将(R)-1-(7-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(24mg,0.055mmol)、苯甲醚(13.27μL,0.122mmol)和甲磺酸(126μL,1.933mmol)于DCM(502μL)中的溶液在室温搅拌1.5h。减压浓缩反应混合物并通过反相HPLC(10％-70％MeOH/H2O/0.1％TFA历经20min)纯化残余物.通过用2M氨/甲醇洗脱的SCX管柱将产物游离碱化。获得(R)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺(19mg,0.069mmol,70％产率)，其为黄色无定形固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.91(s,1H),7.50(br.s.,1H),7.32(s,1H),6.96(s,1H),4.38(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),4.04(s,3H),1.88-2.02(m,1H),1.72-1.86(m,1H),1.66(ddd,J＝13.7,8.7,5.4Hz,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 301.2[(M+H)+,计算值C16H21N4O2301.2]；HPLC(方法E):tR＝4.38min；HPLC(方法F):tR＝4.45min。
实施例22
(R)-1-(7-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分：(R)-1-(4-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
向可密封的小瓶中添加如实施例21,D部分中制备的(R)-1-(6-溴-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(87mg,0.195mmol)、碳酸钾(36.3mg,0.585mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.56mg,9.75μmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(48.0mg,0.234mmol)。将小瓶密封并用N2吹扫5min。添加二噁烷(1671μL)和水(278μL)并将小瓶用N2吹扫10min。将反应混合物在油浴中在90℃加热12h。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱(10％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物。获得(R)-1-(4-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(52mg,0.111mmol,57％产率)，其为无色无定形固体。LC/MS(ESI)m/e445.2[(M+H)+,计算值C26H29N4O3 445.2]。
B部分：(R)-1-(7-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
将(R)-1-(4-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(49.3mg,0.111mmol)、苯甲醚(26.7μl,0.244mmol)和甲磺酸(252μL,3.89mmol)于DCM(1009μL)中的溶液在室温搅拌1.5h。减压浓缩反应混合物并通过反相HPLC(10％-70％MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化残余物。通过用2M氨/甲醇洗脱的SCX管柱将产物游离碱化，以得到(R)-1-(4-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺(32mg,0.101mmol,91％产率)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.64(d,J＝4.8Hz,2H),7.54(d,J＝5.0Hz,2H),7.46(br.s.,1H),6.92(s,1H),4.39(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),4.04(s,3H),1.88-2.03(m,1H),1.73-1.88(m,1H),1.69(ddd,J＝13.5,8.3,5.8Hz,1H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(d,J＝5.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 311.2[(M+H)+,计算值C18H23N4O 311.2],HPLC(方法E):tR＝2.93min；HPLC(方法F):tR＝2.94min。
实施例23
(R)-1-(7-甲氧基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例22,A和B部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用3-甲氧基吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(0.0638g,0.184mmol,57％产率)，其为黄色无定形固体。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),8.21(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),6.95(d,J＝1.3Hz,1H),4.18(t,J＝7.5Hz,1H),1.90-1.78(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.55(tq,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 341.2[(M+H)+,计算值C19H25N4O2 341.2]。
实施例24
(R)-1-(7-甲氧基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例22,A和B部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(0.0578g,0.165mmol,42％产率)，其为无色无定形固体。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14-8.09(m,1H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),7.23(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),7.04(d,J＝1.0Hz,1H),7.00(s,1H),4.18(t,J＝7.5Hz,1H),4.03(s,3H),3.94(s,3H),1.88-1.78(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.56(tq,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 341.2[(M+H)+,计算值C19H25N4O2 341.2]。
实施例25
2-异戊基-4-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
A部分：4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺
在室温，在氮气下，向2-甲氧基-6-硝基苯胺(3g,17.84mmol)于无水CH2Cl2(60mL)中的溶液中添加NBS(4.13g,23.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物并通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，以获得4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(2.5g,10.12mmol,57％产率)，其为淡红色固体。LC/MS(ESI)m/e 247.0,249.0Br模式[(M+H)+,计算值C7H8BrN2O3 247.0]。
B部分：5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二胺
在室温，在氮气下，向4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯胺(1.2g,4.86mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加氯化铵(1.039g,19.43mmol)和锌粉(1.27g,19.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩，以获得5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二胺(0.98g,4.51mmol,93％粗产率)。产物未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e217.0,219.0Br模式[(M+H)+,计算值C7H10BrN2O 217.0]。
C部分：N-(2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰胺
在0℃，向5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二胺(0.98g,4.51mmol)、4-甲基戊酸(0.577g,4.97mmol)和HATU(2.58g,6.77mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加DIEA(1.577mL,9.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。减压浓缩反应混合物并通过硅胶色谱(97:3DCM/MeOH)纯化残余物，以获得N-(2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰胺(1.15g,3.65mmol,81％产率)。LC/MS(ESI)m/e 315.0,317.0Br模式[(M+H)+,计算值C13H20BrN2O2315.1]。
D部分：6-溴-2-异戊基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑
A solution of N-(2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰胺(1.15g,3.65mmol)于乙酸(50mL)中的溶液在65℃在氮气气氛下加热且保持14h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-70％EtOAc/己烷)纯化残余物。浓缩需要的级分，以获得6-溴-2-异戊基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(0.985g,3.31mmol,91％产率)。LC/MS(ESI)m/e 297.0,299.0Br模式[(M+H)+,计算值C13H18N2O 297.1]。
E部分：2-异戊基-4-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
向小瓶中添加6-溴-2-异戊基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(0.3g,1.009mmol)、碳酸钾(0.419g,3.03mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.233g,0.202mmol)和吡啶-4-基硼酸(0.124g,1.009mmol)。将小瓶密封并用N2吹扫5min。添加二噁烷(10mL)和水(2.5mL)并将小瓶用N2吹扫10min。将反应混合物在油浴中加热14h。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱(15％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物。获得2-异戊基-4-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.1627g,0.540mmol,54％产率)，其为无色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.93(d,J＝5.5Hz,2H),8.49(d,J＝5.5Hz,2H),7.94(s,1H),7.59(s,1H),4.20(s,3H),3.27-3.15(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.69(tq,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.02(d,J＝6.5Hz,6H),LC/MS(ESI)m/e296.2[(M+H)+,计算值C13H18N2O296.2]。
实施例26
5-(2-异戊基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁唑
A部分：2-异戊基-4-甲氧基-6-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑
微波小瓶装有如实施例25,D部分中制备的6-溴-2-异戊基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(0.301g,1.013mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.149g,1.114mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II),二氯甲烷络合物(0.083g,0.101mmol)，然后密封并用N2吹扫5min。添加2-丙醇(8mL)、水(4.0mL)和DIEA(0.531mL,3.04mmol)并将小瓶用N2吹扫10min。将混合物在油浴中加热至90℃过夜(～14h)。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱(5％-40％EtOAc/己烷)纯化残余物，以获得2-异戊基-4-甲氧基-6-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑(0.196g,0.802mmol,79％产率)。LC/MS(ESI)m/e 245.2[(M+H)+，计算值C15H21N2O 245.2]。
B部分：2-异戊基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
在0℃，向2-异戊基-4-甲氧基-6-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑(0.196g,0.802mmol)于二噁烷(15mL)和水(3.75mL)中的溶液中添加高碘酸钠(0.686g,3.21mmol)、氧化锇(VIII)(0.163g,0.016mmol)(2.5％于2-甲基-2-丙醇中)和2,6-卢剔啶(0.187mL,1.604mmol)。移除冰浴并将溶液搅拌过夜，同时温热至室温。经由硅胶色谱(5％-80％EtOAc/己烷)纯化残余物，以获得2-异戊基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.096g,0.390mmol,49％粗产率)。产物未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 247.2[(M+H)+,计算值C14H19N2O2247.2]。
C部分：5-(2-异戊基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁唑
向2-异戊基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.096g,0.390mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加TosMIC(0.076g,0.390mmol)和碳酸钾(0.057g,0.409mmol)。将反应混合物回流加热3h。将反应混合物冷却至室温并转移至含有饱和NaHCO3水溶液(80mL)的分液漏斗中。水层用EtOAc(3x75mL)萃取。用盐水(60mL)洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用(0-80％EtOAc/己烷)硅胶色谱纯化残余物。减压浓缩需要的级分，以得到5-(2-异戊基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁唑(0.0513g,0.176mmol,45％产率)，其为灰白色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),7.72(s,1H),7.64(d,J＝1.0Hz,1H),7.43(d,J＝1.3Hz,1H),4.14(s,3H),3.20-3.11(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.69(tq,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.03(d,J＝6.5Hz,6H),LC/MS(ESI)m/e 286.2[(M+H)+,计算值C16H20N3O2 286.2]。
实施例27
(R)-1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分：4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺
在室温，在氮气下，向5-甲氧基-2-硝基苯胺(1.99g,11.83mmol)于无水CH2Cl2(60mL)中的溶液中添加NBS(2.74g,15.39mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h。减压浓缩反应混合物并通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化。获得4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺(1.4g,5.67mmol,48％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(s,1H),6.29(br.s.,2H),6.19(s,1H),3.92(s,3H),LC/MS(ESI)m/e 247.1,249.1Br模式[(M+H)+,计算值C7H8BrN2O3 247.0]。
B部分：4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺
在室温，在氮气下，向4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺(1.4g,5.67mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加氯化铵(1.213g,22.67mmol)和锌粉(1.483g,22.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h。反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩滤液，以获得4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺(1.23g,5.67mmol,100％粗产率)。产物未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 217.1,219.1Br模式[(M+H)+,计算值C7H10BrN2O 217.0]。
C部分：(R)-1-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯
在0℃，向4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺(5.6g,25.8mmol)、(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(7.53g,28.4mmol)和HATU(14.71g,38.7mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加DIEA(9.01mL,51.6mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5h。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3x50mL)和盐水(3x50mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，以获得(R)-1-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯(11.98g,25.8mmol,100％粗产率)。产物进行进一步纯化。LC/MS(ESI)m/e 464.1,466.1Br模式[(M+H)+,计算值C21H27BrN3O4 464.0]。
D部分：(R)-1-(6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
将(R)-1-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯(11.98g,25.8mmol)于乙酸(150mL)中的溶液在65℃在氮气气氛下加热2天。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-70％EtOAc/己烷)纯化残余物，以获得(R)-1-(6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(7.55g,16.92mmol,66％产率)。LC/MS(ESI)m/e 446.0,448.0Br模式[(M+H)+,计算值C21H25BrN3O3 446.1]。
E部分：(R)-1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
向小瓶中添加(R)-1-(6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.3g,0.672mmol)、碳酸钾(0.279g,2.016mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.155g,0.134mmol)和3-甲氧基吡啶-4-基硼酸(0.103g,0.672mmol)。将小瓶密封并用N2吹扫5min。添加二噁烷(10mL)和水(2.5mL)并将小瓶用N2吹扫10min。将混合物在油浴中加热过夜14h。过滤混合物并减压浓缩。通过硅胶色谱(15-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，以获得(R)-1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.169g,0.356mmol,53％产率)。LC/MS(ESI)m/e 475.2[(M+H)+,计算值C27H31N4O4475.2]。
F部分：(R)-1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
在室温，在氮气下，向(R)-1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.169g,0.356mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加苯甲醚(0.085g,0.783mmol)和甲磺酸(1.198g,12.46mmol)。将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物并通过反相制备型HPLC(水/甲醇/0.1％TFA)纯化残余物，以获得作为TFA盐的产物。使物质通过离子交换柱(Strata-X-C-33um PolymericStrong Cation from Phenomenex)并先后用水(10mL)和甲醇(10mL)洗涤，随后用甲醇氨(methanolic ammonia)(10ML,2M于甲醇中)洗脱产物。浓缩溶液以获得(R)-1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺(0.056g,0.159mmol,45％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(s,1H),8.17(d,J＝4.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(s,1H),4.35(t,J＝7.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),2.05-1.89(m,1H),1.80(dt,J＝13.7,7.1Hz,1H),1.58(tq,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 341.2[(M+H)+,计算值C19H25N4O2 341.2]。
实施例28
(R)-1-(6-甲氧基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例27中所述类似的方式制备，在E部分中使用3-甲氧基吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(0.0506g,0.146mmol,35％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(dd,J＝5.4,0.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.16(s,1H),7.08(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),6.92(dd,J＝1.5,0.5Hz,1H),4.17(t,J＝7.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.81(s,3H),1.88-1.78(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.59(tq,J＝13.4,6.6Hz,1H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H).LC/MS(ESI)m/e 341.2[(M+H)+,计算值C19H25N4O2341.2]。
实施例29
(R)-1-(5-甲氧基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分：(S)-3-甲基-1-(6-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸苄酯
微波小瓶装有如实施例26,D部分中制备的(S)-1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.365g,0.877mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.129g,0.964mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II),二氯甲烷络合物(0.072g,0.088mmol)，然后密封并用N2吹扫5min。添加2-丙醇(10mL)、水(5.0mL)和DIEA(0.459mL,2.63mmol)并将小瓶用N2吹扫10min。将混合物在油浴中加热至90℃过夜。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱(5％-40％EtOAc/己烷)纯化残余物，以获得(S)-3-甲基-1-(6-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸苄酯(0.23g,0.619mmol,71％产率)。LC/MS(ESI)m/e 394.2[(M+H)+,计算值C23H28N3O3 394.2]。
B部分：(R)-1-(6-甲酰基-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
在0℃，向(R)-1-(5-甲氧基-6-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.201g,0.511mmol)于二噁烷(15mL)和水(3.75mL)中的溶液中添加氧化锇(VIII)(0.104g,10.22μmol),(2.5％于2-甲基-2-丙醇中)、高碘酸钠(0.437g,2.043mmol)和2,6-卢剔啶(0.119mL,1.022mmol)。移开冰浴并将溶液搅拌2.5h，同时温热至室温。经由硅胶色谱(5％-80％EtOAc/己烷)纯化浓缩的残余物，以获得(R)-1-(6-甲酰基-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.191g,0.483mmol,95％产率)。LC/MS(ESI)m/e 396.2[(M+H)+,计算值C22H26N3O4 396.2]。
C部分：(R)-1-(5-甲氧基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
向(R)-1-(6-甲酰基-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.191g,0.483mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加TosMIC(0.094g,0.483mmol)和碳酸钾(0.070g,0.507mmol)。将反应混合物回流加热3h，然后冷却至室温。将混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(80mL)的分液漏斗中。水层用EtOAc(3x75mL)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-80％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到(R)-1-(5-甲氧基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.159g,0.366mmol,76％产率)。LC/MS(ESI)m/e 435.2[(M+H)+,计算值C24H27N4O4435.2]。
D部分：(R)-1-(5-甲氧基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
在室温，在氮气下，向(R)-1-(5-甲氧基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.159g,0.366mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加苯甲醚(0.087g,0.805mmol)和甲磺酸(1.231g,12.81mmol)。将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物并通过反相制备型HPLC(水/MeOH.0.1％TFA)纯化残余物，以获得作为TFA盐的产物。产物通过离子交换柱(来自Phenomenex的Strata-X-C-33um PolymericStrong Cation)并先后用水(10mL)和甲醇(10mL)洗涤，随后用甲醇氨(10ML,2M于甲醇中)洗脱产物。浓缩溶剂以获得(R)-1-(5-甲氧基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺(0.0403g,0.131mmol,36％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.49(s,1H),7.18(s,1H),4.17(t,J＝7.4Hz,1H),3.99(s,3H),1.88-1.78(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.60(tq,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 301.2[(M+H)+,计算值C16H21N4O2 301.2]。
实施例30
(R)-1-(6-氟-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例1中所述类似的方式制备，在A部分中使用4-溴-5-氟苯-1,2-二胺，以得到标题化合物(0.0889g,0.292mmol,93％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64-8.53(m,2H),7.69(d,J＝6.8Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.39(d,J＝11.0Hz,1H),4.21(t,J＝7.4Hz,1H),1.88-1.78(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.62(tq,J＝13.3,6.7Hz,1H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H).LC/MS(ESI)m/e 299.2[(M+H)+,计算值C17H20FN4 299.2]。
实施例31
(R)-1-(5-氟-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例4中所述类似的方式制备，以得到标题化合物(0.0108g,0.036mmol,8％产率)，其为黄色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),7.94(d,J＝6.3Hz,1H),7.45(d,J＝4.5Hz,1H),7.41(d,J＝11.3Hz,1H),4.20(t,J＝7.5Hz,1H),1.88-1.79(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.61(tt,J＝13.3,6.7Hz,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H).LC/MS(ESI)m/e 289.2[(M+H)+,计算值C15H18FN4O 289.2]。
实施例32
(R)-1-(1-乙基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分：5-溴-N-乙基-2-硝基苯胺
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.1g,23.18mmol)、乙胺,HCl(1.890g,23.18mmol)和DIEA(8.10mL,46.4mmol)于DMA(25.8mL)中的溶液加热至80℃且保持19h。将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x15mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。获得5-溴-N-乙基-2-硝基苯胺(5.1g,19.77mmol,85％产率)。未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(br.S.,1H),7.02(d,J＝1.8Hz,1H),6.76(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),3.34(qd,J＝7.2,5.0Hz,2H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 245.0,247.0Br模式[(M+H)+,计算值C8H10BrN2O2 245.0]。
B部分：5-溴-N1-乙基苯-1,2-二胺
将5-溴-N-乙基-2-硝基苯胺(4.85g,19.77mmol)、铁粉(4.77g,85mmol)和氯化钙(0.189g,1.700mmol)于EtOH(198mL)和水(49.4mL)中的溶液加热至回流且保持12h。将反应混合物通过硅藻土过滤以除去铁，然后用水淬灭并用EtOAc(3x75mL)萃取。合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。获得5-溴-N1-乙基苯-1,2-二胺(4.25g,19.77mmol,100％粗产率)，其为棕色半固体。未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.76(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),3.30(br.s.,3H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 215.0,217.0Br模式[(M+H)+,计算值C8H12BrN2 215.0]。
C部分：(R)-(1-((4-溴-2-(乙基氨基)苯基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸苄酯
在0℃，向5-溴-N1-乙基苯-1,2-二胺(4.25g,19.77mmol)、(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(5.25g,19.77mmol)和2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(7.50g,19.77mmol)于DMF(15.2mL)中的溶液中添加DIEA(790μL,4.52mmol)并将溶液在0℃搅拌12h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭并用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x15mL)、盐水(3x15mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。获得(R)-1-(4-溴-2-(乙基氨基)苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯(9.14g,11.86mmol,60％粗产率)，其为棕色半固体。未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 462.0[(M+H)+,计算值C22H29BrN3O3 462.1]。
D部分：(R)-1-(6-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
将(R)-1-(4-溴-2-(乙基氨基)苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯(9g,19.46mmol)于乙酸(50mL)中的溶液在65℃在氮气气氛下加热12h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-70％EtOAc/己烷)纯化残余物。浓缩需要的级分，以获得(R)-1-(6-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(5.44g,12.24mmol,63％产率)，其为灰白色固体。LC/MS(ESI)m/e 444.0,446.0Br模式[(M+H)+,计算值C22H27BrN3O2444.1]。
E部分：(R)-1-(1-乙基-6-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
将(R)-1-(6-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.5g,1.125mmol)、2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(trivinylcyclotriboroxanepyridine complex)(0.271g,1.125mmol)和碳酸氢钠(0.189g,2.25mmol)于甲苯(10mL)和EtOH(2.5mL)中的溶液密封并用N2吹扫10min。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.065g,0.056mmol)并将溶液加热至95℃且保持2.5h。将溶液冷却至室温并用水稀释。用EtOAc(2x10mL)萃取混合物。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)、盐水(3x10mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱(5％-40％EtOAc/己烷)纯化残余物。获得(R)-1-(1-乙基-6-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.311g,0.794mmol,71％产率)，其为无色固体。LC/MS(ESI)m/e392.1[(M+H)+,计算值C24H30N3O2392.2]。
F部分：(R)-1-(1-乙基-6-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
在0℃，向(R)-1-(1-乙基-6-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.311g,0.794mmol)于二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的溶液中添加2,6-卢剔啶(0.185mL,1.589mmol)、四氧化锇(0.162g,0.016mmol)(2.5％于2-甲基-2-丙醇中)和高碘酸钠(0.680g,3.18mmol)。移开冰浴并将溶液搅拌2.5h，同时温热至室温。经由硅胶色谱(5％-80％EtOAc/己烷)纯化残余物，以得到(R)-1-(1-乙基-6-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.281g,0.714mmol,90％产率)，其为无色薄膜状物。LC/MS(ESI)m/e394.2[(M+H)+,计算值C23H28N3O3 394.2]。
G部分：(R)-1-(1-乙基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
向(R)-1-(1-乙基-6-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.281g,0.714mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加TosMIC(0.139g,0.714mmol)和碳酸钾(0.104g,0.750mmol)。将反应混合物加热至回流且保持3h。将反应混合物冷却至室温并转移至含有饱和NaHCO3水溶液(80mL)的分液漏斗中。水层用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相制备型HPLC(溶剂A:90％水,10％甲醇,0.1％TFA:溶剂B:10％水,90％甲醇,0.1％TFA)纯化残余物。浓缩需要的级分，以获得(R)-1-(1-乙基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.212g,0.490mmol,69％产率)，其为无色薄膜状物。LC/MS(ESI)m/e 433.2[(M+H)+,计算值C25H29N4O3 433.2]。
H部分：(R)-1-(1-乙基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
在氮气下，向(R)-1-(1-乙基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.212g,0.490mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加Pd/C(0.052g,0.490mmol)。烧瓶用氢气吹扫并在氢气气球下搅拌2h。反应混合物通过玻璃滤器过滤。浓缩滤液并通过反相制备型HPLC(溶剂A:90％水,10％甲醇,0.1％TFA:溶剂B:10％水,90％甲醇,0.1％TFA)纯化残余物。浓缩需要的级分，以获得(R)-1-(1-乙基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺,2TFA(0.031g,0.058mmol,12％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(s,1H),7.99(d,J＝1.0Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.59(s,1H),4.57-4.34(m,3H),2.14-2.05(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.68(tq,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.52(t,J＝7.2Hz,3H),1.03(d,J＝5.5Hz,3H),1.01(d,J＝5.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e299.2[(M+H)+,计算值C17H23N4O 299.2],HPLC(方法G):tR＝7.38min。
实施例33
(R)-1-(1-乙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分：(R)-1-(1-乙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
向微波小瓶中添加如实施例32,D部分中制备的(R)-1-(6-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(2.1g,4.73mmol)、碳酸钾(0.879g,14.18mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(62mg,0.236mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(1.163g,5.67mmol)。将小瓶密封并用N2吹扫5min。添加二噁烷(27mL)和水(4.5mL)并将小瓶用N2吹扫10min。在微波中在110℃加热4h。将混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。经由硅胶色谱(10％-100％EtOAc/己烷)纯化浓缩的残余物，以获得(R)-1-(1-乙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(620mg,1.33mmol,28％产率)，其为灰白色无定形固体。LC/MS(ESI)m/e 443.1[(M+H)+，计算值C27H31N4O2 443.2]。
B部分：(R)-1-(1-乙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
将(R)-1-(1-乙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(620mg,1.401mmol)、苯甲醚(337μl,3.08mmol)和甲磺酸(5.46mL,84.0mmol)于DCM(12.7mL)中的溶液在室温搅拌12h。通过反相HPLC(10％-70％MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化粗物质。将产物游离碱化：用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x15mL)和盐水(1x15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得(R)-1-(1-乙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺(360mg,1.132mmol,81％产率)，其为灰白色无定形固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.61-8.67(m,2H),7.81(dd,J＝8.3,0.5Hz,1H),7.57(d,J＝1.3Hz,1H),7.53-7.56(m,2H),7.52(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),4.25-4.42(m,2H),4.21(t,J＝6.9Hz,1H),1.77-1.89(m,3H),1.73(br.s.,2H),1.49(t,J＝7.3Hz,3H),0.98(d,J＝2.8Hz,3H),0.97(d,J＝2.8Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 309.1[(M+H)+,计算值C19H25N4 309.2],HPLC(方法E):tR＝3.62min；HPLC(方法F):tR＝3.68min。
实施例34
(R)-1-(1-乙基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例33中所述类似的方式制备，在A部分中使用4-吡唑硼酸，以得到标题化合物(37mg,6.90μmol,3％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(m,2H),7.82(d,J＝0.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),4.87-4.81(m,1H),4.55-4.33(m,2H),2.17-2.06(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.52(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(app t,J＝6.9Hz,6H)；LC/MS(ESI)m/e 298.2[(M+H)+,计算值C17H24N5298.2]。
实施例35
(R)-1-(6-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例32,A-D部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用2,2,2-三氟乙基胺，且以与实施例33,A和B部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用3-甲氧基吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(0.0373g,0.093mmol,43％产率)，其为淡棕色无定形固体：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,1H),8.26(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),5.47-5.32(m,1H),5.23(dq,J＝16.8,8.6Hz,1H),4.33(t,J＝7.0Hz,1H),3.95(s,3H),1.90(dt,J＝7.7,5.8Hz,2H),1.86-1.75(m,1H),1.00(app t,J＝6.7Hz,6H),LC/MS(ESI)m/e 393.2[(M+H)+,计算值C20H24F3N4O 393.2]。
实施例36
(R)-3-甲基-1-(6-(噁唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
以与实施例32中所述类似的方式制备，在A部分中使用2,2,2-三氟乙基胺，以得到标题化合物(10mg,0.028mmol,90％产率)，其为无色无定形固体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.95(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.39(s,1H),5.30-5.45(m,1H),4.78-4.93(m,1H),4.20-4.27(m,1H),1.95-2.06(m,1H),1.81-1.91(m,2H),1.74(br.s.,2H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H),1.00(d,J＝6.3Hz,3H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-69.63(s,3F),LC/MS(ESI)m/e 353.2[(M+H)+,计算值C17H20F3N4O353.2],HPLC(方法E):tR＝5.92min；HPLC(方法F):tR＝5.88min。
实施例37
(R)-3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
以与实施例32，A-D部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用2，2，2-三氟乙基胺，且以与实施例33,A和B部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(33mg,0.089mmol,63％产率)，其为无色无定形固体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.67(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.58(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),5.31-5.49(m,1H),4.78-4.96(m,1H),4.24(dd,J＝8.2,5.6Hz,1H),1.96-2.06(m,1H),1.80-1.92(m,2H),1.67(br.s.,2H),1.01(d,J＝6.3Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-69.59(s,3F),LC/MS(ESI)m/e 363.2[(M+H)+,计算值C19H22F3N4 363.2],HPLC(方法E):tR＝4.02min；HPLC(方法F):tR＝4.01min。
实施例38
(R)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例32,A-D部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用2-甲氧基乙胺，且以与实施例33,A和B部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(56mg,0.162mmol,70％产率)，其为无色无定形固体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.61-8.69(m,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.50-7.61(m,4H),4.39-4.56(m,2H),4.26(t,J＝7.0Hz,1H),3.71-3.79(m,2H),3.30(s,3H),1.74-1.95(m,5H),0.98(d,J＝1.3Hz,3H),0.97(d,J＝1.0Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 339.1[(M+H)+,计算值C20H27N4O 339.2],HPLC(方法E):tR＝3.72min；HPLC(方法F):tR＝3.90min。
实施例39
(R)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例32中所述类似的方式制备，在A部分中使用2-甲氧基乙胺，以得到标题化合物(0.0647g,0.193mmol,94％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(s,1H),7.94-7.88(m,1H),7.74-7.61(m,2H),7.56-7.52(m,1H),4.64-4.48(m,2H),4.34(t,J＝7.2Hz,1H),3.77(t,J＝4.9Hz,2H),3.29(s,3H),1.94(dt,J＝13.7,7.0Hz,1H),1.85-1.63(m,2H),0.98(d,J＝5.5Hz,3H),0.96(d,J＝5.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 329.1[(M+H)+,计算值C18H25N4O2 329.2]。
实施例40
(R)-2-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醇
以与实施例32,A-D部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用2-氨基乙醇，且以与实施例33,A和B部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(59mg,0.167mmol,32％产率)，其为无色无定形固体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.48-8.76(m,2H),7.78-7.91(m,1H),7.45-7.63(m,4H),4.38-4.58(m,2H),4.24(t,J＝7.2Hz,1H),3.91-4.07(m,2H),2.03-2.26(m,1H),1.86-2.03(m,1H),1.67-1.86(m,1H),0.88-1.07(m,6H),LC/MS(ESI)m/e 325.1[(M+H)+,计算值C19H25N4O 325.2],HPLC(方法E):tR＝4.07min；HPLC(方法F):tR＝4.29min。
实施例41
(R)-2-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醇
以与实施例32中所述类似的方式制备，在A部分中使用2-氨基乙醇，以得到标题化合物(0.023g,0.072mmol,63％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.28(s,1H),8.01(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.58(s,1H),4.96(t,J＝7.4Hz,1H),4.67-4.47(m,2H),4.05-3.86(m,2H),2.34-2.23(m,1H),2.00(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.73(dquin,J＝13.4,6.8Hz,1H),1.04(d,J＝4.5Hz,3H),1.02(d,J＝4.5Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 315.2[(M+H)+,计算值C17H23N4O 315.2]。
实施例42
(R)-3-甲基-1-(1-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
以与实施例32,A-D部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用甲胺，且以与实施例33,A和B部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(30mg,0.097mmol,48％产率)，其为无色无定形固体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.65-8.69(m,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.57-7.58(m,1H),7.53-7.57(m,1H),4.28(t,J＝6.9Hz,1H),3.90(s,3H),1.73-1.91(m,5H),1.01(d,J＝4.0Hz,3H),1.00(d,J＝4.0Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 295.2[(M+H)+,计算值C18H23N4 295.2],HPLC(方法E):tR＝2.89min；HPLC(方法F):tR＝3.06min。
实施例43
(R)-3-甲基-1-(1-丙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
以与实施例32,A-D部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用N-丙胺，且以与实施例33,A和B部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(39mg,0.119mmol,71％产率)，其为无色无定形固体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.62-8.68(m,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,2H),7.54-7.55(m,1H),7.52(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),4.14-4.33(m,3H),1.76-2.00(m,5H),1.74(br.s.,2H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H),0.99(d,J＝3.0Hz,3H),0.98(d,J＝3.0Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 323.2[(M+H)+,计算值C20H27N4 323.2],HPLC(方法E):tR＝3.73min；HPLC(方法F):tR＝3.83min。
实施例44
(R)-1-(1-异丙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例32,A-D部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用异丙胺，且以与实施例33,A和B部分中所述类似的方式制备，在A部分中使用吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(34mg,0.099mmol,63％产率)，其为无色无定形固体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.62-8.71(m,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝1.0Hz,1H),7.54-7.59(m,2H),7.51(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),4.90-5.08(m,1H),4.29(t,J＝6.9Hz,1H),1.81-1.93(m,1H),1.75-1.81(m,4H),1.74(d,J＝3.8Hz,3H),1.72(d,J＝3.5Hz,3H),1.01(d,J＝5.5Hz,3H),0.99(d,J＝5.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 323.2[(M+H)+,计算值C20H27N4 323.2],HPLC(方法E):tR＝3.40min；HPLC(方法F):tR＝3.45min。
实施例45
(R)-1-(1-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分：4-溴-N-乙基-2-硝基苯胺
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(0.560ml,4.55mmol),乙胺,HCl(0.371g,4.55mmol)和DIEA(1.588ml,9.09mmol)于DMA(5.05ml)中的溶液加热至80℃且保持12h。将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。粗物质未经进一步纯化即使用。获得4-溴-N-乙基-2-硝基苯胺(1115mg,4.55mmol,95％粗产率)。LC/MS(ESI)m/e 245.0,247.0Br模式[(M+H)+,计算值C8H10BrN2O2 245.0]。
B部分：4-溴-N1-乙基苯-1,2-二胺
将4-溴-N-乙基-2-硝基苯胺(1115mg,4.55mmol)和氯化锡(II)二水合物(6160mg,27.3mmol)于盐酸,37％(22.8mL)中的溶液加热至50℃且保持1.5h。将反应混合物冷却至0℃并用10N NaOH淬灭。用乙酸乙酯(3x15mL)萃取该溶液。将合并的有机物用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得4-溴-N1-乙基苯-1,2-二胺(598mg,2.502mmol,55％粗产率,90％纯度)，其为无定形橙色固体，未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e215.0,217.0[(M+H)+,计算值C8H12BrN2 215.0]。
C部分：(R)-1-(5-溴-2-(乙基氨基)苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯
向(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(1056mg,3.98mmol)、o-苯并***-1-基-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1510mg,3.98mmol)和DIEA(2.09mL,11.94mmol)于DMF(13.3mL)中的经搅拌溶液中添加N1-乙基-4-甲基苯-1,2-二胺(598mg,3.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌14h，然后用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(4x15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得(R)-1-(5-溴-2-(乙基氨基)苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯(1.8g,3.70mmol,93％粗产率,95％纯度)，其为淡黄色无定形固体。未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 462.0,464.0Br模式[(M+H)+,计算值C22H29BrN3O3 462.1]。
D部分：(R)-1-(5-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
将(R)-1-(5-溴-2-(乙基氨基)苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯(1711mg,3.70mmol)于乙酸(8473μL,148mmol)中的溶液加热至65℃且保持1.5h。将混合物冷却至室温并减压浓缩。经由硅胶色谱纯化残余物(10％-60％EtOAc/己烷)。获得(R)-1-(5-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(953mg,1.930mmol,52％产率)，其为黄橙色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(d,J＝1.5Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.35-7.30(m,5H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),5.41(d,J＝9.8Hz,1H),5.19-5.08(m,3H),4.44-4.32(m,1H),4.30-4.17(m,1H),1.98(ddd,J＝13.7,9.0,5.1Hz,1H),1.86-1.69(m,2H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 444.0,446.0[(M+H)+,计算值C22H27BrN3O2 444.1]。
E部分：(R)-1-(1-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
向小瓶中添加(R)-1-(5-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(154mg,0.347mmol)、碳酸钾(64.5mg,1.040mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(4.54mg,0.017mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(85mg,0.416mmol)。将小瓶密封并用N2吹扫5min。添加二噁烷(2971μL)和水(495μL)并将小瓶用N2吹扫10min。然后将混合物在油浴中加热5h。冷却至室温后，通过经硅藻土床过滤除去固体。减压浓缩该溶液并经由硅胶色谱(15％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物。获得(R)-1-(1-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(129mg,0.277mmol,80％产率)，其为无色薄膜状物。LC/MS(ESI)m/e 443.1[(M+H)+,计算值C27H31N4O2443.1]。
F部分：(R)-1-(1-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
将(R)-1-(1-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(123mg,0.277mmol)、苯甲醚(66.6μl,0.609mmol)和甲磺酸(630μL,9.70mmol)于DCM(2518μL)中的溶液在室温搅拌1.5h。减压浓缩反应混合物并通过反相HPLC(10％-70％MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化残余物。通过用2M氨/甲醇洗脱的SCX管柱将产物游离碱化。获得(R)-1-(1-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺(54mg,0.172mmol,62％产率)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.56-8.67(m,2H),8.02(d,J＝1.0Hz,1H),7.50-7.60(m,3H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),4.25-4.40(m,2H),4.22(t,J＝6.8Hz,1H),1.89-2.06(m,2H),1.75-1.85(m,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H),0.99(d,J＝2.5Hz,3H),0.98(d,J＝2.5Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e309.1[(M+H)+,计算值C19H25N4309.2],HPLC(方法E):tR＝3.85min；HPLC(方法F):tR＝4.10min。
实施例46
(R)-1-(1-乙基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
以与实施例4中所述类似的方式制备，在A部分中使用(R)-benzyl 1-(5-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(如实施例45,D部分中制备)，以得到标题化合物(0.044g,0.145mmol,96％产率)，其为淡黄色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30-8.22(m,1H),8.03-7.94(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.53-7.44(m,1H),4.50-4.32(m,2H),4.29(t,J＝7.2Hz,1H),1.91-1.75(m,2H),1.71(dt,J＝13.6,6.5Hz,1H),1.47(t,J＝7.3Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H).LC/MS(ESI)m/e 299.2[(M+H)+,计算值C11H23N4O 299.2]。
实施例47
(R)-1-(5-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分：(R)-1-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯
向(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(1.943g,7.33mmol),2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(2.78g,7.33mmol)和DIEA(3.84ml,21.98mmol)于DMF(24.42mL)中的经搅拌溶液中添加4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺(1.59g,7.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x15mL)、10％柠檬酸水溶液(3x15mL)和盐水(1x15mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，以得到(R)-1-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯(3.40g,7.33mmol,定量粗产率)。未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 464.0,468.0Br模式[(M+H)+,计算值C21H27BrN3O4 464.1]。
B部分：(R)-1-(6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
将(R)-benzyl 1-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸苄酯(3.40g,7.33mmol)于乙酸(16.78mL,293mmol)中的溶液加热至65℃且保持2h。将混合物冷却至室温并减压浓缩。经由硅胶色谱纯化残余物(5％-40％EtOAc/己烷)。获得(R)-1-(6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(2.2g,4.44mmol,61％产率)，其为无定形黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 446.0,448.0[(M+H)+,计算值C21H25BrN3O3 446.1]。
C部分：(R)-1-(5-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
向小瓶中添加(R)-1-(6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(370mg,0.829mmol)、碳酸钾(154mg,2.487mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(10.87mg,0.041mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(204mg,0.995mmol)。将小瓶密封并用N2吹扫5min。添加二噁烷(7105μL)和水(1184μL)并将小瓶用N2吹扫10min。将混合物在油浴中加热5h。溶液通过硅藻土过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱(15％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物。获得(R)-1-(5-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(50mg,0.107mmol,13％产率)，其为黄色无定形固体。LC/MS(ESI)m/e 445.1[(M+H)+,计算值C26H29N4O3 445.2]。
D部分：(R)-1-(5-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
将(R)-1-(5-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(47.6mg,0.107mmol)、苯甲醚(25.7μL,0.235mmol)和甲磺酸(243μL,3.75mmol)于DCM(973μL)中的溶液在室温搅拌1.5h。LC/MS显示完全转化。减压浓缩反应混合物并通过反相HPLC(10％-70％MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化残余物。通过用2M氨/甲醇洗脱的SCX管柱将产物游离碱化。获得(R)-1-(5-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺(19mg,0.060mmol,56％产率)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.55-8.67(m,2H),7.50(dd,J＝4.5,1.8Hz,3H),7.16(s,1H),4.26-4.40(m,1H),3.83(s,3H),1.84-1.98(m,1H),1.71-1.84(m,1H),1.66(ddd,J＝13.6,8.3,5.8Hz,1H),0.99(d,J＝6.3Hz,3H),0.95(d,J＝6.3Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e 311.1[(M+H)+,计算值C18H23N4O311.2]。
实施例48
2-(2-甲基环丙基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
A部分：2-硝基-4-(吡啶-4-基)苯胺
向小瓶中添加4-溴-2-硝基苯胺(1.02g,4.70mmol)、碳酸钾(1.77g,12.82mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.987g,0.855mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(0.876g,4.27mmol)。将小瓶密封并用N2吹扫5min。添加二噁烷(20mL)和水(5.0mL)并将小瓶用N2吹扫10min。将混合物在油浴中在90℃加热5h，然后冷却至室温。通过硅藻土滤除固体并减压浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯(25mL)稀释并用水(1x20mL)、盐水(1x20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。浓缩该溶液，以获得2-硝基-4-(吡啶-4-基)苯胺(0.815g,3.79mmol,89％产率)，其为未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e216.1[(M+H)+,计算值C11H10N3O2 216.2]。
B部分：4-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺
在室温，在氮气下，向2-硝基-4-(吡啶-4-基)苯胺(0.815g,3.79mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加氯化铵(0.810g,15.15mmol)和锌粉(0.991g,15.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h。反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液以获得4-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(0.701g,3.78mmol,100％粗产率)。产物未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 186.1[(M+H)+,计算值C11H12N3 186.1]。
C部分：N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-2-甲基环丙烷甲酰胺
向2-甲基环丙烷甲酸(16.22mg,0.162mmol)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(61.4mg,0.162mmol)和DIEA(85μL,0.486mmol)于DMF(810μL)中的经搅拌溶液中添加4-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(30mg,0.162mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。减压浓缩反应混合物并将残余物用水(5mL)稀释且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-2-甲基环丙烷甲酰胺(43.3mg,0.162mmol,定量粗产率)，其为黄色油状物。未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 268.1[(M+H)+,计算值C16H18N3O268.1]。
D部分：2-(2-甲基环丙基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
将N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-2-甲基环丙烷甲酰胺(43.3mg,0.162mmol)于乙酸(371μL,6.48mmol)中的溶液加热至65℃且保持24h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过反相HPLC(10％-55％MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化该物质。通过以下方式将产物游离碱化：用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得2-(2-甲基环丙基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(17mg,0.067mmol,41％产率)，其为灰白色薄膜状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm11.27(br.s.,1H),8.65(d,J＝4.8Hz,2H),7.79(br.s.,1H),7.57(d,J＝6.0Hz,3H),7.50(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),1.85(ddd,J＝8.7,4.5,4.4Hz,1H),1.59-1.71(m,1H),1.46(ddd,J＝8.8,4.8,4.5Hz,1H),1.23(d,J＝5.8Hz,3H),0.92-1.00(m,1H),LC/MS(ESI)m/e 250.1[(M+H)+,计算值C16H16N3 250.1],HPLC(方法H):tR＝3.16min；HPLC(方法I):tR＝3.17min。
实施例49
2-(2,2-二甲基环丙基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
A部分：N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺
向2,2-二甲基环丙烷甲酸(18.49mg,0.162mmol)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(61.4mg,0.162mmol)和DIEA(85μl,0.486mmol)于DMF(810μL)中的经搅拌溶液中添加如实施例48,B部分中制备的4-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(30mg,0.162mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。减压浓缩反应混合物并将残余物用水(5mL)稀释且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺(45.6mg,0.162mmol,定量粗产率)，其为黄色油状物。未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 282.1[(M+H)+,计算值C17H20N3O 282.2]。
B部分：2-(2,2-二甲基环丙基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
将N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺(45.6mg,0.162mmol)于乙酸(371μL,6.48mmol)中的溶液加热至65℃且保持12h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过反相HPLC(5％-30％MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化该物质。产物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得2-(2,2-二甲基环丙基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(15mg,0.056mmol,35％产率)，其为灰白色薄膜状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.77(br.s.,1H),8.65(d,J＝5.5Hz,2H),7.83(br.s.,1H),7.59-7.70(m,1H),7.57(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),7.52(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),2.03(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),1.45(t,J＝5.1Hz,1H),1.25(s,3H),1.11(s,3H),1.05-1.10(m,1H),LC/MS(ESI)m/e 264.1[(M+H)+,计算值C17H18N3 264.2],HPLC(方法E):tR＝3.18min；HPLC(方法F):tR＝3.17min。
实施例50
2-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
A部分：N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(29.5mg,0.162mmol)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(61.4mg,0.162mmol)和DIEA(85μl,0.486mmol)于DMF(810μL)中的经搅拌溶液中添加如实施例48,B部分中制备的4-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(30mg,0.162mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(56.6mg,0.162mmol,定量粗产率)，其为黄色油状物。未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 350.2[(M+H)+,计算值C20H24N5O 350.2]。
B部分：2-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
将N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(56.6mg,0.162mmol)于乙酸(371μL,6.48mmol)中的溶液加热至65℃过滤。通过反相HPLC(10％-50％MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化粗物质。产物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得2-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(21mg,0.06mmol,37％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 11.16(br.s.,0.5H),10.88(br.s.,0.5H),8.70(d,J＝4.8Hz,2H),8.15(s,0.5H),7.93(d,J＝8.5Hz,0.5H),7.52-7.74(m,4H),6.63(d,J＝11.0Hz,1H),4.39(s,3H),1.34(s,9H)–观察到旋转异构体,LC/MS(ESI)m/e 322.1[(M+H)+,计算值C20H22N5 322.2],HPLC(方法E):tR＝5.43min；HPLC(方法F):tR＝5.46min。
实施例51
1-异丙基-4-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮
A部分：N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-1-异丙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
1-异丙基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(27.7mg,0.162mmol)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(61.4mg,0.162mmol)和DIEA(85μL,0.486mmol)于DMF(810μL)中的经搅拌溶液中添加如实施例48,B部分中制备的4-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(30mg,0.162mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-1-异丙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(54.8mg,0.162mmol,定量产率)，其为黄色油状物。未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 339.1[(M+H)+,计算值C19H23N4O 339.2]。
B部分：1-异丙基-4-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮
将N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-1-异丙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(54.8mg,0.162mmol)于乙酸(371μL,6.48mmol)中的溶液加热至65℃过夜。减压浓缩粗物质并通过反相HPLC(5％-30％MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化。通过用2N氨/甲醇洗脱的SCX管柱将产物游离碱化。获得1-异丙基-4-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮(9mg,0.025mmol,16％产率)，其为灰白色薄膜状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 11.12(br.s.,1H),8.66(d,J＝5.5Hz,2H),7.42-7.96(m,5H),4.46(spt,J＝6.8Hz,1H),3.83-4.01(m,3H),2.86-3.05(m,2H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),LC/MS(ESI)m/e321.1[(M+H)+,计算值C19H21N4O 321.2],HPLC(方法E):tR＝2.42min；HPLC(方法F):tR＝2.52min。
实施例52
3，3，3-三氟-2-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-1-胺
A部分：1-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基氨基)-4,4,4-三氟-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
向4,4,4-三氟-DL-缬氨酸(44.3mg,0.259mmol)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(98mg,0.259mmol)和DIEA(136μL,0.777mmol)于DMF(1296μL)中的经搅拌溶液中添加如实施例48,B部分中制备的4-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(48mg,0.259mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将溶液用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得1-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基氨基)-4,4,4-三氟-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(114mg,0.259mmol,定量粗产率)，其为黄色油状物。未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 439.1[(M+H)+,计算值C21H26F3N4O3 439.2]。
B部分：N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-1-异丙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
将1-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基氨基)-4,4,4-三氟-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(114mg,0.259mmol)于乙酸(593μL,10.36mmol)中的溶液加热至65℃且保持24h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过反相HPLC(5％-30％MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化残余物。获得非对映异构体的50:50混合物：(A):3,3,3-三氟-2-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(12.0mg,0.029mmol,10％产率)。LC/MS(ESI)m/e 421.1[(M+H)+,计算值C21H24F3N4O2 421.2]和(B):3,3,3-三氟-2-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(12.0mg,0.029mmol 10％产率),LC/MS(ESI)m/e 421.1[(M+H)+,计算值C21H24F3N4O2 421.2]。
C部分：3,3,3-三氟-2-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-1-胺
向非对映异构体(A):3,3,3-三氟-2-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(12mg,0.029mmol)中添加氯化氢(2M于***中)(714μL,1.427mmol)。将溶液在室温搅拌1.5h，然后减压浓缩。通过反相HPLC(5％-25％MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化粗物质。通过用2N氨/甲醇洗脱的SCX管柱将产物游离碱化。获得非对映异构体(A):3,3,3-三氟-2-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-1-胺(7mg,0.021mmol,73％产率)，其为黄色薄膜状物。绝对构型未确定。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm8.84(d,J＝6.8Hz,2H),8.43(d,J＝6.8Hz,2H),8.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.92-8.02(m,1H),7.75-7.92(m,1H),5.02(d,J＝6.5Hz,1H),3.20-3.31(m,1H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)；19FNMR(376MHz,MeOD)δppm-71.37(s,3F),-77.21(s,9F),LC/MS(ESI)m/e 321.1[(M+H)+,计算值C16H16F3N4 321.2],HPLC(方法E):tR＝4.26min；HPLC(方法F):tR＝4.14min。
实施例53
3,3,3-三氟-2-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-1-胺
向非对映异构体(B):3,3,3-三氟-2-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(12mg,0.029mmol)(from实施例52,B部分)中添加氯化氢(2M于***中)(714μL,1.427mmol)。将溶液在室温搅拌1.5h，然后减压浓缩。通过反相HPLC(5％-25％MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化粗物质。通过用2N氨/甲醇洗脱的SCX管柱将产物游离碱化。获得非对映异构体(B):3,3,3-三氟-2-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-1-胺(8mg,0.024mmol,83％产率)，其为无定形灰白色固体。绝对构型未确定。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.82(d,J＝6.8Hz,2H),8.41(d,J＝6.8Hz,2H),8.32(d,J＝1.3Hz,1H),7.91-7.99(m,1H),7.81-7.90(m,1H),5.10(d,J＝5.3Hz,1H),3.34-3.43(m,1H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H)；19F NMR(376MHz,MeOD)δppm-71.63(s,3F),-77.12(s,9F),LC/MS(ESI)m/e 321.1[(M+H)+,计算值C16H16F3N4 321.2],HPLC(方法E):tR＝4.17min；HPLC(方法F):tR＝4.10min。
实施例54
2-(异丙氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
A部分：N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-2-异丙氧基乙酰胺
向异丙氧基乙酸(19.13mg,0.162mmol),2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(61.4mg,0.162mmol)和DIEA(85μL,0.486mmol)于DMF(810μL)中的经搅拌溶液中添加如实施例48,B部分中制备的4-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(30mg,0.162mmol)。将反应混合物在室温搅拌45min。减压浓缩该混合物并将残余物用水(5mL)稀释且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-2-异丙氧基乙酰胺(46.2mg,0.162mmol,定量粗产率)，其为黄色油状物。未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 286.1[(M+H)+,计算值C16H20N3O2 286.2]。
B部分：2-(异丙氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
将N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-2-异丙氧基乙酰胺(46.2mg,0.162mmol)于乙酸(927μL,16.20mmol)中的溶液加热至70℃过夜。将混合物冷却至室温并减压浓缩。通过反相HPLC(5％-40％MeOH/H2O/0.1％TF)纯化粗物质。通过以下方式将产物游离碱化：用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)和盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得2-(异丙氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(23mg,0.082mmol,51％产率)，其为灰白色薄膜状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.46(br.s.,1H),8.67(d,J＝5.3Hz,2H),7.63-8.19(m,2H),7.52-7.64(m,3H),4.86(s,2H),3.73-3.89(m,1H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H),LC/MS(ESI)m/e 268.1[(M+H)+,计算值C16H18N3O 268.2],HPLC(方法J):tR＝3.74min；HPLC(方法K):tR＝3.73min。
实施例55
2-(叔丁氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
A部分：N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-2-(叔丁氧基)乙酰胺
向2-叔丁氧基乙酸(21.40mg,0.162mmol),2-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(61.4mg,0.162mmol)和DIEA(85μL,0.486mmol)于DMF(810μL)中的经搅拌溶液中添加如实施例48,B部分中制备的4-(吡啶-4-基)苯-1,2-二胺(30mg,0.162mmol)。将反应混合物在室温搅拌45min。减压浓缩该混合物并将残余物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-2-叔丁氧基乙酰胺(21.40mg,0.162mmol,定量粗产率)，其为黄色油状物。未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 300.1[(M+H)+,计算值C17H22N3O2 300.2]。
B部分：2-(叔丁氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
将N-(2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯基)-2-叔丁氧基乙酰胺(48.5mg,0.162mmol)于乙酸(927μL,16.20mmol)中的溶液加热至70℃过夜。将混合物冷却至室温并减压浓缩。通过反相HPLC(5％-40％MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化粗物质。通过以下方式将产物游离碱化：用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)和盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。获得2-(叔丁氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(19mg,0.064mmol,40％产率)，其为灰白色无定形固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.02(br.s.,1H),8.67(dd,J＝4.5,1.8Hz,2H),7.60-8.18(m,2H),7.51-7.60(m,3H),4.82(s,2H),1.33(s,9H),LC/MS(ESI)m/e 282.1[(M+H)+,计算值C17H20N3O 282.2]。
实施例56
2-异戊基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
A部分：N-(2-氨基-5-溴苯基)-4-甲基戊酰胺
在0℃，向4-溴苯-1,2-二胺(2g,10.69mmol)、4-甲基戊酸(1.366g,11.76mmol)和HATU(6.10g,16.04mmol)于DMF(40mL)中的溶液添加DIEA(3.74mL,21.39mmol)。在室温搅拌2h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3x30mL)和盐水(3x30mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，以获得N-(2-氨基-5-溴苯基)-4-甲基戊酰胺(3.05g,10.69mmol,定量粗产率)。产物未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 285.1[(M+H)+,计算值C12H18BrN2O 285.1]。
B部分：6-溴-2-异戊基-1H-苯并[d]咪唑
将N-(2-氨基-5-溴苯基)-4-甲基戊酰胺(1.7g,5.96mmol)于乙酸(150mL)中的溶液在65℃在氮气气氛下加热历时3天。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-70％EtOAc/己烷)纯化残余物。减压浓缩需要的级分，以获得6-溴-2-异戊基-1H-苯并[d]咪唑(1.32g,4.94mmol,83％产率)，其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 267.2,269.2Br模式[(M+H)+,计算值C12H16BrN2 267.1]。
C部分：2-异戊基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
向小瓶中添加6-溴-2-异戊基-1H-苯并[d]咪唑(0.265g,0.992mmol)、碳酸钾(0.411g,2.98mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.229g,0.198mmol)和3-甲氧基吡啶-4-基硼酸(0.152g,0.992mmol)。将小瓶用N2吹扫5min。添加二噁烷(10mL)和水(2.5mL)并将小瓶用N2吹扫10min。将混合物在油浴中加热过夜(～12h)。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤并减压浓缩滤液。经由硅胶色谱(15％-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，以获得2-异戊基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.0759g,0.252mmol,25％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(s,1H),8.59(d,J＝5.8Hz,1H),8.17(t,J＝1.1Hz,1H),8.10(d,J＝6.0Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),4.11(s,3H),3.29-3.21(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.72(tq,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.04(d,J＝6.5Hz,6H),LC/MS(ESI)m/e 296.2[(M+H)+,计算值C18H22N3O 296.2]。
实施例57
2-异戊基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
以与实施例56中所述类似的方式制备，在C部分中使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(0.0624g,0.207mmol,22％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.36(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),7.19(d,J＝1.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.27-3.17(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.71(tq,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H).LC/MS(ESI)m/e296.2[(M+H)+,计算值C18H22N3O 296.2]。
实施例58
2-(4-甲基戊-2-基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
以与实施例56中所述类似的方式制备，在A部分中使用2,4-二甲基戊酸且在C部分中使用吡啶-4-基硼酸，以得到标题化合物(20mg,0.072mmol,5％产率)，其为无色无定形固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.65(d,J＝6.0Hz,2H),8.01(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H),7.79–7.72(m,2H),1.90–1.83(m,1H),1.67-1.62(m,2H),1.56(quin,J＝6.8Hz,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 279.9[(M+H)+,计算值C18H22N3 280.2]。
实施例59
(R)-4-(2-(3-甲基-1-(甲基氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺
A部分.(R)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-甲基戊酸
向Boc-D-亮氨酸(10g,0.043mol)和碘甲烷(27.9mL,0.432mol)于THF(500mL)中冷却至0℃的溶液中按份添加氢化钠(10.46g,0.432mol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物小心地用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)淬灭。通过减压浓缩除去溶剂。反应混合物用水(100mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(100mL)洗涤并使用5％柠檬酸溶液酸化至pH 4。然后用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取水层。合并的乙酸乙酯层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(10.5g,0.043mmol,99％产率)，其为油状物。粗产物未经纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),4.39–4.64(m,1H),2.69(s,3H),1.54–1.72(m,2H),1.30–1.50(m,10H),0.85–0.95(m,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 244.2[(M-H)-,计算值C12H22NO4,244.16]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝1.73min。
B部分.(R)-1-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向4-溴苯-1,2-二胺(9.0g,0.066mmol)于DMF(90mL)中的溶液中添加,(R)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-甲基戊酸(12.3g,0.05mmol),HATU(16.97g,0.045mmol)和二异丙基乙基胺(30.8mL,0.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。反应混合物用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取水层。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层。有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(12g,0.029mmol,58.1％产率)，其为油状物。LCMS(ESI)m/e 412.0[(M-H)-,计算值C18H27BrN3O3,412.13]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝2.07min。
C部分.(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-1-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g,0.012mmol)于乙酸(50mL)中的溶液在65℃回流2h。将反应混合物冷却至室温。减压除去乙酸。用水(50mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯)纯化粗产物，以得到标题化合物(5.0g,0.012mmol,定量产率)。LCMS(ESI)m/e 396.2[(M+H)+,计算值C18H27BrN3O2,396.12]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝2.11min。
D部分.(R)-甲基(3-甲基-1-(5-(三甲基甲锡烷基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g,2.52mmol)于二噁烷(10mL)中的混悬液中添加六甲基二锡(1.65g,5.04mmol)。氮气鼓泡通过经搅拌的溶液5min。添加Pd(PPh3)2Cl2(0.265g,0.378mmol)且氮气鼓泡再通过该溶液5min。然后将反应混合物在80℃加热12h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以除去溶剂并用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层(50mL)。有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(1.1g,2.29mmol,91％产率)，其为黑色固体。产物足够纯以至于未经进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 482.2[(M+H)+,计算值C21H36N3O2Sn,482.18]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝2.38min。
E部分.N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺
向4-溴吡啶-2-胺(5.0g,29.07mmol)于二氯甲烷(50mL)中冷却至0℃的溶液中添加吡啶(3.5mL,43.4mmol)并将溶液搅拌10min。添加乙酰氯(2.1mL,29.5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min。然后将反应混合物温热至室温并搅拌1h。用盐水(50mL)稀释反应混合物。用二氯甲烷(3x 200mL)萃取水层。有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(4.1g,19.2mmol,66％产率)，其为浅黄色固体。LCMS(ESI)m/e 215.0[(M+H)+,计算值C7H8BrN2O,215.0]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝1.53min。
F部分.(R)-1-(5-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-甲基(3-甲基-1-(5-(三甲基甲锡烷基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.25mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(284mg,1.32mmol)、TBAB(530mg,1.65mmol)和K2CO3(430mg,3.11mmol)。氮气鼓泡通过经搅拌的溶液5min。添加Pd(PPh3)2Cl2(73mg,0.378mmol)并使氮气再继续鼓泡通过该溶液5min。然后将反应混合物在90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以除去溶剂并用水稀释。用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层。有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(330mg,0.73mmol,59％产率)，其为固体。LCMS(ESI)m/e 450.2[(M-H)-,计算值C25H32N5O3,450.26]；LC/MS保留时间(方法C):tR＝1.71min。
G部分.(R)-4-(2-(3-甲基-1-(甲基氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺
向(R)-1-(5-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.31mmol)于MeOH(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加KOH(90mg,1.58mmol)。然后将反应混合物在100℃加热并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过制备型HPLC(0.05％TFA/水和乙腈)纯化粗产物，以得到标题化合物(14mg,0.045mmol,15％产率)，其为分离为TFA盐的固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H)7.91–7.93(m,1H)7.84(d,J＝8.4Hz,1H)7.77(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H)7.31–7.33(m,2H)4.64–4.69(m,1H)2.71(d,J＝1.2Hz,3H)2.24–2.28(m,1H)1.95–2.01(m,1H)1.47–1.51(m,1H)1.03(d,J＝6.4Hz,3H)0.96(dd,J＝6.4,0.8Hz,3H)ppm；LCMS(ESI)m/e 310.0[(M+H)+,计算值C18H24N5,310.20]；LC/MS保留时间(方法C):tR＝1.51min；HPLC保留时间(方法S):tR＝7.38min；HPLC保留时间(方法T):tR＝7.71min；手性SFC保留时间(方法B):tR＝2.13min。
实施例60
(R)-1-环己基-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺
A部分.2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-环己基乙酸
向2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基乙酸(0.5g,1.94mmol)和碘甲烷(1.21mL,19mmol)于THF(25mL)中冷却至0℃的溶液中添加按份氢化钠(0.47g,19.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌24h。用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)淬灭反应混合物。通过减压浓缩除去溶剂。反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。使用5％柠檬酸溶液将水层酸化至pH 4并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的乙酸乙酯以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(0.43g,1.58mmol,82％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 270.2[(M-H)-,计算值C14H24NO4,270.18]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝1.82min。
B部分.(R)-2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴苯-1,2-二胺(300mg,1.6mmol)和(R)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-环己基乙酸(434mg,1.6mmol)，以得到标题化合物(600mg,1.36mmol,85％产率)。LCMS(ESI)m/e 440.1[(M+H)+,计算值C20H31BrN3O3,440.2]；LC/MS保留时间(方法D):tR＝1.12min。
C部分.(R)-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环己基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，使用(R)-2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。通过硅胶色谱(2:3乙酸乙酯和石油醚)纯化粗产物，以得到标题化合物(420mg,0.997mmol,73％产率)。LCMS(ESI)m/e 422.2[(M+H)+,计算值C20H29BrN3O2,422.14]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝2.36min。
D部分.(R)-环己基(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环己基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(420mg,0.99mmol)于二噁烷(6mL)和水(3mL)中的溶液中添加吡啶-4-硼酸(245mg,1.99mmol)和Cs2CO3(975mg,2.98mmol)。氮气鼓泡通过经搅拌的混悬液5min。添加Pd(PPh3)4(57mg,0.049mmol)且使氮气再继续通过经搅拌的混悬液5min。然后将反应混合物于微波中在110℃加热4h。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层。有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用80％乙酸乙酯/石油醚流动相的制备型硅胶TLC纯化粗产物，以得到标题化合物(100mg,0.24mmol,24％产率)。LCMS(ESI)m/e 421.2[(M+H)+,计算值C25H33N4O2,421.3]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝2.06min。
E部分.(R)-1-环己基-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺
历时5min，向(R)-环己基(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.24mmol)于甲醇(1mL)中冷却至0℃的溶液中慢慢添加2M HCl/***(5mL,10mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后温热至室温并将其搅拌2h。通过减压浓缩除去溶剂。通过制备型HPLC(0.1％HCl/水和乙腈)纯化粗产物以得到标题化合物(30mg,0.093mmol,39％产率)，其为分离为HCl盐的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86–8.91(m,2H),8.50(d,J＝6.8Hz,2H),8.38(d,J＝1.2Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(d,J＝6.8Hz,1H)2.73(s,3H),2.27–2.29(m,1H),2.02–2.05(m,1H),1.87–1.90(m,1H),1.70–1.81(m,2H),1.61–1.64(m,1H),1.29–1.43(m,2H),1.12–1.21(m,3H)ppm；LCMS(ESI)m/e 321.2[(M+H)+,计算值C20H25N4,321.20]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.36min；HPLC保留时间(方法S):tR＝7.38min；HPLC保留时间(方法T):tR＝8.02min。
实施例61
(R)-N-甲基-4-(2-(3-甲基-1-(甲基氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺
A部分.N-(4-溴吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺
向N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(250mg,1.16mmol)和碘甲烷(0.094mL,1.51mmol)于THF(4mL)中冷却至0℃的溶液中添加氢化钠(67mg,2.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。用水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)淬灭反应混合物。通过减压浓缩除去溶剂。反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。合并的乙酸乙酯层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(284mg,1.24mmol,69％产率)。LCMS(ESI)m/e 229.0(溴模式)[(M+H)+,计算值C8H10BrN2O,228.99]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝1.50min。
B部分.(R)-甲基(3-甲基-1-(5-(2-(N-甲基乙酰氨基)吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,F部分中所述类似的方式制备，使用(R)-甲基(3-甲基-1-(5-(三甲基甲锡烷基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(在实施例59,D部分制备的)(500mg,1.04mmol)和N-(4-溴吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺(284mg,1.24mmol)，以得到标题化合物(290mg,0.62mmol,56％产率)，其为固体。LCMS(ESI)m/e 466.2[(M+H)+,计算值C26H36N5O3,466.3]；LC/MS保留时间(方法C):tR＝1.71min。
C部分.(R)-N-甲基-4-(2-(3-甲基-1-(甲基氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺
以与实施例59,G部分中所述类似的方式制备，使用(R)-甲基(3-甲基-1-(5-(2-(N-甲基乙酰氨基)吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(0.05％TFA/水和乙腈)纯化粗产物，以得到标题化合物(18mg,0.056mmol,9％产率)，其为分离为TFA盐的黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H)7.91(d,J＝6.8Hz,1H)7.83(d,J＝8.8Hz,1H)7.77(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H)7.29–7.31(m,2H)4.63–4.66(m,1H)3.11(s,3H)2.71(d,J＝3.2Hz,3H)2.24–2.29(m,1H)1.94–2.01(m,1H)1.48(m,1H)1.02(d,J＝6.4Hz,3H)0.96(d,J＝6.8Hz,3H)ppm；LCMS(ESI)m/e 324.2[(M+H)+,计算值C19H26N5,324.2]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.20min；HPLC保留时间(方法T):tR＝8.19min；HPLC保留时间(方法S):tR＝7.62min。
实施例62
N,3-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
A部分.(R)-1-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-yl(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴苯-1,2-二胺(700mg,3.74mmol)、(R)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-甲基戊酸(1.6g,6.5mmol)，以得到标题化合物(1.1g,2.7mmol,71％产率)，其为油状物。LCMS(ESI)m/e 414.2(溴模式)[(M+H)+,计算值C18H29BrN3O3,414.13]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝2.14min。
B部分.(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，使用(R)-1-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,2.7mmol)。通过硅胶柱色谱(使用3:7乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂)纯化粗产物，以得到标题化合物(850mg,2.15mmol,80％产率)，其为油状物。LCMS(ESI)m/e 398.2[(M+H)+,计算值C18H27BrN3O2,396.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝2.23min。
C部分.(R)-甲基(3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(850mg,2.15mmol)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混悬液中添加,吡啶-4-硼酸(520mg,4.2mmol)和Cs2CO3(2.0g,6.15mmol)。氮气鼓泡通过经搅拌的混悬液5min。添加Pd(PPh3)4(198mg,0.17mmol)并使氮气再鼓泡通过经搅拌的混悬液5min。然后将反应混合物在90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层。有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(450mg,1.14mmol,53.1％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/e 395.2[(M+H)+,计算值C23H31N4O2,395.24]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.93min。
D部分.(R)-N,3-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
历时5min，向甲基(3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg,1.14mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中冷却至0℃的溶液中慢慢添加TFA(1mL,13mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后温热至室温并将其搅拌2h。通过减压浓缩除去挥发物。通过制备型HPLC(0.05％TFA/水和乙腈)纯化粗产物，以得到标题化合物(40mg,0.14mmol,12％产率)，其为分离为TFA盐的白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(dd,J＝6.0,1.2Hz,2H)8.46–8.48(m,2H)8.35(d,J＝1.2Hz,1H)7.98(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H)7.90(d,J＝8.4Hz,1H)4.64–4.68(m,1H)2.74(s,3H)2.22–2.30(m,1H)1.96–2.03(m,1H)1.47–1.54(m,1H)0.95–1.05(m,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 295.2[(M+H)+,计算值C18H23N4,295.2]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝1.51min；HPLC保留时间(方法S):tR＝6.88min；HPLC保留时间(方法T):tR＝7.35min。
实施例63
(R)-N-(4-(2-(3-甲基-1-(甲基氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
A部分.(R)-1-(5-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,F部分中所述类似的方式制备，使用(R)-甲基(3-甲基-1-(5-(三甲基甲锡烷基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.04mmol)和N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(267mg,1.24mmol)，以得到标题化合物(350mg,0.77mmol,74％产率)，其为固体。LCMS(ESI)m/e 450.3[(M-H)-,计算值C25H32N5O3,450.3]；LC/MS保留时间(方法C):tR＝1.69min。
B部分.(R)-N-(4-(2-(3-甲基-1-(甲基氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
历时5min，向(R)-1-(5-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.35mmol)于二氯甲烷(2mL)中冷却至0℃的溶液中慢慢添加4M HCl/二噁烷(2mL)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后温热至室温并将其搅拌1h。通过减压浓缩除去溶剂。通过制备型HPLC(0.1％HCl/水和乙腈)纯化粗产物，以得到标题化合物(30mg,0.085mmol,24％产率)，其为分离为HCl盐的灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝6.4Hz,1H)8.28(d,J＝9.2Hz,1H)8.01(d,J＝6.8Hz,1H)7.90–7.93(m,2H)7.75(d,J＝8.4Hz,1H)4.68–4.77(m,1H)2.75(d,J＝1.6Hz,3H)2.40(s,3H)2.28–2.31(m,1H)2.01–2.06(m,1H)1.48–1.53(m,1H)1.04(d,J＝6.4Hz,3H)0.98(d,J＝6.8Hz,3H)ppm；LCMS(ESI)m/e350.2[(M-H)-,计算值C20H24N5O,350.21]；LC/MS保留时间(方法C):tR＝1.51min；HPLC保留时间(方法S):tR＝8.74min；HPLC保留时间(方法T):tR＝9.45min；手性SFC保留时间(方法A):tR＝4.1min。
实施例64
(R)-环己基(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺
A部分.4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺
向5-甲氧基-2-硝基苯胺(4.0g,23mmol)于乙腈(80mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.21g,23mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温。减压蒸发乙腈。用水(100mL)稀释反应混合物。用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层。有机层以Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(5.6g,22.8mmol,99％产率)，其为黄色固体。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e245.0(溴模式)[(M-H)-,计算值C7H6BrN2O3,245.0]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.68min。
B部分.4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺
在高压釜中，向4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺(5.6g,22.7mmol)于THF(120mL)中的溶液中添加Raney镍(2.8g,100mmol)。将反应混合物在室温在45psi氢气压力下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤硅藻土床。减压浓缩合并的滤液，以得到标题化合物(4g,18.5mmol,82％产率)，其为黑色固体。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 217.0(溴模式)[(M+H)+,计算值C7H10BrN2O,217.0]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝0.76min。
C部分.(R)-2-(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺(922mg,4.26mmol)和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基乙酸(1.1g,4.28mmol)，以得到标题化合物(1g,2.2mmol,52％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e456.2[(M+H)+,计算值C20H31BrN3O4,456.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.98min。
D部分.(R)-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环己基甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，使用((R)-2-(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯。通过使用乙酸乙酯和己烷的梯度作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(1g,2.29mmol,52％产率)。LCMS(ESI)m/e 438.2[(M+H)+,计算值C20H29BrN3O3,438.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝2.00min。
E部分.(R)-环己基(6-甲氧基-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例4,A部分中所述类似的方式制备，使用(R)-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯。通过使用己烷:乙酸乙酯的梯度作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(400mg,1.04mmol,91％产率)。LCMS(ESI)m/e386.2[(M+H)+,计算值C22H32N3O3,386.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝2.03min。
F部分.(R)-环己基(5-甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例4,B部分中所述类似的方式制备，使用(R)-环己基(6-甲氧基-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。通过使用石油醚:乙酸乙酯作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(320mg,0.83mmol,80％产率)。LCMS(ESI)m/e388.2[(M+H)+,计算值C21H30N3O4,388.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.78min。
G部分.(R)-环己基(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例4,C部分中所述类似的方式制备，使用(R)-环己基(5-甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，以得到标题化合物(74mg,0.17mmol,21％产率)。LCMS(ESI)m/e 425.2[(M-H)-,计算值C23H29N4O4,425.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.81min。
H部分.(R)-环己基(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺
历时5min，向(R)-环己基(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(24mg,0.056mmol)于甲醇(2mL)中冷却至0℃的溶液中慢慢添加2M HCl于***中的溶液(2mL,4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后温热至室温并将其搅拌2h。通过减压浓缩除去溶剂。通过制备型HPLC(0.1％HCl/水和乙腈)纯化粗产物，以得到标题化合物(6.8mg,0.021mmol,37％产率)其为分离为HCl盐的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H)8.15(s,1H)7.78(d,J＝4.0Hz,1H)7.42(s,1H)4.51(d,J＝8.4Hz,1H)4.10(s,3H)2.22–2.25(m,1H)1.88–1.93(m,1H)1.73–1.81(m,2H)1.46–1.53(m,1H)1.22–1.43(m,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 327.2[(M+H)+,计算值C18H23N4O2,327.2]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.56min；HPLC保留时间(方法U):tR＝5.55min；HPLC保留时间(方法V):tR＝5.88min。
实施例65
4-甲基-2-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-1-胺
A部分.2-异丁基丙二酸二甲酯
向甲醇(25mL)中按份添加金属钠(624mg,27mmol)。钠完全溶解后，添加丙二酸二甲酯(3.10mL,27mmol)和1-碘-2-甲基丙烷(3.16mL,27mmol)。反应混合物在65℃回流2.5h。将反应混合物冷却至室温并用水(15mL)淬灭。用己烷(3x 50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层。有机层以Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(3.1g,16.5mmol,61％产率)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 188.7[(M+H)+,计算值C9H17O4,189.1]；LC/MS保留时间(方法C):tR＝1.67min。
B部分.2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-异丁基丙二酸二甲酯
向氢化钠(60％于矿物油中的分散物,0.997g,24.9mmol)于***(100mL)中的经搅拌混悬液中滴加2-异丁基丙二酸二甲酯(3.13g,16.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃。以一份添加N-氯甲基邻苯二甲酰亚胺(3.24g,16.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，随后加热至回流且保持1h。将反应混合物冷却至室温并添加冷的1.5N HCl(100mL)。分出有机层。用***(2x 50mL)萃取水层。合并的***层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(5.3g,15.2mmol,92％产率)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 347.9[(M+H)+,计算值C18H22NO6,348.1]；LC/MS保留时间(方法C):tR＝1.95min。
C部分.2-(氨基甲基)-4-甲基戊酸
向2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-异丁基丙二酸二甲酯(5.3g,15.2mmol)中添加6N HCl(150mL)并将混合物加热至回流且保持40h。将反应混合物冷却至0℃，过滤并减压浓缩滤液，以得到标题化合物(2.2g,15.2mmol,57％产率)，其作为HCl盐获得。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 145.8[(M+H)+,计算值C7H16NO2,146.1]；LC/MS保留时间(方法C):tR＝0.17min。
D部分.2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-4-甲基戊酸
向2-(氨基甲基)-4-甲基戊酸(2.2g,15.2mmol)于THF(200mL)和水(10mL)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁酯(3.64g,16.69mmol)和碳酸钾(6.29g,45.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。通过减压浓缩除去溶剂并用水稀释。用乙酸乙酯(3x 50mL)洗涤水层。将水层用10％柠檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层。有机层以Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(2.5g,10.2mmol,67％产率)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 244.2[(M-H)-,计算值C12H22NO4,244.2]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝1.69min。
E部分.2-(2-氨基-4-溴苯基氨甲酰基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴苯-1,2-二胺(1.3g,6.9mmol)和2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-4-甲基戊酸(3.4g,13.9mmol)，以得到标题化合物(2.5g,6.05mmol)，其为棕色油状物。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e416.0[(M+H)+,计算值C18H29BrN3O3,414.1]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.95min。
F部分.2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，使用2-(2-氨基-4-溴苯基氨甲酰基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯，以得到标题化合物(2.5g,6.3mmol,77％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 396.0(溴模式)[(M+H)+,计算值C18H27BrN3O2,396.1]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.66min。
G部分.4-甲基-2-(5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊基氨基甲酸叔丁酯
向2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(2.0g,5.0mmol)于2-丙醇(15mL)和水(3mL)中的溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(1.4g,10.6mmol)和二异丙基乙基胺(7.8mL,15mmol)。氮气鼓泡通过经搅拌的溶液5min。添加PdCl2(dppf)(408mg,0.5mmol)并再继续氮气鼓泡5min。然后将反应混合物在95℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以除去挥发物并用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层。有机层以Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(400mg,1.17mmol,23％粗产率)。其未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 344.3[(M+H)+,计算值C20H30N3O2,343.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.89min。
H部分.2-(5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例4,B部分中所述类似的方式制备，使用4-甲基-2-(5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊基氨基甲酸叔丁酯。通过使用石油醚:乙酸乙酯的梯度作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(200mg,0.58mmol,38％产率)。LCMS(ESI)m/e 346.2[(M+H)+,计算值C19H28N3O3,346.21]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.65min。
I部分.4-甲基-2-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例4,C部分中所述类似的方式制备，使用2-(5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯，以得到粗产物，通过使用己烷:乙酸乙酯的梯度作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(130mg,0.34mmol,63％产率)。LCMS(ESI)m/e 385.2[(M+H)+,计算值C21H29N4O3,385.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.66min。
J部分.4-甲基-2-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-1-胺
向4-甲基-2-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊基氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.34mmol)于甲醇(1mL)中冷却至0℃的溶液中添加2M HCl/***中(5mL,10mmol)并将反应混合物在室温搅拌2h。减压除去挥发物，以得到粗产物，通过制备型HPLC(0.1％HCl/水和乙腈)纯化粗产物，以得到标题化合物(15mg,0.053mmol,16％产率)，其为分离为HCl盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.17(s,1H),8.04(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(s,1H),3.84–3.89(m,1H),3.50–3.62(m,2H),1.83–2.00(m,2H),1.40–1.45(m,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H)ppm；LCMS(ESI)m/e 283.2[(M-H)-,计算值C16H19N4O,283.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.11min；HPLC保留时间(方法S):tR＝8.25min；HPLC保留时间(方法T):tR＝8.66min。
实施例66
3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁-1-胺
A部分.(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
向(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯(制备述于实施例7,C部分)于二氯甲烷(25mL)中的经搅拌溶液中添加TFA并将反应混合物在室温搅拌6h。稍后蒸发有机挥发物至干，以得到标题化合物(300mg,1.07mmol,56％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 284.7(溴模式)[(M+H)+,计算值C12H17BrN3,282.05]；LC/MS保留时间(方法D):tR＝0.68min。
B部分.(R)-N-(1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃，向(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺-TFA(300mg,1.0mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(530mg,3.0mmol)并搅拌15min。稍后慢慢添加三氟乙酸酐(330mg,1.5mmol)并将反应混合物在室温搅拌12h。用水(15mL)淬灭反应混合物。用二氯甲烷(2x 20mL)萃取水层。合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(380mg,1.01mmol,定量产率)。LCMS(ESI)m/e 378.0(溴模式)[(M+H)+,计算值C14H16BrF3N3O,378.0]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.84min。
C部分.(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁-1-胺
在室温，向(R)-N-(1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基)-2,2,2-三氟乙酰胺(200mg,0.52mmol)于THF(25mL)中的溶液中滴加硼烷/THF(10mL)，稍后将反应混合物加热至80℃并搅拌10h。将反应混合物冷却至室温并用甲醇(50mL)淬灭且搅拌1.5h。将有机挥发物蒸发至干。向残余物中添加水(25mL)。用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取水层。合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(200mg,0.5mmol,定量产率)。LCMS(ESI)m/e 364.0[(M+H)+,计算值C14H18BrF3N3,364.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.96min。
D部分.(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，向(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁-1-胺(150mg,0.41mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.4mL,2.2mmol)，随后添加DMAP(0.6mg,0.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌5min。添加Boc-酐(360mg,0.56mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。用水(25mL)稀释反应混合物。用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取水层。合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(210mg,0.4mmol,定量产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 464.2[(M+H)+,计算值C19H26BrF3N3O2,464.11]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝2.67min。
E部分.(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1,B部分中所述类似的方式制备，使用(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯和吡啶-4-硼酸。通过使用乙酸乙酯/己烷的梯度作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(120mg,0.33mmol,60％产率)。LCMS(ESI)m/e 463.2[(M+H)+,计算值C24H30F3N4O2 463.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR 1.64min。
F部分.3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁-1-胺
以与实施例64,H部分中所述类似的方式制备，使用3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(0.05％TFA/水和乙腈)纯化粗化合物，以得到标题化合物(18mg,0.05mmol,28％产率)，其为分离为TFA盐的黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86–8.90(m,2H)8.38(d,J＝6.8Hz,2H)8.31(d,J＝1.2Hz,1H)8.06(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H)7.94(d,J＝8.8Hz,1H)4.39–4.43(m,1H)3.35–3.41(m,1H)3.25–3.31(m,1H)1.80–1.94(m,1H)1.72–1.79(m,2H)1.00–1.05(m,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 363.2[(M+H)+,计算值C19H22F3N4,363.17]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.19min；HPLC保留时间(方法S):tR＝9.18min；HPLC保留时间(方法T):tR＝10.19min。
实施例67
4-甲基-2-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-1-胺
A部分.2-(2-氨基-4-溴苯基氨甲酰基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向4-溴苯-1,2-二胺(0.5g,2.67mmol)于DMF(10mL),2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-4-甲基戊酸(0.785g,3.207mmol)中的溶液中添加HATU(1.219g,3.207mmol)和二异丙基乙基胺(1.906mL,10.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。用水(50mL)稀释反应混合物。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层。有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物从二氯甲烷和己烷中重结晶，以得到标题化合物(0.8g,1.94mmol,72％产率)。LCMS(ESI)m/e 414.2[(M+H)+,计算值C18H29BrN3O3,414.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.93min。
B部分.2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯
将2-(2-氨基-4-溴苯基氨甲酰基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(0.8g,1.93mmol)于乙酸(16mL)中的混悬液在95℃回流2h。将反应混合物冷却至室温。减压除去乙酸。用水(50mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用10％二氯甲烷/己烷洗涤粗产物，以得到标题化合物(0.5g,1.26mmol,65％产率)。LCMS(ESI)m/e 396.2[(M+H)+,计算值C18H27BrN3O2,396.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.95min。
C部分.4-甲基-2-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊基氨基甲酸叔丁酯
在微波小瓶中，向2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.630mmol)于二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混悬液中添加吡啶-4-硼酸(77mg,1.261mmol)和Cs2CO3616mg,1.892mmol)。氮气鼓泡通过经搅拌的混悬液5min。添加Pd(PPh3)4(36mg,0.031mmol)。氮气鼓泡通过经搅拌的混悬液5min。然后将反应混合物在微波中在110℃加热4h。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层。用盐(50mL)水洗涤合并的有机层。有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用80％乙酸乙酯/石油醚流动相的制备型硅胶TLC纯化粗产物，以得到标题化合物(50mg,0.13mmol,20％产率)。LCMS(ESI)m/e 395.2[(M+H)+,计算值C23H31N4O2,395.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.68min。
D部分.4-甲基-2-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-1-胺
以与实施例64,H部分中所述类似的方式制备，使用4-甲基-2-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(0.05％TFA/水和甲醇)纯化粗产物，以得到标题化合物(30mg,0.1mmol,45％产率)，其为分离为TFA盐的淡棕黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(d,J＝6.0Hz,2H),8.43–8.45(m,2H),8.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.49–3.55(m,1H),3.38–3.46(m,2H),1.87–1.93(m,1H),1.68–1.75(m,1H),1.48–1.52(m,1H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H)ppm；LCMS(ESI)m/e 295.2[(M+H)+,计算值C18H23N4,295.2]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.01min；HPLC保留时间(方法S):tR＝6.62min；HPLC保留时间(方法T):tR＝7.25min。
实施例68
(R)-环戊基(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺
A部分.(R)-(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基氨基)-1-环戊基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环戊基乙酸，以得到标题化合物(3g,1.83mmol,33％产率)，其为粗固体。其未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 442.2[(M+H)+,计算值C19H29BrN3O4,442.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.88min。
B部分.(R)-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，使用(R)-(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基氨基)-1-环戊基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯，在通过硅胶柱色谱(使用乙酸乙酯和石油醚的梯度)纯化后，得到标题化合物(1.1g,2.6mmol,38％产率)。LCMS(ESI)m/e 426.2(溴模式)[(M+H)+,计算值C19H27BrN3O3,424.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.91min。
C部分.(R)-环戊基(6-甲氧基-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例21,E部分中所述类似的方式制备，使用(R)-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯，以得到粗产物，通过使用己烷:乙酸乙酯作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(620mg,1.25mmol,76％产率)。LCMS(ESI)m/e 372.2[(M+H)+,计算值C21H30N3O3,372.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.94min。
D部分.(R)-环戊基(5-甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例4,B部分中所述类似的方式制备，使用(R)-环戊基(6-甲氧基-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，以得到粗产物，通过使用己烷:乙酸乙酯作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(230mg,0.61mmol,38％产率)。LCMS(ESI)m/e 374.2[(M+H)+,计算值C20H28N3O4,374.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.69min。
E部分.(R)-环戊基(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例4,C部分中所述类似的方式制备，使用(R)-环戊基(5-甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，以得到粗产物，通过使用己烷:乙酸乙酯作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(150mg,0.36mmol,61％产率)。LCMS(ESI)m/e 413.9[(M+H)+,计算值C22H29N4O4,413.2]；LC/MS保留时间(方法D):tR＝0.75min。
F部分.(R)-环戊基(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺
以与实施例64,H部分中所述类似的方式制备，使用(R)-环戊基(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC(0.1％HCl/水和乙腈)纯化粗品，以得到标题化合物(50mg,0.16mmol,55％产率)，其为分离为HCl盐的黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.19(s,1H),7.72(s,1H),7.47(s,1H),4.64(d,J＝6.4Hz,1H),4.13(s,3H),2.73–2.79(m,1H),2.12–2.17(m,1H),1.69–1.88(m,5H),1.57–1.64(m,1H),1.31–1.38(m,1H)ppm；LCMS(ESI)m/e 313.2[(M+H)+,计算值C17H21N4O2,313.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.21min；HPLC保留时间(方法V):tR＝5.50min；HPLC保留时间(方法U):tR＝5.04min；手性SFC保留时间(方法B):tR＝2.2min。
实施例69
5-(2-(环戊基甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑
A部分.N-(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基)-2-环戊基乙酰胺
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺和2-环戊基乙酸以得到标题化合物(1.3g,3.99mmol,87％产率)。粗品未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 327.0[(M+H)+,计算值C14H20BrN2O2,327.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.69min。
B部分.5-溴-2-(环戊基甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，使用N-(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基)-2-环戊基乙酰胺，以得到标题化合物(800mg,2.59mmol,65％产率)。LCMS(ESI)m/e309.2[(M+H)+,计算值C14H18BrN2O,309.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.75min。
C部分.2-(环戊基甲基)-6-甲氧基-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑
以与实施例4,A部分中所述类似的方式制备，使用5-溴-2-(环戊基甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑，以得到标题化合物(350mg,1.37mmol,70.6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(m,2H),5.75(m,1H),5.15(d,J＝12.4Hz,1H),5(m,1H),3.8(s,3H),2.75(d,J＝7.6Hz,2H),2.3(m,1H),1.5-1.8(m,6H),1.2(m,2H)ppm.LCMS(ESI)m/e 257.2[(M+H)+,计算值C16H21N2O,257.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.78min。
D部分.2-(环戊基甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛
以与实施例4,B部分中所述类似的方式制备，使用2-(环戊基甲基)-6-甲氧基-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑，在通过硅胶柱色谱(使用乙酸乙酯和石油醚的梯度)纯化后，得到标题化合物(320mg,1.24mmol,91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.5(s,1H),7.9(s,1H),7.1(s,1H),3.9(s,3H),2.9(d,J＝6.8Hz,2H),2.35(m,1H),1.5-1.9(m,6H),1.2(m,2H)ppm.
E部分.5-(2-(环戊基甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑
以与实施例4,C部分中所述类似的方式制备，使用2-(环戊基甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛，在通过硅胶柱色谱(使用乙酸乙酯和石油醚的梯度)纯化后，得到标题化合物(100mg,0.34mmol,59％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),7.93(s,1H),7.54(s,1H),7.22(s,1H),4.04(s,3H),2.91(d,J＝7.6Hz,2H),2.41–2.45(m,1H),1.80–1.85(m,2H),1.72–1.75(m,2H),1.62–1.65(m,2H),1.32–1.37(m,2H)ppm；LCMS(ESI)m/e 298.2[(M+H)+,计算值C17H20N3O2,298.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.56min；HPLC保留时间(方法U):tR＝5.43min；HPLC保留时间(方法V):tR＝6.53min；手性SFC保留时间(方法B):tR＝2.2min。
实施例70
(R)-2-环丙基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺
A部分.(R)-1-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴苯-1,2-二胺and(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基丙酸，以得到标题化合物(1.3g,3.29mmol,99％产率)，其为油性液体。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 396.0[(M-H)-,计算值C17H23BrN3O3,396.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.84min。
B部分.(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-环丙基乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，使用(R)-1-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。通过使用石油醚:乙酸乙酯流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(600mg,1.56mmol,32％产率)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(m,1H),7.63–7.73(m,1H),7.42–7.43(m,1H),7.30–7.33(m,2H),4.80–4.82(m,1H),1.74–1.91(m,2H),1.40(s,9H),0.72–0.97(m,1H),0.32–0.40(m,2H),0.24–0.12(m,2H)ppm.
C部分.(R)-2-环丙基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1,B部分中所述类似的方式制备，使用(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-环丙基乙基氨基甲酸叔丁酯和吡啶-4-硼酸，以得到标题化合物(170mg,0.45mmol,34％产率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e 379.2[(M+H)+,计算值C22H27N4O2,379.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.65min。
D部分.(R)-2-环丙基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺
以与实施例7,E部分中所述类似的方式制备，使用(R)-2-环丙基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，以得到标题化合物(50mg,0.18mmol,40％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58–8.60(m,2H)7.96(s,1H)7.78–7.79(m,2H)7.66–7.71(m,2H)4.30–4.33(m,1H)1.84–1.89(m,2H)0.73–0.75(m,1H)0.40–0.50(m,2H)0.09–0.13(m,1H),0.03(m,1H)ppm；LCMS(ESI)m/e 279.2[(M+H)+,计算值C17H19N4,279.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.13min；HPLC保留时间(方法T):tR＝7.05min；HPLC保留时间(方法S):tR＝6.28min；手性HPLC保留时间(方法B):tR＝3.55min。
实施例71
2-环戊基-1-(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺
A部分.1-(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基氨基)-3-环戊基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺(1.0g,4.60mmol)和N-Boc-DL-环戊基丙氨酸，以得到标题化合物(3g,6.59mmol,87％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e456.0[(M+H)+,计算值C20H31BrN3O4,456.1]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝1.99min。
B部分.1-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-环戊基乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，使用1-(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基氨基)-3-环戊基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。通过使用石油醚:乙酸乙酯流动相的柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(0.70g,1.60mmol,27％产率)。LCMS(ESI)m/e 438.2[(M+H)+,计算值C20H29BrN3O3,438.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝2.03min。
C部分.2-环戊基-1-(6-甲氧基-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例4,A部分中所述类似的方式制备，使用1-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-环戊基乙基氨基甲酸叔丁酯，通过使用石油醚:乙酸乙酯流动相的柱色谱纯化后，得到标题化合物(0.20g,0.52mmol,28％产率)。LCMS(ESI)m/e 386.2[(M+H)+,计算值C22H32N3O3,386.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝2.02min。
D部分.2-环戊基-1-(5-甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例4,B部分中所述类似的方式制备，使用2-环戊基-1-(6-甲氧基-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，以得到标题化合物(0.20g,0.52mmol,49％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 388.2[(M+H)+,计算值C21H30N3O4,388.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.84min。
E部分.2-环戊基-1-(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例4,C部分中所述类似的方式制备，使用2-环戊基-1-(5-甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。通过使用60％乙酸乙酯/己烷的制备型硅胶TLC纯化粗产物，以得到标题化合物(35mg,0.08mmol,40％产率)。LCMS(ESI)m/e 425.2[(M-H)-,计算值C23H29N4O4,425.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.85min。
F部分.2-环戊基-1-(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺
以与实施例64,H部分中所述类似的方式制备，使用2-环戊基-1-(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，以得到标题化合物(25mg,0.07mmol,84％产率)，其为分离为HCl盐的灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H)8.12(s,1H)7.66(s,1H)7.39(s,1H)4.69–4.73(m,1H)4.10(s,3H)2.32–2.35(m,1H)2.13–2.16(m,1H)1.84–1.91(m,1H)1.64–1.82(m,4H)1.62(m,2H)1.19–1.31(m,2H)ppm；LCMS(ESI)m/e 327.2[(M+H)+,计算值C18H23N4O2,327.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.39min；HPLC保留时间(方法U):tR＝5.64min；HPLC保留时间(方法V):tR＝6.09min。
实施例72
2-(环己基甲基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
A部分.N-(2-氨基-4-溴苯基)-2-环己基乙酰胺
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴苯-1,2-二胺和2-环己基乙酸，以得到标题化合物(500mg,1.61mmol,59％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 311.7[(M+H)+,计算值C14H20BrN2O,311.1]；LC/MS保留时间(方法D):tR＝0.92min。
B部分.5-溴-2-(环己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，以得到标题化合物(250mg,0.86mmol,77％产率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H)7.32(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)2.77(d,J＝7.2Hz,2H)1.83–1.89(m,1H)1.64–1.75(m,5H)1.05–1.26(m,5H)ppm；LCMS(ESI)m/e 293.7[(M+H)+,计算值C14H18BrN2,293.1]；LC/MS保留时间(方法D):tR＝0.75min。
C部分.2-(环己基甲基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
以与实施例1,B部分中所述类似的方式制备，使用N-(2-氨基-4-溴苯基)-2-环己基乙酰胺和吡啶-4-硼酸。通过使用40％乙酸乙酯/己烷流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(100mg,0.34mmol,55％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.58(d,J＝6.00Hz,2H),7.91(s,1H),7.77–7.81(m,2H),7.64(s,2H),2.82(d,J＝7.20Hz,2H),1.91–1.95(m,1H),1.69–1.76(m,5H),1.22–1.35(m,3H),1.10–1.15(m,2H)ppm；LCMS(ESI)m/e 292.2[(M+H)+,计算值C19H22N3,292.2]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.21min；HPLC保留时间(方法S):tR＝8.32min；HPLC保留时间(方法T):tR＝9.28min。
实施例73
1-(6-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,3-二甲基丁-1-胺
A部分.1-(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用1-(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，以得到标题化合物(1.3g,2.93mmol,64％产率)。LCMS(ESI)m/e 446.2(溴模式)[(M+H)+,计算值C19H31BrN3O4,444.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝2.08min。
B部分.1-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，使用1-(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，以得到标题化合物(1.02g,2.35mmol,80％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/e 426.2[(M+H)+,计算值C19H29BrN3O3,426.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝2.14min。
C部分.1-(6-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1,B部分中所述类似的方式制备，使用1-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，以得到标题化合物(100mg,0.23mmol,66％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 425.3[(M+H)+,计算值C24H33N4O3,425.5]；LC/MS保留时间(方法D):tR＝1.92min。
D部分.1-(6-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,3-二甲基丁-1-胺
以与实施例66,H部分中所述类似的方式制备，使用1-(6-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，以得到标题化合物(30mg,0.093mmol,36％产率)，其为分离为HCl盐的黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.88(d,J＝6.80Hz,2H),8.39(d,J＝6.80Hz,2H),8.04(s,1H),7.52(s,1H),4.78–4.82(m,1H),4.03(s,3H),2.77(s,3H),2.33–2.40(m,1H),2.03–2.10(m,1H),1.51–1.56(m,1H),0.95–1.05(m,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 325.2[(M+H)+,计算值C19H25N4O,325.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.23min；HPLC保留时间(方法S):tR＝6.83min；HPLC保留时间(方法T):tR＝8.34min。
实施例74
(R)-环丙基(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺
A部分.(R)-2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴苯-1,2-二胺和N-Boc-D-环丙基甘氨酸，以得到标题化合物(350mg,0.91mmol,86％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 384.0[(M+H)+,计算值C16H23BrN3O3,384.3]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.72min。
B部分.(R)-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将(R)-2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-1-环丙基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(0.35g,0.91mmol)于乙酸(7mL)中的溶液在65℃回流2h。将反应混合物冷却至室温。减压除去乙酸。用水稀释残余物。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用石油醚:乙酸乙酯的梯度作为流动相的硅胶色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(0.37g,1.01mmol,90％产率历经2步)。LCMS(ESI)m/e366.0(溴模式)[(M+H)+,计算值C16H21BrN3O2,366.1]；LC/MS保留时间(方法E):tR＝1.58min。
C部分.(R)-环丙基(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1,B部分中所述类似的方式制备，使用(R)-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯和吡啶-4-硼酸。通过使用氯仿和甲醇作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(130mg,0.36mmol,23％产率)。LCMS(ESI)m/e 365.2[(M+H)+,计算值C21H25N4O2,365.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.50min。
D部分.(R)-环丙基(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺
以与实施例64,H部分中所述类似的方式自(R)-环丙基(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备。通过使用0.05％TFA/水和ACN流动相的制备型HPLC纯化粗产物，以得到标题化合物(60mg,0.23mmol,31％产率)，其为分离为TFA盐的灰白色粘性固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.82(d,J＝6.00Hz,2H),8.37(d,J＝6.80Hz,2H),8.29(d,J＝1.60Hz,1H),7.93(dd,J＝8.60,2.00Hz,1H),7.86(dd,J＝8.60,0.40Hz,1H),4.08(d,J＝10.00Hz,1H),1.44–1.48(m,1H),0.90–0.95(m,2H),0.83–0.88(m,1H),0.70–0.74(m,1H)ppm；LCMS(ESI)m/e 263.0[(M-H)-,计算值C16H15N4,263.1]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝1.41min；HPLC保留时间(方法S):tR＝5.13min；HPLC保留时间(方法T):tR＝5.55min；手性SFC保留时间(方法B):tR＝2.42min。
实施例75
(R)-N,N-二甲基-4-(2-(3-甲基-1-(甲基氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺
A部分.(R)-1-(5-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,F部分中所述类似的方式制备，使用(R)-甲基(3-甲基-1-(5-(三甲基甲锡烷基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(制备述于实施例59,D部分)，以得到标题化合物(480mg,1.097mmol,88％产率)。LCMS(ESI)m/e 438.2[(M+H)+,计算值C25H36N5O2,438.3]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝2.05min。
B部分.(R)-N,N-二甲基-4-(2-(3-甲基-1-(甲基氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺
以与实施例64,H部分中所述类似的方式制备，使用(R)-1-(5-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯.通过制备型HPLC(0.05％TFA/水和乙腈)纯化粗产物，以得到标题化合物(25mg,0.073mmol,7％产率)，其为分离为TFA盐的浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.18(d,J＝1.20Hz,1H),7.97(d,J＝6.80Hz,1H),7.84(d,J＝0.80Hz,2H),7.42(d,J＝1.20Hz,1H),7.34–7.36(m,1H),4.63–4.67(m,1H),3.38(d,J＝8.00Hz,6H),2.71(s,3H),2.23–2.30(m,1H),1.95–2.01(m,1H),1.49–1.50(m,1H),0.95–1.05(m,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 336.2[(M-H)-,计算值C20H26N5,336.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.41min；HPLC保留时间(方法S):tR＝7.97min；HPLC保留时间(方法T):tR＝8.64min。
实施例76
3-氟-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
A部分.2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-甲基戊酸甲酯
向2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-甲基戊酸(20g,76.54mmol)于甲醇(200mL)中冷却至0℃的溶液中滴加亚硫酰氯(17mL,229mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过减压浓缩除去溶剂。将残余物溶于水中，用10％NaHCO3溶液碱化。用乙酸乙酯(3x 250mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用石油醚:乙酸乙酯的梯度作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(20g,72.7mmol,94％产率)。LCMS(ESI)m/e 276.2[(M+H)+,计算值C15H18NO4,276.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.96min。
B部分.4-溴-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-甲基戊酸甲酯
向2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-甲基戊酸甲酯(20g,72mmol)于四氯化碳(500mL)中的溶液中按份添加N-溴代琥珀酰亚胺(14.24g,79mmol)。将反应混合物用200W灯泡辐照5h。使反应混合物至室温，过滤并用二氯甲烷(100mL)洗涤残余物。减压浓缩滤液。通过使用石油醚:乙酸乙酯的梯度作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(10g,28mmol,39％产率)。LCMS(ESI)m/e 356.0(溴模式)[(M+H)+,计算值C15H17BrNO4,354.0]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.91min。
C部分.2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氟-4-甲基戊酸甲酯
向4-溴-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-甲基戊酸甲酯(10g,28.24mmol)于乙腈(150mL)中的溶液中添加氟化银(35.8g,282.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤硅藻土床。减压浓缩合并的滤液，以得到产物，通过使用石油醚:乙酸乙酯的梯度作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(1.7g,5.8mmol,20％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84–7.88(m,2H)7.72–7.75(m,2H)5.13–5.17(m,1H)3.74(s,3H)2.73–2.83(m,1H)2.43–2.55(m,1H)1.33–1.47(m,6H)ppm；19F NMR(400MHz,CDCl3):δ143.17(s,1F)ppm.
D部分.2-氨基-4-氟-4-甲基戊酸肼
向2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氟-4-甲基戊酸甲酯(1.6g,5.46mmol)于乙醇(25.0mL)中的溶液中慢慢添加水合肼(2.30mL,47.50mmol)。反应混合物在85℃回流1h。将反应混合物冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，以得到标题化合物(0.85g,5.21mmol,94％产率)。LCMS(ESI)m/e 164.2[(M+H)+,计算值C6H15FN3O,164.1]；LC/MS保留时间(方法G):tR＝0.72min。
E部分.2-氨基-4-氟-4-甲基戊酸
历时1h，向N-溴代琥珀酰亚胺(2.62g,14.72mmol)于水(5.0mL)中经剧烈搅拌的溶液中滴加于水(5.0mL)中的2-氨基-4-氟-4-甲基戊酸肼(1.2g,7.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min并用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e150.2[(M+H)+,计算值C6H13FNO2,150.09]；LC/MS保留时间(方法G):tR＝0.83min。
F部分.2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-4-甲基戊酸
向2-氨基-4-氟-4-甲基戊酸(1.2g,8.05mmol)于二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁酯(5.26g,24.16mmol)和碳酸钾(3.33g,24.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过减压浓缩除去溶剂并用水稀释残余物。用乙酸乙酯(3x 50mL)洗涤水层。将水层用10％柠檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层。有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(0.8g,3.21mmol,72％产率历经2步)。LCMS(ESI)m/e 248.2[(M-H)-,计算值C11H19FNO4,248.14]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝1.49min。
G部分.1-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴苯-1,2-二胺和2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-4-甲基戊酸，以得到标题化合物(300mg,0.72mmol,44％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 418.2[(M+H)+,计算值C17H26BrFN3O3,418.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.84min。
H部分.1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯
将1-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(300mg)于乙酸(9mL)中的溶液在65℃回流过夜。将反应混合物冷却至室温并减压除去乙酸。残余物用水稀释并用10％NaHCO3碱化。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用石油醚:乙酸乙酯流动相的硅胶色谱纯化产物，以得到标题化合物(230mg,0.57mmol,80％产率)。LCMS(ESI)m/e 400.0[(M+H)+,计算值C17H24BrFN3O2,400.1]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝1.94min。
I部分.3-氟-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1,B部分中所述类似的方式制备，使用1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯和吡啶-4-硼酸。通过使用60％乙酸乙酯/石油醚作为流动相的制备型硅胶TLC纯化粗产物，以得到标题化合物(40mg,0.1mmol,18％产率)。LCMS(ESI)m/e 399.2[(M+H)+,计算值C22H28FN4O2,399.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.61min。
J部分.3-氟-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
以与实施例64,H部分中所述类似的方式制备，使用3-氟-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(40mg)，以得到粗产物，通过制备型HPLC(0.1％HCl/水和乙腈)纯化粗产物，以得到标题化合物(35mg,0.12mmol,94％产率)，其为分离为HCl盐的灰白色粘性固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.86(d,J＝6.80Hz,2H),8.48(d,J＝6.80Hz,2H),8.35(s,1H),7.97(d,J＝8.80Hz,1H),7.88(d,J＝8.40Hz,1H),5.00–5.03(m,1H),2.48–2.68(m,2H),1.48–1.55(m,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 299.2[(M+H)+,计算值C17H20FN4,299.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.17min；HPLC保留时间(方法T):tR＝6.28min；HPLC保留时间(方法S):tR＝5.87min；手性SFC保留时间(方法D):tR＝2.61,4.32min。
实施例77
(R)-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
A部分.(R)-2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴苯-1,2-二胺和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸，以得到标题化合物(800mg,1.87mmol,70％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 428.0[(M+H)+,计算值C18H27BrN3O4,428.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.62min。
B部分.(R)-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，使用(R)-2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。通过使用己烷:乙酸乙酯流动相的硅胶色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(400mg,0.98mmol,55％产率)。LCMS(ESI)m/e410.0[(M+H)+,计算值C18H25BrN3O3,410.1]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.66min。
C部分.(R)-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1,B部分中所述类似的方式制备，使用6-溴-2-(3-甲基环己基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg,0.48mmol)和吡啶-4-硼酸(90mg,0.73mmol)，以得到标题化合物(200mg,0.49mmol,32％产率)。LCMS(ESI)m/e 409.2[(M+H)+,计算值C23H29N4O3,409.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.41min。
D部分.(R)-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
以与实施例64,H部分中所述类似的方式制备，使用(R)-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，以得到标题化合物(22mg,0.07mmol,11％产率)，其为分离为HCl盐的浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.87(d,J＝7.20Hz,2H),8.49(d,J＝6.80Hz,2H),8.37(d,J＝1.20Hz,1H),7.99(dd,J＝8.80,1.60Hz,1H),7.90(d,J＝8.40Hz,1H),4.54(d,J＝7.60Hz,1H),4.04–4.08(m,1H),3.95–3.99(m,1H),3.37–3.51(m,2H),2.44–2.46(m,1H),1.82–1.85(m,1H),1.43–1.58(m,3H)ppm；LCMS(ESI)m/e 309.2[(M+H)+,计算值C18H21N4O,309.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.02min；HPLC保留时间(方法Y):tR＝6.22min；HPLC保留时间(方法T):tR＝5.44min。
实施例78
(R)-1-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分.(R)-1-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1,B部分中所述类似的方式制备，使用(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯和3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯。通过使用5％甲醇于二氯甲烷作为流动相的制备型硅胶TLC纯化粗产物，以得到标题化合物(80mg,0.20mmol,35％产率)。LCMS(ESI)m/e 399.2[(M+H)+,计算值C22H31N4O3,399.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.83min。
B部分.(R)-1-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
历时5min，向(R)-1-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯(80mg)于***(2.0mL)和甲醇(0.1mL)中冷却至0℃的溶液中慢慢添加2M HCl/***(2mL)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后温热至室温并将其搅拌2h。通过减压浓缩除去溶剂。通过使用0.1％HCl/水和乙腈流动相的制备型HPLC纯化粗产物，以得到标题化合物(40mg,0.13mmol,58％产率)，其为分离为HCl盐的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.92(d,J＝8.40Hz,1H),7.78(s,1H),7.54(d,J＝8.40Hz,1H),4.93–4.97(m,1H),2.46(s,3H),2.25–2.30(m,4H),2.06–2.13(m,1H),1.61–1.66(m,1H),1.03–1.08(m,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 299.2[(M+H)+,计算值C17H23N4O,299.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.33min；HPLC保留时间(方法V):tR＝6.18min；HPLC保留时间(方法S):tR＝11.04min；手性SFC保留时间(方法C):tR＝3.29min。
实施例79
4-(1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吗啉
A部分.N-(2-氨基-4-溴苯基)-2-吗啉代丙酰胺
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴苯-1,2-二胺和2-吗啉代丙酸，以得到标题化合物(180mg,0.55mmol,96％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 327.7[(M+H)+,计算值C13H19BrN3O2,328.1]；LC/MS保留时间(方法C):tR＝1.56min。
B部分.4-(1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吗啉
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，使用N-(2-氨基-4-溴苯基)-2-吗啉代丙酰胺。通过使用己烷:乙酸乙酯作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(700mg,2.26mmol,86％产率)。LCMS(ESI)m/e312.7(溴模式)[(M+H)+,计算值C13H17BrN3O,310.1]；LC/MS保留时间(方法D):tR＝0.62min。
C部分.4-(1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吗啉
以与实施例1,B部分中所述类似的方式制备，使用4-(1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吗啉和吡啶-4-硼酸，以得到标题化合物(24mg,0.077mmol,13％产率)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/e 309.2[(M+H)+,计算值C18H21N4O,309.2]；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.60(dd,J＝4.40,1.60Hz,2H),7.90–8.00(m,1H),7.79–7.80(m,2H),7.69(s,2H),3.92–3.97(m,1H),3.74–3.77(m,4H),2.60–2.65(m,2H),2.50–2.55(m,2H),1.58(d,J＝6.80Hz,3H)ppm；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.21min；HPLC保留时间(方法W):tR＝10.41min；HPLC保留时间(方法X):tR＝5.61min。
实施例80
(R)-2,2,2-三氟-N-(3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)乙酰胺
A部分.(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1,B部分中所述类似的方式制备，使用(R)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯(制备述于实施例7,C部分)和吡啶-4-硼酸。通过使用0-60％乙酸乙酯/己烷流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(210mg,055mmol,14％产率)。LCMS(ESI)m/e 381.9[(M+H)+,计算值C22H29N4O2,381.2]；LC/MS保留时间(方法D):tR＝0.64min。
B部分.(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
将(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基氨基甲酸叔丁酯于甲醇/HCl中的溶液在室温搅拌8h。稍后蒸发挥发物至干，以得到标题化合物(130mg,0.46mmol,84％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 281.0[(M+H)+,计算值C17H21N4,281.2]；LC/MS保留时间(方法D):tR＝0.64min。
C部分.(R)-2,2,2-三氟-N-(3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)乙酰胺
在0℃，向(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺.HCl(100mg,0.35mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.096mL,0.53mmol)并搅拌15min。稍后慢慢添加三氟乙酸酐(0.098mL,0.46mmol)并将反应混合物在室温搅拌12h。用水(15mL)淬灭反应混合物。用二氯甲烷(2x 20mL)萃取水层。合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到标题化合物(80mg,0.21mmol,60％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.83(d,J＝6.80Hz,2H),8.41(d,J＝6.80Hz,2H),8.25(d,J＝1.20Hz,1H),7.95(dd,J＝8.40,1.60Hz,1H),7.83(d,J＝8.40Hz,1H),5.38–5.42(m,1H),2.05–2.10(m,2H),1.68–1.75(m,1H),1.03–1.08(m,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 377.2[(M+H)+,计算值C19H20F3N4O,377.2]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.27min；HPLC保留时间(方法V):tR＝5.93min；HPLC保留时间(方法U):tR＝5.31min。
实施例81
2-(3-甲基环己基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
A部分.N-(2-氨基-4-溴苯基)-3-甲基环己烷甲酰胺
以与实施例59,B部分中所述类似的方式制备，使用4-溴苯-1,2-二胺和3-甲基环己烷甲酸，以得到标题化合物(900mg,2.90mmol,79％产率)。粗产物未经纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 313.0[(M+H)+,计算值C14H20BrN2O,311.1]；LC/MS保留时间(方法E):tR＝1.64min。
B部分.6-溴-2-(3-甲基环己基)-1H-苯并[d]咪唑
以与实施例59,C部分中所述类似的方式制备，使用N-(2-氨基-4-溴苯基)-3-甲基环己烷甲酰胺。通过使用乙酸乙酯和石油醚的梯度作为流动相的硅胶柱色谱纯化粗产物，以得到标题化合物(450mg,1.54mmol,63％产率)。LCMS(ESI)m/e 291.0[(M-H)-,计算值C14H16BrN2,291.06]；LC/MS保留时间(方法E):tR＝1.63min。
C部分.2-(3-甲基环己基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
以与实施例1,B部分中所述类似的方式制备，使用6-溴-2-(3-甲基环己基)-1H-苯并[d]咪唑和吡啶-4-硼酸。通过制备型HPLC(10mM乙酸铵/水和乙腈)纯化粗产物，以得到标题化合物(60mg,0.21mmol,15％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.81(s,2H),8.20–8.22(m,3H),8.05(dd,J＝8.80,1.60Hz,1H),7.91(d,J＝8.40Hz,1H),3.27–3.30(m,1H),2.21–2.24(m,2H),2.00–2.04(m,1H),1.87–1.90(m,1H),1.59–1.72(m,3H),1.37–1.46(m,1H),1.06–1.12(m,4H)ppm；LCMS(ESI)m/e 292.2[(M+H)+,计算值C19H22N3,292.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.66min；HPLC保留时间(方法S):tR＝8.43min；HPLC保留时间(方法T):tR＝9.77min。
实施例82
(R)-环戊基(6-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺
A部分.(R)-环戊基(6-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例1,B部分中所述类似的方式制备，使用(R)-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯(制备述于实施例68,B部分)，以得到呈粗品形式的标题化合物(110mg,0.26mmol,50％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/e 423.2[(M+H)+,计算值C24H31N4O3,423.2]；LC/MS保留时间(方法E):tR＝1.73min。
B部分.(R)-环戊基(6-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺
以与实施例64,H部分中所述类似的方式制备，使用以得到标题化合物(12mg,0.037mmol,14％产率)，其为分离为HCl盐的黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.88(d,J＝6.40Hz,2H),8.39(d,J＝6.80Hz,2H),8.03(s,1H),7.51(s,1H),4.62(d,J＝10.00Hz,1H),4.02(s,3H),2.73–2.77(m,1H),2.10–2.13(m,1H),1.59–1.85(m,6H),1.35–1.45(m,1H)ppm；LCMS(ESI)m/e 323.2[(M+H)+,计算值C19H23N4O,323.2]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.22min；HPLC保留时间(方法T):tR＝7.61min；HPLC保留时间(方法S):tR＝7.10min；手性SFC保留时间(方法A):tR＝5.11min。
实施例83
3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)丁-1-胺
A部分：4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)吡啶
向4-(4-甲氧基苯基)吡啶(2.7g,14.58mmol)于乙酸(42.5ml,742mmol)中的经搅拌混合物中添加发烟HNO3(0.655mL,15.60mmol)。将所得混合物加热至回流且保持1h。将混合物冷却至室温并小心地添加于H2O(20mL)中的氢氧化钠(15.6g,390mmol)以中和该混合物。通过真空过滤收集所形成的固体并风干，以获得4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)吡啶(3.2g,13.90mmol,95％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.80-8.63(m,2H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),4.06(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 231.2[(M+H)+,计算值C12H11N2O3 231.1]。
B部分：2-硝基-4-(吡啶-4-基)苯酚
在室温，在氮气下，向4-(4-甲氧基-3-硝基苯基)吡啶(500mg,2.172mmol)于无水CH2Cl2(40mL)中的溶液中添加BBr3,1M于CH2Cl2中的溶液(4.34mL,4.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩该混合物并将残余物溶于MeOH中并与MeOH(3X)共蒸发。经由硅胶色谱(二氯甲烷/MeOH)纯化残余物，以获得2-硝基-4-(吡啶-4-基)苯酚(245mg,1.13mmol,52％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝6.1Hz,2H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(d,J＝6.1Hz,2H),8.32-8.22(m,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 217.1[(M+H)+,计算值C11H9N2O3 217.1]。
C部分：2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯酚
将2-硝基-4-(吡啶-4-基)苯酚(245mg,1.13mmol)和钯/碳(50mg,0.047mmol)于MeOH(50mL)中的溶液在H2下在15psi振摇2h。将反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩滤液。该物质未经进一步纯化即用于下一步骤。获得2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯酚(226mg,1.092mmol,96％粗产率)，其为浅绿色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝6.7Hz,2H),8.05(d,J＝6.7Hz,2H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 187.1[(M+H)+,计算值C11H11N2O 187.1]。
D部分：3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)丁-1-胺
将2-氨基-4-(吡啶-4-基)苯酚(183mg,0.983mmol)、2-氨基-4-甲基戊酸(159mg,1.214mmol)和多聚磷酸(115％as H3PO4)(1.007g,4.20mmol)于环丁砜(2mL)中的溶液在密封小瓶中在80℃搅拌14h。将溶液冷却至室温并用NH4OH淬灭直至pH＝10。用EtOAc(4x50mL)萃取经中和的混合物。将合并的有机物用盐水(1x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩。经由硅胶色谱(MeOH/二氯甲烷)纯化残余物，以获得3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)丁-1-胺(16.6mg,0.055mmol,6％产率)，其为无色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.70(d,J＝4.9Hz,2H),7.97(s,1H),7.63(s,2H),7.58-7.53(m,2H),4.30(t,J＝7.2Hz,1H),1.95-1.86(m,1H),1.86-1.72(m,2H),1.03(d,J＝6.4Hz,3H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 282.2[(M+H)+,计算值C17H20N3O 282.2]；HPLC(方法L):tR＝9.25min；HPLC(方法M):tR＝9.40min。
实施例84
3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)丁-1-胺
A部分：4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶
向微波小瓶中添加于DME(15mL)、乙醇(2mL)和水(3mL)中的4-氯-2-甲氧基-1-硝基苯(580mg,3.09mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(43.4mg,0.062mmol)、吡啶-4-基硼酸(475mg,3.86mmol)和Na2CO3(983mg,9.27mmol)。将反应小瓶密封并在微波中在125℃加热40min。将混合物冷却至室温并减压浓缩。添加水(50mL)并用EtOAc(120mL)萃取该混合物。先后用水(3x70mL)和盐水(70mL)洗涤有机层。将溶液用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱(DMC/EtOAc)纯化残余物，以得到4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶(471mg,2.025mmol,66％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.81-8.73(m,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.31-7.29(m,2H),4.08(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e231.1[(M+H)+,计算值C12H11N2O3 231.1]。
B部分：2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯酚
在氮气下，向4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶(471mg,2.046mmol)于无水CH2Cl2(40mL)中冷却至0℃的溶液中添加BBr3(1M于CH2Cl2中的溶液)(4.09mL,4.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc(80mL)和水(30mL)中。用浓氨(～15滴)调节pH至～7-8并添加固体NaCl。用EtOAc(4x50mL)萃取该溶液。干燥有机层(MgSO4)，过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱(MeOH/DMC)纯化残余物，以得到2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯酚(400mg,1.850mmol,90％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.71(s,1H),8.81-8.75(m,2H),8.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.28-7.26(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 217.1[(M+H)+计算值C11H9N2O3 217.1]。
C部分：2-氨基-5-(吡啶-4-基)苯酚
将2-硝基-5-(吡啶-4-基)苯酚(400mg,1.850mmol)和钯/碳(109mg,0.1023mmol)于MeOH(50mL)中的溶液在氢气下在15psi振摇2h。通过玻璃棉过滤混合物并浓缩。经由反相HPLC(MeCN/H2O/NH4OAc)纯化残余物，以得到2-氨基-5-(吡啶-4-基)苯酚(320mg,1.117mmol,60％产率)，其为淡棕色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝5.2Hz,2H),7.48(d,J＝5.2Hz,2H),7.12-7.07(m,2H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 187.1[(M+H)+,计算值C11H11N2O 187.1]。
D部分：3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)丁-1-胺
将2-氨基-5-(吡啶-4-基)苯酚(255mg,1.369mmol)、2-氨基-4-甲基戊酸(222mg,1.691mmol)和多聚磷酸(115％as H3PO4)(1401mg,5.84mmol)于环丁砜(3mL)中的溶液在密封小瓶中在80℃加热14h。将溶液冷却至室温并用NH4OH淬灭直至pH＝10。用EtOAc(4x50mL)萃取经中和的混合物。将合并的有机物用盐水(1x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩。通过反相HPLC(甲醇/水/0.1％TFA)纯化残余物，以获得3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)丁-1-胺(3.8mg,0.013mmol,1％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.75-8.67(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.64(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.29(s,2H),4.30(t,J＝7.0Hz,1H),1.95-1.86(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.03(d,J＝6.1Hz,3H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 282.1[(M+H)+,计算值C17H20N3O282.2]；HPLC(方法L):tR＝3.01min；HPLC(方法M):tR＝3.20min。
实施例85
2-异戊基-6-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑
以与实施例84中所述类似的方式制备，在D部分中使用4-甲基戊酸，以得到标题化合物(9.1mg,0.033mmol,10％产率)，其为无色无定形固体：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.73-8.66(m,2H),7.81-7.73(m,2H),7.61(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),3.03-2.95(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.72(tq,J＝13.2,6.7Hz,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H)；LC/MS(ESI)m/e 267.2[(M+H)+,计算值C17H19N2O 267.2],HPLC(方法L):tR＝5.30min；HPLC(方法M):tR＝5.76min。
实施例86
(E)-2-(4-甲基戊-2-烯-2-基)-5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑
以与实施例83中所述类似的方式制备，在D部分中使用(E)-2,4-二甲基戊-2-烯酸，以得到标题化合物，其为TFA盐(19.0mg,0.048mmol,24％产率)，其为无色固体：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.89(d,J＝6.7Hz,2H),8.50-8.42(m,2H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.87-6.79(m,1H),2.98-2.82(m,1H),2.24(d,J＝1.5Hz,3H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H)；LC/MS(ESI)m/e 279.2[(M+H)+,计算值C18H19N2O 279.2],HPLC(方法L):tR＝5.61min；HPLC(方法M):tR＝5.93min。
实施例87
2-(4-甲基戊-2-基)-6-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑
以与实施例84中所述类似的方式制备，在D部分中使用2,4-二甲基戊酸，以得到标题化合物(19.9mg,0.070mmol,20％产率)，其为无色固体：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.74-8.68(m,2H),7.81-7.77(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.53(m,2H),3.32-3.18(m,1H),1.90(ddd,J＝13.2,8.0,6.6Hz,1H),1.70-1.61(m,1H),1.61-1.54(m,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 281.1[(M+H)+,计算值C18H21N2O 281.2],HPLC(方法N):tR＝7.15min；HPLC(方法O):tR＝11.39min。
实施例88
2-(4-甲基戊-2-基)-5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑
以与实施例83中所述类似的方式制备，在D部分中使用2,4-二甲基戊酸，以得到标题化合物(24.4mg,0.086mmol,25％产率)，其为无色固体：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.73-8.65(m,2H),7.99-7.92(m,1H),7.59(t,J＝1.4Hz,2H),7.56-7.51(m,2H),3.35-3.19(m,1H),1.89(ddd,J＝13.2,8.0,6.6Hz,1H),1.69-1.60(m,1H),1.60-1.53(m,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 281.1[(M+H)+,计算值C18H21N2O 281.2],HPLC(方法L):tR＝4.93min；HPLC(方法M):tR＝5.16min。
实施例89
2-异戊基-5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑
以与实施例83中所述类似的方式制备，在D部分中使用4-甲基戊酸，以得到标题化合物(16.8mg,0.061mmol,17％产率)，其为无色固体：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.72-8.67(m,2H),7.94(t,J＝1.2Hz,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,2H),7.56-7.53(m,2H),3.00(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),1.87-1.80(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H)；LC/MS(ESI)m/e 267.3[(M+H)+,计算值C17H19N2O 267.2],HPLC(方法L):tR＝4.58min；HPLC(方法M):tR＝4.76min。
实施例90
2-(环戊基甲基)-5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑
以与实施例83中所述类似的方式制备，在D部分中使用2-环戊基乙酸，以得到标题化合物(58mg,0.206mmol,59％产率)，其为无色固体：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.67(d,J＝5.5Hz,2H),7.93(s,1H),7.58(s,2H),7.53(d,J＝5.8Hz,2H),2.97(d,J＝7.6Hz,2H),2.48(spt,J＝7.7Hz,1H),1.95-1.85(m,2H),1.76-1.65(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.40-1.26(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e 279.1[(M+H)+,计算值C18H19N2O 279.2],HPLC(方法L):tR＝5.40min；HPLC(方法M):tR＝5.81min。
实施例91
4,4,4-三氟-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-(三氟甲基)丁-1-胺
以与实施例83中所述类似的方式制备，在D部分中使用六氟-DL-亮氨酸，以得到标题化合物(5mg,0.012mmol,3％产率)，其为无色固体：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.90(d,J＝7.0Hz,2H),8.51-8.47(m,1H),8.45-8.39(m,2H),8.14(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.12(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),4.14-4.02(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.69(ddd,J＝15.3,7.6,5.2Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/e 390.0[(M+H)+,计算值C17H14F6N3O 390.1],HPLC(方法L):tR＝5.97min；HPLC(方法M):tR＝6.40min。
实施例92
2-(2-环戊基乙基)-5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑
以与实施例83中所述类似的方式制备，在D部分中使用3-环戊基丙酸，以得到标题化合物(32mg,0.108mmol,31％产率)，其为无色固体：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.69(d,J＝5.8Hz,2H),7.94(s,1H),7.59(s,2H),7.54(d,J＝5.8Hz,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.01-1.80(m,5H),1.71-1.62(m,2H),1.61-1.48(m,2H),1.26-1.12(m,2H)；LC/MS(ESI)m/e293.3[(M+H)+,计算值C19H21N2O 293.2],HPLC(方法L):tR＝11.66min；HPLC(方法M):tR＝11.19min。
实施例93
4,4,4-三氟-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)丁-1-胺
以与实施例83中所述类似的方式制备，在D部分中使用2-氨基-5,5,5-三氟戊酸，以得到标题化合物(2.3mg,6.66μmol,2％产率)，其为无色固体：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.74-8.70(m,2H),7.99(t,J＝1.2Hz,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,2H),7.58-7.53(m,2H),4.27(dd,J＝8.1,5.3Hz,1H),2.55-2.30(m,3H),2.19-2.05(m,1H)；LC/MS(ESI)m/e 322.2[(M+H)+,计算值C16H15F3N3O 322.1],HPLC(方法P):tR＝8.87min；HPLC(方法O):tR＝9.16min。
实施例94
1-(5-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
A部分：2-氨基-4-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯酚
于圆底烧瓶中，在氮气下，向5-溴苯并[d]噁唑(192mg,0.972mmol)、3-甲氧基吡啶-4-基硼酸(223mg,1.458mmol)、磷酸钾盐(516mg,2.430mmol)、乙酸钯(II)(19.64mg,0.087mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(44mg,0.107mmol)的混合物中添加正丁醇(6mL)。将反应混合物在100℃加热14h。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并减压浓缩滤液。向残余物中添加水并用EtOAc(3x20mL)萃取。减压浓缩有机层。将残余物溶于EtOH(5mL)和1N NaOH(5mL)中并加热至50℃且保持14h。减压浓缩该溶液。添加水并用EtOAc(3x20mL)萃取残余物。将合并的有机物用盐水(1x20mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物未经进一步纯化即使用，得到2-氨基-4-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯酚(84mg,0.388mmol,40％粗产率)，其为绿色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.34(s,1H),8.29(d,J＝4.6Hz,1H),7.27(d,J＝4.9Hz,1H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.96-6.90(m,1H),6.88-6.82(m,1H),3.94(s,3H)；LC/MS(ESI)m/e 217.2[(M+H)+,计算值C12H13N2O2217.1]。
B部分：1-(5-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
将2-氨基-4-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯酚(74mg,0.342mmol)、亮氨酸(55.4mg,0.423mmol)和多聚磷酸(115％as H3PO4)(588mg,2.45mmol)于环丁砜(4mL)中的溶液在密封小瓶中在85℃加热14h。将溶液冷却至室温并用NaOH淬灭直至pH＝10。用EtOAc(3x60mL)萃取经中和的混合物。将合并的有机物用盐水(1x60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩。经由硅胶色谱(二氯甲烷/MeOH)纯化残余物，以获得1-(5-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺(4.8mg,0.01mmol,3％产率)，其为无色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.41(s,1H),8.36(d,J＝4.6Hz,1H),8.00-7.91(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.30(d,J＝4.6Hz,1H),4.28(t,J＝7.2Hz,1H),3.95(s,3H),1.94-1.86(m,1H),1.86-1.72(m,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 312.1[(M+H)+,计算值C18H22N3O2312.2]；HPLC(方法L):tR＝2.81min；HPLC(方法M):tR＝3.00min。
实施例95
3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺
A部分：1-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺
将2-氨基-4-氯苯硫酚,HCl(0.55g,2.80mmol)、(R)-2-氨基-4-甲基戊酸(0.902g,6.88mmol)和多聚磷酸(115％as H3PO4)(1.6g,6.67mmol)于环丁砜(10mL)中的混合物在密封小瓶中在80℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并添加浓氨水(10mL)于冰水(20mL)中的溶液。用乙酸乙酯(2x75mL)萃取浑浊的(cloudy)水性混悬液直至该层不再浑浊。用水(3x50mL)洗涤有机层。将EtOAc层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。经由硅胶色谱(10％MeOH/二氯甲烷)纯化残余物，以得到(R)-1-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺(341mg,1.231mmol,44％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.96(d,J＝1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),2.28-2.21(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.76-1.64(m,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 255.1[(M+H)+,计算值C12H16ClN2S255.1]。
B部分：(1-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺(330mg,1.295mmol)于乙腈(6.5mL)中的溶液用三乙胺(364μl,2.61mmol)处理，然后按份用BOC2O(543μl,2.337mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1h。添加水(10mL)并将混合物搅拌5min。减压浓缩该溶液，以得到1-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯(0.46g,1.296mmol,100％粗产率)，其为淡黄色固体，未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 355.2[(M+H)+,计算值C17H24ClN2O2S 355.1]。
C部分：(3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波小瓶中添加1-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.338mmol)、吡啶-4-基硼酸(47mg,0.382mmol)、双(三苯基膦)氯钯(II)(4.5mg,6.41μmol)、碳酸钠(97mg,0.915mmol)、DME(1.5mL)、乙醇(0.20mL)和水(0.3mL)。将反应混合物密封并在微波中在125℃加热2.5h。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(3x10)萃取。合并有机物并用盐水(1x10)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。经由硅胶色谱(MeOH/二氯甲烷)纯化残余物，以得到3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.023mmol,7％产率)，其为淡黄色固体。LC/MS(ESI)m/e 398.3[(M+H)+,计算值C22H28N3O2S 398.2]。
D部分：3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺
将3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.023mmol)于二氯甲烷(0.9mL)中的溶液用TFA(100μl,1.298mmol)处理并在环境温度保持3h。减压蒸发挥发物。将残余物吸收于MeOH(1mL)并用NH4OH(0.2mL)处理，然后减压蒸发。经由硅胶色谱(二氯甲烷/MeOH)纯化残余物，以获得3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺(4.5mg,0.014mmol,64％产率)，其为无色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δppm8.61-8.66(m,2H),8.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.80-7.86(m,3H),4.43(t,J＝7.0Hz,1H),1.71-1.89(m,3H),1.03(d,J＝6.3Hz,3H),1.00(d,J＝6.3Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 298.1[(M+H)+,计算值C17H20N3S 298.2]；HPLC(方法L):tR＝3.35min；HPLC(方法M):tR＝3.62min。
实施例96和97
(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺and(S)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺
经由反相SFC(Chiralcel OD-H柱,使用含有0.1％DEA作为改性剂(modifier)的15％甲醇)分离3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺的混合物(3.8mg,3.013mmol)，以得到两种对映异构体(绝对立体化学未归属)。对映异构体1(第一个洗脱出)：1-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺(1.5mg,4.54umol,36％产率)，其为无色薄膜状物。1H NMR(500MHz,MeOD)δppm 8.61-8.66(m,2H),8.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.80-7.86(m,3H),4.43(t,J＝7.0Hz,1H),1.71-1.89(m,3H),1.03(d,J＝6.3Hz,3H),1.00(d,J＝6.3Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 298.1[(M+H)+,计算值C17H20N3S298.2]；手性HPLC(方法A):tR＝11.77min。对映异构体2(第二个洗脱出)：1-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺(1.6mg,4.84umol,38％产率)，其为无色薄膜状物。1H NMR(500MHz,MeOD)δppm 8.61-8.66(m,2H),8.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.80-7.86(m,3H),4.43(t,J＝7.0Hz,1H),1.71-1.89(m,3H),1.03(d,J＝6.3Hz,3H),1.00(d,J＝6.3Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 298.1[(M+H)+,计算值C17H20N3S 298.2]；手性HPLC(方法A):tR＝14.08min。
实施例98
3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺
A部分：2,2'-二硫烷二基双(4-(吡啶-4-基)苯胺)
向可密封的小瓶中添加6-溴苯并[d]噻唑(214mg,1mmol)、吡啶-4-基硼酸(369mg,3.00mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg,0.100mmol)、饱和碳酸钠水溶液(5mL,1.00mmol)和DMF(5mL)。将小瓶密封并用N2气吹扫5min。然后将混合物加热至130℃且保持18h。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。用EtOAc(2x30mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(1x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，以获得2,2'-二硫烷二基双(4-(吡啶-4-基)苯胺)(123mg,0.306mmol,31％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.31-8.24(m,4H),7.49-7.44(m,2H),7.27(d,J＝2.4Hz,2H),7.20-7.14(m,4H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/e403.2[(M+H)+,计算值C22H19N4S2 403.1]。
B部分：(3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
将2,2'-二硫烷二基双(4-(吡啶-4-基)苯胺)(32mg,0.079mmol)和硼氢化锂(13mg,0.597mmol)于THF(1mL)中的溶液在N2下在室温搅拌1h。添加MeOH(1mL)并将溶液搅拌1h以淬灭反应混合物。将红色溶液用AcOH(0.01mL)处理并减压浓缩。添加二氯甲烷(1mL)并减压浓缩该溶液(2x)以除去过量AcOH。添加DMSO(1mL)并将溶液在N2下加热至130℃且保持18h。将反应混合物冷却至环境温度，用MeOH稀释至4mL体积并通过反相HPLC(MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化，以得到3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁基氨基甲酸叔丁酯TFA盐(11mg,0.022mmol,27％粗产率)，其为棕色胶状物，未经进一步纯化即使用。LC/MS(ESI)m/e 398.3[(M+H)+,计算值C22H28N3O2S 398.2]。
C部分：3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺
将3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁基氨基甲酸叔丁酯TFA盐(11mg,0.022mmol)于20％TFA/DCM(1mL)中的溶液在室温搅拌3h。用饱和碳酸氢钠水溶液(10滴)淬灭该溶液并减压浓缩。经由反相HPLC(MeOH/H2O/0.1％TFA)纯化残余物，以获得3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺,TFA(1.2mg,2.77umol,13％产率)，其为无色固体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.87(d,J＝6.7Hz,2H),8.74(d,J＝1.5Hz,1H),8.40-8.34(m,2H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),5.01(t,J＝7.3Hz,1H),2.15-2.06(m,1H),1.99(dt,J＝14.0,7.2Hz,1H),1.78(tq,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H),1.05(d,J＝6.7Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/e 298.2[(M+H)+,计算值C17H20N3S 298.1]；HPLC(方法P):tR＝12.81min；HPLC(方法Q):tR＝13.05min。
实施例99
2-(环戊基甲基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
以与实施例56中所述类似的方式制备，以得到2-(环戊基甲基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(25mg,0.09mmol,13％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64–8.65(m,2H),7.84(br s,1H),7.65(d,J＝8.00Hz,1H),7.52–7.57(m,3H),2.97(d,J＝7.60Hz,2H),2.41–2.43(m,1H),1.85–1.89(m,2H),1.67–1.71(m,2H),1.57–1.59(m,2H),1.28–1.34(m,2H)ppm；LCMS(ESI)m/e 278.2[(M+H)+,计算值C18H20N3,278.16]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.04min；HPLC保留时间(方法A):tR＝7.34min；HPLC保留时间(方法B):tR＝8.38min。
实施例100
2-异戊基-6-(噁唑-5-基)苯并[d]噁唑
A部分：5-(3-溴-4-硝基苯基)噁唑
以与实施例4,C部分中所述类似的方式制备，使用3-溴-4-硝基苯甲醛，以得到标题化合物(7.3g,27.14mmol,91％产率)，其为棕色固体。LCMS(ESI)m/e 268.7,270.7(Brpattern)[(M+H)+,计算值C9H6BrN2O3,268.96]；LC/MS保留时间(方法C):tR＝1.75min。
B部分：2-溴-4-(噁唑-5-基)苯胺
在室温，在氮气下，向5-(3-溴-4-硝基苯基)噁唑(1.0g,3.73mmol)于乙醇(35mL)中的溶液添加氯化铵(2.34g,44.2mmol)和锌粉(3.37g,51.54mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土塞过滤。减压浓缩滤液，以获得2-溴-4-(噁唑-5-基)苯胺(370mg,1.55mmol,42％产率)，其为棕色固体。产物未经进一步纯化即使用。LCMS(ESI)m/e 239.0,241.0Br模式[(M+H)+,计算值C9H8BrN2O,238.97]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.49min。
C部分：N-(2-溴-4-(噁唑-5-基)苯基)-4-甲基戊酰胺
将4-甲基戊酸(2.5g,21.52mmol)于亚硫酰氯(6.4g,53.8mmol)中的溶液在氮气气氛下在60℃加热3h。冷却反应混合物并减压除去挥发性有机物。将由此获得油性残余物在大气压下进行分馏。蒸馏得到在155℃的级分4-甲基戊酰氯(1g,7.43mmol)，其为无色油状物。
在氮气气氛下，向2-溴-4-(噁唑-5-基)苯胺(900mg,3.76mmol)于二氯乙烷(30mL)中冷却至0℃的溶液中添加DIPEA(1.45g,11.28mmol)。向该溶液中滴加4-甲基戊酰氯(606mg,4.512mmol)并继续在室温搅拌16h。通过添加饱和氯化铵水溶液(25mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，以硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用乙酸乙酯/己烷的梯度的硅胶柱色谱纯化残余物，以得到N-(2-溴-4-(噁唑-5-基)苯基)-4-甲基戊酰胺(350mg,1.042mmol,28％产率)，其为浅棕色固体。LCMS(ESI)m/e 337.0,339.0(Br pattern)[(M+H)+,计算值C15H18BrN2O2,337.05]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.90min。
D部分：2-异戊基-6-(噁唑-5-基)苯并[d]噁唑
将N-(2-溴-4-(噁唑-5-基)苯基)-4-甲基戊酰胺(800mg,2.374mmol),1,10-菲咯啉(42mg,0.23mmol)、碘化亚铜(copper iodide)(22mg,0.11mmol)、碳酸铯(5.4g,16.6mmol)于二甲氧基乙烷(7.5mL)中的混悬液装入螺旋盖小瓶中并用氮气吹扫5min。然后将混合物在140℃加热过夜(～14h)。将反应混合物冷却至室温并通过添加水(20mL)小心地淬灭。用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，以硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(10mM乙酸铵/水和乙腈)纯化残余物，以得到2-异戊基-6-(噁唑-5-基)苯并[d]噁唑(200mg,0.781mmol,33％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.77(d,J＝1.20Hz,1H),7.69(d,J＝8.40Hz,1H),7.61(dd,J＝8.20,1.20Hz,1H),7.38(s,1H),2.94–2.98(m,2H),1.78–1.83(m,2H),1.66–1.74(m,1H),0.99(d,J＝6.40Hz,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 257.2[(M+H)+,计算值C15H17N2O2,257.12]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝2.06min；HPLC保留时间(方法C):tR＝11.82min；HPLC保留时间(方法D):tR＝9.97min。
实施例101
(R)-N,3-二甲基-1-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
向如实施例4中所述制备的(R)-3-甲基-1-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺(0.1g,0.37mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液先后添加三乙胺(0.112g,1.11mmol)和碘甲烷(0.053g,0.37mmol)。将反应混合物在搅拌室温过夜(～14h)。将反应混合物在冰浴中冷却并用水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，以硫酸钠干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC(0.1％HCl/水和乙腈)纯化残余物，以得到(R)-N,3-二甲基-1-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺(15mg,0.053mmol,14％产率)，其为浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.88(br s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.33(s,1H),4.08–4.12(m,1H),2.42(s,3H),1.79–1.90(m,1H),1.60-1.70(m,2H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；LCMS(ESI)m/e 285.2[(M+H)+,计算值C16H21N4O,285.16]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.21min；HPLC保留时间(方法A):tR＝9.55min；HPLC保留时间(方法B):tR＝10.09min。
实施例102
(R)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
在0℃，向如实施例4,D部分中所述制备的(R)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺盐酸盐(0.6g,1.89mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中先后添加三乙胺(0.75mL,5.7mmol)和溴甲氧基乙烷(0.27mL,2.8mmol)并将反应混合物在50℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过使用乙酸乙酯和己烷的梯度的硅胶色谱纯化粗产物，以得到标题产物(53mg,0.16mmol,9％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.26(s,1H),7.92(s,1H),7.65(d,J＝1.60Hz,2H),7.51(s,1H),4.05–4.08(m,1H),3.48–3.51(m,1H),3.41–3.45(m,1H),3.34(s,3H),2.60–2.72(m,2H),1.78–1.84(m,2H),1.50–1.53(m,1H),1.00(d,J＝6.80Hz,3H),0.92(d,J＝6.80Hz,3H)ppm；LCMS(ESI)m/e329.2[(M+H)+,计算值C18H25N4O2,329.19]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.34min；HPLC保留时间(方法D):tR＝5.68min；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.18min；手性HPLC保留时间(方法B3):tR＝5.27min。
实施例103
4-甲基-2-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-2-胺
以与实施例4中所述类似的方式制备，得到4-甲基-2-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-2-胺(20mg,0.07mmol)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝1.20Hz,2H),7.53(s,1H),2.03–2.16(m,2H),1.85(s,3H),1.76–1.83(m,1H),0.87(d,J＝6.80Hz,3H),0.64(d,J＝6.80Hz,3H)ppm；LCMS(ESI)m/e285.2[(M+H)+,计算值C16H21N4O,285.16]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.35min；HPLC保留时间(方法A):tR＝9.16min；HPLC保留时间(方法B):tR＝10.40min。
实施例104
4,4,4-三氟-1-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)丁-1-胺
以与实施例4中所述类似的方式制备，得到4,4,4-三氟-1-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)丁-1-胺(15mg,0.039mmol)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.40(s,1H),8.08(s,1H),7.79(s,2H),7.63(s,1H),4.93–4.96(m,1H),3.69–3.76(m,1H),2.89–2.96(m,1H),2.66–2.73(m,1H)ppm；LCMS(ESI)m/e 379.0[(M+H)+,计算值C15H13F6N4O,379.09]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.52min；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.73min；HPLC保留时间(方法D):tR＝6.63min。
实施例105
4,4,4-三氟-1-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
以与实施例4中所述类似的方式制备，得到4,4,4-三氟-1-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺(16mg,0.051mmol,61％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.37(s,1H),8.05(s,1H),7.78(d,J＝1.20Hz,2H),7.61(s,1H),4.83–4.85(m,1H,obscured with solvent),2.32–2.55(m,4H)ppm；LCMS(ESI)m/e 311.0[(M+H)+,计算值C14H14F3N4O,311.10]；LC/MS保留时间(方法B):tR＝1.32min；HPLC保留时间(方法A):tR＝9.36min；HPLC保留时间(方法D):tR＝5.35min。
实施例106
2-异戊基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
以与实施例1中所述类似的方式制备，得到2-异戊基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(200mg,0.753mmol,57％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.86(d,J＝6.80Hz,2H),8.28–8.32(m,3H),8.10(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.80Hz,1H),3.21–3.25(m,2H),1.84–1.90(m,2H),1.71–1.77(m,1H),1.06(d,J＝6.80Hz,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 266.2[(M+H)+,计算值C17H20N3,266.16]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.52min；HPLC保留时间(方法B):tR＝7.89min；HPLC保留时间(方法A):tR＝7.13min。
实施例107
1-(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,3-二甲基丁-1-胺
以与实施例64中所述类似的方式和(在实施例59A部分所述的N-甲基化)制备，以得到1-(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,3-二甲基丁-1-胺(50mg,0.16mmol,47.3％产率)yellow solid.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H)8.07(s,1H)7.59(s,1H)7.73(s,1H)4.54–4.58(m,1H)4.07(s,3H)2.70(s,3H)2.22–2.29(m,1H)1.91–1.98(m,1H)1.49–1.53(m,1H)0.95–1.05(m,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 315.2[(M+H)+,计算值C17H23N4O2,315.17]；LC/MS保留时间(方法A):tR＝1.23min；HPLC保留时间(方法D):tR＝5.63min；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.26min。
实施例108
2-(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基戊-2-胺
以与实施例64中所述类似的方式制备，得到2-(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基戊-2-胺(9mg,0.029mmol,79.6％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H)7.09(s,1H)7.69(s,1H)7.34(s,1H)4.08(s,3H)2.18–2.23(m,1H)2.06–2.11(m,1H)1.90(s,3H)1.79–1.82(m,1H)0.83(d,J＝6.4Hz,3H)0.73(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；LCMS(ESI)m/e 313.0[(M-H)-,计算值C17H21N4O2,313.17]；LC/MS保留时间(方法F):tR＝1.54min；HPLC保留时间(方法D):tR＝5.50min；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.01min。
实施例109
(R)-N,3-二甲基-1-(5-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺
以与实施例59中所述类似的方式制备，得到(R)-N,3-二甲基-1-(5-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺(60mg,0.203mmol,30％产率)，其为分离为TFA盐的棕色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.76(br s,1H),9.34(br s,1H),8.33(br s,1H),8.28(s,1H),7.87–7.93(m,2H),4.63–4.66(m,1H),2.73(s,3H),2.22–2.30(m,1H),1.95–2.02(m,1H),1.45–1.54(m,1H),0.95–1.05(m,6H)ppm；LCMS(ESI)m/e 295.9[(M+H)+,计算值C17H22N5,296.12]；LC/MS保留时间(方法C):tR＝1.42min；HPLC保留时间(方法G):tR＝5.34min；HPLC保留时间(方法A):tR＝8.01min；手性SFC保留时间(方法A2):tR＝5.93min。
生物学数据
方法
AAK1激酶测定
在U型底384孔板中进行测定。最终测定体积为30μl，其如下制备：在测定缓冲液(10mM Tris-HCl(pH 7.4)、10mM MgCl2、0.01％Tween-20和1.0mM DTT)中加入15μl酶和底物(荧光化肽(5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2和ATP)和受试化合物。通过组合在细菌中表达的GST-Xa-hAAK1与底物及受试化合物来引发反应。将反应混合物在室温温育3小时且通过向各样品中添加60μ1 35mM EDTA缓冲液来终止反应。在Caliper LabChip 3000(Caliper,Hopkinton,MA)上通过电泳分离荧光底物与磷酸化产物来分析反应混合物。通过与经EDTA淬灭的对照反应混合物(100％抑制)和仅含媒介物的反应混合物(0％抑制)比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为：ATP 22,μM；(5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2,1.5μM；GST-Xa-hAAKl,3.5nM；及DMSO,1.6％。产生剂量响应曲线以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶于二甲基亚砜(DMSO)中且在11个浓度进行评价。通过非线性回归分析得出IC50值。结果示于表1。
表1
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明不限于上述说明性实施例，且其可在不背离其本质属性下以其它特定形式实施。因此，在各个方面应将实施例视为说明性而非限制性的，参考所附权利要求书而非上述实施例，且因此本申请意在涵盖权利要求书中的等效含义和范围内的所有变化。

Claims (12)

1.式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
和中一者为双键且另一者为单键；
当为双键时，X为N；
当为单键时，X选自NR4、O和S；
当为双键时，Y为N；
当为单键时，Y选自NR4、O和S；
R1选自C3-C6环烷基，其任选取代有一或两个甲基；C3-C6环烷基C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基部分任选取代有氨基或甲基氨基且其中所述C3-C6环烷基部分任选取代有甲基；
其中
Ra选自氢、氨基、氨基甲基、甲氧基乙基氨基、甲基、甲基氨基、三氟酰基和2,2,2-三氟乙基；
Rb选自氢和甲基；
Rc选自氢、氟和甲基；
Rd选自甲基和三氟甲基；
Re选自氢、甲基、三氟甲基；
Rf选自氢和甲基；
Rg选自氢和甲基；
Rh为甲基；且
Ri为C1-C6烷基；
R2为5或6元单环杂芳族环或8、9或12二环杂芳族环***，所述环或环***含有一个氮原子和任选一或两个独立选自氮、氧和硫的额外杂原子；其中所述环或环***任选取代有一或两个独立选自以下的基团：酰基氨基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氨基、氰基、二甲基氨基、卤素、甲基和甲基氨基；
R3选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基和卤素；且
R4选自氢、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为
3.权利要求1的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基。
4.权利要求1的化合物，其中R2为任选取代的噁唑基。
5.权利要求1的化合物，其中R2为吡唑基。
6.一种化合物，其选自
(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
(S)-3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
(R)-1-(5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
(S)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
(R)-1-(5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-3-甲基-1-(5-(喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
(R)-1-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(5-(2-氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-4-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；
(R)-4-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-甲腈；
(R)-4-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
(R)-1-(5-(2,6-二氟吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-4-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺；
(R)-1-(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(7-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(7-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(7-甲氧基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(7-甲氧基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
2-异戊基-4-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
5-(2-异戊基-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁唑；
(R)-1-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(6-甲氧基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(5-甲氧基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(6-氟-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(5-氟-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(1-乙基-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(1-乙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(1-乙基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(6-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-3-甲基-1-(6-(噁唑-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
(R)-3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
(R)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-2-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醇；
(R)-2-(2-(1-氨基-3-甲基丁基)-6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醇；
(R)-3-甲基-1-(1-甲基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
(R)-3-甲基-1-(1-丙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
(R)-1-(1-异丙基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(1-乙基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(1-乙基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
(R)-1-(5-甲氧基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
2-(2-甲基环丙基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-(2,2-二甲基环丙基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-(3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
1-异丙基-4-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-2-酮；
3,3,3-三氟-2-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-1-胺；
3,3,3-三氟-2-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-1-胺；
2-(异丙氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-(叔丁氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-异戊基-5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-异戊基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-(4-甲基戊-2-基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-4-(2-(3-甲基-1-(甲基氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺；
(R)-1-环己基-N-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺；
(R)-N-甲基-4-(2-(3-甲基-1-(甲基氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺；
N,3-二甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
(R)-N-(4-(2-(3-甲基-1-(甲基氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-环己基(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺；
4-甲基-2-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-1-胺；
3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁-1-胺；
4-甲基-2-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-1-胺；
(R)-环戊基(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺；
5-(2-(环戊基甲基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑；
(R)-2-环丙基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺；
2-环戊基-1-(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺；
2-(环己基甲基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
1-(6-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,3-二甲基丁-1-胺；
(R)-环丙基(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺；
(R)-N,N-二甲基-4-(2-(3-甲基-1-(甲基氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-胺；
3-氟-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
(R)-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺；
(R)-1-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
4-(1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吗啉；
(R)-2,2,2-三氟-N-(3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)乙酰胺；
2-(3-甲基环己基)-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
(R)-环戊基(6-甲氧基-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺；
3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)丁-1-胺；
3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)丁-1-胺；
2-异戊基-6-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑；
(E)-2-(4-甲基戊-2-烯-2-基)-5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑；
2-(4-甲基戊-2-基)-6-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑；
2-(4-甲基戊-2-基)-5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑；
2-异戊基-5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑；
2-(环戊基甲基)-5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑；
4,4,4-三氟-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-(三氟甲基)丁-1-胺；
2-(2-环戊基乙基)-5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑；
4,4,4-三氟-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)丁-1-胺；
1-(5-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3-甲基丁-1-胺；
3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺；
(R)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺；
(S)-3-甲基-1-(5-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺；
3-甲基-1-(6-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-胺；
2-(环戊基甲基)-5-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-异戊基-6-(噁唑-5-基)苯并[d]噁唑；
(R)-N,3-二甲基-1-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
(R)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1-(5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
4-甲基-2-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊-2-胺；
4,4,4-三氟-1-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)丁-1-胺；
4,4,4-三氟-1-(6-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
2-异戊基-6-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；
1-(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,3-二甲基丁-1-胺；
2-(6-甲氧基-5-(噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基戊-2-胺；和
(R)-N,3-二甲基-1-(5-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-胺；
或其药学上可接受的盐。
7.一种组合物，其包含药学上可接受量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
8.一种抑制连接蛋白相关激酶1(AAK1)活性的方法，其包括使AAK1与权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐接触。
9.一种治疗或处置由AAK1活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9的方法，其中所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、双相型精神障碍、疼痛、帕金森病和精神***症。
11.权利要求10的方法，其中所述疼痛为神经病理性疼痛。
12.权利要求11的方法，其中所述神经病理性疼痛为纤维肌痛或外周神经病变。
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