CN107074849A - 新的化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及式(I)的化合物，或其盐，其中R表示H或F。

Description

新的化合物
αvβ6整联蛋白拮抗剂
技术领域
本发明涉及作为αvβ6整联蛋白拮抗剂的吡咯烷化合物，包含此类化合物的药物组合物，和它们在治疗中、尤其在治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂适的病症中的用途，化合物在制备用于治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的病症的药物中的用途，和治疗和预防人中的需要αvβ6整联蛋白的拮抗作用的病症的方法。
背景技术
整联蛋白超家族蛋白是由α和β亚基构成的异源二聚细胞表面受体。已经报道了至少18种α亚基和8种β亚基，其已经表明形成24种不同的α/β异源二聚体。每条链包含大细胞外结构域(对于β亚基，>640个氨基酸，对于α亚基，>940个氨基酸)，每条链具有约20个氨基酸的跨膜跨越区域，并且通常每条链具有30-50个氨基酸的短胞质尾。不同的整联蛋白已经显示参与过多的细胞生物学，包括细胞粘附至细胞外基质，细胞-细胞相互作用，和对细胞迁移、增殖、分化和存活的影响(Barczyk等人,Cell and Tissue Research,2010,339,269)。
整联蛋白受体经由短蛋白-蛋白结合界面与结合蛋白相互作用，且整联蛋白家族可以分为在此类配体中共享相似的结合识别基序的亚家族。主要亚家族是RGD-整联蛋白，其识别在其蛋白序列内含有RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)基序的配体。在该亚家族中存在8种整联蛋白，即αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、αIIbβ3、α5β1、α8β1，其中命名法表明αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8与发散β亚基共享共同的αv亚基，且αvβ1、α5β1&α8β1与发散α亚基共享共同的β1亚基。β1亚基已经显示与11种不同的α亚基配对，其中只有上述列出的3种通常识别RGD肽基序(Humphries et al，Journal of Cell Science，2006，119，3901)。
所述8种RGD结合整联蛋白内对不同的含有RGD的配体具有不同的结合亲和力和特异性。配体包括蛋白诸如纤连蛋白、玻连蛋白、骨桥蛋白和转化生长因子β1和β3(TGFβ1和TGFβ3)的潜在相关肽(LAPs)。TGFβ1和TGFβ3与LAPs的整联蛋白结合已经在几个***中显示能够活化TGFβ1和TGFβ3生物活性，和随后的TGFβ驱动的生物学(Worthington等人,Trends inBiochemical Sciences,2011,36,47)。此类配体的多样性，连同RGD结合整联蛋白的表达模式，产生了多种疾病干预的机会。此类疾病包括纤维变性疾病(Margadant et al，EMBOreports，2010，11，97)、炎性病症、癌症(Desgrosellier等人,Nature Reviews Cancer,2010,10,9)、再狭窄和具有血管生成组分的其它疾病(Weis等人,ColdSpring.Harb.Perspect.Med.2011，1，a006478)。
文献中已经公开了显著数目的αv整联蛋白拮抗剂(Goodman等人,Trends inPharmacological Sciences,2012,33,405)，包括抑制性抗体、小肽和小分子。对于抗体，这些包括泛-αv拮抗剂英妥木单抗(intetumumab)和Abituzumab(Gras，Drugs of theFuture，2015，40，97)，选择性αvβ3拮抗剂Etaracizumab，和选择性αvβ6拮抗剂STX-100。西仑吉肽(Cilengitide)是抑制αvβ3和αvβ5两者的环状肽拮抗剂，且SB-267268是抑制αvβ3和αvβ5两者的化合物的实例(Wilkinson-Berka等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2006，47，1600)。化合物充当αv整联蛋白的不同组合的拮抗剂的发明使得能够产生适合于特定疾病适应症的新颖药剂。
肺纤维化代表几种间质性肺病(包括特发性间质性肺炎)的末期，且特征在于肺间质内的细胞外基质的过量沉积。在特发性间质性肺炎中，特发性肺纤维化(IPF)代表最常见和最致命的状况，在诊断后具有3至5年的典型生存时间。IPF中的纤维化通常是渐进的，目前药物干预难治的，且不可避免地由于功能肺泡单位的闭塞而导致呼吸衰竭。IPF在美国和欧洲影响约500,000人。
存在体外实验动物和IPF患者免疫组织化学数据以支持上皮限制的整联蛋白αvβ6在TGF-β1的活化中的关键作用。该整联蛋白的表达在正常上皮组织中是低的，且在损伤和发炎上皮(包括IPF中的活化上皮)中显著上调。靶向该整联蛋白因此降低干扰更广泛的TGFβ稳态作用的理论可能性。抗体阻断对αvβ6整联蛋白的部分抑制已经显示防止肺纤维化，而不加重炎症(Horan GS等人Partial inhibition of integrin αvβ6 prevents pulmonaryfibrosis without exacerbating inflammation.Am J Respir Crit Care Med 2008177:56-65)。在肺纤维化之外，αvβ6也被认为是其他器官，包括肝和肾的纤维化病的重要启动子(综述于Henderson NC等人Integrin-mediated regulation of TGFβ in Fibrosis，Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease 20131832：891-896)，表明αvβ6拮抗剂可有效治疗多器官中的纤维化疾病。
与几个RGD结合整联蛋白可以结合并激活TGFβ的观察一致，不同的αv整联蛋白最近涉及纤维化疾病(Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathwaythat regulates fibrosis in several organs Nature Medicine 2013 Vol 19,Number12:1617-1627；Sarrazy V等人Integrins αvβ5 and αvβ3 promote latent TGF-β1activation by human cardiac fibroblast contraction Cardiovasc Res2014 102:407-417；Minagawa S et al Selective targeting of TGF-β activation to treatfibroinflammatory airway disease Sci Transl Med 2014 Vol 6,Issue 241:1-14；Reed NI et al.The αvβ1 integrin plays a critical in vivo role in tissuefibrosis Sci Transl Med 2015 Vol 7,Issue 288:1-8)。因此，针对RGD结合整联蛋白家族的特定成员的抑制剂或具有RGD结合整联蛋白家族内的特异选择性指纹的抑制剂可有效治疗多器官中的纤维化疾病。
针对αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8的一系列整联蛋白拮抗剂的SAR关系已被描述(Macdonald，SJF等人Structure activity relationships of αv integrin antagonistsfor pulmonary fibrosis by variation in aryl substituents.ACS MedChemLett2014,5,1207-1212.19Sept 2014)。
期望提供针对其它αv整联蛋白，如αvβ1、αvβ5或αvβ8也具有活性的αvβ6拮抗剂。
发明内容
在本发明第一方面，提供式(I)的化合物或其盐，更具体为式(I)的化合物或其药物可接受的盐:
其中R表示H或F。
式(I)的化合物和它们的盐具有αvβ6拮抗剂活性，且据信可有效用于治疗或预防某些病症。在本文术语αvβ6拮抗剂活性包括αvβ6抑制剂活性。
在本发明的第二个方面，提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在本发明的第三个方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗中，尤其用于治疗需要αvβ6整联蛋白受体拮抗剂的疾病或病症。
在本发明的第四个方面，提供了在有需要的人中治疗或预防需要αvβ6整联蛋白受体拮抗剂的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第五个方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗需要αvβ6整联蛋白受体拮抗剂的疾病或病症。
发明详述
在本发明第一方面提供式(I)的化合物或其盐:
其中R表示H或F。
一种式(I)的化合物为4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸(IA)或其盐:
在一个实施方案中式(IA)的化合物为4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸的药物可接受的盐，
在一个实施方案中式(IA)的化合物具有式(IA1):
(R)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸，或其药物可接受的盐。
在另一实施方案中式(I)的化合物具有式(IA2):
(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸，或其药物可接受的盐。
在另一实施方案中式(I)的化合物具有式(IA3):
(S)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸，或其药物可接受的盐。
在另一实施方案中式(I)的化合物具有式(IA4):
(R)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸，或其药物可接受的盐。
另一式(I)的化合物为4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸(IB)或其盐:
在一个实施方案中式(IB)的化合物为4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸的药物可接受的盐。
在一个实施方案中式(IB)的化合物具有式(IB1):
(R)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸，或其药物可接受的盐。
在另一实施方案中式(IB)的化合物具有式(IB2):
(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸，或其药物可接受的盐。
在另一实施方案中式(IB)的化合物具有式(IB3):
(S)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸，或其药物可接受的盐。
在另一实施方案中式(IB)的化合物具有式(IB4):
(R)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸，或其药物可接受的盐。
式(I)的化合物具有碱性胺基和羧酸基且因此可形成内盐，即两性离子或内盐。因此在一个实施方案中，式(I)的化合物为4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸或4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸或两性离子盐形式的化合物IA1、IA2、IA3、IA4、IB1、IB2、IB3或IB4的任一种。在另一实施方案中，式(I)的化合物为4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸或4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸或非两性离子形式的化合物IA1，IA2，IA3，IA4，IB1，IB2，IB3或IB4的任一种。
应理解本发明包括式(I)的化合物作为母体化合物，作为两性离子(该母体化合物通过其羧酸基团内部质子化且通常作为两性离子存在)和作为其盐，例如作为其药物可接受的盐。在一个实施方案中本发明涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
对于合适盐的综述，参见Berge等人,J.Pharm.Sci.,66:1-19,(1977)。合适的药学上可接受的盐列于P H Stahl and C G Wermuth,editors,Handbook of PharmaceuticalSalts；Properties,Selection and Use,Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA,2002。合适的药学上可接受的盐可以包括与无机酸的酸加成盐，所述无机酸诸如，例如，盐酸、氢溴酸、正磷酸、硝酸、磷酸、或硫酸，或与有机酸的酸加成盐，所述有机酸诸如，例如，甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、甘油磷酸、酒石酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、萘磺酸，诸如2-萘磺酸、己酸或乙酰水杨酸。特别合适的酸为富马酸和马来酸。通常，药学上可接受的盐适当时可易于通过使用期望的酸或碱容易地制备。所得盐可以从溶液沉淀出且通过过滤来收集或可以通过蒸发溶剂来回收。
其它非药学上可接受的盐，例如甲酸盐、草酸盐或三氟乙酸盐，可以用于，例如分离式(I)的化合物，且包括在本发明的范围之内。
药学上可接受的碱加成盐可以通过式(I)的化合物与合适的有机碱(例如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸或组氨酸)，任选在合适的溶剂中反应来形成，以得到碱加成盐，所述碱加成盐通常例如通过结晶和过滤来分离。药学上可接受的碱盐包括铵盐，碱金属盐，诸如钠和钾的盐，碱土金属盐，诸如钙和镁的盐，和与有机碱的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺(诸如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺)的盐。
本发明在其范围内包括式(I)的化合物的盐的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
式(I)的化合物可以呈晶体或无定形形式。此外，一些式(I)的化合物的晶体形式可以作为多晶型体存在，其包括在本发明的范围之内。式(I)的化合物的多晶型形式可以使用多种常规分析技术表征和区分，所述分析技术包括但不限于，X-射线粉末衍射(XRPD)图谱、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(SSNMR)。
式(I)的化合物也可制备为在聚合物基质(如琥珀酸羟丙基甲基乙酸纤维素)中的无定形分子分散体，使用喷雾-干燥分散(SDD)方法以改善药物物质的稳定性和溶解性。
应当理解，许多有机化合物可以与其中它们反应或者它们从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。具有高沸点和/或能够形成氢键的溶剂，例如水、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲醇和乙醇可以用于形成溶剂化物。用于鉴定溶剂化物的方法包括但不限于NMR和微量分析。应当理解，结晶形式任选地可以被溶剂化以形成例如药学上可接受的溶剂化物，例如可以是水合物，该水合物为化学计量的水合物以及含有可变量水的化合物。溶剂化物包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。式(I)化合物可以以溶剂化或非溶剂化形式存在。
本文所述的化合物含有两个不对称中心，使得可以形成光学异构体，例如非对映异构体和对映异构体。因此，本发明涵盖式(I)的化合物的异构体，无论作为经分离以便基本上不含其它异构体(即纯的)的单独异构体还是作为混合物。经分离基本上不含其它异构体(即纯的)的单独异构体在分离后存在小于10％，特别是小于约1％，例如小于约0.1％的其他异构体。
本领域技术人员应当理解，某些非对映异构体的活性可以小于其它非对映异构体，且个别非对映异构体的活性可以低于选择的限值。
异构体的分离可以通过本领域技术人员已知的常规技术(例如，通过分级结晶、色谱法、HPLC或这些技术的组合)来实现。
式(I)的化合物可以几种互变异构形式之一存在。应当理解的是，本发明涵盖式(I)的化合物的所有互变异构体，无论作为单独互变异构体或其混合物。
从上述应当理解的是，式(I)的化合物的溶剂化物、异构体和多晶型形式及其盐包括在本发明的范围内。
化合物制备
本发明的化合物可以通过各种方法(包括标准化学法)制备。任何先前定义的变量将继续具有先前定义的含义，除非另有说明。下面描述说明性的一般合成方法，然后在工作实施例中制备本发明的具体化合物。
本领域技术人员应当理解，可以以两种几何异构体存在的一些中间体化合物的(E)或(Z)描述可以包含作为次要组分的其它几何异构体。
结构式(I)的化合物可以通过以下方法制备，所述方法涉及首先脱保护结构式(II)的化合物，即断裂酯基，随后任选转化为盐：
其中R2为C1-C6烷基例如叔丁基、乙基或甲基。或者R2为手性醇例如(-)-薄荷醇[(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇]。
本发明的第六个方面提供了式(II)的化合物。
结构式(II)(其中R2为甲基、乙基、手性醇如薄荷醇或叔丁基)的化合物的脱保护可以通过在惰性溶剂(诸如二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二噁烷或环戊基甲基醚或水)中使用例如盐酸、氢溴酸、硫酸或三氟乙酸的酸水解来完成。
或者，结构式(II)(其中R2为甲基、乙基或手性醇如薄荷醇)的化合物的脱保护可以通过在合适的溶剂(诸如含水溶剂如含水甲醇)中使用例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾的碱水解来完成。
切割酯基团之后，所得产物可以通过本领域技术人员众所周知的方法转化为所需盐。
在一个实施方案中，两性离子向富马酸盐的转化是通过以下实现：用富马酸的乙醇溶液处理两性离子的乙醇溶液，将所得盐溶液加热至40℃并使其冷却至5℃以使得结晶发生。
在另一个实施方案中，两性离子向马来酸盐的转化是通过以下实现：用马来酸的水溶液处理两性离子的乙腈溶液，将所得溶液加热至40℃并使其冷却至5℃以使得结晶发生。
结构式(II)的化合物可获自结构式(III)的化合物:
其中R2如上定义，通过与结构式(IV)的硼酸化合物反应，其中R为H或F:
或者，可使用硼酸酯，如频哪醇酯，其原位提供母体硼酸。结构式(IV)的化合物可购自例如Enamine LLC，Princeton Corporate Plaza，7 Deer Park Drive Ste.17-3，Monmouth Jct.NJ(USA)08852，Manchester Organics or Fluorochem。结构式(III)和(IV)的化合物之间的反应可如下进行：在合适的催化剂，如铑催化剂，例如(1,5-环辛二烯)氯化铑的二聚体[Rh(COD)Cl]2和添加剂如膦配体，例如二(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP)的存在下，优选在碱如氢氧化钾水溶液的存在下，在升高的温度，如50-95℃，和在与水可混溶的溶剂，如1,4-二噁烷中。该反应优选在严格厌氧条件下进行，其中反应混合物用惰性气体如氮气吹扫，并在减压下抽空，重复该抽真空过程和用氮气吹扫三次。或者，反应可在微波小瓶中进行，并将混合物在微波反应器中在升高的温度下加热。该反应产生异构体的混合物，通常比例为1:1。产生的异构体的混合物可以通过色谱法、HPLC或通过结晶分离。不对称合成可以通过在基于铑化合物的催化剂的存在下掺入手性配体的一种对映异构体，例如(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(R-BINAP)而实现。结构式(III)的化合物中双键的几何形状可以是(E)或(E)和(Z)异构体的混合物，优选纯(E)异构体。
式(III)化合物的一种对映异构体与式(IV)化合物之间的反应产生约1:1比例的两种非对映异构体，其可通过结晶、色谱法或通过HPLC分离。优选的分离方法是在手性载体如Chiralpak或Chiralcel柱上的手性HPLC。在约10％添加剂，如(R)-(+)-2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-联萘[(R)-BINAP]的存在下形成的非对映异构体的比例可以显著增加至例如约80:20或更高，其提供生物活性更高的非对映异构体作为主要异构体。
或者，通过本领域技术人员或通过筛选大量组合选择的具有不同手性R2基团的化合物(III)、配体、硼酸(IV)、催化剂和溶剂的多种组合可提供更高比例的非对映异构体。
通过手性HPLC，或通过结晶，非对映异构体比例可进一步增加至，例如，大于99:1。
结构式(III)的化合物可获自结构式(V)的化合物:
其通过与结构式(VI)化合物的反应
其中R2如上定义，在有机碱如N,N-二异丙基乙基胺(“DIPEA”)和合适的基于钯的催化剂，例如PdCl2(dppf)-CH2Cl2[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷的络合物)的存在下，在溶剂如二氯甲烷中。式(V)的化合物可作为母体化合物使用，或可在叔胺碱的存在下从盐如二盐酸盐原位产生。
结构式(VI)的化合物可以通过本文所述的方法制备。作为举例说明，其中R2是甲基且双键具有(E)几何形状的结构式(VI)的化合物可以通过以下所示的方法在升高的温度例如50℃从市售4-溴巴豆酸甲酯和乙酸钠或乙酸钾在乙腈中开始制备：
结构式(V)的化合物可从结构式(VII)的化合物制备:
通过催化氢解例如使用沉积在炭上的钯催化剂，在惰性溶剂，如乙醇或乙酸乙酯中。
结构式(VII)的化合物可获自结构式(VIII)的化合物:
通过二酰亚胺还原，产生自例如苯磺酰肼，在碱如碳酸钾的存在下，在合适的溶剂如DMF中，和在升高的温度，如130℃。
结构式(VIII)的化合物以几何异构体例如(E)或(Z)-形式存在，且可用作纯的异构体或混合物。结构式(VIII)的化合物可以从已知的市售的(例如从Wuxi App Tec，288Fute Zhong Road，Waigaoquiao Free Trade，Shanghai 200131，中国)结构式(IX)的化合物起始获得：
其可用例如在吡啶中的三氧化硫氧化为相应的结构式(X)的醛:
结构式(X)的化合物然后可与结构式(XI)的叶立德(ylide)反应，该反应可不用分离式(X)的化合物:
从而形成式(VIII)的化合物，其作为几何异构体(E)和(Z)的混合物存在。本领域技术人员应理解存在从醛(X)形成式(VIII)的化合物的其它方法。所述几何异构体可通过色谱法分离或可作为混合物用于下一步。用于制备结构式(I)的化合物的这种总体方案总结于以下方案(I):
方案(I):
结构式(XI)的叶立德可从式(XII)的化合物(获自Fluorochem)起始制备:
其通过首先与盐酸反应，然后用碳酸氢钠中和，可随之被转化为结构式(XIII)的醛:
该醛可例如使用硼氢化钠还原为相应的结构式(XIV)的醇:
(也参见US-A-20040092538公开的途径以制备式(XIV)的醇)，该醇可然后例如使用三溴化磷溴化以制备对应的结构式(XV)的溴代化合物:
该化合物可通过与三苯基膦在溶剂如乙腈中反应而转化为三苯基鏻溴化物(XVI)。
上述结构式(XI)的叶立德化合物可通过将结构式(XVI)的化合物与碱如叔丁醇钾在惰性溶剂如THF中的溶液反应而获得。结构式(XI)的叶立德可被分离或优选原位形成且在相同容器中与结构式(X)的醛反应而不用预先分离。
制备结构式(XI)的叶立德的总体方案总结在以下方案(II):
方案(II)
式(IX)的化合物的两种可商购对映异构体的每一种提供式(I)的化合物的一种非对映异构体，其比另一种更有效。
应当理解，在任何上述途径中，保护一个或多个官能团可能是有利的。保护基团和除去它们的方式的实例可见T.W.Greene‘Protective Groups in Organic Synthesis’(3rd edition,J.Wiley and Sons,1999)。合适的胺保护基团包括酰基(例如乙酰基)、氨基甲酸酯(例如2’,2’,2’-三氯乙氧羰基、苄氧羰基或叔丁氧羰基)和芳基烷基(例如苄基)，它们可以根据需要通过水解除去(例如使用酸诸如二噁烷中的盐酸或二氯甲烷中的三氟乙酸)或还原除去(例如苄基或苄氧羰基的氢解，或使用乙酸中的锌还原去除2’,2’,2’-三氯乙氧羰基)。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3)，它可以通过碱催化的水解除去。
应当理解，在上述的任一途径中，将各种基团和部分引入分子的合成步骤的准确顺序可以变化。确保在该过程的一个阶段引入的基团或部分不受随后的转化和反应影响以及相应地选择合成步骤的顺序在本领域技术人员的技能之内。
一些式(III)、(V)至(VIII)、(X)、(XI)、(XV)和(XVI)化合物也被认为是新的，因此形成本发明的又一方面。
式(I)化合物的绝对构型可以在从已知绝对构型的中间体的独立对映选择性合成之后获得。或者，可以将对映异构体纯的式(I)化合物转化为其绝对构型是已知的化合物。在任一种情况下，可以使用光谱数据、旋光度和分析HPLC柱上的保留时间的比较来确认绝对构型。可行的第三种选择是通过X射线晶体学确定绝对构型。
使用方法
式(I)的化合物及其盐据信具有αv整联蛋白拮抗活性，特别是αvβ6受体活性，且因此在需要αvβ6拮抗剂的疾病或病症的治疗中具有潜在效用。
本发明因此提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗中。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗αvβ6整联蛋白拮抗剂适应的疾病或病症。
本发明因此提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗αvβ6整联蛋白拮抗剂适应的疾病或病症。
还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗αvβ6整联蛋白拮抗剂适应的疾病或病症。
还提供了在有需要的受试者中治疗αvβ6整联蛋白拮抗剂适应的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
合适地，有需要的受试者是哺乳动物，特别是人。
如本文所使用的术语“有效量”是指将引发例如研究人员或临床医师寻求的组织、***、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”是指与没有接受此类量的相应受试者相比导致疾病、病症或副作用的改善的治疗、治愈、预防或减轻或疾病或病症的进展速率降低的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
纤维变性疾病涉及修复或反应过程中的器官或组织中过量纤维性***的形成。αvβ6拮抗剂据信可用于治疗各种此类疾病或病症，包括依赖于αvβ6整联蛋白功能和经由αv整联蛋白活化转化生长因子β的那些。疾病可以包括但不限于肺纤维化，例如，特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎(NSIP)、普通型间质性肺炎(UIP)、赫-普综合征(Hermansky-Pudlak syndrome)、进行性大块纤维化(煤矿工人的尘肺病的并发症)、***病相关的肺纤维化、哮喘和COPD中的气道纤维化、ARDS相关的纤维化、急性肺损伤；辐射诱导的纤维化；家族性肺纤维化；肺动脉高压)；肾纤维化(糖尿病肾病、IgA肾病、狼疮性肾炎；局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、移植肾病、自身免疫性肾病、药物诱导的肾病、高血压相关的肾病、肾源性***纤维化)；肝纤维化(病毒诱导的纤维化(例如、丙型肝炎或乙型肝炎)、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病、包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、先天性肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、药物诱导的肝炎、肝硬化)；皮肤纤维化(增生性瘢痕、硬皮病、瘢痕疙瘩、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、迪皮特朗挛缩(Dupytrenscontracture)、埃-当综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、佩罗尼病(Peyronie’sdisease)、营养不良性大疱性表皮松解(epidermolysis bullosa dystrophica)、口腔粘膜下纤维化)；眼部纤维化(年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿、干眼、青光眼)；角膜瘢痕形成、角膜损伤和角膜创伤愈合、预防小梁切除手术后的滤过泡瘢痕；心脏纤维化(充血性心脏衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗塞、心内膜心肌纤维化、肥厚性心肌病(HCM)和其它混杂纤维化病症(纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、克罗恩病、神经纤维瘤病、子宫肌瘤(纤维瘤)、慢性器官移植排斥)。αvβ1、αvβ5或αvβ8整联蛋白的额外抑制作用可存在额外益处。
此外，还可以治疗与αvβ6整联蛋白相关的癌前期病变或癌症(这些可以包括但不限于：子宫内膜癌、基底细胞癌、肝癌、结肠癌、子***、口腔癌、胰腺癌、乳腺和卵巢癌、卡波氏肉瘤、巨细胞肿瘤和与基质相关的癌症)。可以得益于对血管生成的影响的病症(例如实体瘤)也可受益本发明。
术语“需要αvβ6拮抗剂的疾病或病症”意欲包括任何或所有上述疾病状态。
在一个实施方案中，所述需要αvβ6拮抗剂的疾病或病症为特发性肺纤维化。
在另一实施方案中所述需要αvβ6拮抗剂的疾病或病症选自角膜瘢痕形成、角膜损伤和角膜创伤愈合。
组合物
尽管在治疗中使用时式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐可以作为原料化学品施用，但通常以药物组合物形式提供活性成分。
本发明因此在进一步方面提供了包含式(I)的化合物或药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物。式(I)的化合物和药学上可接受的盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂在与组合物的其它成分相容且对其受体无害的意义上必须是可接受的。
根据本发明的另一个方面，还提供了用于制备药物组合物的方法，其包括混合物式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物可以用于治疗本文所述的任何疾病。
进一步提供了用于治疗需要αvβ6整联蛋白拮抗剂的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供了包含0.01至3000mg式(I)的化合物或其药用盐和0.1至2g一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
由于式(I)的化合物意欲用于药物组合物中，容易理解的是，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如，至少60％纯，更合适地至少75％纯，优选至少85％纯，尤其是至少98％纯(基于重量的重量％)。
药物组合物可以每个单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式呈现。优选的单位剂量组合物是含有每日剂量或亚剂量或其适当部分的活性成分的组合物。此类单位剂量可以因此一天施用多于一次。优选的单位剂量组合物是含有如上文所述的每日剂量或亚剂量(用于一天施用多于一次)或其适当部分的活性成分的组合物。
药物组合物可以适于通过任何适当的途径来施用，例如通过口服(包括含服或舌下)，直肠，吸入，鼻内，局部(包括含服、舌下或经皮)，***、眼或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径来施用。此类组合物可以通过药学领域中已知的任何方法来制备，例如通过使活性成分与载体或赋形剂结合在一起。
在一个实施方案中所述药物组合物适用于口服给药。
适于口服施用的药物组合物可以呈现为离散的单元，诸如胶囊或片剂；粉末或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食性泡沫或泡剂(whip)；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服施用，活性药物成分可以与口服的非毒性的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。适于引入到片剂或胶囊中的粉末可以通过将化合物降低至适当的细颗粒尺寸(例如通过微粉化)且与类似地制备的药物载体(诸如可口服的碳水化合物，如例如，淀粉或甘露醇)混合而制备。调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可以存在。
胶囊可以通过制备如上所述的粉末混合物且填充到成形的胶囊壳中而制备。助流剂和润滑剂(诸如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)可以在填充操作之前添加至粉末混合物。也可以添加崩解剂或增溶剂(诸如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善摄入胶囊时的药物的利用度。
此外，当期望或必要时，合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、崩解剂和着色剂也可以掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成的胶(诸如***树胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。
在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。片剂通过，例如，制备粉末混合物，制粒或压制，添加润滑剂和崩解剂且压制成片而配制。粉末混合物通过混合经适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质及任选的粘合剂(诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延迟剂(诸如石蜡)、吸收加速剂(诸如季盐)和/或吸收剂(诸如皂土、高岭土或磷酸二钙)而制备。粉末混合物可以通过用粘合剂诸如糖浆、淀粉糊、***胶浆(acadia mucilage)或者纤维素物质或聚合物的溶液润湿且强制通过筛网而成粒。作为成粒的替代方式，可以使粉末混合物通过压片机，结果是未完全成形的预压片被破碎成颗粒。所述颗粒可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油的方式被润滑以防止粘结到成片模具上。经润滑的混合物随后被压成片。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性载体组合且被直接压成片而不经过成粒或预压片步骤。可以提供由虫胶的密封层、糖或聚合材料的包衣和蜡的上光包衣组成的透明或不透明的保护性包衣。可以将染料添加至这些包衣中以区分不同的单位剂型。
口服液，诸如溶液、糖浆和酏剂，可以被制备成剂量单位形式，使得给定量含有预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解在适当调味的水性溶液中制备，而酏剂通过利用非毒性醇媒介物来制备。悬浮液可以通过将化合物分散于非毒性媒介物中来配制。也可以添加增溶剂和乳化剂(诸如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、调味添加剂(诸如薄荷油)或者天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。
适当时，用于口服施用的剂量单位组合物可以是微囊包封的。该制剂也可以通过例如在聚合物、蜡等中包衣或包埋微粒材料而制备以延长或持续释放。
本发明的化合物也可以脂质体递送***的形式诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡来施用。脂质体可由多种磷脂，诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
适合经皮施用的药物组合物可以呈现为离散的贴剂，其目的是保持与接受体的表皮紧密接触延长的一段时间。
适合局部施用的药物组合物可以配制为软膏、霜剂、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
为了治疗眼或其它外部组织，例如口和皮肤，该组合物优选地作为局部软膏或霜剂应用。当配制在软膏中时，活性成分可以与石蜡基质或与水混溶性软膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油霜剂基质或油包水基质一起配制在霜剂中。本发明的化合物可作为局部滴眼剂给药。本发明的化合物可以通过结膜下、前房内或玻璃体内途径给药，这将需要比每日一次更长的给药间隔。
适合向眼局部施用的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体、特别是水性溶剂中。施用于眼睛的制剂将具有眼睛相容的pH和渗透压。本发明的组合物中可以包括一种或多种眼科可接受的pH调节剂和/或缓冲剂，包括酸例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠和乳酸钠；和缓冲剂如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。这种酸、碱和缓冲剂可以以将组合物的pH维持在眼科可接受的范围内所需的量包括。一种或多种眼科上可接受的盐可以足以使组合物的渗透压达到眼科可接受的范围的量包括在组合物中。这些盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐。
眼部递送装置可以设计用于以多种限定的释放速率和持续的剂量动力学和渗透性来控制释放一种或多种治疗剂。控制释放可以通过设计聚合物基质来获得，该聚合物基质包含不同选择和性质的可生物降解/可生物蚀解聚合物(例如聚乙烯基乙酸乙烯酯(EVA)、超水解PVA)、羟烷基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚己内酯、聚(乙醇酸)、聚乳酸、聚酸酐，以及包含不同选择和性质的聚合物分子量、聚合物结晶度、共聚物比例、加工条件、表面精加工、几何学、赋形剂添加和聚合物包衣，它们增强了药物扩散、侵蚀、溶解和渗透性。
使用眼部装置进行药物递送的制剂可以组合一种或多种活性剂和适于指定的给药途径的佐剂。例如，活性剂可以与任何药学上可接受的赋形剂，乳糖，蔗糖，淀粉粉末，链烷酸的纤维素酯，硬脂酸，滑石，硬脂酸镁，氧化镁，磷酸和硫酸的钠盐和钙盐，***胶，明胶，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，对于常规给药制成片剂或胶囊剂。或者，化合物可以溶解在聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。化合物也可以与生物可降解和不可生物降解的聚合物和具有时间延迟性质的载体或稀释剂的组合物混合。生物可降解组合物的代表性实例可包括白蛋白、明胶、淀粉、纤维素、葡聚糖、多糖、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)及其混合物。不可生物降解的聚合物的代表性实例可包括EVA共聚物、硅橡胶和聚(丙烯酸甲酯)及其混合物。
用于眼部递送的药物组合物还包括原位可胶凝的水性组合物。这种组合物包含当与眼睛或泪液接触时有效促进凝胶化的浓度的胶凝剂。合适的胶凝剂包括但不限于热固性聚合物。本文使用的术语“原位可胶凝的”不仅包括与眼睛或泪液接触时形成凝胶的低粘度液体，而且包括更粘的液体，例如在给药至眼睛后显示出显著增加的粘度或凝胶硬度的半流体和触变性凝胶。参见，例如，Ludwig(2005)Adv.Drug Deliv.Rev.3；57:1595-639，其通过引用并入本文用于眼用药物递送的聚合物实例的教导的目的。
适合在口中局部施用的药物组合物包括糖锭剂、软锭剂和漱口剂。
适合直肠施用的药物组合物可以呈现为栓剂或灌肠剂。
用于鼻或吸入给药的剂型可方便地配制为气雾剂、溶液、悬浮液、凝胶或干粉末。
适合***施用的药物组合物可以呈现为***栓剂、卫生棉条、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
适合肠胃外施用的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使组合物与预计接受体的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。组合物可以呈现于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下保存，其只需要在临使用前添加无菌液体载体，例如注射用水。即配的注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
适于皮下或肌内给药的药物组合物包括聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)共聚物以形成包含活性药物成分的微粒，以提供持续释放。
本发明化合物的治疗有效量依赖于许多因素，包括例如受试者的年龄和体重、需要治疗的确切的病症和其严重度、制剂的性质和施用途径，且最终决定于经治医师或兽医的判断。在药物组合物中，用于口服或肠胃外施用的每个剂量单位优选地含有作为两性离子母体化合物计算的0.01-3000mg，更优选0.1-2000mg的本发明化合物。
本发明的药学上可接受的化合物的每日剂量(对于成人患者)为例如以每天0.01mg至3000mg或每天0.5mg至1000mg剂量的口服或肠胃外施用式(I)化合物或其药学可接受的盐，以两性离子计算。该量可以每日单一剂量给予，或者更通常以采用每日许多(诸如二、三、四、五或六次)亚剂量给予，使得每日总剂量是相同的。式(I)化合物的盐的有效量可以作为化合物本身的有效量的比例而确定。
本发明的化合物可以单独使用或与其它治疗剂组合使用。根据本发明的组合治疗因此包括施用至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及使用至少一种其它药学活性剂。优选地，本发明的组合治疗包括施用至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种其它药学活性剂。本发明的化合物和其它药物活性剂可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用，当分开施用时，这可以同时或以任何顺序相继施用。选择本发明的化合物和其它药学活性剂的量以及相对施用时机以获得所需的组合疗效。
因此，在进一步方面，提供了包含本发明的化合物和至少一种其它药学活性剂的组合。
因此，在一个方面，本发明的化合物和药物组合物可以与一种或多种其它治疗剂组合使用或包含一种或多种其它治疗剂，包括用于过敏性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、抗纤维化治疗和用于阻塞性气道疾病的治疗，用于糖尿病眼病的疗法，以及用于角膜瘢痕形成、角膜损伤和角膜伤口愈合的疗法。
抗过敏疗法包括抗原免疫疗法(例如蜂毒、花粉、牛奶、花生、CpG基序、胶原的组分和片段，细胞外基质的其它组分，其可作为口服或舌下抗原施用)，抗组胺剂(如西替利嗪，氯雷他定，阿伐斯汀，非索非那定，氯苯那敏)，和皮质类固醇(例如氟替卡松丙酸酯，氟替卡松糠酸酯，倍氯米松二丙酸酯，布***，环索奈德，糠酸莫米松，曲安奈德，氟尼缩松，***龙，氢化可的松)。
抗炎疗法包括NSAID(如阿司匹林、布洛芬、萘普生)、白三烯调节剂(如孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特)、和其它抗炎疗法(如iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂(losmapimod、dilmapimod)、弹性蛋白酶抑制剂、β2激动剂、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、pI3Kδ抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂酸)抑制剂或FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白质)抑制剂(如3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠)；腺苷a2a激动剂(如腺苷和瑞加德松)、趋化因子拮抗剂(如CCR3拮抗剂或CCR4拮抗剂)、介质释放抑制剂。
自身免疫性疾病的疗法包括DMARDS(如甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤)、生物药物疗法(如抗-IgE、抗-TNF、抗白介素(如抗IL-1、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-17、抗IL-18))、受体疗法(如依那西普和类似试剂)；抗原非特异性免疫疗法(如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似试剂)。
其它抗纤维化疗法包括TGFβ合成抑制剂(如吡非尼酮)，靶向血管内皮生长因子(VEGF)、血小板-衍生的生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体激酶的酪氨酸激酶抑制剂(如Nintedanib(BIBF-1120)和甲磺酸伊马替尼(Gleevec))，内皮缩血管肽受体拮抗剂(如安贝生坦或马西替坦)，抗氧化剂(如N-乙酰基半胱氨酸(NAC)；广谱抗生素(如磺胺甲基异噁唑，四环素(米诺环素盐酸盐))，磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(如昔多芬)，抗αvβx抗体和药物(如抗αvβ6单克隆抗体(如WO2003100033A2所述的那些)；英妥木单抗；西仑吉肽)可组合使用。
用于阻塞性气道疾病的疗法包括支气管扩张剂如短效β2-激动剂，如沙丁胺醇)，长效β2-激动剂(如沙美特罗、福莫特罗和维兰特罗)，短效毒蕈碱拮抗剂(如异丙托溴化铵)，长效毒蕈碱拮抗剂(如噻托溴铵(tiotropium)，芜地溴铵(umeclidinium))。
在一些实施方案中，治疗还可包括本发明化合物与其它现有治疗模式的组合，例如用于治疗糖尿病性眼部疾病的现有药剂，例如抗VEGF治疗剂，例如和和类固醇，例如曲安西龙，以及含有氟轻松的类固醇植入物。
在一些实施方案中，治疗还可包括本发明化合物与其它现有治疗方式的组合，例如用于治疗角膜瘢痕形成、角膜损伤或角膜伤口愈合的现有试剂，例如小牛血提取物、和
本发明的化合物和组合物可以单独或与癌症疗法(包括化学疗法、放射疗法、靶向试剂、免疫疗法和细胞或基因疗法)组合用于治疗癌症。
本领域技术人员将会清楚，在合适时，其它治疗成分可以以盐的形式使用，例如作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐，或者前药，或者作为酯例如低级烷基酯，或者作为溶剂化物，例如水合物，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性，诸如溶解度。也将会清楚，在合适时，治疗成分可以以光学纯的形式使用。
上述组合可以方便地以药物组合物的形式提供并使用，因此包含上述定义的组合连同药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表本发明的一个进一步方面。此类组合的各个化合物可以在独立的或组合的药物组合物中相继或同时施用。优选地，各个化合物在组合的药物组合物中同时施用。本领域技术人员将容易理解已知治疗剂的适当剂量。
应当理解，当本发明的化合物与通常通过吸入、静脉内、口服、鼻内、眼部局部或其它途径施用的一种或多种其它治疗活性剂组合施用时，所得药物组合物可以通过相同的途径给药。或者，组合物的各个组分可以通过不同的途径施用。
现在将仅通过示例来说明本发明。
缩写
以下列表提供了本文使用的某些缩写的定义。应当理解，该列表不是穷尽的，但是本文以下没有定义的那些缩写的含义对于本领域技术人员将是显而易见的。
Ac(乙酰基)
BCECF-AM(2',7’-二-(2-羧基乙基)-5-(和-6)-羧基荧光素乙酰氧基甲基酯)
BEH(亚乙基桥接杂化技术)
Bu(丁基)
CBZ(羧基苄基)
CHAPS(3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基氨基]-1-丙磺酸盐)
Chiralcel OD-H 涂覆在5μm硅胶上的(纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))
Chiralpak AD-H 涂覆在5μm硅胶上的(直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))
Chiralpak ID 固定在5μm硅胶上的(直链淀粉三(3-氯苯基氨基甲酸酯))
Chiralpak AS 涂覆在5μm硅胶上的(直链淀粉三((S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯))
CDI(羰基二咪唑)
CSH(带电表面杂化技术)
CV(柱体积)
DCM(二氯甲烷)
DIPEA(二异丙基乙基胺)
DMF(N,N-二甲基甲酰胺)
DMSO(二甲基亚砜)
DSC(差示扫描量热法)
Et(乙基)
EtOH(乙醇)
EtOAc(乙酸乙酯)
h(小时)
HCl(盐酸)
HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)
LCMS(液相色谱质谱分析)
M(摩尔)
MDAP(质量指导的自动制备型HPLC)
MDCK(Madin-Darby犬肾)
Me(甲基)
MeCN(乙腈)
MeI(碘甲烷)
MeOH(甲醇)
min(分钟)
MS(质谱)
PdCl2(dppf)-CH2Cl2[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷络合
Ph(苯基)
iPr(异丙基)
(R)-BINAP(R)-(+)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘
[Rh(COD)Cl]2(氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体)
SPE(固相萃取)
TBME(叔丁基甲基醚)
TEA(三乙胺)
TFA(三氟乙酸)
TGA(热重分析)
TGA-IR(与红外线结合的热重分析仪)
THF(四氢呋喃)
TLC(薄层色谱法)
UPLC(超高效液相色谱法)
XRPD(X-射线粉末衍射)
所有提及的盐水是指饱和氯化钠水溶液。
实验详情
分析LCMS
分析型LCMS在以下***A或B之一上进行。
对所有***的紫外检测是从波长220nm到350nm的平均信号，使用交替扫描正和负模式电喷射电离在质谱仪上记录质谱。
本文提及的LCMS***A-C的实验细节如下：
***A
柱：50mm×2.1mm ID，1.7μm Acquity UPLC BEH C18柱
流速：1mL/min.
温度：40℃
溶剂:A：用氨水溶液调节至pH 10的10mM碳酸氢铵水溶液
B：乙腈
***B
柱：50mm×2.1mm ID，1.7μm Acquity UPLC BEH C18柱
流速：1mL/min
温度：40℃
溶剂:A：0.1％v/v甲酸水溶液
B：0.1％v/v甲酸在乙腈中的溶液
***C
柱：50mm×2.1mm ID，1.7μm Acquity UPLC CSH C18柱
流速：1mL/min.
温度：40℃
溶剂:A：用氨溶液调节至pH 10的10mM碳酸氢铵水溶液
B：乙腈
中间体1：7-(溴甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(化合物(XV)).
在0℃在氮气下将三溴化磷(0.565mL，5.99mmol)滴加至(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)甲醇(化合物(XIV))：参见US20040092538，第80页，[0844])(820mg，4.99mmol)在无水乙腈(50mL)中的悬浮液中。添加后形成深橙色沉淀，其又变为浅橙色。将反应混合物在0℃搅拌1h，此时反应完成。将混合物真空浓缩且残余物在乙酸乙酯(250mL)和NaHCO3饱和水溶液(250mL)之间分配。水相进一步用乙酸乙酯(250mL)萃取。合并的有机溶液通过疏水玻璃料，然后真空浓缩以得到标题化合物(1.05g，93％)，其为绒毛样乳状固体：LCMS(体系C)RT＝0.95分钟，ES+ve m/z 227，229(M+H)+.
中间体2：三苯基((5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)甲基)鏻溴化物(化合物 (XVI)).
将7-(溴甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(化合物(XV)，其制备参见中间体1)(1.00g，4.40mmol)在乙腈(98mL)中的溶液用三苯基膦(1.270g，4.84mmol)处理且溶液在室温在氮气下搅拌过夜。将混合物真空浓缩以得到深色乳膏状固体，其然后用***研磨以得到标题化合物(2.139g，99％)，其为浅色乳膏状固体：LCMS(体系C)RT＝1.23分钟，ES+ve m/z 409(M+H)+.
中间体3：(E,Z)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙烯基)吡咯 烷-1-甲酸苄基酯.(化合物(VIII)).
在氮气下将(+)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物(IX)：获自WuxiApp Tec)(260mg，1.03mmol)在DCM(3mL)和DMSO(0.3mL)中的搅拌溶液用DIPEA(0.896mL，5.13mmol)处理。冷却至0-5℃(冰浴)后经约5分钟分批添加吡啶·三氧化硫(327mg，2.05mmol)以氧化该醇化合物(IX)至相应的醛化合物(X)，其未被分离。移除冷却浴且持续搅拌0.5h。同时三苯基((5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)甲基)鏻溴化物(化合物(XVI)，其制备参见中间体2)(553mg，1.13mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液，在氮气下，用滴加的叔丁醇钾(1M在THF中)(1.232mL，1.232mmol)处理约5分钟，得到橙色溶液。持续搅拌10分钟，然后将醛(式(X))溶液一次性添加至得到的叶立德溶液且该混合物在环境温度搅拌22h。反应混合物用DCM(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)然后真空蒸发。深褐色残余物通过色谱法在20g二氧化硅SPE柱上纯化，且用0–100％乙酸乙酯–环己烷的梯度经30分钟洗脱以得到标题化合物，其为两种几何异构体:
异构体1：草莓色胶状物(123.4mg，31％)；LCMS(体系A)RT＝1.28分钟，95％，ES+vem/z 382(M+H)+和
异构体2：草莓色胶状物(121.5mg，31％)；LCMS(体系A)RT＝1.22分钟，91％，ES+vem/z 382(M+H)+
总体产率＝244.9mg，62.5％.
中间体3的构型随后显示为(R)且两个几何异构体为：(R,E)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯和(R,Z)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
中间体4：3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸 苄基酯(化合物(VII)).
将(E/Z)3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(化合物VIII，其制备参见中间体3)(1:1，E:Z)(244mg，0.640mmol)在DMF(2mL)中的溶液用苯磺酰肼(获自Alfa Aesar)(275mg，1.60mmol)和碳酸钾(354mg，2.56mmol)处理。将反应混合物加热至130℃保持1h，然后使之冷却且分配于DCM和水之间。有机相用水洗涤且通过疏水玻璃料干燥。将有机溶液真空蒸发且残余橙色油状物通过色谱法在二氧化硅柱(20g)上纯化，用0-50％[(3:1EtOAc：EtOH)–EtOAc]的梯度经20分钟洗脱。将合适的级分合并且真空蒸发以得到标题化合物(150mg，61％)，其为淡黄色胶状物：LCMS(体系A)RT＝1.24分钟，90％，ES+ve m/z 384(M+H)+。中间体4的绝对构型随后通过推断显示为(S)，因此该化合物为(S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯。中间体3中的(R)改变为中间体4中的(S)是因为在去除双键时优先次序的改变。
中间体5：7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(化合物 (V)).
将3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(化合物(VII，其制备参见中间体4)(4.67g，12.2mmol)在包含10％钯/炭(0.50g)的乙醇(70mL)中的搅拌溶液在氢气氛搅拌7h。LCMS显示不完全脱保护，且添加额外的10％钯/炭(0.25g)且将混合物在氢气氛搅拌过夜。反应混合物以深灰色悬浮液存在，因此添加DCM以溶解材料直到混合物变黑。催化剂通过硅藻土垫过滤去除且滤液和洗涤液真空蒸发。残余物从DCM蒸发以得到标题化合物，其为橙色油状物(3.28g)：LCMS(体系A)RT＝0.79分钟，90％，ES+ve m/z 250(M+H)+。中间体5的构型随后通过推断确定为(S)且该化合物的名称为(S)-7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘。
中间体6[7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘，(化合物 (V))甲磺酸盐。
该化合物(V)的盐可按照纯化上述化合物(V)的方法而制备和结晶。
将2-丁醇(5mL)添加至7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(化合物(V)，其制备参见中间体5)(1.0g，4.0mmol)且该混合物加热直到实现完全溶解。将甲磺酸(0.260mL，4.01mmol)添加至该温热的溶液且在搅拌下将混合物加热至80℃。然后将溶液冷却至环境温度。没有沉淀立即显现，因此该溶液进一步在冰箱在冷却(约4℃)。3天后，观察到大量的固体。该固体通过过滤分离且用冷2-丁醇洗涤，且进一步真空干燥以得到标题化合物(600mg，43％)，其为淡黄色固体：LCMS(体系A)RT＝0.80分钟，100％，ES+ve m/z 250(M+H)+；分析手性HPLC在Chiralpak AD柱上(250mm×4.6mm)RT＝8.41分钟，99.6％和RT＝12.03分钟，0.4％，用40％EtOH-庚烷(包含0.2％异丙基胺)洗脱，流速1mL/min，在235nm检测。中间体6的构型随后通过推断确定为(S)且该化合物的名称为(S)-7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘甲磺酸盐。
中间体7：(E)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物(VI))
将乙酸钠(3.5g，42mmol)在MeCN(30mL)中的悬浮液用4-溴巴豆酸甲酯(获自Aldrich)(3.33mL，5g，28mmol)处理且该混合物加热至50℃保持3天。将混合物用醚稀释，然后过滤。固体用醚洗涤且合并的滤液和洗出液在减压下蒸发。蒸发后残余物在醚和水之间分配。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，且在减压下蒸发以得到淡橙色油状物。NMR指示为产物和起始材料的混合物，因此，将乙酸钠(3.44g，42mmol)添加至残余油，然后添加MeCN(10mL)且混合物加热至70℃保持整个周末。混合物在减压下浓缩且残余物在之间醚和水分配。有机溶液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且过滤。滤液在减压下蒸发以得到标题化合物(3.55g，80％)，其为橙色油状物：NMRδ(CDCl3)6.92(1H，dt，J 16，5Hz)，6.01(1H，dt，J 16，2Hz)，4.72(2H，dd，J 5，2Hz)，3.73(3H，s)，2.10(3H，s).
中间体8：(E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷- 1-基)丁-2-烯酸甲基酯(化合物(III)
将(E)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸甲酯(化合物(VI)，其制备参见中间体7)(127mg，0.802mmol)、7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(化合物(V)，其制备参见中间体5)(200mg，0.802mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(65.7mg，0.080mmol)在DCM(2mL)中的混合物在环境温度搅拌2h。LCMS显示约50％转化且添加DIPEA(0.279mL，1.60mmol)且溶液在室温搅拌2h。LCMS显示几乎完全转化为产物。将材料直接装载至柱且通过色谱法纯化(20g氨基丙基柱)，经20分钟用环己烷中的0-100％EtOAc的梯度洗脱。将合适的级分合并且蒸发以得到标题化合物(101.4mg，36％产率)：LCMS(体系C)RT＝1.08分钟，95％，ES+ve m/z 348(M+H)+。中间体8的构型通过推断确定为(S)且名称为(S,E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-3-烯酸甲酯。
中间体9：4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1- 基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸甲酯.(异构体A和异构体B).
在微波瓶中将(E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲基酯(化合物(III)，其制备参见中间体8)(145mg，0.334mmol)、(R)-BINAP(31mg，0.05mmol)、[Rh(COD)Cl]2(10mg，0.020mmol)、(3-吗啉代苯基)硼酸(获自例如CombiBlocks，Manchester Organics or Fluorochem)(259mg，1.251mmol)和3.8M KOH(0.22mL，0.836mmol)溶于1,4-二噁烷(2mL)且该溶液在微波炉中加热(100分钟，95℃)。该反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(10mL)洗涤且浓缩。将反应混合物悬浮于MeOH(300μL)且通过反相色谱法纯化(C18，40g，5-95％MeCN(包含0.1％氨)在10mM碳酸氢铵中，20CV)。将合适的级分合并且蒸发以得到标题化合物(II)的非对映异构体混合物(99mg，58％)，其为胶状物。
将混合物溶于EtOH(2mL)和庚烷(1mL)且非对映异构体通过手性HPLC在ChiralcelOD-H柱(3cm×25cm)上分离，用30％EtOH(包含0.2％异丙基胺)–70％庚烷洗脱(流速＝30mL/min，在215nm检测)以得到化合物(II)的两种非对映异构体。
异构体A(17mg，10％)：分析型手性HPLC RT＝8.0分钟，>99.5％在Chiralcel OD-H柱(4.6mm id×25cm)上，用(30％EtOH(包含0.2％异丙基胺)–庚烷洗脱，流速＝1.0mL/min，在215nm检测；LCMS(体系A)RT＝1.21分钟，99％，ES+ve m/z 511(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88–6.84(m，1H)，6.76(d，J＝7.5Hz，1H)，6.38(d，J＝7.5Hz，1H)，3.87–3.81(m，4H)，3.58(s，3H)，3.42–3.36(m，2H)，3.17–3.10(m，4H)，2.90–2.49(m，12H)，2.11–1.84(m，6H)，1.38–1.28(m，2H)。
异构体B(77mg，45％)：分析手性HPLC RT＝17.2分钟，>99.5％在Chiralcel OD-H柱上(4.6mm id×25cm)，用(30％EtOH(包含0.2％异丙基胺)–庚烷洗脱，流速＝1.0mL/min，在215nm检测；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13–7.07(m，1H)，6.89–6.77(m，2H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，3.87–3.75(m，4H)，3.57(s，3H)，3.40–3.34(m，2H)，3.28–3.20(m，1H)，3.16–3.07(m，4H)，2.91–2.74(m，4H)，2.74–2.44(m，9H)，2.07–1.91(m，3H)，1.91–1.80(m，2H)。
中间体9的两种异构体的绝对构型随后通过推断确定为主要异构体(异构体B)(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸甲酯和次要异构体(异构体A)(R)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸甲酯。
中间体10：(S，E,Z)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙烯基)吡 咯烷-1-甲酸苄基酯。(化合物(XXIII))
将(R)-(-)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯[(-)-化合物(IX)](获自WuxiApp Tec)(4.18g，16.50mmol)在二氯甲烷(60mL)和DMSO(5.86mL，83mmol)中的搅拌溶液在氮气下用DIPEA(14.41mL，83mmol)处理。在冰浴中冷却至0-5℃后，经约5分钟分批添加吡啶·三氧化硫(5.40g，33.9mmol)。该溶液变为淡黄色且持续搅拌约0.5h以得到黄色溶液。该溶液用稀释的HCl(50mL)洗涤且干燥(MgSO4)。然后添加三苯基((5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)甲基)鏻溴化物(化合物XVI，其制备参见中间体2)(8.06g，16.47mmol)和少量DCM(约5mL)，然后添加环己烷(3.81mL)以得到淡橙色溶液。将叔丁醇钾(19.80mL，19.80mmol)滴加至该溶液，其得到奶油色悬浮液。1h后将反应混合物用DCM(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空蒸发。深橙色油状物过夜固化且用***(约30mL)研磨，然后过滤以得到乳膏状固体和黄色滤液。该滤液真空蒸发以得到橙色油状物，且将其施加至330g正相二氧化硅柱且用环己烷/乙酸乙酯梯度液洗脱(0-100％乙酸乙酯经50min)。将合适的级分真空蒸发以得到标题化合物(3.953g，63％)，其为草莓色胶状物:LCMS(体系C)RT＝1.28分钟，50％和1.34分钟，46％ES+ve m/z382(M+H)+。
中间体11:(R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1- 甲酸苄基酯
将(S、E和Z)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(化合物XXIII，其制备参见中间体10)(3.814g，10.00mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液在氮气下用碳酸钾(5.53g，40.0mmol)处理，然后用苯磺酰肼(4.38g，25.4mmol)处理以得到黄色液体。该混合物在100℃加热1h，然后冷却至环境温度且通过硅藻土过滤。将滤液真空蒸发以得到奶油色浆液。将其在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配且有机层进一步用水(4x 100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空蒸发以得到黄色油状物(3.261g)。将其置于高真空管上保持整个周末(2.982g)。将油状物溶于最少量的DMSO(约3mL)且施加至120g反相柱，且用10mM碳酸氢铵水溶液中的10-100％(包含0.1％NH3的乙腈)的梯度洗脱，经12CV。将级分6-9部分真空蒸发以去除乙腈。剩余溶液用水(40mL)和DCM(60mL)稀释，然后分离。水层进一步用DCM(3x 30mL)萃取且将有机萃取物合并，干燥(MgSO4)，然后真空蒸发以得到标题化合物(2.145g，56％)，其为淡黄色油状物。LCMS(体系C)：RT＝1.25分钟,ES+vem/z 384(M+H)+.
中间体12：(R)-7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘
将(R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(其制备参见中间体11)(2.334g，6.09mmol)在乙醇(50mL)中的溶液添加至10％钯/炭(250mg，0.235mmol)且混合物在氢气氛搅拌3h，此时添加更多的钯/炭(107.2mg)。将反应搅拌过夜。添加DCM(约30mL)且混合物在氮气下通过硅藻土过滤。将滤液真空蒸发以得到标题化合物(1.575g)，其为黄色油状物：LCMS(体系C)RT＝0.83分钟，ES+ve m/z 250(M+H)+。
中间体13：(R,E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯 烷-1-基)丁-2-烯酸甲基酯
将(E)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸甲酯(0.951g，6.01mmol)(化合物(IV)，其制备参见中间体7)、(R)-7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(其制备参见中间体12)(1.520g，6.10mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.242g,0.331mmol)和乙酸钾(2.083g，21.22mmol)溶于DCM(25mL)且反应混合物在氮气下搅拌20h以得到橙色液体(2.188g)。该反应混合物在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配且用DCM(50mL)再萃取一次。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤且用MgSO4干燥。将溶剂真空去除且将残余物溶于DCM，在氨基丙基柱(50g)上使用0-100％乙酸乙酯-环己烷的梯度经20分钟纯化。将合适的级分合并且真空蒸发以得到标题化合物(1.59g，75％)，其为黄色油状物。LCMS(体系C)：RT＝1.07分钟，ES+ve m/z 348(M+H)+。
中间体14.(R)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡 咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸甲酯和(S)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8- 二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸甲酯
将(R,E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲基酯(其制备参见中间体13)(429mg，0.988mmol)、[Rh(COD)Cl]2(29.7mg，0.060mmol)、(3-吗啉代苯基)硼酸(716mg，3.46mmol)和3.8M KOH(0.647mL，2.46mmol)溶于1,4-二噁烷(2mL)且溶液在微波反应器(大功率，100分钟，95℃)中加热。该反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(10mL)洗涤且浓缩。将反应混合物悬浮于MeOH(300μL)且通过反相色谱法(C18，40g)纯化，用10mM碳酸氢铵水溶液中的30–85％MeCN(包含0.1％氨)的梯度洗脱，30个CV)。将合适的级分合并且蒸发以得到产物，其为非对映异构体的混合物(214mg，42％产率)。将混合物通过制备型手性HPLC在Chiralcel OD-H柱(30mm×25cm)上分离，用庚烷中的30％EtOH(包含0.2％异丙基胺)洗脱，流速＝30mL/min，在215nm检测以得到标题化合物的两种非对映异构体:
异构体1(R)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸甲酯(29mg，6％)LCMS(体系B)RT＝0.54分钟，ES+ve m/z511(M+H)+；分析手性HPLC RT＝7.5分钟，>99.5％在Chiralcel OD-H柱(4.6mm×25cm)上，用包含0.2％异丙基胺–庚烷的30％EtOH洗脱，流速1mL/min。
异构体2(S)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸甲酯(138mg，27％)：LCMS(体系B)RT＝0.57分钟，ES+vem/z 511(M+H)+；分析手性HPLC RT＝13.9分钟，>99.5％在Chiralcel OD-H柱上(4.6mm×25cm)，用包含0.2％异丙基胺–庚烷的30％EtOH洗脱，流速1mL/min。
中间体15.4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基) 吗啉
将4-(4-氟苯基)吗啉(Roiban，G-D.Eur.J.Org.Chem.2014，2070-2076)(85g，469mmol)溶于环己烷(1.2L)且将烧瓶用氩气吹洗30分钟。在氩气下向所得溶液添加[Ir(COD)OMe]2(31.1g，46.9mmol)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(25.2g，94mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(60.0g，469mmol)且在70℃搅拌18h。反应通过TLC监测。(己烷中10％EtOAc.Rf＝0.2，使用UV检测)。将乙酸乙酯(500mL)和盐水(200mL)添加至该反应混合物且分离有机相。水相用乙酸乙酯(2x 300mL)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩。可残余液体(80g)装载至二氧化硅凝胶(100-200目)柱，用3％EtOAc-己烷洗脱。将合适的级分合并且真空蒸发。残余物(60g)用戊烷(100mL)研磨以得到55g产物，其进一步用冷戊烷研磨以得到标题化合物(50.3g,35％)，其为白色固体：LCMS ES+ve m/z 308(M+H)+.
中间体16.(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡 咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸甲酯
将烧瓶填充在1,4-二噁烷(3mL)中的(2-氟-5-吗啉代苯基)硼酸(其制备参见中间体15)(216mg，0.958mmol)、(S,E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲基酯(其制备参见中间体8)(111mg，0.319mmol)和KOH(水溶液)(0.252mL，0.958mmol)。将溶液使用氮气脱气。将[Rh(COD)Cl]2(7.88mg，0.016mmol)和(R)-BINAP(23.87mg，0.038mmol)溶于1,4-二噁烷(3mL)且将该溶液脱气。将两种溶液混合，脱气，且在氮气下在90℃加热1h。LCMS显示少量转化为产物但仍有许多这两种起始材料剩余。将[Rh(COD)Cl]2(7.88mg，0.016mmol)和(R)-BINAP(23.87mg，0.038mmol)添加至溶液且将溶液加热至50℃保持2h)。LCMS显示进一步转化为产物，但转化仍然仅为约20％。添加额外量的(R)-BINAP(23.87mg，0.038mmol)、[Rh(COD)Cl]2(7.88mg，0.016mmol)、(2-氟-5-吗啉代苯基)硼酸(216mg，0.958mmol)和KOH(水溶液)(0.252mL，0.958mmol)。将溶液在50℃加热2h。LCMS显示进一步转化为所需产物，因此停止反应。将反应混合物通过硅藻土(10g)且用3CV的MeOH洗涤。将滤液在减压下蒸发。残余物通过反相色谱法在Biotage SNAP柱(30g)上纯化，用40-85％乙腈–10mM碳酸氢铵水溶液洗脱。将合适的级分收集且真空蒸发以得到标题化合物(116.9mg，69％)。LCMS(体系A)RT＝1.23分钟，94％，ES+ve m/z 529(M+H)+；分析手性HPLC RT＝9.5分钟，>95％用20％EtOH(包含0.2％异丙基胺)–庚烷洗脱，在Chiralcel OD-H(250mm×4.6mm)色谱柱上，流速1mL/min，在215nm检测。
实施例的制备
实施例1：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡 咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸
将(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸甲酯(其制备参见中间体9，异构体B)(77mg，0.15mmol)溶于MeOH(1mL)。将LiOH(水溶液)(1M，0.452mL)添加至反应混合物。该反应混合物在环境温度搅拌18h。将HCl(水溶液)(2M，0.226mL)添加至反应混合物，然后将其装载至预处理的SCX柱，用MeOH(2CV)洗脱，然后用MeOH(2CV)中的2M NH3洗脱。将含氨的级分合并且蒸发。残余物使用反相色谱法纯化(C18，10mM碳酸氢铵中的5–95％MeCN(包含0.1％氨)，15CV)。将合适的级分收集且蒸发以得到标题化合物，其为胶状物(61mg，81％收率)：分析手性HPLC RT＝7.06分钟，>99.5％在Chiralpak AS-H柱上(4.6mm id×25cm)，用50％EtOH–庚烷洗脱，流速＝1.0mL/min，在215nm检测；LCMS(体系A)RT＝0.76分钟，98％，ES+ve m/z 497(M+H)+；1H NMR(CD3OD，600MHz)7.27–7.20(m，2H)，6.89(s，1H)，6.86(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.78(d，J＝7.7Hz，1H)，6.45(d，J＝7.3Hz，1H)，3.88–3.80(m，4H)，3.49–3.28(m，6H)，3.25–3.18(m，2H)，3.17–3.13(m，4H)，3.03(d，J＝8.1Hz，1H)，2.82(dd，J＝16.1,8.8Hz，1H)，2.77–2.68(m，4H)，2.67–2.56(m，1H)，2.25(d，J＝3.3Hz，1H)，2.20–2.09(m，3H)，1.90(五重峰，J＝6.0Hz，2H).
测定实施例1的不对称中心的绝对构型且发现该化合物为结构式(IA2)(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸。
实施例2：(S)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡 咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸
将(S)-4-(R)-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸甲酯(其制备参见中间体14异构体2)(138mg，0.270mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用LiOH水溶液(1M，0.811mL)处理且该反应混合物在环境温度搅拌18h。然后将2M HCl(0.405mL，0.811mmol)添加至反应混合物，且施加至预处理的SCX柱。该柱然后用MeOH(2CV)洗涤，然后用甲醇中的2M氨(2个CV)洗涤。将含氨的级分合并，蒸发且残余物使用反相色谱法纯化(C18柱)，用10mM碳酸氢铵水溶液(15CV)中的5-95％MeCN(包含0.1％氨)洗脱。将合适的级分蒸发以得到标题化合物(121mg，90％)，其为胶状物。将该胶状物溶于***(2mL)，然后滴加环己烷(～5mL)。出现固体且该悬浮液在减压下蒸发以得到标题化合物:LCMS(体系A)RT＝0.77分钟，ES+ve m/z 497(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6，600MHz)7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82-6.81(m，1H)，6.76-6.73(m，1H)，6.69-6.67(m，1H)，6.28(d，J＝7.5Hz，1H)，6.26-6.24(m，1H)，3.74-3.69(m，4H)，3.25-3.21(m，2H)，3.15-3.09(m，1H)，3.09-3.05(m，4H)，2.87-2.65(m，4H)，2.64-2.56(m，3H)，2.56-2.45(m，4H+(被溶剂掩盖))，2.40(dd，J＝16，8.5Hz，1H)，2.04-1.81(m，4H)，1.74(五重峰，J＝6.0Hz，2H)。
测定实施例2的不对称中心的绝对构型且发现该化合物为结构式(IA3)(S)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸。
实施例3：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡 咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸马来酸盐
将MeCN(0.2mL)添加至(S)-4-(S)-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸(其制备参见实施例1)(19.8mg)，然后添加马来酸(3M水溶液，0.0133mL)。溶液的温度在40至5℃之间循环48h，在各循环之间具有一小时的停留。使用装配0.45μm滤器的离心过滤管分离结晶固体得到结晶的马来酸盐。
将MeCN(3.5mL)添加至(S)-4-(S)-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸(其制备参见实施例1)(349.6mg，0.70mmol)。向该油性溶液添加马来酸(3M水溶液，1.0当量)得到橙色溶液。添加晶种(其制备参见上文)。溶液在40℃搅拌1h，冷却至5℃保持1h且在室温搅拌过夜。结晶马来酸盐通过真空过滤分离且风干15分钟。结晶马来酸盐的产率为(269.6mg，62％)：mp 184.5℃(熔化开始，DSC)。
备选制备:向(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸(其制备参见实施例1)(1.146g，2.308mmol)添加乙腈(11.5mL)。向该搅拌的油性溶液添加3.0M马来酸水溶液(0.769mL，2.308mmol)以得到淡橙色溶液。该溶液加热至40℃且添加结晶马来酸盐的晶种(其制备参见上文)。将混合物在40℃加热1h且出现的白色固体在1小时后变为淡粉色。该混合物在冰/水浴中冷却1h。该悬浮液在室温搅拌18h，然后过滤收集固体，用乙腈(2mL)洗涤，且真空干燥以得到标题化合物(751mg，53％)，其为淡粉色固体。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)7.27(1H，d，CH)，7.17(1H，t，CH)，6.92(1H，br.s，NH)，6.89(1H，t，CH)，6.80(1H，dd，CH)，6.75(1H，br.d，CH)，6.44(1H，d，CH)，6.04(2H，s，CH[马来酸])，3.73(4H，br.t，2xCH2)，3.31(2H，t，CH2)，3.29-3.20(2H，CH+1/2CH2)，3.17-3.07(7H，br.t+m，2xCH2+3X1/2CH2)，3.04(1H，br.m，1/2CH2)，2.98(1H，br.m，1/2CH2)，2.75(1H，dd，1/2CH2)，2.68-2.59(4H，m，2xCH2)，2.49(1H，dd，1/2CH2)，2.17-1.98(4H，m，2xCH2)，1.78(2H，m，CH2).
实施例4：(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡 咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸富马酸盐
将MeCN(0.2mL)添加至(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸(其制备参见实施例1)(19.7mg)，然后添加富马酸(0.2M EtOH溶液，198.3μL)。溶液的温度在40℃至5℃之间循环48h且在各循环之间具有一小时的停留。在减压下蒸发溶剂且添加MeCN(0.2mL)。产物温度在40℃至5℃之间循环过夜(～16h)且在各循环之间具有一小时的停留，其得到胶状物。将马来酸盐晶种(其制备参见实施例3)添加至该胶状物且悬浮液在室温搅拌过夜，其得到胶状物和结晶固体的混合物。
将EtOH(0.5mL)添加至(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸(其制备参见实施例1)(344.2mg，0.69mmol)。向该油性溶液添加富马酸(0.2M EtOH溶液，1.0当量)以及富马酸盐晶种(其制备参见上文)，其得到灰白色沉淀。该悬浮液在40℃搅拌1h，冷却至5℃保持1h且在室温搅拌过夜。结晶富马酸盐通过真空过滤分离且风干15分钟。结晶富马酸盐的产率为(345.9mg，81％)：mp 171.℃(熔化开始，DSC)。
备选制备:
向(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸(其制备参见实施例1)(1.24g，2.50mmol)添加EtOH(1.8mL)。向该搅拌油性溶液添加EtOH中的0.2M富马酸(12.48mL，2.5mmol)和结晶富马酸盐晶种(其制备参见上文)以得到淡橙色溶液和胶状物。将其加热至40℃保持1h。在1小时后白色固体沉淀。该悬浮液在冰/水浴中冷却且搅拌1h。该悬浮液然后在室温搅拌18h。过滤收集固体，用乙醇(2mL)洗涤。该固体真空干燥以得到标题化合物(1.34g，88％)，其为白色固体:1H NMR(DMSO-d6，600MHz)7.13(1H，t，CH)，7.08(1H，d，CH)，6.82(1H，t，CH)，6.78(1H，br.s，NH)，6.75ppm(1H，dd，CH)，6.69(1H，br.d，CH)，6.61(2H，s，CH[富马酸])，6.31(1H，d，CH)，3.72(4H，br.t，2xCH2)，3.25(2H，br.t，CH2)，3.13(1H，m，CH)，3.08(4H，br.t，2xCH2)，2.85-2.69(5H，m，CH2+3x 1/2CH2)，2.61(2H，t，CH2)，2.58-2.48(4H，m，CH2+2x1/2CH2)，2.41(1H，dd，CH)，2.03-1.85(4H，m，2xCH2)，1.75(2H，m，CH2).
实施例5.(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡 咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸
将(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸甲酯(其制备参见中间体16)(116.9mg，0.221mmol)在THF中的溶液用LiOH水溶液(1M，1.1mL，1.1mmol)处理。该溶液在25℃搅拌5h。LCMS显示完全转化为产物。向溶液添加2M HCl(0.663mL，1.327mmol)，然后将溶液装载至预调节的SCX柱(10g)上，用3个CV的2M NH3的MeOH溶液(3CV)洗脱。将合适的级分收集且在减压下蒸发以得到标题化合物(114.3mg，100％)，其为粉色固体：LCMS(体系A)RT＝0.77分钟，98％，ES+vem/z 515(M+H)+；NMR(D2O，400MHz)7.37(d，J＝7Hz，1H)，7.06(t，J＝9Hz，1H)，6.99-6.92(m，2H)，6.49(d，J＝7Hz，1H)，3.88-3.80(m，4H)，3.67-3.39(m)，3.36-3.20(m)，3.10-3.03(m，4H)，2.76-2.62(m，5H)，2.51(dd，J＝15，7Hz，1H)，2.38-2.07(m，4H)，1.85-1.77(m，2H).
实施例6.(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡 咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸柠檬酸盐水合物
将MeCN(0.2mL)添加至(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸(其制备参见实施例1)(20.4mg)，然后添加柠檬酸(1M THF溶液，41.1μL)，其得到胶状物。胶状残余物的温度在40℃至5℃之间循环48h且在各循环之间具有一小时的停留。在减压下蒸发溶剂且添加MeCN(0.2mL)。所得产物的温度在40℃至5℃之间循环过夜(～16h)且在各循环之间具有一小时的停留，其得到结晶柠檬酸盐。
将MeCN(6.0mL)添加至(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸(其制备参见实施例1)(349.5mg)的样品。向该油性溶液以5等份添加柠檬酸(1M THF溶液，0.704mL)，其得到胶状物质。添加结晶柠檬酸盐的晶种(其制备参见上文)。胶状悬浮液在40℃搅拌1小时，冷却至5℃保持1小时且在室温搅拌过夜，然后将悬浮液温度在40℃至5℃循环2天。结晶柠檬酸盐通过真空过滤分离且风干15分钟。结晶柠檬酸盐的产率为(315.9mg，65％)：mp 121.4℃(DSC指示熔化开始)。TGA数据显示在25至135℃有约2.7％wt.损失。对放出的气体进行TGA-IR分析显示存在水，表明该柠檬酸盐为水合物(1当量水的理论％wt为2.6％)。
结晶甲磺酸盐和二琥珀酸盐分别从丙酮-甲苯和乙腈类似地制备，且也发现为水合的。
实施例7.(R)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡 咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸
在0℃向微波瓶(0.5-2ml)添加(E)-4-溴丁-2-烯酸甲基酯(其制备参见中间体7)(113mg，0.634mmol)、(S)-7-(2-(3-氟吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(其制备参见中间体5)(166.4mg，0.667mmol)、DIPEA(0.233mL，1.33mmol)和二氯甲烷(1mL)。该溶液在0℃搅拌3h。LCMS显示适当转化为烷基化中间体。该溶液然后在氮气下蒸发。向该微波瓶添加3.8M KOH(水溶液)(0.351mL，1.335mmol，[Rh(COD)Cl]2(15mg，0.030mmol)、(3-吗啉代苯基)硼酸(276mg，1.335mmol)和R-BINAP(50mg，0.080mmol)且将小瓶置于微波中(5h，50℃，大功率)。LCMS显示一些转化且起始材料和硼酸都仍存在。再次将小瓶置于微波中(1h，70℃)。LCMS显示进一步转化为酯和硼酸的完全质子脱硼基化作用(protodeborylation)。将R-BINAP(50mg，0.080mmol)、[Rh(COD)Cl]2(15mg，0.030mmol)、(3-吗啉代苯基)硼酸(276mg，1.335mmol)和3.8M KOH(水溶液)(0.351mL，1.33mmol)添加至小瓶且将小瓶置于微波(1h，85℃)。LCMS显示一些转化，但为改善产率，进一步添加R-BINAP(50mg，0.080mmol)，[Rh(COD)Cl]2(15mg，0.030mmol)、(3-吗啉代苯基)硼酸(276mg，1.335mmol)和3.8M KOH(水溶液)(0.351mL，1.33mmol)且再次将小瓶置于微波中(1h，100℃)。LCMS显示充分转化且将该混合物通过硅藻土(10g，20mL MeOH)且滤液在真空蒸发。将样品加至MeOH:DMSO(1:1)中且在反相(C18)柱(30g)上纯化，使用10mM碳酸氢铵中的50-95％MeCN(包含0.1％氨)的梯度，使用10CV。将合适的级分合并且真空蒸发以得到所需中间体。向该圆底烧瓶添加3.8M KOH(3.34mL，12.69mmol)且溶液悬浮于四氢呋喃(2mL)(搅拌过夜，25℃)。LCMS显示很少量转化为羧酸盐。添加1M LiOH(水溶液)(3.34mL，3.34mmol)且将反应在25℃搅拌。将2M HCl(水溶液)(8.34mL，16.68mmol)添加至反应混合物，然后将其装载至预润湿的SCX柱(10g，用1CV MeOH预润湿，然后用1CV MeCN预润湿)，然后用2CV MeCN洗涤，再用2CV MeOH中的NH3洗涤。将合适的级分在减压下蒸发。将样品溶于10:10:1MeOH:DMSO:H2O(2.4mL)且在环境温度通过MDAP纯化(在XBridge C18柱上进行(通常为100mm x30mm i.d.5μm填充直径)，用乙腈–10mM碳酸氢铵水溶液的梯度(用氨溶液调节至pH10)洗脱)。在氮气流下蒸发溶剂以得到所需产物，其为非对映异构体混合物。该混合物通过制备型手性HPLC在Daicel Chiralpak AS柱(20mm x 250mm)上分离，用庚烷中的50％EtOH洗脱，流速为15mL/min，在215nm检测。将溶剂从包含次要成分的级分蒸发，然后洗脱异构体以得到标题化合物(7mg，2％)。在Daicel Chiralpak AS柱上(4.6mm×25cm)分析型手性HPLC RT＝8.15分钟，用庚烷中的50％EtOH洗脱，流速＝1.0mL/min，在215nm检测；LCMS(体系C)RT＝0.76分钟，98.9％，ES+ve m/z 497(M+H)+。
实施例8.(R)-4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡 咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸
在氮气下将(R,E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲基酯(其制备参见中间体13)(110mg，0.253mmol)溶于1,4-二噁烷(2mL)。然后将(3-吗啉代苯基)硼酸(157mg，0.760mmol)添加至反应混合物。将[Rh(COD)Cl]2(13.4mg，0.027mmol)溶于1,4-二噁烷(1mL)且将氮气鼓泡2分钟。将该暗红色溶液添加至主反应烧瓶。添加3.8M KOH(水溶液)(0.2mL，0.76mmol)，然后将反应混合物加热至50℃保持1h。LCMS显示一些转化为产物。将反应混合物在50℃搅拌1h。LCMS显示没有进一步转化为产物。将反应混合物冷却且通过硅藻土过滤。柱用EtOH(10mL)洗涤。该溶液在减压下蒸发然后悬浮于1M LiOH(水溶液)(1mL，1mmol)和1,4-二噁烷(1mL)。将该反应混合物搅拌过夜。LCMS显示转化为产物。该反应混合物用2M HCl(水溶液)(0.5mL)酸化。将粗混合物装载至SCX柱且用MeOH中的2M NH3洗脱。将含氨的级分蒸发且粗混合物悬浮于MeOH(1mL)。该物质通过反相色谱法在C18柱(30g)上纯化，用10mM碳酸氢铵中的5-70％MeCN(包含0.1％氨)的梯度洗脱，10个CV。将合适的级分合并且蒸发。残余物通过手性HPLC在Daicel ChiralpakAS柱(20mm x 25cm)上纯化，用庚烷中的50％EtOH洗脱，流速为15mL/min且在215nm检测。从包含后者的级分蒸发溶剂且洗脱异构体以得到标题化合物(6mg，5％)。在DaicelChiralpak AS-H柱(4.6mm×25cm)上分析型手性HPLC RT＝26.5分钟，用庚烷中的50％EtOH洗脱，流速＝1.0mL/min，在215nm检测；LCMS(体系A)RT＝0.81分钟，100％，ES+ve m/z 497(M+H)+。
实施例9.4-((R)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷- 1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸
将(R,E)-4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲基酯(其制备参见中间体13)(145mg，0.417mmol)、[Rh(COD)Cl]2(10.29mg，0.021mmol)、R-BINAP(31.2mg，0.050mmol)、4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(其制备参见中间体15)(256mg，0.835mmol)和3.8M KOH(水溶液)(0.220mL，0.835mmol)溶于1,4-二噁烷(2mL)且该溶液在微波(大功率，1h，100℃)中加热。将溶液静置整个周末且LCMS显示没有转化为产物。添加R-BINAP(31.2mg，0.050mmol)、[Rh(COD)Cl]2(10.29mg，0.021mmol)和3.8M KOH(水溶液)(0.220mL，0.835mmol)重复该反应。LCMS显示该反应已充分进行且将该混合物通过硅藻土(MeOH，3CV)并在减压下蒸发。将产物在C18(40g)柱上通过反相色谱法纯化(装载至1:1MeOH/DMSO)，用在10mM碳酸氢铵(10CV)中的35-95％MeCN(包含0.1％氨)洗脱。合适的级分在减压下蒸发且然后将产物溶于四氢呋喃(2mL)，并与1M LiOH(水溶液)(2.087mL，2.087mmol)(室温，2h)反应。LCMS显示该反应已进行完全。添加2M HCl(水溶液)(1.5mL，3mmol)且将该混合物装载至预润湿的SCX柱(10g，用1CV MeOH然后1CV MeCN预调节，装载样品，用2CV MeCN洗涤，然后用2CV MeOH中的2M NH3洗涤)。将合适的级分在减压下蒸发。将产物装载至反相C18柱(12g)，用10mM碳酸氢铵(10CV)中的15-55％MeCN(包含0.1％氨)洗脱。将合适的级分在减压下蒸发以得到标题化合物(12mg，6％)。LCMS(体系A)RT＝0.77分钟，98％，ES+ve m/z515(M+H)+。
生物测试
细胞粘附测试
使用的试剂和方法如[Ludbrook等人,Biochem.J.2003，369，311 and Macdonald等人ACS MedChemLett 2014，5，1207-1212，αvβ8测定)所述，澄清以下几点。使用以下细胞系，其中方括号中为配体：K562-αvβ3(LAP-b1)，K562-αvβ5(Vitronectin)，K562-αvβ6(LAP-b1)，K562-αvβ8(LAP-b1)，A549-αvβ1(LAP-b1)。用于促进粘附的二价阳离子为2mM MgCl2。粘附通过使用荧光染料BCECF-AM(Life Technologies)标记细胞进行定量，其中将3x106细胞/mL的细胞悬浮液与0.33uL/mL的30mM BCECF-AM在37℃孵育10分钟，然后以50μL/孔分配至测定板中。在测定结束时，使用50μL/孔的0.5％Triton X-100/H2O裂解粘附的细胞以释放荧光。使用板读数器(Perkin Elmer)检测荧光强度。对于测试中的活性拮抗剂，将数据拟合至4参数逻辑方程，用于测定IC50。
细胞粘附测试中实施例1的效力(pIC50)为：αvβ6pIC50＝8.0；αvβ3pIC50＝6.9；αvβ5pIC50＝7.1；αvβ8pIC50＝7.6；αvβ1pIC50＝7.0。
细胞粘附测试中实施例2的效力(pIC50)为：αvβ6pIC50＝7.9；αvβ3pIC50＝6.2；αvβ5pIC50＝6.8；αvβ8pIC50＝7.6.
细胞粘附测试中实施例3的效力(pIC50)为：αvβ6pIC50＝8.2；αvβ3pIC50＝6.9；αvβ8pIC50＝7.6；αvβ1pIC50＝7.1.
细胞粘附测试中实施例4的效力(pIC50)为：αvβ6pIC50＝8.1；αvβ3pIC50＝6.8；αvβ8pIC50＝7.6；αvβ1pIC50＝7.0.
细胞粘附测试中实施例5的效力(pIC50)为：αvβ6pIC50＝7.8；αvβ3pIC50＝6.1；αvβ5pIC50＝6.5；αvβ8pIC50＝7.6；αvβ1pIC50＝6.8.
细胞粘附测试中实施例7的亲和力(pIC50)为：αvβ6pIC50＝6.3；αvβ3pIC50＝5.5；αvβ5pIC50＝6.0；αvβ8pIC50＝5.9.
细胞粘附测试中实施例8的亲和力(pIC50)为：αvβ6pIC50＝6.5；αvβ3pIC50<5.0.
细胞粘附测试中实施例9的亲和力(pIC50)为：αvβ6pIC50＝7.6；αvβ3pIC50＝5.1；αvβ5pIC50＝6.5；αvβ8pIC50＝7.1.
所提到的数为平均pIC50值。
MDCK细胞中的渗透性
在强效P-糖蛋白抑制剂GF120918存在下，在pH 7.4下，在Madin-Darby犬肾脏-多药耐药性1(MDCKII-MDR1)细胞中测定实施例1、实施例2和实施例5(全部为两性离子)的被动膜通透性。在每次测试时，将每种化合物一式两份培养，浓度为3μM。在该测定中，实施例1的被动表观渗透性(Papp)为68nm/s(n＝2次试验)，而实施例2的被动表观渗透性(Papp)为20nm/s(n＝1次试验)。对于实施例5，Papp为90nm/s(±26nm/s；n＝3次测试)。
观察到尽管两种非对映异构体实施例1和实施例2在αvβ6细胞粘附试验中具有相似的体外亲和力(实施例1 pIC50＝8.0；实施例2 pIC50＝7.9)，但是它们在MDCK细胞中具有不同的通透性(实施例1 P＝68nm/s且实施例2P＝20nm/s)。预期在药代动力学研究中，这表现为体内实施例1具有比实施例2更高的口服利用度。
结构式(I)化合物的绝对构型的鉴定
鉴定3-氟吡咯烷的不对称中心的绝对构型。
靶分子(IA)的合成分别开始于结构式(IX)中间体的各对映异构体。该物质购自Wuxi App Tec，作为(+)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯或(-)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯，且每一个提供(IA)的主要非对映异构体，其比次要非对映异构体更有效。3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(IX)的每种对映异构体的绝对构型是未知的，并且进行方案3中概述的以下实验以确立它们的构型。
将1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-羧酸(XVII)的外消旋混合物[ChemicalAbstracts登记号1001754-59-1](获自Wuxi App Tec)转化为N-α-甲基苄基酰胺，其通过将酸(XVII)首先与羰基二咪唑(CDI)反应，然后与(+)-(R)-α-甲基苄基胺反应。这提供了酰胺的非对映异构体混合物，可通过硅胶色谱法分离(P.K.Mykhailiuk等人Convenientsynthesis of enantiopure(R)-and(S)-3-fluoro-3-aminomethylpyrrolidines,Tetrahedron2014,70,3011-3017)。极性更大的异构体的构型独立地由Mykhailiuk和通过X-射线衍射研究而确定，且显示为(S)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[化合物(XVIII)](图1)，因此极性较小的异构体为(R)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[化合物(XIX)]。此外，这提供了用于与通过方案III中所示的顺序获得的化合物进行比较的对照物。虽然我们关于极性异构体[化合物(XVIII)]的X射线数据与Mykhailiuk等人报道的X射线晶体结构一致，但1H NMR光谱不同于我们获得的光谱。两种非对映异构体[化合物(XVIII)和(XIX)]的光谱非常相似；然而，对于吡咯烷C4质子存在小的特征差异。我们在2.22ppm观察到它。Mykhailiuk报道它在2.15ppm。
将结构式(IX)的化合物的(-)-对映异构体[(-)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯](其提供实施例2(IA)的非对映异构体)在乙醇中通过10％Pd/C氢化以去除CBZ保护基，且所得胺(XX)用二叔丁基焦碳酸酯保护以得到(-)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(XXI)。后者用三氯化钌和高碘酸钠在乙腈-水中氧化。所得羧酸(XXII)然后如之前那样使用CDI和(+)-(R)-α-甲基苄基胺转化为酰胺。该酰胺与对照酰胺样品(XVIII)和(XIX)比较，且通过NMR光谱学、旋光度和手性HPLC发现等同于(R)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(XIX)。(IX)的(-)-对映异构体为提供非对映异构体(IA3)和(IA4)的异构体，且这些在吡咯烷不对称中心具有(R)-构型。(IX)的(+)-对映异构体提供(IA1)和(IA2)，其在吡咯烷不对称中心具有绝对构型(S)。
方案III.3-氟吡咯烷不对称中心的绝对构型的鉴定
苄基不对称中心的绝对构型的鉴定.
实施例1的苄基不对称中心的绝对构型通过方案IV所示的降解实验获得。因此，实施例1用DCM中的碘甲烷在室温处理过夜以将吡咯烷的氮季铵化，然后添加碳酸钾，在微波反应器中加热至120℃保持1h以得到(S)-4-(3-吗啉代苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物XXIII)。该降解产物与经鉴定的(R)-4-(3-吗啉代苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物XXIV)比较，由此确定实施例1在其苄基中心的构型为(S)，所述化合物XXIV使用经典Hayashi不对称反应(T.Hayashi et.al.Tetrahedron Asymmetry，1999，10，4047–4056)使用二(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐作为催化剂和(R)-BINAP作为手性配体通过添加(3-吗啉代苯基)硼酸至呋喃-2(5H)-酮而制备，且显示为该降解产物的对映异构体。
方案IV.试剂和条件：i)MeI，DCM，室温，18h；ii)K2CO3，120℃，1h；iii)二(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐和(R)-BINAP，KOH，1,4-二噁烷，100℃，1h。
此外化合物XXIII的构型通过X-射线衍射研究独立证实且显示为(S)(图2)。
基于上述鉴定结构式(I)化合物中各不对称中心的绝对构型的实验，实施例的绝对构型总结如下:
实施例1为结构式(IA2)(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸的化合物，实施例2为结构式(IA3)(S)-4-(R)-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸的化合物。
实验
(S)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物 XVIII)和(R)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物XIX)
将(±)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-羧酸(化合物XVII)[ChemicalAbstracts登记号1001754-59-1](获自Wuxi App Tec)(3.00g，12.9mmol)在THF(70mL)中的溶液在室温用固体CDI(2.5g，15.4mmol)处理，然后该混合物加热至80℃保持1.5h。在该温度添加(R)-(+)-α-甲基苄基胺(获自Fluka)(1.6g，13.2mmol)，然后将混合物在80℃再加热1.5h。将混合物用乙酸乙酯稀释且用稀释的HCl、NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且使之在室温缓慢蒸发。混合物最终在减压下浓缩，无固体结晶出来。残余物通过色谱法在二氧化硅(2x100g)柱上纯化，用0-25％EtOAc-环己烷洗脱40分钟。首先洗脱的化合物作为白色泡沫获得(1.54g，36％)：LCMS(体系A)RT＝1.17分钟，ES+ve m/z 337(M+H)+；1H NMR(500MHz，CDCl3)1.43-1.49(m，9H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H)，2.08-2.19(m，1H)，2.37-2.62(m，1H)，3.43-3.56(m，1H)，3.61-3.93(m，3H)，5.14(五重峰，J＝7.1Hz，1H)，6.71-6.76(m，1H)，7.27-7.39(m，5H)，包含约10％的极性更大的非对映异构体；[α]D 20+61(c＝1.27于MeOH中)；分析手性HPLC RT＝7.58分钟，90％，且RT＝9.53分钟，10％在Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)上，用10％EtOH-庚烷洗脱，流速＝1mL/min，在215nm检测。50mg该样品的部分进一步在二氧化硅柱(20g)上纯化，用0-25％EtOAc-环己烷洗脱20分钟。合适的级分在减压下蒸发以得到(R)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物XIX)的分析纯的样品(30mg)，LCMS(体系C)RT＝1.16分钟，ES+ve m/z 337(M+H)+和354(M+NH4)+和ES-ve m/z 335(M-H)-；[α]D 20+63(c＝0.933在MeOH中)。
从柱洗脱的第二种化合物(极性更大的非对映异构体)(1.2g，28％)从醚结晶以得到(S)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物XVIII)的白色晶体：mp＝113-115℃；LCMS(体系C)RT＝1.16分钟，ES+ve m/z 337(M+H)+；1H NMR(500MHz，CDCl3)1.43-1.48(m，9H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H)，2.14-2.26(m，1H)，2.44-2.70(m，1H)，3.46-3.55(m，1H)，3.56-3.87(m，3H)，5.14(五重峰，J＝7.1Hz，1H)，6.73(br s，1H)，7.27-7.40(m，5H)；[α]D 20+73(c＝0.876在MeOH中)；分析手性HPLC RT＝9.50分钟，100％在Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)上，用10％EtOH-庚烷洗脱，流速＝1mL/min，在215nm检测。该非对映异构体的绝对构型从X-射线衍射研究确定。
(R)-(-)-(3-氟吡咯烷-3-基)甲醇(化合物XX)
将(-)-N-CBZ-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷、化合物(IX)的(-)-异构体(获自WuxiApp Tec)(4.0g，15.8mmol)的溶液在乙醇(150mL)中通过10％Pd/C(400mg)氢化过夜。该催化剂通过硅藻土过滤去除且用乙醇洗涤。滤液和洗出液在减压下蒸发以得到标题化合物(2.0g,106％，NMR证实包含一些乙醇)，为黄色油状物，将其固化为蜡状固体：LCMS(体系C)RT＝0.22分钟，ES+ve m/z 120(M+H)+和ES-ve m/z 118(M-H)-。产物进一步在氮气中在40℃在排料设备(blow-down unit)中干燥。1H NMR(500MHz，CDCl3)3.82(dd，J＝18.7，12.5Hz，1H)，3.73(dd，J＝22.0，12.2Hz，1H)，3.22-3.15(m，1H)，3.23-3.14(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.91(dd，J＝29.1，13.2Hz，1H)，2.66(br s，2H)，2.10-1.98(m，1H)，1.94-1.81(m，1H)；[α]D 20＝-4(c＝1.19in EtOH).
(R)-(-)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物XXI)
将(R)-(3-氟吡咯烷-3-基)甲醇(化合物XX)(1.88g，15.8mmol)在DCM(15mL)和二异丙基乙基胺(4.13mL，23.7mmol)中的溶液用二叔丁基焦碳酸酯(3.79g，17mmol)处理且混合物在20℃搅拌3h。混合物在2M HCl和DCM之间分配且在分相器柱中分离。有机层在减压下浓缩且残余物通过色谱法在硅胶柱(70g)上纯化，用0-50％EtOAc-环己烷的梯度洗脱40分钟。所述级分通过TLC在二氧化硅(50％EtOAc-环己烷)上检测，且用KMnO4溶液染色。将合适的级分合并且在减压下蒸发以得到标题化合物(2.73g，79％)，其为无色油状物：LCMS(体系C)RT＝0.79分钟，ES+ve m/z 220(M+H)+和439(2M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，1.96-2.14(m，2H)，3.32-3.41(m，2H)，3.42-3.50(m，2H)，3.54-3.61(m，1H)，3.62-3.69(m，H)，4.90(t，J＝5.8Hz，1H)；[α]D 20＝-28(c＝3.51于CHCl3中)。
(R)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物XIX)
将(-)-3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物XXI)(200mg，0.9mmol)在MeCN(1mL)和水(1mL)中的溶液用RuCl3(9.5mg，0.05mmol)和高碘酸钠(976mg，4.5mmol)处理，且混合物在20℃搅拌16h。将混合物用1M HCl(5mL)酸化且在DCM中分配。水相用DCM再萃取两次且将相在相分离柱中分离。有机溶液在排料设备中蒸发以得到(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-羧酸(化合物XXII)(125mg，59％)：MS ES-ve m/z 232(M-H)-。将酸(125mg，0.54mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)且用CDI(360mg，2.2mmol)处理，且混合物在室温搅拌1h，然后在50℃加热0.5h。将混合物在排料设备中浓缩，将残余物溶于THF(6mL)且用(R)-(+)-α-甲基苄基胺(200mg，1.9mmol)处理，且在20℃搅拌1.5h。将混合物用乙酸乙酯稀释且用2M HCl溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)且在减压下蒸发以得到灰色固体(290mg)。将残余物溶于MeOH-DMSO(1:1；3mL)且在环境温度通过MDAP在XSELECTCSH C18柱(150mm x 30mm i.d.5μm填充直径)纯化，用30-85％(10mM碳酸氢铵水溶液，用氨水溶液–乙腈调节至pH 10)的梯度洗脱，运行30分钟，在254nm检测且收集峰，其中RT＝17.4分钟，ES+ve m/z 337(M+H)+。将级分在排料设备中在45℃在氮气下浓缩且残余悬浮液用EtOAc萃取。有机溶液用2M HCl洗涤两次，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在减压下蒸发以得到黄色胶状物(35mg)。胶状物在环境温度通过MDAP在XBridge C18柱(100mm x 19mmi.d.5μm填充直径)上再纯化，用10mM碳酸氢铵水溶液(用氨水溶液–乙腈调节至pH 10)的梯度洗脱，运行25分钟，在254nm检测，收集初级分(RT＝10min)。在排料设备中在氮气下在45℃去除溶剂以得到标题化合物(16mg，5％)，其为无色胶状物：LCMS(体系C)RT＝1.16分钟，ES+ve m/z 337(M+H)+，354(M+NH4)+；分析手性HPLC RT＝7.58分钟，97.7％在Chiralpak AD柱(250mm×4.6mm)上，用10％EtOH-庚烷洗脱，流速＝1mL/min，在215nm检测；[α]D 20+63(c＝1.15在MeOH中)。1H NMR谱(500MHz，CDCl3)以及旋光度和手性HPLC RT都与(R)-3-氟-3-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物XIX)匹配。
通过降解为(+)-(S)-4-(3-吗啉代苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物XXIII)确定实施例1的苄基不对称中心的绝对构型
将(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸(实施例1)(100mg，0.201mmol)在DCM(8mL)中的溶液在室温用碘甲烷(0.195mL，3.13mmol)处理且搅拌18h。将反应真空浓缩(以去除过量碘甲烷)。残余物重溶于DCM(5mL)且添加碳酸钾(122mg，0.884mmol)。将反应在微波反应器中加热至120℃保持1h。将溶液过滤且真空浓缩。残余油状物通过柱色谱法在硅胶柱(10g)上纯化，用环己烷中的0-100％TBME的梯度洗脱。相关的级分真空浓缩以得到(S)-4-(3-吗啉代苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物XXIII)(32mg，64％)，其为白色固体：LCMS(体系C)RT＝0.82分钟，100％，ES+ve m/z 247(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.32-7.26(m，1H)，6.89-6.84(m，1H)，6.79-6.73(m，2H)，4.67(dd，J＝9，8Hz，1H)，4.30(dd，J＝9.06，7.5Hz，1H)，3.92-3.85(m，4H)，3.76(五重峰，J＝8.31Hz，1H)，3.21-3.17(m，4H)，2.93(dd，J＝17.5，8.7Hz，1H)，2.93(dd，J＝17.5，8.7Hz，1H)，2.70(dd，J＝17.5，8.7Hz，1H)；[α]D 22＝+37.1(在CHCl3中c＝1.40)；手性HPLC RT＝25.4分钟在Chiralpak ID柱(25cm×4.6mm)上，用20％异丙醇-庚烷洗脱，流速1mL/min，在215nm检测。一部分化合物XXIII通过缓慢结晶从氯仿重结晶以提供晶体，其适合X-射线衍射研究。
合成真正的(R)-4-(3-吗啉代苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物XXIV)以与化合物(XXIII)比较.
将二(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(获自Aldrich)(18.70mg，0.05mmol)和(3-吗啉代苯基)硼酸(1035mg，5.00mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液用呋喃-2(5H)-酮(0.142mL，2.0mmol)和KOH溶液(3.8M，1.053mL，4.00mmol)处理。所得溶液在微波反应器中加热至100℃保持1h。将反应冷却且真空浓缩以得到棕色油状物。残余物通过色谱法(50gKPNH柱)纯化，用环己烷中的0-50％EtOAc的梯度洗脱，经45分钟。将相关级分真空浓缩以得到(R)-4-(3-吗啉代苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物XXIV)(132mg，27％)，其为白色固体：LCMS(体系C)RT＝0.82分钟，100％，ES+ve m/z 248(M+H)+；[α]D 22＝-28.3(在CHCl3中c＝1.70)；手性HPLC RT＝23.4min，94％，RT＝25.4分钟6％在Chiralpak ID柱(25cm×4.6mm)上，用20％异丙醇-庚烷洗脱，流速1mL/min，在215nm检测。

Claims (17)

1.式(I)的化合物，或其盐:
其中R表示H或F。
2.根据权利要求1的化合物，或其盐，所述化合物为式(IA):
4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，或其药物可接受的盐，所述化合物具有式(IA2):
(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉代苯基)丁酸。
4.根据权利要求1的化合物，或其盐，所述化合物为式(IB)
4-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸。
5.权利要求1或权利要求4的化合物，或其药物可接受的盐，所述化合物具有式(IB2):
(S)-4-((S)-3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(2-氟-5-吗啉代苯基)丁酸。
6.根据权利要求1至5任一项的化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗。
7.根据权利要求1至5任一项的化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗其中需要αvβ6受体拮抗剂的疾病或病症。
8.根据权利要求1至5任一项的化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗特发性肺纤维化。
9.一种用于治疗人的将受益于αvβ6受体的拮抗作用的疾病的方法，包括向需要的人给药治疗有效量的根据权利要求1至5任一项的化合物或其药物可接受的盐。
10.一种用于预防人的将受益于αvβ6受体的拮抗作用的疾病的方法，包括向需要的人给药治疗有效量的根据权利要求1至5任一项的化合物或其药物可接受的盐。
11.治疗人的纤维变性疾病的方法，包括向需要的人给药治疗有效量的根据权利要求1至5任一项的化合物或其药物可接受的盐。
12.预防人的纤维变性疾病的方法，包括向需要的人给药治疗有效量的根据权利要求1至5任一项的化合物或其药物可接受的盐。
13.治疗人的特发性肺纤维化的方法，包括向需要的人给药治疗有效量的根据权利要求1至5任一项的化合物或其药物可接受的盐。
14.预防人的特发性肺纤维化的方法，包括向需要的人给药治疗有效量的根据权利要求1至5任一项的化合物或其药物可接受的盐。
15.药物组合物，其包含根据权利要求1至5任一项的化合物或其药物可接受的盐和一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.根据权利要求15的药物组合物，其为适于口服给药的形式。
17.根据权利要求1至5任一项的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗其中需要αvβ6受体拮抗剂的疾病或病症的药物中的用途。
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